ES2285753T3 - Composicion que forma una emulsion para un compuesto taxoide. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica que comprende: alfa-tocoferol, alfa-tocoferol polietilenglicol succinato, y un compuesto taxoide, en el que el compuesto está en forma de un sistema de administración de un producto farmacéutico en emulsión, en solución micelar o auto-emulgente.

Description

Composición que forma una emulsión para un compuesto taxoide.

Antecedentes de la invención

Cada año se descubren cientos de fármacos, pero su uso clínico sólo es posible si se desarrolla un vehículo de liberación de fármacos para transportarlos hasta su diana terapéutica en el cuerpo humano. Este problema es especialmente crítico en fármacos que requieren inyección intravenosa para alcanzar su diana terapéutica o dosis pero que no son solubles en agua o lo son muy poco. La inyección directa de estos compuestos hidrofóbicos puede ser imposible o muy peligrosa, pudiendo dar lugar a hemólisis, flébitis, hipersensibilidad, al fallo de algún órgano y/o a la muerte. Los farmacéuticos llaman a estos compuestos "lipofílicos", "hidrofóbicos", o en su forma más difícil, "anfifóbicos".

Algunos ejemplos de sustancias de estas categorías son el ibuprofeno, el diazepam, la griseofulvina, la ciclosporina, la cortisona, el proleuquina, el etopósido y el paclitaxel. Kagkadis, KA y al. (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50(5): 317-323; Dardel, O. 1976. Anaesth Scand 20:221-24. Sweetana, S y MJU Akers. (1996) PDA J Pharm Sci Tech 50 (5):330-342.

La administración de agentes quimioterapéuticos y anticancerígenos es especialmente problemática. Los agentes anticancerígenos poco solubles son difíciles de disolver y de suministrar en cantidades a niveles terapéuticamente útiles. Por otro lado, los agentes anti-cancerígenos solubles en agua son absorbidos tanto por células sanas como por cancerígenas, lo cual implica no especificidad.

Los intentos por mejorar la solubilidad en agua y la comodidad en la administración de estos agentes no han resuelto, e incluso pueden haber empeorado, los dos problemas fundamentales de la quimioterapia para el cáncer: 1) la toxicidad no específica y 2) la rápida evacuación del flujo sanguíneo de los mecanismos no específicos. En el caso de las citotoxinas, que constituyen la mayor parte de las sustancias quimioterapéuticas disponibles corrientemente, estos problemas aparecen claramente. La absorción de la sustancia terapéutica por células sanas disminuye la cantidad de fármaco disponible para tratar el cáncer, y lo que es más importante, la célula normal que absorbe el fármaco se muere.

Para ser eficaz en el tratamiento del cáncer, la sustancia quimioterapéutica debe estar presente en concentraciones altas en el (los) tejido(s) afectado(s) durante un periodo sostenido de tiempo para que pueda ser absorbida por las células cancerígenas, pero no a una concentración tan alta que dañe irreversiblemente las células sanas. Evidentemente, las moléculas solubles en agua pueden administrarse de esta manera, pero sólo mediante infusión lenta, continua y controlada, aspectos que suponen grandes dificultades, costes e inconvenientes.

Un procedimiento más eficaz para administrar sustancias terapéuticas contra el cáncer, especialmente una citotoxina, es en la forma de dispersión de aceite en la cual se disuelve el fármaco. Estas partículas oleosas son neutralizadas eléctricamente y recubiertas para que no interactúen con las proteínas de plasma y para que no sean atrapadas por el sistema retículo-endotelial (RES), pero de manera que queden intactas en el tejido o en la sangre durante horas, días e incluso semanas. En muchos casos esto es deseable si las partículas que son inyectadas donde hay un cáncer se distribuyen ellas mismas por los ganglios linfáticos de los alrededores. Nakamoto, Y et al. (1975) Chem Pharm Bull 23(10):2232-2238. Takahashi, T et al. (1977) Tohoku J Exp Med 123:235-246. En muchos casos se escoge la inyección directa en la sangre como modo de administración. Aún más preferentemente, después de la inyección intravenosa, las partículas llevadas por la sangre pueden ser preferentemente capturadas e ingeridas por las propias células cancerígenas. Una ventaja añadida de las emulsiones de partículas para la administración de quimioterapia es la capacidad general de las sustancias surfactantes usadas en emulsiones para superar la resistencia de los multi-fármacos.

