RU2742650C2 - Фармацевтический состав - Google Patents

Фармацевтический состав Download PDF

Info

Publication number
RU2742650C2
RU2742650C2 RU2018121981A RU2018121981A RU2742650C2 RU 2742650 C2 RU2742650 C2 RU 2742650C2 RU 2018121981 A RU2018121981 A RU 2018121981A RU 2018121981 A RU2018121981 A RU 2018121981A RU 2742650 C2 RU2742650 C2 RU 2742650C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
surfactant
phosphate
tocopheryl
polyoxyethylene sorbitan
active agent
Prior art date
Application number
RU2018121981A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018121981A3 (ru
RU2018121981A (ru
Inventor
Махмуд ЭЛЬ-ТАМИМИ
Original Assignee
Фосфейдженикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2015905089A external-priority patent/AU2015905089A0/en
Application filed by Фосфейдженикс Лимитед filed Critical Фосфейдженикс Лимитед
Priority claimed from PCT/AU2016/051209 external-priority patent/WO2017096427A1/en
Publication of RU2018121981A publication Critical patent/RU2018121981A/ru
Publication of RU2018121981A3 publication Critical patent/RU2018121981A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2742650C2 publication Critical patent/RU2742650C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к составу, содержащему основное поверхностно-активное вещество, токолфосфат, воду, активный агент и необязательно масло, причем активный агент и/или необязательное масло содержится в гидрофобной фазе. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 пр., 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к составу, конкретнее к фармацевтическому составу.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
В этом описании, если упоминается или обсуждается документ, действие или информация, такое упоминание или обсуждение не является признанием того, что указанные документ, действие или информация или любая их комбинация являлись к дате приоритета общедоступной, известной общественности частью общих знаний; или, как известно, являлись важными для попытки решить любую проблему, которой касается это описание.
Разрабатываются способы доставки лекарственных средств для улучшения биодоступности, безопасности, длительности, начала высвобождения активного агента.
При разработке способов доставки лекарственных средств проблемы, которые, вероятно, встретятся, включают в себя совместимость системы доставки лекарственного средства и активного агента, поддержание требуемой и эффективной длительности, возможность возникновения побочных эффектов и обеспечение удобства для пациента и соблюдения пациентом схемы лечения. В результате многие способы доставки лекарственных средств не соответствуют необходимым усовершенствованиям и требованиям. Существует необходимость в улучшенных или альтернативных способах для лекарственных средств.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, в первом аспекте данного изобретения предложен состав, содержащий основное поверхностно-активное вещество, токолфосфат, воду, активный агент и необязательно масло, причем активный агент и/или необязательное масло содержатся в гидрофобной фазе, при этом основное поверхностно-активное вещество присутствует в количестве в интервале от около 1% мас. до около 30% мас. от общего количества состава, при том, что токолфосфат представляет собой смесь моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата.
ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к составу, содержащему основное поверхностно-активное вещество, токолфосфат, воду, активный агент и необязательно масло, причем активный агент и/или необязательное масло содержатся в гидрофобной фазе.
Активный агент
Термин «активный агент» относится к химическому веществу, которое оказывает действие в или на людей или животных для медицинских, терапевтических, косметических и ветеринарных целей и охватывает лекарственные вещества, лекарственные препараты, лечебно-косметические средства, нутрицевтики и питательные вещества. Понятно, что некоторые из активных агентов могут быть отнесены к более чем одному из этих классов.
В некоторых вариантах реализации изобретения активный агент нерастворим в воде или плохо растворим в воде.
