SK11722001A3 - Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia n-benzoylstaurosporínu - Google Patents
Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia n-benzoylstaurosporínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK11722001A3 SK11722001A3 SK1172-2001A SK11722001A SK11722001A3 SK 11722001 A3 SK11722001 A3 SK 11722001A3 SK 11722001 A SK11722001 A SK 11722001A SK 11722001 A3 SK11722001 A3 SK 11722001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- benzoylstaurosporine
- surfactant
- composition
- bioavailability
- present
- Prior art date
Links
- 0 CC(CC1)CCC1C1*C1 Chemical compound CC(CC1)CCC1C1*C1 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií, v ktorých je účinným činidlom N-benzoylstaurosporín, ako je opísaný napr. v US 5,093,330 a jeho ekvivalentoch.
Doterajší stav techniky
V US 5,039,330 sú konkrétne popísané dve tabletové formy na báze zmesí škrob/laktóza v prítomnosti koloidného oxidu kremičitého, mastenca a stearátu horečnatého (Príklady 52 a 53) a forma kapsúl na báze mastenca a koloidného oxidu kremičitého (Príklad 54). Zistilo sa, že s N-benzoylstaurosporínom sú spojené vysoko špecifické problémy v súvislosti s jeho podávaním, a najmä s podávaním farmaceutických kompozícií, zahŕňajúce problémy s biologickou dostupnosťou liečiva a variabilitou reakčných dávok u rôznych pacientov a u jedného pacienta pri rôznych podaniach, napr. s ohľadom na US 5,093,330. Zistilo sa, že je veľmi lipofilný a prakticky nerozpustný vo vode, v simulovanej žalúdočnej a črevnej šťave. Zistená rozpustnosť bola menšia ako 0,1 mg/1. Najmä táto výnimočne nízka rozpustnosť účinnej látky si vynútila vyvinutie nekonvenčných dávkovacích foriem.
Podstata vynálezu
V súhlase s predkladaným vynálezom sa teraz prekvapivo zistilo, že je možné získať stále farmaceutické kompozície obsahujúce N-benzoylstaurosporin, ktoré majú zaujímavé najmä charakteristiky biologickej dostupnosti a zníženú variabilitu parametrov biologickej dostupnosti u rôznych pacientov a u ·· jedného pacienta pri rôznych podaniach, napr. s ohľadom na US 5,093,330. Taktiež sa zistilo, že tieto nové N-benzoylstaurosporínové kompozície odstraňujú alebo podstatne znižujú obtiaže, s ktorými sa človek stretával skôr. Ukázalo sa, že kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu umožňovať účinné dávkovanie Nbenzoylstaurosporínu so sprievodným zvýšením biologickej dostupnosti ako i so zníženou variabilitou stupňov rezorpcie/biologickéj dostupnosti u jednotlivého pacienta a medzi jednotlivými pacientmi. Také zníženia variability biologickej dostupnosti môžu byť zjavné najmä u rôznych pacientov a u jedného pacienta pri rôznych podaniach s ohľadom na konkrétne opísané formulácie. Obzvlášť sa zistilo, že tieto kompozície môžu obsahovať rozpustený N-benzoylstaurosporín v dostatočne vysokej koncentrácii dovoľujúcej vhodné orálne podávanie bez prebiehajúcej precipitácie účinného činidla. Takto predkladaný vynález umožňuje úspešné uskutočňovanie účinného liečenia pomocou nižšieho dávkovania N-benzoylstaurosporínu a umožňuje presnejšiu štandardizáciu a optimalizáciu denných dávok potrebných pre každého jednotlivca. Následkom toho sa zníži výskyt nežiaducich vedľajších účinkov a môže sa znížiť celková cena liečenia.
Podľa jedného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálne podávanie, obsahujúcu N-benzoylstaurosporin, ktorá má vysoký stupeň biologickej dostupnosti, ktorý možno stanoviť napr. pomocou merania koncentrácií v plazme v priebehu času, ktoré sú definované ako plocha pod krivkou (AUC) udávaná v jednotkách množstvo.čas/objem.
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálne podávanie obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorá má zníženú variabilitu biologickej dostupnosti. Podľa výhodných uskutočnení vynález znižuje variabilitu biologickej dostupnosti poskytnutím N-benzoylstaurosporínu vo forme spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na enterálne, napr. orálne, podávanie, ktorá obsahuje N-benzoylstaurosporín, a to napríklad vo forme micelárnych prekurzorov.
Termín spontánne díspergovateľná farmaceutická kompozícia, tu používaný, je definovaný ako systém schopný vytvárať koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, napr. kvapky, častice, micely, napr. bobtnavé micely, mikroemulzie a/alebo zhluky, s veľkosťou napr. až 1000 nm, všeobecne napr. viac ako 5 nm, ak sú rozriedené vo vodnom prostredí. Takéto systémy možno definovať ako systémy pozostávajúce z jednej zložky alebo fázy, a to dispergovanej zložky alebo fázy, jemne rozdelenej a úplne rozptýlenej v druhej zložke alebo fáze, a to v disperznom prostredí alebo v rovnorodej zložke alebo fáze, napr. systémy od molekulárne dispergovaných roztokov, v ktorých môžu mať dispergované zložky alebo fázy priemernú veľkosť napr. menej ako 200 nm, napr. viacej ako 5 nm, k makroemulziam, v ktorých môžu mať dispergované zložky alebo fázy priemernú veľkosť napr. až 1000 nm, napr. viac ako 200 nm. Vodným prostredím môže byť napríklad voda, napríklad na rozriedenie v pomere napr. 1:10, alebo žalúdočné šťavy, napr. simulujúce podmienky na orálnu aplikáciu. Koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, napr. kvapky, častice a/alebo micely, sa vytvárajú spontánne alebo v podstate spontánne, keď sa zložky dispergovateľnej farmaceutickej kompozície dostanú do kontaktu s vodným prostredím, napr. pomocou jednoduchého ručného pretrepávania počas krátkeho časového úseku, napríklad počas desiatich sekúnd. Takéto spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície sú termodynamicky stabilné, napr. od aspoň 15 minút alebo 4 hodín do 24 hodín. Typicky obsahujú dispergované napr. koloidné štruktúry, napr. koloidy alebo analogické štruktúry, ktoré majú veľkosť menšiu ako približne 200 nm, merané štandardnými technikami používajúcimi rozptyl svetla, napr. pomocou Malvern
Φ · | • | • · | • · | ·· | • |
• | • · | • · | • · | • · | • · |
• | • | • · | • · | • · | • |
• | • | • · · | ··· | • · · | • |
• | • · | • | • · | • | |
• · · | ··· | ·· | ·· | ··· |
Zetasizer 3000, výhodne obsahujú kvapky alebo častice, ktoré majú stredný priemer menej ako približne 150 nm, typicky 100 nm, všeobecne väčší ako 5 nm. Micelárna kompozícia alebo micelárne častice takýchto spontánne dispergovateľných kompozícií môžu byť monofázové a v podstate priehľadné, t.j. priesvitné, alebo opaleskujúce, keď sa pozorujú pomocou optického mikroskopického zariadenia.
Alternatívne môžu spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície tvoriť súčasne zmes obsahujúcu vodné micely a nanočastice. Veľkosť takýchto nanočastíc sa pohybuje medzi 150 nm a približne 1000 nm, všeobecne v rozsahu od 200 do 800 nm. Zistilo sa, že množstvo vytvorených nanočastíc môže byť závislé od teploty, avšak získané charakteristiky biologickej dostupnosti môžu byť stále primerané.
Napriek tomu, že je vynález opísaný s dôrazom na spontánne dispergovateľné farmaceutické kompozície, ocení kvalifikovaný odborník, že podľa vynálezu je možné pripraviť i iné systémy.
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálne podanie, ktorá obsahuje
1. N-benzoylstaurosporín,
2. hydrofilnú zložku, a
3. surfaktant.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu pomocou zmiešania N-benzoylstaurosporínu s nosičom obsahujúcim hydrofilnú zložku a surfaktantom.
Podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na zvýšenie biologickej dostupnosti Nbenzoylstaurosporínu, ktorá obsahuje:
1. N-benzoylstaurosporín,
·· · | • · |
• · ·· | • · · |
• · | • · · |
• · | • · « |
• · | • · |
···· ··· | ·· |
• · · ·· • · · · ··· · · · · • · · · ·· ·· ···
2. hydrofilnú zložku, a
3. surfaktant.
Spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozícia, ďalej sa bude označovať termínom kompozícia podľa predkladaného vynálezu, je výhodne vo forme koloidných štruktúr, napr. koloidov alebo štruktúr analogických, napr. vo forme micelárneho prekurzora. N-benzoylstaurosporín sa ďalej tiež uvádza ako účinné činidlo a všetky ostatné zložky farmaceutickej kompozície sa môžu ďalej uvádzať ako nosič spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície.
Zložky spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície môžu byť popísané v Fiedler,
H.
P.
Lexikón der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 4. revidované a rozšírené vydanie(1996).
