KR20100075490A - 신규 탁소이드-기재 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탁소이드 유도체의 주사가능한 제형을 에멀젼의 형태로 포함하는 신규 탁소이드-기재 조성물에 관한 것이다. 상기 제형은 정맥내 직접 주사를 위한 것이다.
Description
본 발명은 항-종양 및 항-백혈병 활성을 갖는 치료제를 기재로 하는 신규 제약 형태에 관한 것이다. 본 발명은 보다 특히 하기 화학식 I의 유도체 또는 하기 화학식 II의 유도체를 함유하는 신규의 주사가능한 형태에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 II>
화학식 I의 화합물은 국제 일반명 라로탁셀(larotaxel)로 더 잘 알려져 있는 것으로서, 현재 임상 시험 중이며 약어 XRP9881로 알려져 있다. 화학식 II의 화합물 또한 현재 임상 시험 중이며 명칭 XRP6258로 알려져 있다.
이들 생성물은 생체 내에서 악성 종양에 대해 실질적인 활성을 나타내는데, 이러한 활성은 다른 모든 항암 요법에 대해 저항성인 질환의 치료에서 상기 생성물을 연구하게 하였다.
불행히도, 이러한 유형의 생성물, 특히 도세탁셀 또는 파클리탁셀은 계면활성제 및 에탄올을 기재로 하는 주사가능한 제제를 위한 제형을 제조하는 데 필수적인 수중 용해도가 낮다. 에탄올은 화학식 I 및 화학식 II에 상응하는 분자의 용해를 가능하게 하는 최상의 제약 용매이다. 이러한 제형은, 예를 들어 특허 EP 0 593 656 또는 하기 간행물에 기재되어 있다.
예로서, 화학식 I 또는 II의 화합물에 근접한 용해도를 갖는 탁솔에 관한, 문헌 [Journal of the National Cancer Institute, Vol. 82, No. 15, pages 1247-1259 on 1st August 1990]에 실린 로윈스키(Rowinsky), 로렌(Lorraine), 카제나브(Cazenave) 및 돈하워(Donehower)의 간행물에 따르면,
- 50 부피%의 에탄올; 및
- 50 부피%의 폴리옥시에틸렌화 피마자유 (예를 들어, 크레모폴(Cremophor) EL)
로 구성된 용매 혼합물 중에 대략 6 mg/mL의 탁솔을 함유하는, "원액"으로 공지되어 있는 제1 용액이 제조된다.
또한 상기 간행물에 따르면, 이러한 농도 (0.3 내지 1 mg/ml)를 얻기 위해서는, 활성 성분과 동시에, 각각의 하기 화합물, 에탄올 및 상기 모든 크레모폴을 관류 용액 100당 대략 8 g의 농도로 함유하는 용액을 주사하는 것이 필수적이다. 치료는 흔히 고 용량의 활성 성분 투여를 필요로 하고, 용액 중 활성 성분의 농도는 상대적으로 낮기 때문에, 다량의 주사는 아나필락시스 증상 외에도, 치료 동안 알코올 중독 증상을 야기하는 결과를 낳게 된다.
유럽 특허 EP 0 593 601에 따르면, 상이한 제약 형태의 사용으로 에탄올 농도를 크게 감소시키거나, 그렇지 않으면 관류 용질 중의 크레모폴 및 에탄올을 완전히 제거하는 것이 가능해짐을 발견하였다.
이를 위해서, 탁산류 활성 성분에 대한 최상의 생체적합성 용매인 에탄올, 및 특히 트윈(Tween) 및 몬타녹스(Montanox)의 명칭 하에 판매되는 폴리소르베이트, 또는 예를 들어 크레모폴 또는 에멀폴(Emulphor)의 명칭 하에 판매되는 에틸렌 옥사이드 및 지방산 글리세리드 (수소화 또는 비-수소화 피마자유)의 에스테르/에테르로부터 선택되는 계면활성제로 구성된 용매의 혼합물 중에 활성 성분을 함유하는 원액이 제조되었다.