В некоторых вариантах реализации изобретения активный агент выбран из группы, состоящей из ампренавира, бексаротена, кальцитриола, клофазимина, циклоспорина, дигоксина, доксеркальциферола, дронабинола, дутастерида, этопозида, изотретиноина, итраконазола, лопинавира, ритонавира, лоратадина, нифедипина, нимодипина, фенобарбитала, прогестерона, рисперидона, саквинавира, сиролимуса, третиноина, вальпроевой кислоты, амиодарона HCl, хлордиазепоксида HCl, диазепама, дигидроэрготамина мезилата, фенолдопама, окситетрациклина, парикальцитола, пентобарбитала натрия, фенитоина натрия, фитонадиона, пропофола, зипрасидона мезилата, доцетаксела, этопозида, фулвестранта, галоперидола деканоата, лейпролида ацетата, виадура, лоразепама, паклитаксела, такролимуса, тенипозида, тестостерона энантата, тестостерона ципионата, эстрадиола ципионата и валрубицина.
В одном варианте реализации изобретения активный агент представляет собой пропофол.
В некоторых вариантах реализации изобретения состав пригоден для активных агентов, которые считаются маслами. В других вариантах реализации изобретения состав пригоден для активных агентов, которые не считаются маслами.
В некоторых вариантах реализации изобретения активный агент может присутствовать в количестве в интервале от около 1 мг/мл до около 20 мг/мл общего количества состава. В некоторых вариантах реализации изобретения активный агент может присутствовать в количестве в интервале от около 1 мг/мл до около 10 мг/мл общего количества состава. В других вариантах реализации изобретения активный агент может присутствовать в количестве в интервале от около 5 мг/мл до около 10 мг/мл общего количества состава. В одном варианте реализации изобретения активный агент присутствует в количестве около 10 мг/мл общего количества состава. В другом варианте реализации изобретения активный агент присутствует в количестве около 5 мг/мл общего количества состава. Еще в одном варианте реализации изобретения активный агент присутствует в количестве около 2 мг/мл общего количества состава. Еще в одном варианте реализации изобретения активный агент присутствует в количестве около 1 мг/мл общего количества состава.
Поверхностно-активные вещества
Основное поверхностно-активное вещество может быть неионным, анионным, катионным или цвиттер-ионным поверхностно-активным веществом.
В некоторых вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. Пригодные неионные поверхностно-активные вещества включают в себя, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтоксилированное касторовое масло (например, Cremophor® EL), гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor® RH 60), 2-гидроксиэтил-12-гидроксиоктадеканоат (например, Solutol® HS 15), полиоксиэтиленмоноолеат (например, ПЭГ-моноолеат), полиоксиэтиленмоностеарат (например, ПЭГ-400-моностеарат), полиоксиэтиленмонолаурат (например, ПЭГ-400-монолаурат), сорбитанмонолаурат (например, Span® 20), триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (например, Tween® 20, Tween 21), полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат (например, Tween® 40), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (например, Tween® 60, Tween® 61), полиоксиэтиленсорбитантристеарат (например, Tween® 65), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, Tween® 80, Tween® 81) и полиоксиэтиленсорбитантриолеат (например, Tween® 85).
В некоторых вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество имеет величину гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) от 8 до 18. В других вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество имеет величину ГЛБ от 8 до 14. Примеры поверхностно-активных веществ, имеющих величину ГЛБ в указанном интервале, включают в себя, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтоксилированное касторовое масло (например, Cremophor® EL), гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor® RH 60), 2-гидроксиэтил-12-гидроксиоктадеканоат (например, Solutol® HS 15), олеат натрия, полиоксиэтиленмоноолеат (например, ПЭГ-моноолеат), полиоксиэтиленмоностеарат (например, ПЭГ-400-моностеарат), полиоксиэтиленмонолаурат (например, ПЭГ-400-монолаурат), сорбитанмонолаурат (например, Span® 20), триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (например, Tween® 20, Tween 21), полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат (например, Tween® 40), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (например, Tween® 60, Tween® 61), полиоксиэтиленсорбитантристеарат (например, Tween® 65), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, Tween® 80, Tween® 81) и полиоксиэтиленсорбитантриолеат (например, Tween® 85).
В некоторых вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (например, Tween® 80).