V súlade s predkladaným vynálezom môže N-benzoylstaurosporin tvoriť až približne 20 % hmotn. kompozície. Výhodne účinné činidlo tvorí 1 až 15 % hmotn. kompozície, napríklad 5 až %, výhodnejšie účinného
Hydrofilná činidla zložka s vodou výhodne na zmes spôsobmi, napríklad obsahovať napríklad rozličnými plynovou chromatografiou. hlavnú alebo jedinú zložku, umožňuje rýchle zmiešanie a môže byť stanovená bežnými chromatografickými metódami, Hydrofilná zložka napríklad alkohol, môže napr.
etanol, alebo môže alternatívne obsahovať pomocnú zložku, ktorú možno zvoliť z parciálnych éterov alebo nižších alkanolov. Výhodnú nižšiu alkanolovú zložku predstavuje etanol, 1,2propylénglykol alebo polyetylénglykol, napr. s molekulovou hmotnosťou 100 až 600, napr. polyetylénglykol 400. Ak je podľa vynálezu prítomný etanol, môže tvoriť až 60 % hmotn. hydrofilnej zložky, výhodne 20 až približne 55 % hmotn., výhodnejšie približne 25 až približne 40 % hmotn.. Obzvlášť výhodné parciálne étery predstavujú tie, ktoré sú dobre známe a sú komerčne dostupné, ako napríklad glykofurol, známy tiež ako ·· • · ····
• | ·· | ·· | ·· | |
• · | • | • | • · | • · · |
• | • · | • · | • · | |
• | A · | • | ··· | • · · |
• | • · | • | • · | |
··· | ·· | ·· | ·· · |
tetrahydrofurfurylalkoholpolyetylénglykoléter. zložky, zložiek ak sú prítomné, hydrofilnej ako časti zložky podstatne zhoršená, trietylcitrát, Transkutol, alebo propylénkarbonát.
Tieto pomocné sú napríklad čiastočnou náhradou iných zložky, takou, že účinnosť N-benzoylstaurosporínového
Hydrofilná zložka môže
N-metylpyrolidon, hydrofilnej nosiča nie je ďalej obsahovať dimetylizosorbid
Celkové množstvo hydrofilnej zložky prítomnej v spontánne dispergovatelných farmaceutických kompozíciách podľa predkladaného vynálezu môže tvoriť 5 až 50 % hmotn. nosiča, napr. 10 až 50 %, výhodne 10 až 40 % hmotn., výhodnejšie 15 až 35 % hmotn..
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu ďalej obsahujú aspoň jeden farmaceutický prijateľný surfaktant. Surfaktanty použiteľné pre predkladaný vynález môžu byť aniónového, katiónového, amfotérneho alebo neiónového typu či ich zmesi a majú hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy (HLB) od približne 3 do 20. Obvykle sa s výhodou používajú surfaktanty neiónové, najmä také neiónové surfaktanty, ktoré majú hodnotu HLB vyššiu ako 10, napr. 14 až 20. Alternatívne môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu tvoriť systémy obsahujúce zmes surfaktantov, napr. zmes hlavného surfaktanta a jedného alebo viacerých pomocných surfaktantov, vybraných z akéhokoľvek typu surfaktantov uvedených nižšie. Obzvlášť výhodné sú špecifické kombinácie surfaktanta, ktorý má vysokú hodnotu HLB s pomocným surfaktantom, ktorý má hodnotu HLB nízku, napríklad kombinácia polyoxyetylénového derivátu ricínového oleja, napr. Cremophor RH 40, s hodnotou HLB 14 až 16, a transesterifikovaného etoxylového rastlinného oleja, napr. Labrafol M2125 OS, ktorého hodnota HLB je 3 až 4.
Najmä výhodné surfaktanty s vysokou hodnotou HLB, napr. HLB väčšou ako 10, sú nasledujúce:
i) Reakčné produkty prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénoxidu, t.j. polyoxyetylén7
·· · | ·· | • · | • · · | |||
• · | ·· | • | • | • · | • · | • · |
• | • | • | • | • · | • · | • |
• | • | • · | • | ··· · | • · | • |
• | • | • | • | • | • · | • |
···· | • · · | ·· | • · | • · | • · · |
glykolované prírodné alebo hydrogenované rastlinné oleje, napríklad polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované ricínové oleje. Prírodný alebo hydrogenovaný ricínový olej môže reagovať s etylénoxidom v molárnom pomere približne od 1:35 približne do 1:60, prípadne s odstránením polyetylénglykolovej zložky z produktov. Komerčne dostupné sú rozličné takéto surfaktanty. Obzvlášť vhodné sú polyetylénglykolované hydrogenované ricínové oleje dostupné pod obchodným názvom CREMOPHOR (Friedler, cit. vyššie, 1, str. 392 až 395) . Najmä vhodný je CREMOPHOR RH 40, ktorého číslo zmydelnenia je približne 50 až 60, číslo kyslosti menej než približne 1, obsah vody (Fischer) menej než približne 2 %, nD 60 približne 1,453 až 1,457 a HLB približne 14 až 16; a CREMOPHOR RH 60, ktorého číslo zmydelnenia je približne 40 až 50, číslo kyslosti menej než približne 1, jódové číslo menej než približne 1, obsah vody (Fischer) menej než približne 4,5 až 5,5 %, nD25 približne 1,453 až 1,457 a HLB približne 15 až 17. Najmä vhodný produkt tejto triedy je CREMOPHOR RH 40. Vhodné sú tiež také polyetylénglykolované ricínové oleje, ktoré sú dostupné pod názvom CREMOPHOR EL, ktorého molekulová hmotnosť, pri použití parnej osmometrie, je približne 1630, číslo zmydelnenia je približne 65 až 70, číslo kyslosti približne 2, jódové číslo približne 28 až 32, nD25 približne 1,471 a hodnota HLB približne 12 až 14. Vhodné sú tiež rozličné tenzidy dostupné pod obchodnými názvami NIKKOL, napr. NIKKOL HCO-40 a HCO-60, MAPEG, napr. MAPEG CO-40h, INCROCAS, napr. INCROCAS 40, a TAGAT, napríklad estery polyoxyetylénglycerolu s mastnou kyselinou, napr. TAGAT RH 40, a polyoxyetylénglycerol-trioleáty, napr. TAGAT TO, ktorého hodnota HLB je 11,3. Tieto surfaktanty sú ďalej popísané v Friedler, cit. vyššie.
ii) Príbuzné produkty, ktoré patria do triedy polyoxyetylén8
• · | • · · | ·· | • · · | ||||
• · | • · | • | • | • · | • | • | • · |
• | • | • | • | • · | • | • | • |
• | • | • · | • | ··· | • · | • | • |
• ···· | • ··· | • ·· | • | • ·· | • ·· | • | • • · · |
alkyléterov a sú dostupné pod obchodným názvom BRIJ, napr. Brij 35, ktorého hodnota HLB je približne 16,9.
iii) Estery polyoxyetylénovaných mastných kyselín, napríklad estery polyoxyetylénovanej kyseliny steárovej známeho a komerčne pod obchodným názvom dostupného typu MYRJ (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1042 až 1043). Najmä výhodným produktom z tejto triedy je MYRJ 52, ktorého nD 25 je približne 1,1, teplota topenia približne 40 až 44 °C, hodnota HLB približne 16,9, číslo kyslosti približne 0 až 1 a číslo zmydelnenia približne 25 až 35. Medzi ďalšie takéto produkty patria polyetoxylované nasýtené hydroxylované mastné kyseliny, ktoré možno získať reakciou nasýtenej hydroxylovanej mastnej kyseliny, obsahujúcej napr. 18 až 20 uhlíkových atómov, s etylénoxidom alebo polyetylénglykolom. Vhodné príklady pre predkladaný vynález sú známe a komerčne dostupné, napr. výrobky koncernu BASF pod ochrannou známkou Solutol. Obzvlášť výhodný je Solutol HS 15, ktorý je napríklad známy z technického letáku BASF MEF 151E, 1986, obsahujúci približne 70 % hmotn. polyetoxylovaného 12hydroxystearátu a približne 30 % hmotn. neesterifikovanej polyetylénglykolovej zložky. Solutol HS 15 má hodnotu hydrogenácie 90 až 110, číslo zmydelnenia 53 až 63, číslo kyslosti maximálne 1 a maximálny obsah vody 0,5 % hmotn.
iv) Estery polyoxyetylénsorbitanu a mastnej kyseliny, inak nazývané polysorbáty, napríklad mono- a trilaurylovej, palmitylovej, stearylovej a oleylovej typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom TWEEN (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1615 až 1619) zahŕňajúce produkty:
TWEEN 20 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonolaurát], ktorého HLB je približne 16,7,
TWEEN 21 - [polyoxyetylén(4)sorbitanmonolaurát], ktorého HLB je približne 13,3, ··
·· ·· ·· • · · · · e * • · · · · · • · · ··· · · · • · · · · ·· ·· ·· ·
TWEEN 40 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonopalmitát], ktorého HLB je približne 15,6,
TWEEN 60 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonostearát], ktorého HLB je približne 14,9,
TWEEN 65 - [polyoxyetylén(20)sorbitantristearát], ktorého HLB je približne 10,5,
TWEEN 80 - [polyoxyetylén(20)sorbitanmonooleát], ktorého
HLB je približne 15,0,
TWEEN 81 - [polyoxyetylén(5)sorbitanmonooleát], ktorého
HLB je približne 10,0,
TWEEN 85 - [polyoxyetylén(20)sorbitantrioleát], ktorého
HLB je približne 11,0,
Obzvlášť výhodnými produktmi z tejto rady sú TWEEN 40 a TWEEN 80.