낮은 에탄올 함량을 갖는 원액은 바람직하게는 5% 미만의 에탄올을 함유하고, 훨씬 더 바람직하게는 2% 미만의 에탄올을 함유한다. 상기 용액은 안정하기 때문에, 계면활성제 중에 활성 성분을 200 mg/ml까지, 바람직하게는 80 mg/ml까지 함유할 수 있다.
상기 발명에 따르면, 파클리탁셀 원액은 계면활성제 중에 활성 성분을 6 내지 20 mg/mL의 농도로 함유하였다. 도세탁셀 원액은 바람직하게는 계면활성제 중에 활성 성분을 20 내지 80 mg/mL의 농도로 함유하였다.
계면활성제 중의 이들 용액은, 관류 용질에 용해될 수는 있지만, 예를 들어 보텍스형 장치를 사용하여 극도로 격렬하게 교반하는 것이 필요한 소량의 에탄올을 임의로 함유한다.
특허 EP 0 671 912에 기재된 발명은 이전 특허에 의해 남겨진 문제점들의 해결을 가능하게 하였고, 그러므로 계면활성제 중 탁산류 유도체의 용액과, 관류 용질에 대한 중간 용액의 용해를 후속적으로 촉진하는 첨가제를 함유하는 수용액 사이의 중간 용액을 제조하는 것으로 이루어졌다.
상기 첨가제는 탁산류 유도체를 함유하는 유화제와 물 사이에 형성되는 겔화된 상을 분산시키거나 그것의 형성을 방지할 수 있는 첨가제 세트로부터 선택되었다.
겔화된 상을 분산시키거나 그것의 형성을 방지하는 것을 가능하게 하는 첨가제 중에서, 하기의 것들이 예로서 주어졌다.
- 에탄올;
- 글루코스;
- 글리세롤;
- 프로필렌 글리콜;
- 글리신;
- 소르비톨;
- 만니톨;
- 벤질 알코올; 및
- 폴리에틸렌 글리콜.
그 다음, 주사하기를 원하는 활성 성분의 양에 대한 함수로서 미리 결정된 유속으로 도세탁셀 또는 파클리탁셀의 관류를 인간에게 주사하였다.
종래 기술의 모든 제형에서는 더 가볍거나 덜 가벼운 아나필락시스 쇼크 현상이 관찰되었고, 이는 관류 전 항히스타민 및/또는 코르티코스테로이드의 투여에 의해 미리 조치되었다.
이들 아나필락시스 증상의 출현을 방지하는 것을 가능하게 한 최근의 용액 중에서, 탁소이드를 알부민-기재의 외피 내에 캡슐화시킨 제형이 나타났다. 상기 용액은 아나필락시스 쇼크의 출현을 방지함으로써, 항히스타민 및/또는 코르티코스테로이드로의 예비 치료를 피하고, 종래 기술의 용액에 비해 부작용이 감소된 보다 많은 용량의 투여를 허용한다. 상기 제형은, 예를 들어 특허 US 6,537,579에 기재되어 있다.
특허 출원 US 2003/0099674는 계면활성제에 의해 캡슐화된 오일 비말에 용해된 탁소이드로 구성된 동결건조 조성물을 청구한다. 상기 동결건조 제형은 저장 동안 붕괴되지도 않고 분해되지도 않는다. 기재된 오일은 다수의 다른 오일 중에서도 중간 사슬 트리글리세리드 (미글리올(Miglyol) 812N 또는 MCT) 및 대두유를 함유한다. 제7면 [0072] 단락에, 이들 동결건조물은 액체 에멀젼보다 손실이 적고 변질이 덜한 것으로 기재되어 있다. 또한 [0089] 단락에, 에멀젼이 제조되는 경우에는 대략 수 시간 또는 수 분 내에 동결건조되어야 하고, 재구성되는 경우에도 동결건조물은 대략 수 시간 또는 수 분 내에 사용되어야 하는 것으로 언급되어 있다.
실시예 중, 표 2는 레시틴을 포함하는 오일 중 파클리탁셀의 용액을 기재하고 있는데, 실온에서 1개월 후의 그들의 안정성은 미글리올 및 대두유에 대해 양호하였다. 참기름과 물을 함유하는 용액도 기재되어 있다.