В некоторых вариантах реализации изобретения используется только одно основное поверхностно-активное вещество. Однако в других вариантах реализации изобретения можно использовать комбинацию основных поверхностно-активных веществ. Например, можно использовать комбинацию полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (например, Tween® 80) с другим основным поверхностно-активным веществом.
Основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве в интервале от около 1% мас. до около 30% мас. от общего количества состава. В некоторых вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве в интервале от около 1% мас. до около 20% мас. от общего количества состава. В других вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве в интервале от около 1% мас. до около 10% мас. от общего количества состава. В дополнительных вариантах реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве в интервале от около 10% мас. до около 20% мас. от общего количества состава. В одном варианте реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве около 20% мас. от общего количества состава. В другом варианте реализации изобретения основное поверхностно-активное вещество может присутствовать в количестве около 10% мас. от общего количества состава.
В одном варианте реализации изобретения соотношение поверхностно-активного вещества к активному агенту выше чем 10:1. В этих вариантах реализации изобретения установлено, что такое соотношение дает прозрачный раствор.
Токолфосфат
Токолфосфат может быть выбран из группы, состоящей из токоферилфосфатов и/или токотриенолфосфатов, включая их соли. В составе по данному изобретению токолфосфат может действовать в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества, как правило, необходимого для образования микроэмульсии.
Примеры токолфосфата включают в себя, но не ограничиваясь ими, моно(токоферил)фосфат, мононатриевую соль моно(токоферил)фосфата, динатриевую соль моно(токоферил)фосфата, ди(токоферил)фосфат, мононатриевую соль ди(токоферил)фосфата, моно(токотриенол)фосфат, мононатриевую соль моно(токотриенол)фосфата, динатриевую соль моно(токотриенол)фосфата, ди(токотриенол)фосфат, мононатриевую соль ди(токотриенол)фосфата. Токолфосфат может также представлять собой смесь токоферилфосфата и/или токотриенолфосфата. Например, представлять собой смесь моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата («ТРМ»).
«Соли» могут включать в себя соли металлов, такие как соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли натрия, магния, калия и кальция. Предпочтительными являются соли натрия и калия.
Токолфосфат может быть или не быть нейтрализован. В случае если нейтрализован, то он нейтрализован до приблизительно нейтрального значения рН, более предпочтительно в интервале рН 5-7.
Токолфосфат может быть получен в виде раствора до включения в состав. Пригодные растворители включают в себя любые смешиваемые с водой растворители, например спиртовые растворители. Пригодные спиртовые растворители включают в себя С1-С6 спирты, предпочтительно этанол или изопропанол. В некоторых вариантах реализации изобретения раствор токолфосфата может быть приготовлен с использованием до 2,5% спиртового растворителя.
Состав может содержать токолфосфат в количестве в интервале от около 0,01% мас. до около 5% мас. от общего количества состава. В некоторых вариантах реализации изобретения состав может содержать токолфосфат в количестве в интервале от около 0,03% мас. до около 0,15% мас. от общего количества состава. В одном варианте реализации изобретения состав может содержать токолфосфат в количестве около 0,03% мас. от общего количества состава. В другом варианте реализации изобретения состав может содержать токолфосфат в количестве около 0,125% мас. от общего количества состава.
Необязательное масло
Состав по данному изобретению также может содержать необязательное масло. Масло может представлять собой любое масло, пригодное для фармацевтических препаратов.
В некоторых вариантах реализации изобретения масло представляет собой растительное масло, такое как, например, масло канолы, хлопковое масло, кунжутное масло, кукурузное масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло и соевое масло.
Масло также может быть выбрано из минеральных масел или синтетических масел, таких как моно- или диглицериды жирных кислот и триглицериды со средней длиной цепи.