Para los fármacos que no pueden ser preparados en soluciones acuosas, las emulsiones han sido habitualmente más económicas y de administración más suave, aunque se han presentado serios problemas para hacerlas estériles y libres de endotoxinas para que puedan ser administradas por vía intravenosa. Los aceites usados habitualmente en las emulsiones farmacéuticas incluyen aceites saponificables de la familia de los triglicéridos, como por ejemplo, el aceite de semilla de soja, el de semilla de sésamo, el de semilla de algodón, el de flor de alazor y similares. Hansrani, PK y al., (1983) J Parenter Sci Technol 37:145-150. Para estabilizar la emulsión se usan uno o más surfactantes, y se añaden excipientes para hacer la emulsión más biocompatible, más estable y menos tóxica. La lecitina de las yemas de huevo o del germen de soja es un surfactante comúnmente utilizado. Se puede conseguir una fabricación estéril mediante la esterilización absoluta de todos los componentes antes de la fabricación, seguido de técnicas totalmente asépticas en todas las etapas de la fabricación. Sin embargo, se obtiene una mejora en la facilidad de fabricación y en el aseguramiento de la esterilidad mediante una esterilización final después de la fabricación higiénica, ya sea con calor o por filtración. Por desgracia, no todas las emulsiones son apropiadas para los tratamientos con calor o filtra-
ción.

Se ha demostrado que el tamaño y la homogeneidad de la emulsión influyen en su estabilidad. La emulsión preferida consiste en una suspensión de partículas de tamaño inferior a las micras, con un tamaño medio no superior a los 200 nanómetros. En este rango de tamaños no se consigue fácilmente una dispersión estable, pero tiene la ventaja de que tiene un recorrido esperado más largo en el flujo sanguíneo. Además, menos cantidad de la dispersión estable es fagocitada no específicamente por el sistema retículo-endotelial. De ello resulta que el fármaco tiene más probabilidades de alcanzar el diana terapéutica. Luego, una emulsión preferida es aquella diseñada para ser absorbida activamente por una célula u órgano diana, y que es desviada por el sistema retículo-endotelial.

En WO-A-89/03689 se describe un liposoma estable que comprende un hemisuccinato \alpha-tocoferol, un bioactivo, un detersorio como el TGPS y una fase acuosa.

En WO-A-96/15774 se describe un compuesto de liposoma que comprende un fosfolípido, un fármaco hidrofóbico como el paclitaxel y una fase acuosa. También se describe en el mismo la utilización del \alpha-tocoferol como estabilizador antioxidante.

En US 5,534,499 se describen unos derivados de un fármaco lipofílico como el paclitaxel, que se formula con liposomas o micelas. Los derivados están unidos mediante un enlace covalente con una cadena de ácidos grasos de un fosfolípido, un glicerido, una ceramida o 1,2-diaciloxipropano-3-amina. El enlace puede romperse in vivo para separar el fármaco del liposoma o la formulación micelar.

En WO-A-95/31217 se describe el uso del tocoferol o de un derivado del tocoferol como disolvente y/o emulgente para fármacos sustancialmente insolubles o escasamente solubles en la fabricación de compuestos farmacéuticos. Estos compuestos son adecuados para la administración transmucosa, esecialmente en la administración intranasal.

En WO-A-97/03651 se describe un compuesto para la administración de fármacos que comprende un vehículo lipídico que contiene un fármaco y vitamina E para aumentar la solubilidad del fármaco activo en el vehículo lipídico. El compuesto puede estar en la forma de liposoma o de emulsión aceite-agua.