Hydrofilné estery tokoferolu, napr.
-polyetylénglykol(1000)sukcinát.
d—a-tokoferylvi)
Polyetylén-polyoxypropylénové kopolyméry a blokové kopolyméry, napríklad typu známych a komerčne dostupných pod obchodnými názvami PLURONIC, EMKALYX a POLOXAMER (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1198 až 1204) . Obzvlášť vhodným produktom tejto triedy je PLURONIC F68, ktorého teplota topenia je približne 52 °C a molekulová hmotnosť približne 6800 až 8975. Ďalším výhodným produktom tejto rady je POLOXAMER 188, ktorého hodnota HLB je približne 29.
Najmá výhodnými pomocnými surfaktantmi, ktorých hodnota HLB je nízka, napr. nižšia než 10, sú nasledujúce:
Sorbitanové estery mastných kyselín, napr. typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Span,
i) ·· · ·· ·· ·· · • ♦ ·· ···· ···· • · ···· ··· • · · · · ··· · · · · • · · · ···· ···· ··· ·· ·· ·· ··· zahŕňajúceho napríklad sorbitan-monolaurát, ktorého hodnota HLB je 8,6, -monopalmitát, ktorého hodnota HLB je 6,7, -monostearát, ktorého hodnota HLB je 4,7, -tristearát, ktorého hodnota HLB je 2,1, -monooleát, ktorého hodnota HLB je 4,3 a -trioleáty, ktorých hodnota HLB je 1,8 (Friedler, cit. vyššie, 2, str.1430).
ii) Mono- a diestery propylénglykolu s mastnými kyselinami, ako je propylénglykol-dikaprylát, tiež známy a komerčne dostupný pod obchodným názvom MIGLYOL 840, propylénglykol-dilaurát, propylénglykol-hydroxystearát, propylénglykol-izostearát, propylénglykol-laurát, propylénglykol-ricinoleát, propylénglykol-stearát atď.
(Friedler, cit vyššie, 2, str. 1008 až 1010).
Propylénglykolové monoestery s mastnou kyselinou obsahujúcou 8 uhlíkových atómov zahŕňajú
Sefsol 218 (Nikko Chemicals) a Capryol 90 (Gattefossé).
iii) Transesterifikované etoxylované rastlinné oleje, napr.
získané reakciou rozličných rastlinných olejov, napríklad kukuričného oleja, jadrového oleja, mandľového oleja, podzemnicového oleja, olivového oleja, sójového oleja, slnečnicového oleja, svetlicového oleja a palmového oleja, alebo ich zmesi, s polyetylénglykolmi, ktoré majú priemernú molekulovú hmotnosť od 200 do 800, v prítomnosti vhodného katalyzátora, podľa známeho postupu, opísaného v literatúre, napr. v US 3 288 824. S výhodou sa použije najmä transesterifikovaný etoxylovaný kukuričný olej. Sú známe rozličné formy transeterifikovaných etoxylovaných rastlinných olejov a komerčne dostupné sú pod obchodným názvom LABRAFIL (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 880). Obzvlášť vhodnými príkladmi sú LABRAFIL M 2125 CS, získaný z kukuričného oleja, ktorého číslo kyslosti je menej než približne 2, číslo zmydelnenia 155 až 175, hodnota HLB 3 až 4 a jódové číslo 90 až 110, a LABRAFIL M 1944 CS, získaný ·· · ·· ·· ·· · • · ·· ···· ···· ·· ······· • · · · · ··· · · · · ········ ···· ··· ·· ·· ·· ··· z jadrového oleja, ktorého číslo kyslosti, je približne 2, čislo zmydelnenia 145 až 175 a jódové čislo 60 až 90. Je možné použiť tiež LABRAFIL M 2130 CS, čo je transesterifikačný produkt glyceridu obsahujúceho 12 až 18 uhlíkových atómov a polyetylénglykolu, ktorého teplota topenia je približne 35 až 40 °C, čislo kyslosti menej než približne 2, čislo zmydelnenia 185 až 200 a jódové číslo menej než približne 3. Výhodným transesterifikovaným etoxylovaným rastlinným olejom je LABRAFIL M 2125 CS, ktorý je možné získať napríklad od Gattefossé, Saint-Priest Cedex, Francúzsko.
iv) Mono-, diglyceridy a mono/diglyceridy, napr. mono- a diglyceridy mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 uhlíkových atómov, zahŕňajú napr. Campul MCM, Alcoline
MCM (od firmy Karlshamns), Imwitor 308 a Imwitor 988 (od firmy Contesio), ktoré majú hodnotu HLB približne 3,8 a obzvlášť esterifikačné produkty kyseliny kaprylovej či kyseliny kaprínovej s glycerolom. Výhodnými produktmi tejto triedy sú napríklad tie, ktoré obsahujú alebo sa skladajú hlavne z mono- a diglyceridov kyseliny kaprylovej/kaprínovej. Mono- a diglyceridy mastných kyselín obsahujúcich 8 až 10 uhlíkových atómov, nesú 6 až 10 mol. % polyoxyetylénových skupín, napríklad Softigen 767 (dostupný od Contesio Chemicals). Monoglyceridy, napríklad monooleát, glycerol-monopalmitát -monostearát, ktoré sú a glyceroldostupné pod obchodnými
Myverol (Friedler, cit.
napríklad známe názvami Myvatex, vyššie, 2, str.1044) a acetya komerčne
Myvaplex a lované monoglyceridy, napríklad mono- a diacetylované monoglyceridy, ktoré sú napríklad známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Myvacet (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1043).
Pentaerytritolové estery mastných kyselín a polyalkylenglykolové étery, napríklad pentaerytrit-dioleát, v) distearát, -monolaurát, -polyglykoléter a -monostearát práve tak ako estery pentaerytrit-mastných kyselín (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1158 až 1160).
vi) Iné vhodné surfaktanty, medzi ktoré patrí napríklad glycerol-triacetát alebo (1,2,3)-triacetín (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 1580); a steroly a ich deriváty.
Medzi ďalšie triedy iónových surfaktantov, ktoré nepatria do tried opísaných vyššie, patria:
i) Docusátové soli, napríklad dioktylsulfosukcinát alebo príbuzné zlúčeniny, napríklad di-[2-etylhexyl]-sukcinát (Friedler, cit. vyššie, 1, str. 500).
ii) Fosfolipidy, najmä lecitíny (Friedler, cit. vyššie, 2, str. 910 až 912). Lecitíny vhodné na použitie v kompozíciách podľa vynálezu zahŕňajú najmä sójové lecitíny.
Takto podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a surfaktant vybraný zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylény, napríklad polyoxyetylénovaný ricínový olej, napr. Cremophor HR 40, polyoxyetylénalkyléter, napr. Brij 35, polyglyceroly a príbuzné polyoly, napríklad polysorbát, napr. Tween 20, a polyalkylénoxidové kopolyméry, napr. Pluronic.
spontánne aplikáciu
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a hodnotou HLB, väčšou než 10, vybraný zahŕňajúcej polyoxyetylénovaný ricínový 40, polyoxyetylénalkyléter, napr.
20, a pomocný surfaktant s napríklad transesterifikovaný poskytuje na orálnu surfaktant napríklad zo olej, Brij napr.
35, a s vysokou skupiny
Cremophor HR polysorbát, napr. Tween hodnotou HLB, menšou ako 10, nízkou ·· · ·· ·· ·· • · ·· ···· · ·· ···· f»··
-f o · · · · · ··· · · · ·
1J ········ ···· ··· «4 etoxylovaný rastlinný olej, napr. Labrafil M2125 CS.
Takáto spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozícia môže byť formulovaná bežnými spôsobmi a s výhodou môže byť vo forme micelárneho prekurzora, ako je tu už opísané.
Celkové množstvo surfaktanta a pomocného surfaktanta prítomného vo farmaceutickej kompozícii podľa predkladaného vynálezu môže obsahovať 5 až 80 % hmotn. nosiča, výhodne 10 až 70 % hmotn., výhodnejšie 20 až 60 % hmotn. a obzvlášť výhodne medzi 30 % a 55 % hmotn..