Вспомогательные вещества
Состав по данному изобретению может необязательно дополнительно содержать одно или большее количество вспомогательных веществ. Специалист в области техники, к которой относится изобретение, определит пригодные вспомогательные вещества, которые можно включать в составы по данному изобретению, например один или большее количество стабилизаторов. Выбор и количество вспомогательных веществ будет зависеть от предполагаемого использования составов, режима введения и/или лекарственной формы. Получение
Состав можно получить с помощью различных подходов. Например, составы можно получить с помощью любых способов, хорошо известных в области фармации, таких как описанные в Remington J.P., The Science and Practice of Pharmacy, ed. A.R. Gennaro, 20 edition, Lippincott, Williams and Wilkins Baltimore, Md. (2000).
Один способ получения состава включает в себя объединение активного агента и/или необязательного масла с основным поверхностно-активным веществом и токолфосфатом или раствором токолфосфата в спиртовом растворителе, а затем добавление воды.
Состав может необязательно дополнительно содержать одно или большее количество вспомогательных веществ, известных в данной области техники (например, стабилизатор).
рН состава можно необязательно корректировать с помощью пригодной кислоты или основания или путем использования буферного агента в водной фазе. Пример пригодного основания для корректировки рН представляет собой NaOH. Примеры пригодных буферных агентов включают в себя фосфатный буферный раствор и цитратный буферный раствор. В одном варианте реализации изобретения рН состава корректируют сразу после добавления водной фазы.
В некоторых вариантах реализации изобретения значение рН находится в интервале, или его корректируют так, чтобы оно находилось в интервале, 4-10.
Затем компоненты смешивают, скорее всего с получением эмульсии. В некоторых вариантах реализации изобретения компоненты смешивают с использованием стандартного смесительного оборудования. В других вариантах реализации изобретения компоненты смешивают с использованием перемешивания с большими сдвиговыми усилиями.
Если активный агент считается маслом, он может содержаться в или представлять собой гидрофобную фазу. В этих вариантах реализации изобретения гидрофобная фаза также может не содержать необязательное масло. Если активный агент не считается маслом, состав также может содержать масло. Необязательное масло может содержаться в или представлять собой гидрофобную фазу. В таких вариантах реализации изобретения гидрофобная фаза также может содержать активный агент. Активный агент может альтернативно или дополнительно присутствовать в водной фазе.
Композиции, содержащие масло и воду, обычно дают эмульсию. Следовательно, состав по данному изобретению может представлять собой эмульсию. Однако было установлено, что присутствие токолфосфата может изменять распределение масла и воды так, что образуется микроэмульсия или наноэмульсия. Следовательно, в некоторых вариантах реализации изобретения эмульсия может представлять собой микроэмульсию или наноэмульсию.
Как правило, «микроэмульсия» является термодинамически стабильной. Микроэмульсии по данному изобретению являются прозрачными, а следовательно, размер частиц должен быть меньше видимого диапазона. В соответствии с литературой в данной области техники размеры невидимых частиц находятся в интервале 5-50 нм, а размеры видимых частиц - в интервале 50-200 нм. Прозрачный состав можно считать эстетически более привлекательным, чем мутный состав. Дополнительно, в виде микроэмульсии в составе по данному изобретению скорее всего не потребуется наличие стабилизатора. Однако в некоторых вариантах реализации изобретения состав также может содержать стабилизатор.
Пути введения
Пути введения можно ориентировочно разделить на три категории в зависимости от оказываемого воздействия, а именно «местный», когда целевое воздействие является локальным, так что вещество наносят непосредственно туда, где необходимо его действие, «энтеральный», когда целевое воздействие является системным (неместным), так что вещество вводят через пищеварительный тракт, и «парентеральный», когда целевое воздействие является системным, так что вещество вводят через пути, отличные от пищеварительного тракта.
Состав по данному изобретению пригоден для местного, энтерального или парентерального введения.
Считают, что состав будет наиболее пригоден для парентерального введения, конкретнее в качестве инъецируемого состава.
Примеры местных путей введения, оказывающих локальное воздействие, включают в себя накожное введение (на кожу).