동결건조물을 용해시켜 수득한 에멀젼 중에서는, -20℃에서 1개월 동안 달성된 안정성만 기재되어 있다. 이들 안정성 조건은 그들의 안정성과 관련하여 첫 번째 특허에 기재된 용액과 비교할 때 어떠한 이점도 나타내지 않기 때문에, 본 발명의 목적은 적어도 1년 동안 주위 온도에서 안정한, 즉시 사용가능한 제형을 수득하는 것이다.
지금까지, 제형은 항상 폴리옥시에틸렌화 피마자유 또는 폴리소르베이트 유형의 계면활성제의 사용을 피하면서 충분한 용량의 탁소이드류 작용제를 투여하는 것이 가능하도록 요구되었으며, 여기서 탁소이드는 주위 온도에서 안정하고, 상 분리, 즉 액체 상의 분리 또는 침전을 유발하는 물리적 현상의 출현 없이 관류 용질과 혼합될 수 있는 액체 형태이다. 또한, 제형은 관류를 피하면서 탁소이드를 볼루스로서 투여하는 것이 가능하도록 요구되었다.
또한, 목적한 제형은 시간이 경과해도 생성물이 주위 온도에서 안정하게 유지되도록 해야 하고, 예를 들어 가수분해를 통한 탁소이드의 분해를 방지해야 한다.
본 발명은 이들 목적에 부합하며, 레시틴 또는 반-합성 인지질의 존재 하에 수중의 제약상 허용되는 오일을 기재로 하고 탁소이드를 함유하는 에멀젼에 관한 것이다.
제약상 허용되는 오일 중에서는, 단독으로 사용되는 대두유, 또는 단독으로 사용되는 미글리올™ 또는 MCT™와 같은 중간 사슬 (C8-C10) 트리글리세리드를 언급할 수 있거나, 그렇지 않으면 바람직하게는 대두유 및 MCT의 혼합물을 사용하는 것이 가능하다. 특히, 대두유 대 트리글리세리드의 중량비는 1:1이다.
에멀젼은 대두 또는 난황 레시틴, 바람직하게는 상표명 리포이드(Lipoid) E80으로 판매되는 것과 같은 난황 레시틴의 첨가에 의해, 또는 쯔비터이온성 계면활성제인 포스파티딜콜린의 우선적 첨가에 의해 형성된다.
에멀젼은 레시틴 또는 포스파티딜콜린을, 특히 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산으로부터 선택되는 음이온성 인지질과 조합한 경우에 보다 양호한 물리적 안정성을 갖는다.
포스파티딜글리세롤 중에서는, 디라우로일포스파티딜글리세롤 (DLPG), 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG) 또는 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG)을 언급할 수 있다. 포스파티드산 중에서는, 디라우로일글리세로포스파티드산 (DLPA), 디미리스토일글리세로포스파티드산 (DMPA) 또는 디팔미토일글리세로포스파티드산 (DPPA)의 나트륨 염을 언급할 수 있다.
포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산에 대한 레시틴 또는 포스파티딜콜린의 중량비는 각각 바람직하게는 500 내지 3, 더욱더 바람직하게는 100 내지 10이다. 모든 음이온성 인지질 중에서, 디라우로일포스파티딜글리세롤이 바람직하다.
제형의 pH는 산의 첨가에 의해 3 내지 7로 조정될 수 있다. 바람직하게는, pH를 상기 범위 내로 유지시키기 위해서, 완충제가 가능하게는 산과 조합하여 사용된다. 완충제는 바람직하게는 히스티딘이다. 용액 중에 5 mM 내지 50 mM의 히스티딘을 사용하는 것이 바람직하다. 산은 바람직하게는 염산, 시트르산 또는 아스코르브산으로부터 선택된다.
용액의 등장성은 글리세롤의 첨가에 의해 조정될 수 있다.
제형의 용이한 제조를 위해 0 내지 2% 에탄올을 사용하는 것이 가능하다.
바람직하게는, 제형의 중량 조성은 하기 범위 내이다.