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu môžu ďalej obsahovať lipofilnú zložku. Tieto kompozície môžu byť schopné tvoriť emulzie a príbuzné systémy, napr. mikroemulzie, napr. systém so stredným priemerom častíc napr. od 5 nm do 200 nm, napr. od 5 nm do 100 nm, napr. vodné alebo olejové mikroemulzie, výhodne vodné mikroemulzie, po zmiešaní s vodným prostredím. S výhodou môže byť lipofilná zložka charakterizovaná nízkou hodnotou HLB, nižšou než 10, napr. až 8. Lipofilná zložka môže obsahovať triacylglyceridy mastných kyselín, výhodne triacylglyceridy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom. Obzvlášť vhodnými triacylglyceridmi mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom sú neutrálne oleje, napr. neutrálne rastlinné oleje, najmä frakcionované kokosové oleje, napríklad také, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Captex, Myritol, Capmul, Neobee a Mazol; najvýhodnejším je Miglyol 812. Miglyol 812 je frakcionovaný kokosový olej obsahujúci triacylglyceridy kyseliny kaprylovej-kaprínovej a má molekulovú hmotnosť približne 520. Zloženie mastných kyselín je: so šiestimi uhlíkovými atómmi maximálne približne 3 %, s ôsmimi uhlíkovými atómmi približne 50 až 65 %, s desiatimi uhlíkovými atómmi približne 30 až 45 %, s dvanástimi uhlíkovými atómmi maximálne 5 %; číslo kyslosti približne 0,1; číslo zmydelnenia približne 330 až 345; jódové číslo maximálne 1. Miglyol 812 je dostupný od firmy Huls. Iné vhodné triacylglyceridy výhodne ·· ·· ·· · • · ·· ···· ···· • · ·······
- . · · · · · ··· · · · · ········ ···· ··· ·· ·· ·· ··· obsahujú zmesi triacylglyceridov mastných kyselín s 8 až 10 alebo 12 až 20 uhlíkovými atómmi, obzvlášť triacylglyceridy mastných kyselín s 16 až 18 uhlíkovými atómmi. Zvyšky mastných kyselín, ktoré sú súčasťou triacylglyceridov, môžu predstavovať ako zvyšky nasýtených, tak zvyšky nenasýtených mastných kyselín. S výhodou ich však prevažne predstavujú zvyšky nenasýtených mastných kyselín, najmä zvyšky nenasýtených mastných kyselín obsahujúcich 18 uhlíkových atómov. Vhodne triacylglyceridy obsahujú aspoň 60 %, výhodne aspoň 75 %, výhodnejšie aspoň 85 % hmotn. triacylglycerolov nenasýtených mastných kyselín s 18 uhlíkovými atómmi, napr. kyseliny linolénovej, linolovej a olejovej. Vhodne triacylglyceridy obsahujú menej ako 20 %, napríklad približne 15 % alebo 10 % hmotn. alebo menej, triacylglyceridov nasýtených mastných kyselín, napr. kyseliny palmitovej a steárovej.
Lipofilná zložka môže tiež obsahovať transesterifikačný produkt, ktorý sa dá získať postupom ako je opísaným v GB 2 257 359 alebo WO 94/09211. Ďalšími najmä vhodnými triacylglyceridmi sú purifikované transesterifikačné produkty kukuričného oleja a glycerolu, ďalej označované ako kukuričné glyceridy, získané podía popisu z GB 2 257 359 alebo WO 94/09211.
Takto podía iného uskutočnenia, vynález poskytuje spontánne dispergovatelnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín a surfaktant s hodnotou HLB väčšou ako 10 a glycerid mastnej kyseliny, ako lipofilnú zložku.
Celkové množstvo lipofilnej zložky, ak je v spontánne dispergovatelných farmaceutických kompozíciách prítomná, môže tvoriť 5 až 85 % hmotn. nosiča, napr. 10 až 85 %, výhodne 15 až 70 % hmotn., výhodnejšie približne 20 až približne 50 % hmotn..
Preto podía ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovatelnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, surfaktant zvolený zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylénovaný ricínový olej,
• · • · | • • · | • · • | ·· ♦ · · | • · • | • | • |
• | • | • · | • ··· | • · | • | |
• | • | • | • · | • | • | |
1·«· | ··· | • e | • · | • · | 4 |
napr. Cremophor RH 40, polyoxyetylénalkyléter, napr. Brij 35, a polysorbát, napr. Tween 20, a lipofilnú zložku zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej glyceridy mastných kyselín, napríklad frakcionovaný kokosový olej, napr. Miglyol 810 a 812, kukuričnoolejné glyceridy a acetylované mono- alebo diglyceridy.
Takáto spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia môže byť formulovaná bežnými spôsobmi a s výhodou môže byť vo forme micelárneho prekurzora, ako je tu už opísané.
Ak je to žiaduce, môžu farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu obsahovať ďalšie aditíva alebo prísady, napríklad zahusťovadlá, suspendačné činidlá, tužidlá, práve tak ako antioxidanty, napr. tokoferoly, askorbyl-palmitát, butylhydroxyanizol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT), antimikrobiálne činidlá, inhibítory enzýmov, stabilizátory, konzervačné činidlá, a tak ďalej. Celkové množstvo týchto aditív alebo prísad, ak sú podľa vynálezu prítomné, môže tvoriť približne 0,05 až 5 % hmotn., výhodne 0,1 až 1 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície. Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia môže tiež obsahovať sladidlá alebo aromatické činidlá v množstve približne 2,5 alebo 5 % hmotn., vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
Takto podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spontánne dispergovateľnú farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu (a) až 30 % hmotn. N-benzoylstaurosporínu, (b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilnej zložky, (c) 5 až 80 % hmotn. surfaktanta alebo zmesi surfaktantov, (d) 5 až 85 % hmotn. lipofilnej zložky, a (e) 0,05 až 5 % hmotn. aditív.
Prirodzene môže akákoľvek farmaceutická kompozícia podľa
·· | • | • · | • · | • · | |||
• · | • · | • | • · | • | • | • | ·· |
• | • | • · | • | ··· · | • | • | |
• | • | • | • · | • | • | ||
···· | • · · | ·· | • · | • · | ·· |
predkladaného vynálezu, ako je tu už opísané, vo forme micelárneho prekurzora, t. j. pred zriedením vo vodnom prostredí alebo po zriedení vo vodnom prostredí, byť vo forme vodného micelárneho roztoku, prípadne obsahujúceho nanočastice, olejovej či vodnej emulzie, výhodne mikroemulzie, a podía toho vykazuje štrukturálne charakteristické znaky takýchto systémov.
Farmaceutické formy, napríklad tie, ktoré sú uvedené ďalej v príkladoch, môžu vykazovať dobré vlastnosti stálosti, ako je možné zistiť použitím štandardných skúšok stálosti, napríklad majú stálosť pri skladovaní až jeden, dva alebo tri roky, a dokonca i dlhšiu. Farmaceutické formy podlá tohto vynálezu tvoria vodné mikroemulzie alebo vodné micely, ktoré sú stále až deň či dlhšie.
Farmaceutické kompozície podía vynálezu vykazujú obzvlášť výhodné vlastnosti, keď sú podávané orálne. Pokial ide napríklad o zníženie variability a vysokú úroveň biologickej dostupnosti, napr. zistené štandardnými skúškami biologickej dostupnosti, napr. meraním plochy pod krivkou koncentrácie v plazme v priebehu času (AUC) od napríklad 0 do 48 h, v jednotkách množstva, čas/objem a priemerné Cmax, definované ako najvyššia pozorovaná koncentrácia v plazme v jednotkách množstva/objem. Takéto biofarmaceutické vlastnosti kompozícií podía vynálezu, napr. kompozícií uvedených v príkladoch, je možné stanoviť bežnými spôsobmi, napr. použitím štandardných živočíšnych testov, napr. na krysách či psoch, napr. na bígloch, alebo klinickými skúškami. Príznačne možno použiť lačných bíglov, napr. v skupinách až po 8, napr. 6 až 8, a hladiny liečiv v krvi možno stanoviť napr. použitím metódy HPLC (vysokoúčinná kvapalinová chromatografia) s fluorescenčnou detekciou alebo metódy ELISA používajúcej špecifickú monoklonálnu protilátku. Príznačne možno podávať účinné činidlo v dávke napr. 25 mg alebo 50 mg, napr. 50 mg. Napríklad príznačné hodnoty AUC/dávka, v (h.nmol/1) / (mg/kg), sa pohybujú od 960 do 1700 pre formu A, od 380 do 1760 pre formu B, a od 840 do 1970 pre formu C. Príznačné ···· • ·· ·· ·· ·· · · · · ··· • · · · · · · • · · · ··· · · · • · · · · · ··· ·· ·· ·· · hodnoty Cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg), sa pohybujú od 130 do 310 pre formu A, od 60 do 280 pre formu B, a od 140 do 310 pre formu
C.
Podía jedného uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej hodnota AUC(0-48h)/dávky, v (h.nmol/1)/(mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, je až 2000, napr. od 380 do 2000, napr. od 840 do 2000.
Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej hodnota Cmax/dávka, v (nmol/1)/(mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, je až 310, napr. od 60 do 310, napr. od 140 do 310.