Примеры энтеральных путей введения, оказывающих системное (неместное) воздействие, включают в себя любую форму введения, которая вовлекает какую-либо часть желудочно-кишечного тракта, как, например, пероральное (через рот), интраназальное (в нос), ректальное (в прямую кишку) и вагинальное (во влагалище). Пероральное введение включает в себя трансбуккальное введение (всасывание через щеку возле пришеечной части десны) и сублингвальное введение (под язык).
Примеры парентеральных путей введения с помощью инъекции, инфузии или диффузии, оказывающих системное воздействие, включают в себя внутривенный (в вену), внутриартериальный (в артерию), внутримышечный (в мышцу), внутрисердечный (в сердце), подкожный (под кожу), чрескожный (через прокол иглой кожи), внутридермальный (непосредственно в кожу), интратекальный (в спинномозговой канал), внутрибрюшинный (инфузия или инъекция в брюшную полость), интравезикальную инфузию (инфузию в мочевой пузырь), эпидуральный (инъекцию или инфузию в эпидуральное простарнство), трансдермальный или чрескожный (диффузию через неповрежденную кожу), трансмукозальный (диффузию через слизистую оболочку), инсуффляцию (диффузию через нос), ингаляционный (диффузию через рот) и внутригрудной (в ткань молочной железы).
В этом описании, за исключением случаев, где иное требуется по контексту, слова «содержать», «содержит» и «содержащий» означают «включать в себя», «включает в себя» и «включающий в себя» соответственно, т.е. если изобретение описано или определено, как содержащее конкретные признаки, различные варианты реализации этого же изобретения могут также включать в себя дополнительные признаки.
Примеры
Различные варианты реализации/аспекты данного изобретения сейчас будут описаны на основании следующих неограничивающих примеров.
Пример 1
Следующие микроэмульсии получали путем добавления токолфосфата к активному агенту, затем добавления основного поверхностно-активного вещества, а затем добавления воды с последующим перемешиванием в течение 5-10 минут практически без встряхивания.
Figure 00000001
Figure 00000002
В каждом из вышеуказанных составов токолфосфат (т.е. смесь моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата) находился или в этаноле, или в изопропаноле в таком количестве, что конечная концентрация составляла 2,5%.
Пример 2
Следующие микроэмульсии были получены путем растворения смеси моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата (ТРМ) в этаноле (EtOH), добавления Tween® 80 (Т-80) и перемешивания. Затем добавляли воду и корректировали рН, если необходимо. Составы перемешивали в течение 24 часов.
Figure 00000003
Figure 00000004
Изначально полагали, что доведение рН до 7 будет давать прозрачный состав (отсюда вышеприведенные измерения). Однако было установлено, что сохранение исходного рН являлось эффективным для поддержания прозрачности состава.
Составы B1, Е1 и H1 были выбраны для изготовления в большем количестве (100 г).
Пример 3
Следующие микроэмульсии были получены путем приготовления раствора ТРМ в EtOH с исходной концентрацией, затем добавления Tween® 80 (Т-80), потом пропофола, перемешивания до получения гомогенной смеси, а затем добавления воды.
Раствор ТРМ в EtOH с исходной концентрацией готовили путем растворения 2,5 грамм ТРМ в 10 граммах EtOH в стеклянном сцинтилляционном флаконе вместимостью 20 мл. Раствор ТРМ/EtOH с исходной концентрацией оставляли для растворения при перемешивании на ночь на электроплитке с магнитной мешалкой при 40°С.
Применяли следующую методику в соответствии с количествами, указанными в Таблице 1 (см. ниже).
Пипеткой отбирают «х» грамм исходного раствора ТРМ/EtOH (приготовлен ранее) в лабораторный стеклянный стакан вместимостью 100 мл, после чего добавляют «х» грамм Т-80.
Затем к препарату ТРМ/EtOH/Т-80 добавляют «х» грамм пропофола и перемешивают на электроплитке при 40°С до получения гомогенной смеси.
Добавляют достаточное количество воды MilliQ так, что конечный состав имеет массу 100 грамм.
Оставляют на ночь при перемешивании на магнитной мешалке.