- 유성상 10 내지 30%
- 레시틴 또는 포스파티딜콜린 0.6 내지 5%
- 포스파티딜글리세롤 0.01 내지 0.2%
- 글리세롤 0 내지 2.5%
- 에탄올 0 내지 2%
- 물 100%가 되도록 하는 적당량
에멀젼의 제조는 바람직하게는 미세유체화 장치 또는 고압 균질화기를 사용하여 100 nm 내지 1 ㎛, 바람직하게는 100 내지 500 nm의 크기를 갖는 비말을 수득함으로써 수행된다. 비말의 평균 크기가 150 내지 350 nm인 제형이 특히 훨씬 더 바람직하다. 최종 제형은 바람직하게는 산소를 함유하지 않은 비활성 기체 또는 질소에 의해 비활성화된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 활성 성분의 농도는 10 mg/ml 미만이고, 특히 0.5 내지 6 mg/ml, 바람직하게는 약 4 mg/ml의 농도로 사용된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 완전하게 설명될 것이지만, 이것이 본 발명을 제한하는 것으로 간주 되어서는 안 된다.
실시예
1
:
DPPC 1 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g), 대두유 (10 g) 및 에탄올 (0.4 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 분쇄기 (울트라-투랙스(Ultra-Turrax)) 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저(Microfluidizer)에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 크기는 약 250 nm였다.
실시예
2
:
DPPC 1 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g), 대두유 (10 g) 및 에탄올 (2 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 pH 6 (HCl)으로 조정된 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 크기는 약 280 nm였다.
실시예
3
:
리포이드 E80 1.2 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g) 및 대두유 (10 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 (XRP9881) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 평균 크기는 약 140 nm였다 (Dv50).
60℃에서 1개월 후의 물리적 안정성: 크기 변화 없음 (Dv50 및 Dv90).
실시예
4
:
리포이드 E80 1.2 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g) 및 대두유 (10 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 (XRP9881) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 pH 6 (HCl)으로 조정된 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 평균 크기는 약 140 nm였다 (Dv50).
60℃에서 1개월 후의 물리적 안정성: 크기 변화 없음 (Dv50 및 Dv90).
실시예
5
:
DPPC 1 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g), 대두유 (10 g) 및 에탄올 (0.4 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 (XRP9881) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 pH 6 (HCl)으로 조정된 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기).
수득된 비말의 평균 크기는 약 280 nm였다 (Dv50).
60℃에서 1개월 후의 물리적 안정성: 크기 변화 없음 (Dv50 및 Dv90).
실시예
6
:
리포이드 E80 1.2 g 및 DMPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g) 및 대두유 (10 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 (XRP9881) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 WFI 수 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 평균 크기는 약 140 nm였다 (Dv50).
60℃에서 1개월 후의 물리적 안정성: 크기 변화 없음 (Dv50 및 Dv90).
실시예
7
:
리포이드 E80 1.2 g 및 DPPA 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g) 및 대두유 (10 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 I의 화합물 (XRP9881) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 WFI 수 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기). 수득된 비말의 평균 크기는 약 140 nm였다 (Dv50).
60℃에서 1개월 후의 물리적 안정성: 크기 변화 없음 (Dv50 및 Dv90).
실시예
8
:
DPPC 1 g 및 DLPG 0.03 g을 60℃에서 MCT (10 g), 대두유 (10 g) 및 에탄올 (0.4 g)의 혼합물에 용해시켰다.
화학식 II의 화합물 (XRP6258) 0.4 g을 앞서 수득한 지질 용액에 용해시켰다.
글리세롤 2.5 g을 pH 6 (HCl)으로 조정된 10 mM 수성 히스티딘 완충제 75.7 g에 균질한 혼합물이 수득될 때까지 교반하면서 첨가하였다.
수성상을 유성상에 첨가하고, 전체 혼합물을 울트라-투랙스 내에서 균질화시킨 후에 마이크로플루이다이저에 통과시켰다 (11,000 psi에서 11 주기).
수득된 비말의 평균 크기는 약 260 nm였다.
비교예
동결건조는 본 발명의 지질 입자의 확대를 유발하기 때문에 본 발명의 제형에 적용할 수 없는 기술임을 보여주기 위해, 하기 실시예를 특허 출원 US 2003/0099674와 비교하여 수행하였다.