Farmakokinetické parametre, napríklad absorpcia a hladiny v krvi, sa tiež prekvapivo stali viac predvídateľnými a obtiaže s premenlivou absorpciou tak možno odstrániť alebo zmenšiť. Zistilo sa, že kompozície podľa tohto vynálezu znižujú variabilitu reakčných dávok u rôznych pacientov a u jedného pacienta pri rôznych podaniach. Príznačne je variabilita biologickej dostupnosti približne 10 % pri forme A, približne 17 % pri forme B, a približne 14 % pri forme C.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu na orálnu aplikáciu, obsahujúcu N-benzoylstaurosporín, ktorej variabilita biologickej dostupnosti N—benzoylstaurosporínu je menej než 20 %, napr. od 5 % do 17 %, napr. od 10 % do 17 %.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovní biologickej dostupnosti N—benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, v ktorej má N—benzoylstaurosporín hodnotu AUC(0—48h)/dávka, v (h.nmol/1)/(mg/kg), pri podávaní ·· ·· ·· ·· • ·
• · · ····· · • · · · · ·· ·· ·· dávky, v mg/kg, lačným bíglom, až 2000, napr. od 380 do 2000, napr. od 840 do 2000.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovní biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, v ktorej má N-benzoylstaurosporín hodnotu Cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg), pri podávaní dávky, v mg/kg, lačným bíglom, až 310, napr. od 60 do 310, napr. od 140 do 310.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia biologickej dostupnosti alebo zníženie variability úrovní biologickej dostupnosti N—benzoylstaurosporínu, pričom tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu lačným bíglom, napr. tej, ktorej variabilita biologickej dostupnosti N—benzoylstaurosporínu je menej než 20 %, napr. od 5 % do 17 %, napr. od 10 % do 17 %.
Ďalej sú farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu účinné s tenzidnými látkami, napríklad sólami žlčových kyselín, prítomnými v gastrointestinálnom trakte. T.j. farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú spontánne dispergovateľné vo vodných systémoch obsahujúcich také prirodzené tenzidy, a teda schopné tvoriť in situ vodnú mikroemulziu alebo vodné micelárne systémy, ktoré sú stále. Funkcia farmaceutických kompozícií podľa predkladaného vynálezu pri orálnom podávaní zostáva v podstate nezávislá, a/alebo nezhoršená, vo vzťahu k prítomnosti či neprítomnosti solí žlčových kyselín v konkrétnom okamžiku alebo u konkrétneho j edinca.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje postup prípravy spontánne dispergovateľnej farmaceutickej kompozície, ako je tu už definovaná, pričom tento postup obsahuje privedenie hydrofilnej zložky a surfaktanta, a v prípade potreby i aditív, ·· ·· ·· · • · · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · • · · · · ·· ·· ··· ··· • · ·· •· •· •· ······· do dobre premiešanej zmesi a pridanie účinného činidla, t.j. Nbenzoylstaurosporinu. V prípade potreby môže byť kompozícia včlenená do jednotkovej dávkovacej formy, napríklad enkapsulovaním do mäkkých či tvrdých želatínových kapsúl. Prípadné ďalšie zložky alebo aditíva, najmä pomocná hydrofilná zložka, napríklad etanol, môžu byť zmiešané s týmito dvomi zložkami alebo pri či po pridaní účinného činidla. Napríklad, napriek tomu, že použitie alkoholu v kompozíciách nie je nevyhnutné, môže etanol prinášať doplnkové výhody, napríklad sa zistilo, že je výhodný najmä, ak sú kompozície enkapsulované v mäkkej želatínovej kapsule. V tomto prípade sa zlepšia skladovacie vlastnosti, a zníži sa najmä riziko precipitácie účinného činidla po enkapsulačných postupoch. Takto môže byť stálosť pri skladovaní predĺžená použitím etanolu alebo inej takejto pomocnej zložky, ako doplnkovej súčasti hydrofilnej zložky.
Prospešnosť všetkých farmaceutických kompozícií podlá predkladaného vynálezu je možné sledovať pri štandardných klinických skúškach, napríklad známe údaje o dávkovaní účinného činidla udávajú ekvivalent hladiny účinného činidla v krvi, napr. použitie dávkovania v rozsahu od 25 mg do 300 mg, výhodne od 100 do 225 mg, napr. 120 až 225 mg, napr. 150 mg účinného činidla denne pre 75 kilogramov vážiaceho cicavca, napr. dospelého človeka, a pri štandardných živočíšnych modeloch. Farmaceutický profil, napr. zvýšená biologická dostupnosť, účinného činidla poskytovaného v kompozíciách, sa môže sledovať pri štandardných živočíšnych testoch a pri klinických skúškach, ako je napr. tu už opísané.
Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje spôsob zvýšenia stupňov biologickej dostupnosti alebo zníženia variability pacientov v priebehu liečenia N-benzoylstaurosporínom, pričom stupňov biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu u tento spôsob zahŕňa orálnu aplikáciu kompozície podľa vynálezu.
·· · | • · | ·· | • · · | ||||
• · | ·· | • | • | • · | • | • | • · |
• | • | • | • | • · | • | • | • |
• | • | • · | • | ··· | • · | • | • |
• | • | • · | • | • | • | • | |
···· | • · · | ·· | • · | ·· | • · · |
Podľa iného uskutočnenia vynález poskytuje použitie N-benzoylstaurosporínu na prípravu liečiva vhodného na orálnu aplikáciu, pričom sa toto liečivo vyznačuje napr. vysokými stupňami biologickej dostupnosti a zníženou variabilitou biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynález poskytuje použitie N-benzoylstaurosporinu na prípravu liečiva, ktoré sa vyznačuje vysokými stupňami biologickej dostupnosti a zníženou variabilitou biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú výhodne včlenené do jednotkových dávkových foriem, napríklad plnením do kapsulových puzdier, ktoré je možné orálne podávať. Kapsulovými puzdrami môžu byť mäkké alebo tvrdé želatínové kapsulové puzdrá. Ak je farmaceutická kompozícia podľa predkladaného vynálezu v jednotkových dávkovacích formách, každá jednotková dávka vhodne obsahuje od 25 do 100 mg účinného činidla, výhodne sa táto dávka pohybuje medzi 25 a 75 mg účinného činidla, napr. 25 alebo 50 mg. Takéto jednotkové dávkovacie formy sú vhodné na podávanie jeden až päťkrát denne, v závislosti od konkrétneho cieľa liečenia, súčasti liečenia a pod. Avšak, ak je to žiaduce, môžu byť farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu vo forme pitného roztoku a môžu obsahovať vodu či akýkoľvek iný vodný systém, taký, že vznikne forma vhodná na pitie.
Farmaceutické kompozície podľa predkladaného vynálezu sú použiteľné najmä na liečenie a prevenciu stavov opísaných v US 5,093,330. Najpozoruhodnejšie je, že tieto kompozície vykazujú vysokú antiproliferatívnu a protinádorovú aktivitu, ako výsledok inhibície proteínkinázy C (PKC), čo môže byť veľmi užitočné pri liečení rakoviny. Okrem toho, ich vysoko selektívna a silná inhibícia proteínkinázy C môže viesť k lepším klinickým výsledkom u pacienta, t. j. oddialenie či potlačenie progresie ochorenia, so znesiteľnou príslušnou životosprávou. Potenciálne ·· • · ··· · ·· ···· • ·· · • ·· ··· · ·· • ·· ·· ··· použitia zahŕňajú rôzne druhy solídnych tumorov, a to konkrétnejšie rakovinu prsníka, rakovinu hrubého čreva, rakovinu vaječníkov a leukémiu. Navyše sa môžu týmito kompozíciami účinne liečiť rôzne iné stavy, ktoré môžu byť ovplyvnené aktivitou proteinkinázy C, zahŕňajúce rezistenciu voči viacerým liečivám (Multidrug Resistance, MDR), čo je jeden z hlavných problémov pri bežne používanej rakovinovej chemoterapii, a zápalové ochorenia všeobecne.
Takto podľa iného uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob liečenia, ktorého súčasťou je podávanie dispergovateľnej farmaceutickej kompozície podľa predkladaného vynálezu pacientovi, ktorý takéto liečenie vyžaduje.
Nasleduje popis prostredníctvom príkladov kompozícií podľa tohto vynálezu, ktoré však nijako neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 4
Meranie častíc, zahŕňajúce meranie strednej veľkosti, t.j. priemeru, dispergovaných častíc, meraného pri 90° uhla rozptylu a teplote 20 °C, sa uskutočnilo s použitím zariadenia Malvern Zetasizer 3000. Nosič sa pripravil zmiešaním zložiek navzájom. Účinné činidlo, t. j. N-benzoylstaurosporín, sa potom rozpustilo v nosiči pomocou miešania. V žiadnej z opísaných kompozícií 1 až 4, ktoré boli a zostali číre, sa nepozorovala separácia alebo precipitácia fáz.