Figure 00000005
Результаты
После приготовления составов в стеклянном стакане вместимостью 100 мл, отбирали по 20 мл каждого состава в маленькие флаконы.
При осмотре невооруженным глазом состав В1 был наиболее прозрачным, тогда как состав H1 - наименее. Результаты представлены в таблице ниже.
Figure 00000006
Заключение
Был рассмотрен вопрос, касающийся непрозрачности, и его связали с действием ТРМ, заключающимся в удерживании пропофола в суспензии и, что наиболее важно, предотвращении образования капель масла в составе. Сделали вывод, что это наблюдается в случае состава В1 вследствие того, что состав по внешнему виду был прозрачный.
Хотя данное изобретение было описано на примерах и на основании его возможных вариантов реализации, необходимо понимать, что в нем можно осуществить модификации или улучшения, не отклоняясь от объема изобретения.

Claims (7)

1. Фармацевтический состав, содержащий поверхностно-активное вещество, токолфосфат, воду, активный агент и, необязательно, масло, причем активный агент и/или, необязательно, масло содержится в гидрофобной фазе, при этом поверхностно-активное вещество присутствует в количестве в интервале от около 1% мас. до около 30% мас. от общего количества указанного фармацевтического состава, при том, что токолфосфат представляет собой смесь моно(токоферил)фосфата иди(токоферил)фосфата, при этом поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, полиэтоксилированного касторового масла, гидрогенизированного касторового масла, 2-гидроксиэтил-12-гидроксиоктадеканоата, полиоксиэтиленмоноолеата, полиоксиэтиленмоностеарата, полиоксиэтиленмонолаурата, сорбитанмонолаурата, триэтаноламинолеата, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата, полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитата, полиоксиэтиленсорбитанмоностеарата, полиоксиэтиленсорбитантристеарата, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата и полиоксиэтиленсорбитантриолеата, причем активный агент является нерастворимым или плохо растворимым в воде.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что представляет собой эмульсию, необязательно, микроэмульсию или наноэмульсию.
3. Состав по п. 1 или 2, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество имеет величину ГЛБ от 8 до 18 или от 8 до 14, и основное поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
4. Состав по п. 1, содержащий одно основное поверхностно-активное вещество или комбинацию основных поверхностно-активных веществ.
5. Состав по п. 1, отличающийся тем, что активный агент выбран из группы, состоящей из ампренавира, бексаротена, кальцитриола, клофазимина, циклоспорина, дигоксина, доксеркальциферола, дронабинола, дутастерида, этопозида, изотретиноина, итраконазола, лопинавира, ритонавира, лоратадина, нифедипина, нимодипина, фенобарбитала, прогестерона, рисперидона, саквинавира, сиролимуса, третиноина, вальпроевой кислоты, амиодарона HCl, хлордиазепоксида HCl, диазепама, дигидроэрготамина мезилата, фенолдопама, окситетрациклина, парикальцитола, пентобарбитала натрия, фенитоина натрия, фитонадиона, пропофола, зипрасидона мезилата, доцетаксела, этопозида, фулвестранта, галоперидола деканоата, лейпролида ацетата, виадура, лоразепама, паклитаксела, такролимуса, тенипозида, тестостерона энантата, тестостерона ципионата, эстрадиола ципионата и валрубицина.
6. Состав по п. 1, отличающийся тем, что гидрофобная фаза не содержит необязательного масла.
7. Фармацевтический состав, содержащий 10 мг/мл пропофола, 20% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, 0,05% раствора смеси моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата в этаноле и необходимом количестве воды или содержащий 10 мг/мл пропофола, 10% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, 0,05% смеси моно(токоферил)фосфата и ди(токоферил)фосфата в этаноле и необходимом количестве воды.