1. 재료 및 방법
1.1. 재료
리포이드 E80 - 배치(batch) 1031471-7/906; 공급자: 리포이드 카게(LIPOID KG).
미글리올 812.
말토스 일수화물.
사카로스.
1.2. 조제 성분
조제 성분 % 단위 (g)
XRP9881* 0.340 0.002 0.007
미글리올 812 17.0 0.085 0.340
리포이드 E80 1.0 0.005 0.020
정제수 66.6 0.333 1.333
동결방지제 15.0 0.075 0.300
합계 100 0.5 2
동결건조물 높이 1 mm 6 mm
* 순수한 무-용매 생성물
1.3.
에멀젼
제조 방법
1) 활성 성분을 오일에 용해.
2) 울트라-투랙스를 사용하여, 유성상을 물 + 레시틴에 예비 분산.
3) 11,000 psi (11회 통과)에서 마이크로플루이다이저를 통해 균질화.
4) 에멀젼을 2 분획으로 분배 - 15% 말토스 또는 사카로스 첨가.
5) 1 mm 및 6 mm의 높이에 맞도록 적당하게 확장.
6) 동결건조: 적용된 조건 이하에 기재함.
동결: 저장 온도 -45℃ - 생성물 온도 -39℃.
승화: 저장 온도 -25℃ - 압력 50 마이크로바.
30℃에서 2차 건조.
2. 결과
2.1. 동결건조 전
동결방지제 첨가 전 크기 250 nm (쿨터(Coulter) N4+, 측정 방법: 준-탄성 광 산란).
동결방지제 첨가 후 (동결건조 전) 크기 변화 없음.
2.2. 동결건조 후
2.2.1. 외관 및 재구성
동결건조물의 외관: 붕괴 또는 수축 없음 ⇒ 적절한 외관.
WFI 수를 사용하여 재구성: 재구성 즉시, 수득된 에멀젼은 균질한 외관을 나타냄.
2.2.2. 재구성 후 크기
300 nm 내지 10 ㎛의 크기를 갖는 소포 존재 (준-안정계).
말토스와 사카로스 사이, 또는 1 mm와 6 mm의 동결건조물 높이 사이에서 가시적이거나 측정된 차이는 없음.
Claims (16)
- 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 오일이 대두유 및 중간 사슬 트리글리세리드의 혼합물로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 레시틴이 난황 레시틴 또는 대두 레시틴으로부터 선택되는 천연 레시틴, 또는 포스파티딜콜린으로부터 선택되는 반-합성 레시틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 포스파티딜글리세롤이 디라우로일포스파티딜글리세롤 (DLPG), 디미리스토일포스파티딜글리세롤 (DMPG) 또는 디팔미토일포스파티딜글리세롤 (DPPG)로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 포스파티드산이 디라우로일글리세로포스파티드산 (DLPA), 디미리스토일글리세로포스파티드산 (DMPA) 또는 디팔미토일글리세로포스파티드산 (DPPA)의 나트륨 염으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 포스파티딜글리세롤 또는 포스파티드산에 대한 포스파티딜콜린 또는 레시틴의 중량비가 바람직하게는 500 내지 3인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 중량비가 바람직하게는 100 내지 10인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 제형의 pH가 산의 첨가에 의해 3 내지 7로 조정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제9항에 있어서, 산이 염산, 시트르산 또는 아스코르브산으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 히스티딘인 완충제가 첨가된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 용액의 등장성이 글리세롤의 첨가에 의해 조정되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 제형의 중량 조성이 하기 범위 내인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 유성상 10 내지 30%
- 레시틴 또는 포스파티딜콜린 0.6 내지 5%
- 포스파티딜글리세롤 0.01 내지 0.2%
- 글리세롤 0 내지 2.5%
- 에탄올 0 내지 2%
- 물 100%가 되도록 하는 적당량 - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 볼루스로서 정맥내로 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 입자가 100 nm 내지 1 ㎛의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 미세유체화 장치 또는 고압 균질화기를 사용하여 에멀젼을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조 방법.
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