• ·
Tabuľka 1 - Kompozícia, forma 1 až 4
1 | 2 | 3 | 4 | ||
Pomocné surfaktanty % (g/g) | Cremophor RH 40 | 42,750 | 66,500 | 57,000 | |
Solutol SH 15 | 75,905 | ||||
Labrafil M2125 CS | 18,905 | ||||
Hydrofilná zložka % (g/g) | PEG 400 | 25, 65 | |||
Propylénglykol | 9,500 | 4,750 | 9,500 | ||
Etanol abs. | 9,500 | 9,500 | |||
Trietylcitrát | 4,750 | ||||
Lipofilná zložka % (g/g) | Glyceridy kukuričného oleja | 17,005 | 28,405 | ||
Iné aditíva % (g/g) | Tokoferol | 0, 095 | 0,095 | 0,095 | 0,095 |
Účinné činidlo % (g/g) | 5,000 | 5,000 | 5,000 | 5,000 | |
Celkom | 100,0 | 100,0 | 100,0 | ||
Stredná veľkosť (nm) | 31,6 | 20,4 | 66,3 | 157,3 |
Príklad 5
Analyzovali sa farmakokinetické parametre a plazmatický profil N-benzoylstaurosporínu podávaného v nasledujúcich formách A, B a C, plnených do tvrdých želatínových kapsúl.
forma A - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Cremophor a PEG forma B - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Cremophor a
Labrafil, forma C - mikroemulzný prekoncentrát obsahujúci Solutol.
Pomocou metódy dvojblokových latinských štvorcov (two-block latín square design)sa umiestnili dve tvrdé želatínové kapsuly každej z foriem A, B alebo C, ktoré obsahovali Nbenzoylstaurosporin hlboko do hrdla každého z ôsmych bíglov samčieho pohlavia, 3 až 5 rokov starých a vážiacich 10 až 14 kg. Na zhltnutie kapslí sa následne uskutočnilo vypláchnutie hrdla pomocou 20 ml demineralizovanej vody. Použitá konkrétna dávka 50 mg na zviera zodpovedala aktuálnej dávke medzi 3,5 a 4,9 • · · ·· ·· ·· • 9 ·· ···· · · · • · · · · ··· · · · • · · · · · · ··· ··· ·· ·· ·· mg/kg telesnej hmotnosti ( viď. Tabuľka 2). Psy nejedli najmenej 15 hodín pred podaním, ale v priebehu pokusu mali voľný prístup k vode z vodovodu. Približne 6 hodín, v rozmedzí 6,0 až 6,3 hodín, po orálnom podaní dostalo každé zviera približne 350 g peliet. Z hlavovej žily sa odobrali 3 ml krvi do päťmililitrovej skúmavky z polystyrénu, pričom táto skúmavka obsahovala Liheparín ako antikoagulant, a to aspoň 15 medzinárodných jednotiek heparínu na ml krvi. Tento odber sa uskutočnil v nasledujúcich časoch: 0, t.j. pred podaním, 0,17, 0,5, 0,75,
1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 30, 36 a 48 hodín po podaní dávky. Nie dlhšie ako po 30 min. po odobratí sa heparinizované krvné vzorky odstredili, približne 2150 g, 10 min., približne pri 4 °C, a na povrchu plávajúca plazma sa odobrala do hladkých skúmaviek z polystyrénu, sfarbených tmavošedo s cieľom vylúčenia budúcej expozície na dennom svetle. Vzorky plazmy sa zmrazili a pred vlastnou analýzou sa uschovali pri teplotách nižších ako -18 °C. Koncentrácia N-benzoylstaurosporínu sa stanovila metódou HPLC s fluorescenčnou detekciou.
V tabuľke 2 sú zaznamenané farmakokinetické parametre Cmax, t.j. najvyššia pozorovaná koncentrácia v plazme, tmax, t.j. čas nutný na dosiahnutie Cmax, a AUC(0-48h), t.j. plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v priebehu času od 0 do 48 h, vypočítanej pomocou lineárneho lichobežníkového pravidla, pri ktorom sa koncentrácie nižšie ako medza stanovenia (LOQ) považujú za nulu. Jednotlivé a stredné (počet pozorovaných jedincov N je 6*) plazmatické koncentrácie N-benzoylstaurosporínu psov č. 1 až 8 po orálnej aplikácii oddelených dávok 50 mg foriem A, B alebo C ukazujú obrázky 1, 2 respektíve 3, v ktorých t znamená čas od podania dávky a M znamená priemernú koncentráciu. Psy č. 2 a č. 6 boli pri počítaní priemerných hodnôt vylúčení, lebo bolo sporné, či poriadne užili príslušné dávky.
• ·
Tabuľka 2 - Farmakokinetiaké parametre
Jednotlivé a stredné (N=6*) farmakokinetické parametre odvodené z plazmatických koncentrácii N-benzoylstaurosporinu ôsmich psov po podaní oddelených dávok 50 mg* N-benzoylstaurosporinu v troch rôznych formách.
Z | t%] | kD <0 | kD CN ι—1 | kD CN rd | kD | kD CN rd | 10 6 | kD kD | kD O CN | kD O CN | kD | kD kD rd | 17 6 | kD kD | kD CO rd | kD CO rd | kD | kD CO rd | kD rd |
m | CO | CO | |||||||||||||||||
s | C\} | kD | *F | ^F | CN | CO | kD | r-1 | CN | r· | CO | kD | |||||||
u | O | kD | CO | CN | k | m | kD | kD | σχ | » | o | LD | 00 | kD | |||||
o | rd | CN | kD | rd | O | rd | CO | r- | rd | O | ι—1 | CN | kD | rd | |||||
CN | la | rd | o | r- | O | σ | CN | ||||||||||||
M | CO | σι | O | CO | CN | r* | CO | r- | ď) | CN | in | σ | kD | rd | |||||
U | • | lA | O | rd | CN | >„ | m | 00 | 4- | r* | rd | k. | CO | σχ | 4- | o | CN | ||
W | Λ | 00 | CN | CN | m | rd | ^f | r- | rd | CN | SF | r-1 | sf | 00 | rd | CN | lA | rd | |
co | O | ||||||||||||||||||
kD | kD | 00 | O | co | kD | lA | r- | CO | |||||||||||
^f | TF | r* | kD | kD | m | σι | r* | SF | iA | o | CO | m | r- | CO | |||||
CN | o | r* | O | CN | 00 | kD | CN | k. | CO | kD | r* | ||||||||
00 | SF | σχ | CN | CN | ’tr | rd | rd | CN | CN | lA | rd | r- | rd | rd | co | 00 | |||
^f | o | ||||||||||||||||||
σ | r* | kD | o | rd | CO | m | rd | ||||||||||||
m | co | r* | CN | CN | in | Γ0 | σ | CO | σχ | in | kD | CO | r· | CO | |||||
co | 00 | 00 | rd | «. | CH | kD | in | CN | k. | o | ’tr | cd | o | ||||||
m | kD | rd | CN | CO | rd | CO | ď) | rd | ST | SF | rd | CO | ď) | rd | CN | co | rd | ||
o1 | OX | 00 | |||||||||||||||||
o | CN | 00 | r*· | o | kD | σχ | CN | r* | |||||||||||
co | kD | o | CO | O* | CO | r- | rd | 00 | O | ST | σχ | O | r* | rd | |||||
♦ | x | rd | σ» | CN | k | rd | CN | CN | x | rd | kD | CN | |||||||
kD | •s1 | 00 | rd | CN | kD | rd | kD | rd | CN | m | rd | r* | rd | ď) | rd | ||||
o | σχ | r- | |||||||||||||||||
cn | 00 | CN | ď) | o | kD | rd | σχ | 00 | 00 | CO | |||||||||
in | sr | O | r* | rd | co | CN | lA | σχ | in | 00 | r* | O | CN | CO | |||||
t—1 | iA | 00 | r* | OX | kD | sr | CO | ·> | o | CN | LA | CO | |||||||
m | rd | CN | CN | r- | rd | SF | r- | rd | CN | kD | rd | rd | CN | CN | k0 | rd | |||
CO | r· | rd | |||||||||||||||||
o | m | m | 00 | rd | <F | ||||||||||||||