RU2018121981A 2015-12-09 2016-12-09 Фармацевтический состав RU2742650C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2015905089 2015-12-09
AU2015905089A AU2015905089A0 (en) 2015-12-09 Formulation
US201662329166P 2016-04-28 2016-04-28
US62/329,166 2016-04-28
PCT/AU2016/051209 WO2017096427A1 (en) 2015-12-09 2016-12-09 Pharmaceutical formulation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018121981A RU2018121981A (ru) 2020-01-09
RU2018121981A3 RU2018121981A3 (ru) 2020-03-24
RU2742650C2 true RU2742650C2 (ru) 2021-02-09

Family

ID=65906754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018121981A RU2742650C2 (ru) 2015-12-09 2016-12-09 Фармацевтический состав

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20190032265A (ru)
RU (1) RU2742650C2 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240105964A (ko) * 2022-12-29 2024-07-08 주식회사 삼양홀딩스 약동학적 특성이 우수한 풀베스트란트의 약학 조성물 및 그 제조 방법

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1264595A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-11 Pacific Corporation Use of tocopherol derivatives for stabilizing nano-sized emulsion particles containing lecithin and their external application to the skin
US20040052754A1 (en) * 2000-11-14 2004-03-18 West Simon Michael Complexes of phosphate derivatives
WO2005084678A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid formulations
RU2266121C2 (ru) * 1999-02-16 2005-12-20 Новартис Аг Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин
EA010242B1 (ru) * 2004-02-13 2008-06-30 Биоавейлэбилити, Инк. Препарат микроэмульсии с высокой концентрацией пропофола для анестезирующих применений
RU2009125613A (ru) * 2006-12-05 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Микроэмульсионные лекарственные формы валсартана и способы их получения
WO2011075775A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Phosphagenics Limited Carrier composition

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2266121C2 (ru) * 1999-02-16 2005-12-20 Новартис Аг Спонтанно диспергирующиеся композиции, содержащие n-бензоилстауроспорин
US20040052754A1 (en) * 2000-11-14 2004-03-18 West Simon Michael Complexes of phosphate derivatives
EP1264595A1 (en) * 2001-06-05 2002-12-11 Pacific Corporation Use of tocopherol derivatives for stabilizing nano-sized emulsion particles containing lecithin and their external application to the skin
EA010242B1 (ru) * 2004-02-13 2008-06-30 Биоавейлэбилити, Инк. Препарат микроэмульсии с высокой концентрацией пропофола для анестезирующих применений
WO2005084678A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid formulations
RU2009125613A (ru) * 2006-12-05 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Микроэмульсионные лекарственные формы валсартана и способы их получения
WO2011075775A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Phosphagenics Limited Carrier composition

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190032265A (ko) 2019-03-27
RU2018121981A3 (ru) 2020-03-24
RU2018121981A (ru) 2020-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220218599A1 (en) Self-emulsifying drug delivery (sedds) for ophthalmic drug delivery
US9526787B2 (en) Sustained-release lipid pre-concentrate of pharmacologically active substance and pharmaceutical composition comprising the same
JP5847722B2 (ja) ｐＨ調節剤を含むタキサンの医薬溶液、およびその作製方法
WO2012028101A1 (zh) 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法
AU2016367708B2 (en) Pharmaceutical formulation
KR20100075490A (ko) 신규 탁소이드-기재 조성물
TWI599368B (zh) 包含含有阿拉泊韋（ａｌｉｓｐｏｒｉｖｉｒ）的醫藥組合物之口服膠囊
RU2742650C2 (ru) Фармацевтический состав
KR20100064370A (ko) 항균 조성물
CA2748761C (en) Pharmaceutical microemulsion for preventing supramolecular aggregation of amphiphilic molecules
CN102058577B (zh) 一种以双环醇为活性成分的药物组合物及其制剂
ES2472424T3 (es) Composición de mitotano automicroemulsionante
JP6014252B2 (ja) ネパデュタントを含有する小児用経口液体組成物
JP6618488B2 (ja) テストステロンウンデカノエートの安定な製剤
KR100524700B1 (ko) 자가미세유화형 약물전달시스템을 이용한 고지혈증치료용약제 조성물
KR20030074822A (ko) 약학 조성물