r-* | i—1 | r- | kD | rd | co | kD | kD | kD | rd | kD | kD | kD | 00 | LA | |||||
CN | kD | lA | kD | CO | CN | SF | O | H | 00 | CO | 00 | O | |||||||
CO | kD | rd | CN | CO | σι | CO | rd | SF | CO | σ | CO | kD | rd | CN | co | rd | |||
kD | CO | co | |||||||||||||||||
CO | O | r* | kD | r- | σχ | CN | o | 00 | CN | ^F | kD | ||||||||
r- | kD | o | CN | o | r* | kD | sr | kD | 00 | rd | CN | r* | r* | ||||||
rH | rd | kD | lA | o | 00 | kD | r* | CN | c—1 | kD | σχ | ||||||||
CO | CO | «—j | CO | rd | m | rd | co | rd | CN | CN | kD | rd | CO | rd | CO | CN | Γ | rd | |
lA | kD | ||||||||||||||||||
m | o1 | CN | LH | CO | σχ | O | |||||||||||||
i—1 | o | rd | rd | m | r* | kD | rd | rd | CO | o | lA | kD | |||||||
♦ | iA | CO | σχ | σ | k | rd | r- | r* | rd | k. | O | CN | k0 | r-· | |||||
>0 | CM | OX | CN | CN | rd | V | rd | CN | CN | 00 | CN | ST | in | rd | CN | CO | 00 | ||
10 | |||||||||||||||||||
M | kD | σι | CO | ||||||||||||||||
Φ | σχ | 00 | ’T | o | o | CO | O | CO | |||||||||||
•d | r* | CO | CN | LA | CO | 00 | σχ | lA | Ό1 | CO | ΓΧ | σ | σχ | σ | CO | ||||
> | ». | CO | CO | σχ | o | a | σ | CN | 00 | 00 | σχ | kD | 00 | o | |||||
N | H | ^f | kD | rd | CN | rd | sF | CN | kD | rd | rd | CO | SF | r- | rd | CN | ^F | rd | |
CT | CT | CT | |||||||||||||||||
Λί | X | ||||||||||||||||||
θ' | *x | ΓΤ | CT | >x | |||||||||||||||
x | tr | tr | CT | ||||||||||||||||
E | >x | ε | ε | ||||||||||||||||
CT | CT | S1 | |||||||||||||||||
ε | x. | ε | ε | X | |||||||||||||||
X* | •*k. | X«* | Λ | ||||||||||||||||
S | rd | •Xk | rH | ||||||||||||||||
>1 | Λ | rd | ·—1 | \ | r-k | rd | X | ||||||||||||
x | rd | \ | rd | rd | >x | rd | r—í | X | t—i | ||||||||||
p | ι—1 | \ | rd | 0 | rd | \ | rd | 0 | rd | -x. | <—1 | 0 | |||||||
0 | CT | \ | rd | 0 | CT | \ | rd | 0 | g | CT | x | rd | 0 | g | |||||
c | Λί | ·—1 | O | 5 | Λί | rd | O | g | 5 | rd | O | g | 5 | ||||||
fl | ^x | 0 | g | • | -x. | 0 | g | Ξ | • | *x. | O | g | c | • | |||||
Φ | m | Ξ | • | x: | CT | g | Ξ | • | x | CT | g | 5 | • | x | |||||
ε | d | x | x: | ε | d | x: | x | ε | a | x: | x! | ||||||||
4» | |||||||||||||||||||
m | (ti | m | |||||||||||||||||
.54 | |||||||||||||||||||
> | > | > | |||||||||||||||||
'(d | d0 | '(0 | |||||||||||||||||
Ό | Ό | Ό | |||||||||||||||||
N | x | x | |||||||||||||||||
«k. | ** | <*k> | |||||||||||||||||
M | <0 | x | X | <Ú | x: | x | <0 | x | X | ||||||||||
(U | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | |||||||||||||
4J | > | > | sr | sF | > | •91 | |||||||||||||
φ | dd | l | '<d | 1 | dti | | | |||||||||||||
g | <ti | o | o | (ti | Ό | o | O | (ti | o | o | |||||||||
3 | *—» | ,x | *x | xr | x-* | Λ | ^x | x-* | xr | ||||||||||
p (ti | áv | x E | x <0 E | x >0 E | o D | CJ D | áv | x IQ E | x to E | x m E | o D | Q O | > '(ti | x n> e | x <D E | x «0 E | u D | U | |
Di | Q | U | U | 4J | Q | U | U | U | Q | U | U | 4J | < | ||||||
Forma | «4 | m | u |
OQ | Φ •r| | ||
tT | JJ | ||
g | □ | x | |
c | >1 | ||
x | |||
iA | x | (ti | > |
CN | P | •r| | '(ti |
<o | ω | Ό | |
C | c | 0 | |
0) | τ> | Ό | r~i |
ι—1 | o | Φ | |
x: | «J | a |
str. h. stredná hodnota
Claims (4)
1) N-benzoylstaurosporin,
1. Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje:
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje lipofilnú zložku.
2) hydrofilnú zložku, a
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že v nej prítomná hydrofilná zložka obsahuje etanol, 1,2-propylénglykol alebo polyetylénglykol.
4. Kompozícia podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že v nej prítomný surfaktant je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylény, polyglyceroly a príbuzné polyoly a polyalkylénoxidové kopolyméry.
5. Kompozícia podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že v nej prítomný surfaktant je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylénovaný ricínový olej, polyoxyetylénalkyléter a polysorbát.
6. Kompozícia podľa akéhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že v nej prítomný surfaktant má hodnotu hydrofilno-lipofilnej rovnováhy vyššiu ako 10 a kompozícia ďalej obsahuje pomocný surfaktant s hodnotou hydrofilno-lipofilnej rovnováhy nižšou ako 10.
7. Kompozícia podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že v nej prítomný surfaktant je zvolený zo skupiny zahŕňajúcej polyoxyetylénovaný ricínový olej, polyoxyetylénalkyléter a polysorbát, a pomocný surfaktant obsahuje transesterifikovaný etoxylovaný rastlinný olej.
hydrofilno-lipofilnej rovnováhy vyššiu ako 10 a lipofilná zložka obsahuje glycerid mastnej kyseliny.
9. Spontánne dispergovatelná farmaceutická kompozícia na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
a) až 20 % hmotn. N-benzoylstaurosporínu,
b) 5 až 50 % hmotn. hydrofilnej zložky,
c) 5 až 80 % surfaktantu alebo zmesi surfaktantov,
d) 5 až 85 % lipofilnej zložky, a
e) 0,05 až 5 % aditíva.
10. Spôsob liečby na liečenie pacientov, ktorý vyžadujú liečenie pomocou N-benzoylstaurosporínu, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa podávanie dispergovateľnej farmaceutickej kompozície podlá akéhokoľvek z nárokov 1 až 9 pacientovi, ktorý takéto liečenie vyžaduje.
11. Farmaceutická kompozícia na orálne podávanie, vyznačujúca sa tým, že obsahuje N-benzoylstaurosporín a jej
a) variabilita stupňov biologickej dostupnosti N-benzoylstaurosporínu sa pohybuje od 5 do 17 %;
b) hodnota AUC(0—48h)/dávka, v (h.nmol/1)/(mg/kg), sa pohybuje od 380 do 2000, alebo
c) hodnota Cmax/dávka, v (nmol/1) / (mg/kg), sa pohybuje od 60 do 310, po podaní dávky, v mg/kg, N-benzoylstaurosporínu lačným bíglom.
12. Spôsob zvýšenia stupňov biologickej dostupnosti alebo zníženia variability stupňov biologickej dostupnosti Nbenzoylstaurosporínu, vyznačujúci sa tým, že sa zmieša N-benzoylstaurosporin s nosičom, ktorý obsahuje hydrofilnú zložku, so surfaktantom.
13. Spôsob zvýšenia stupňov biologickej dostupnosti alebo zníženia variability stupňov biologickej dostupnosti N-ben27
3) surfaktant.
zoylstaurosporínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa orálne podávanie kompozície podlá akéhokoľvek z predchádzajúcich nárokov lačným bíglom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9903547.9A GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-02-16 | Organic compounds |
PCT/EP2000/001196 WO2000048571A1 (en) | 1999-02-16 | 2000-02-14 | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK11722001A3 true SK11722001A3 (sk) | 2001-12-03 |
SK286967B6 SK286967B6 (sk) | 2009-08-06 |
Family
ID=10847896
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1172-2001A SK286967B6 (sk) | 1999-02-16 | 2000-02-14 | Spontánne dispergovateľná farmaceutická kompozícia N-benzoylstaurosporínu |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20020061873A1 (sk) |
EP (1) | EP1152750B1 (sk) |
JP (2) | JP5057610B2 (sk) |
KR (2) | KR20080064914A (sk) |
CN (1) | CN100367930C (sk) |
AR (2) | AR022589A1 (sk) |
AT (1) | ATE430554T1 (sk) |
AU (1) | AU765776B2 (sk) |
BR (1) | BRPI0008228B8 (sk) |
CA (1) | CA2362277C (sk) |
CL (1) | CL2009001682A1 (sk) |
CZ (1) | CZ303979B6 (sk) |
DE (1) | DE60042151D1 (sk) |
DK (1) | DK1152750T3 (sk) |
EC (1) | ECSP083351A (sk) |
ES (1) | ES2326783T3 (sk) |
GB (1) | GB9903547D0 (sk) |
HK (1) | HK1045807B (sk) |
HU (1) | HUP0105364A3 (sk) |
ID (1) | ID30504A (sk) |
IL (3) | IL144512A0 (sk) |
MY (1) | MY128362A (sk) |
NO (1) | NO331232B1 (sk) |
NZ (1) | NZ513529A (sk) |
PE (1) | PE20001499A1 (sk) |
PL (1) | PL198330B1 (sk) |
PT (1) | PT1152750E (sk) |
RU (1) | RU2266121C2 (sk) |
SI (1) | SI1152750T1 (sk) |
SK (1) | SK286967B6 (sk) |
TR (1) | TR200102385T2 (sk) |
TW (1) | TWI240636B (sk) |
WO (1) | WO2000048571A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200106677B (sk) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6200968B1 (en) * | 1998-08-06 | 2001-03-13 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
US7795246B2 (en) | 1998-08-06 | 2010-09-14 | Cephalon, Inc. | Particle-forming compositions containing fused pyrrolocarbazoles |
EP1372611B1 (en) * | 2001-03-26 | 2006-05-17 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble staurosporine, a surfactant and a water-soluble polymer |
PL392652A1 (pl) | 2001-05-16 | 2010-12-06 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca N-{5-[4-(4-metylo-piperazyno-metylo)-benzoiloamido]-2-metylofenylo}-4-(3-pirydylo)-2-pirymidyno-aminę oraz środek chemoterapeutyczny, jej zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca oraz zestaw zawierający taką kombinację |
CA2462657C (en) * | 2001-10-30 | 2011-04-26 | Novartis Ag | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2492989C (en) * | 2002-07-23 | 2012-11-20 | Novartis Ag | Ophthalmic ointment composition comprising a drug, an ointment base and a solubilizing/dispersing agent |
US7842791B2 (en) * | 2002-12-19 | 2010-11-30 | Nancy Jean Britten | Dispersible pharmaceutical compositions |
TWI324604B (en) * | 2003-06-18 | 2010-05-11 | Novartis Ag | New use of staurosporine derivatives |
GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0419159D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200500310A (es) * | 2004-11-19 | 2006-06-19 | Compuestos organicos | |
CA2660086C (en) * | 2006-08-16 | 2014-09-16 | Novartis Ag | Method of making solid dispersions of highly crystalline therapeutic compounds |
FR2918566B1 (fr) | 2007-07-11 | 2009-10-09 | Pierre Fabre Medicament Sa | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine. |
US20090155352A1 (en) * | 2007-11-20 | 2009-06-18 | Cephalon, Inc. | Microemulsion containing indolocarbazole compound and dosage forms containing the same |
EP2229936B1 (en) * | 2009-03-09 | 2015-05-06 | PharmaSol GmbH | Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability |
WO2011000811A2 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2011076207A2 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Leo Pharma A/S | Cutaneous composition comprising vitamin d analogue and a mixture of solvent and surfactants |
JO3337B1 (ar) * | 2010-12-13 | 2019-03-13 | Debiopharm Sa | تركيبات صيدلية تشمل أليسبوريفير |
US9387446B2 (en) * | 2011-09-22 | 2016-07-12 | Ariel-University Research And Development Company Ltd. | Emulsions and methods of making emulsions |
RU2742650C2 (ru) * | 2015-12-09 | 2021-02-09 | Фосфейдженикс Лимитед | Фармацевтический состав |
CN108601732A (zh) | 2015-12-09 | 2018-09-28 | 磷肌酸有限公司 | 药物制剂 |
WO2018112512A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Phosphagenics Limited | Process |
WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
US4735939A (en) * | 1987-02-27 | 1988-04-05 | The Dow Chemical Company | Insecticidal activity of staurosporine |
US5093330A (en) * | 1987-06-15 | 1992-03-03 | Ciba-Geigy Corporation | Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen |
DE3824034C1 (sk) * | 1988-07-15 | 1989-09-14 | Gustav 7290 Freudenstadt De Memminger | |
KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
DE69229779T2 (de) * | 1991-04-19 | 1999-12-23 | Lds Technologies, Inc. | Konvertierbare mikroemulsionsverbindungen |
GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
US6306421B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
US5981568A (en) * | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
US5639474A (en) * | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
US5707648A (en) * | 1993-11-17 | 1998-01-13 | Lds Technologies, Inc. | Transparent liquid for encapsulated drug delivery |
GB9325395D0 (en) * | 1993-12-11 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | Compositions |
US5599808A (en) * | 1994-02-18 | 1997-02-04 | Cephalon, Inc. | Aqueous indolocarbazole solutions |
AU2565895A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Ciba-Geigy Ag | Indolocarbazole derivatives for sensitizing multidrug-resistant cells to antitumor agents |
IL115742A (en) | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
GB2308545B (en) | 1994-10-26 | 1999-06-02 | Novartis Ag | Pharmaceutical microemulsion preconcentrates |
EP0711557A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Ciba-Geigy Ag | Pharmazeutische Formulierungsgrundlage |
EP0733358A3 (de) * | 1995-03-21 | 1998-05-20 | Novartis AG | Intravenös applizierbare Nanosuspensionen |
AU4491697A (en) | 1996-09-27 | 1998-04-17 | Trega Biosciences, Inc. | Compositions of therapeutic agents suitable for oral administration |
DE19641672A1 (de) | 1996-10-10 | 1998-04-16 | Beiersdorf Ag | Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen auf der Basis von ethylenoxidfreien und propylenoxidfreien Emulgatoren zur Herstellung von Mikroemulsionsgelen |
US5827522A (en) | 1996-10-30 | 1998-10-27 | Troy Corporation | Microemulsion and method |
NZ314060A (en) | 1997-01-13 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical microemulsion preconcentrate comprising cyclosporin dissolved in a solvent system comprising hydrophobic solvent(s) and surfactant(s) |
ES2229473T3 (es) * | 1997-01-30 | 2005-04-16 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a. |
ATE215370T1 (de) | 1997-07-29 | 2002-04-15 | Upjohn Co | Selbstemulgierende formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
DE69823663T2 (de) | 1997-07-29 | 2005-05-19 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Selbstemulgierbare formulierung enthaltend lipophile verbindungen |
US6346511B1 (en) * | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
US6979456B1 (en) * | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
GB9814527D0 (en) * | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Cyclacel Ltd | Delivery system |
AR013276A1 (es) | 1998-07-31 | 2000-12-13 | Panacea Biotec Ltd | Composicion de ciclosporina transparente |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
-
1999
- 1999-02-16 GB GBGB9903547.9A patent/GB9903547D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-02-14 ID IDW00200101649A patent/ID30504A/id unknown
- 2000-02-14 SI SI200031035T patent/SI1152750T1/sl unknown
- 2000-02-14 AU AU31542/00A patent/AU765776B2/en active Active
- 2000-02-14 CZ CZ20012931A patent/CZ303979B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 KR KR1020087015449A patent/KR20080064914A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 WO PCT/EP2000/001196 patent/WO2000048571A1/en active Application Filing
- 2000-02-14 TR TR2001/02385T patent/TR200102385T2/xx unknown
- 2000-02-14 AR ARP000100627A patent/AR022589A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 NZ NZ513529A patent/NZ513529A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 KR KR1020017009391A patent/KR100880859B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-02-14 JP JP2000599363A patent/JP5057610B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-14 SK SK1172-2001A patent/SK286967B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 HU HU0105364A patent/HUP0105364A3/hu unknown
- 2000-02-14 RU RU2001124597/15A patent/RU2266121C2/ru active
- 2000-02-14 EP EP00909165A patent/EP1152750B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 PE PE2000000113A patent/PE20001499A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-02-14 PT PT00909165T patent/PT1152750E/pt unknown
- 2000-02-14 DE DE60042151T patent/DE60042151D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 AT AT00909165T patent/ATE430554T1/de active
- 2000-02-14 CA CA2362277A patent/CA2362277C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 BR BRPI0008228A patent/BRPI0008228B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-14 ES ES00909165T patent/ES2326783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 CN CNB008038244A patent/CN100367930C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-14 DK DK00909165T patent/DK1152750T3/da active
- 2000-02-14 IL IL14451200A patent/IL144512A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-14 PL PL350556A patent/PL198330B1/pl unknown
- 2000-02-15 MY MYPI20000530A patent/MY128362A/en unknown
- 2000-03-13 TW TW089104503A patent/TWI240636B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-14 ZA ZA200106677A patent/ZA200106677B/en unknown
- 2001-07-23 IL IL144512A patent/IL144512A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 US US09/930,335 patent/US20020061873A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-15 NO NO20013964A patent/NO331232B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-13 HK HK02106758.7A patent/HK1045807B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-21 US US11/859,077 patent/US8575147B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-04 EC EC2008003351A patent/ECSP083351A/es unknown
- 2008-07-07 IL IL192666A patent/IL192666A0/en unknown
-
2009
- 2009-07-31 CL CL2009001682A patent/CL2009001682A1/es unknown
-
2011
- 2011-08-05 AR ARP110102851A patent/AR082579A2/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-01-05 JP JP2012000816A patent/JP2012111763A/ja active Pending
-
2013
- 2013-10-15 US US14/053,661 patent/US8722664B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8722664B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
ES2239605T3 (es) | Composiciones de ciclosporina substancialmente libres de aceites. | |
CZ306618B6 (cs) | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu | |
EP1082119B1 (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist | |
MXPA01008293A (en) | Spontaneously dispersible n-benzoyl staurosporine compositions | |
CZ20004355A3 (cs) | Farmaceutický přípravek | |
ZA200006597B (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist. | |
MXPA00011581A (en) | Microemulsion preconcentrates containing a piperidine substance p antagonist |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20200214 |