El uso de vitamina E en emulsiones es conocida. Además de los cientos de ejemplos en los que se usa vitamina E en pequeñas cantidades [por ejemplo, menos de un 1%, RT Lyons. Pharm Res 13(9): S-226, (1996) "Desarrollo de una formulación de una emulsión de aceite en agua inyectable que contiene los antioxidantes lipofílicos K-tocoferol y P-caroteno"] como antioxidante en emulsiones, las primeras emulsiones con vitamina E inyectables fueron hechas por Hidiroglou como suplemento dietético para ovejas y para investigación en la farmacocinética de la vitamina E y sus derivados. Hidiroglou M y Karpinski K. (1988) Brit J Nutrit 59:509-518.

Kato y sus colaboradores prepararon vitamina E en forma inyectable para ratones. Kato Y., y al. (1993) Chem Pharm Bull 41(3):599-604. Se prepararon unas soluciones micelares con Tween 80, Brij 58 y HCO-60. Se utilizó isopropanol como co-disolvente, que luego se eliminó por evaporación al vacío; el cristal de aceite residual se absorbió en agua mediante agitación excéntrica como una suspensión micelar. También se preparó una emulsión disolviendo vitamina E en fosfatidicolina de soja (lecitina) y aceite de germen de soja. Se añadió agua y se preparó la emulsión mediante sonicación.

En 1983, se introdujo en neonatos una emulsión de vitamina E, E-Ferol, como suplemento y terapia de vitamina E. Alade SL y al. (1986) Pediatrics 77(4):593-597. En pocos meses murieron unos 30 bebés por haber recibido el producto, el cual fue inmediatamente retirado por parte de la FDA. La mezcla surfactante usada en el E-ferol para emulsionar 25 mg/mL de vitamina E consistía en un 9% de Tween 80 y en un 1% de Tween 20. Al final, parece que estos surfactantes fueron los responsables de las funestas muertes. Esta experiencia ilustra la necesidad de mejorar las formulaciones y la importancia de escoger surfactantes biocompatibles adecuados y de controlar cuidadosamente sus niveles en las emulsiones parenterales.

Una alternativa para solubilizar compuestos poco solubles es la disolución directa en medio no-acuoso, como por ejemplo, alcohol (tal como el etanol), dimetilsulfóxido o triacetina. En un ejemplo de la solicitud PCT WO 95/11039 se describe el uso de vitamina E y de un derivado TGPS de vitamina E combinados con etanol y con la molécula inmuno-supresora ciclosporina. Las soluciones que contienen alcohol pueden administrarse con cuidado, pero se suelen dar mediante suero intravenoso para evitar el dolor, la irritación vascular y la toxicidad asociados con la inyección de estas soluciones en forma de bolos.

Los problemas con las formulaciones farmacéuticas en disolventes no acuosos y en solubilizadores tales como el alcohol (etanol, isopropanol, alcohol bencílico, etc.) están relacionados con la capacidad de estos disolventes para extraer las sustancias tóxicas, por ejemplo los plastificantes, de sus recipientes. La formulación comercial corriente del fármaco anti-cancerígeno paclitaxel consiste, por ejemplo, en una mezcla de aceite de ricino hidroxilado y de etanol, y extrae rápidamente los plastificantes, tales como el ftalato de di-(2-etilhexilo) de los tubos y las bolsas comúnmente utilizadas en infusiones intravenosas. Se han registrado reacciones adversas a los plastificadores, como por ejemplo dolores respiratorios, lo cual implica la necesidad de usar sistemas de infusiones especiales, más costosos y más largos. Waugh, et al. (1991) Am J Hosp Pharmacists 48:1520.

A la vista de estos problemas, puede verse que la emulsión vehículo ideal sería una barata, que no irrite, que fuese nutritiva y paliativa por sí misma, totalmente esterilizable por calor o filtración, estable durante al menos 1 año en condiciones de almacenamiento controladas, que pudiese contener una amplia variedad de fármacos no solubles o poco solubles y que no contuviera etanol. Además de que estos fármacos sean lipofílicos y se disuelvan en aceites, también es necesario un vehículo en el cual se estabilicen, y que transporten en forma de emulsión fármacos poco solubles en lípidos y en agua.

Resumen de la invención

Con la finalidad de satisfacer estas necesidades, la presente invención está destinada a compuestos farmacéuticos que incluyen: \alpha-tocoferol, un surfactante o una mezcla de surfactantes que incluyen \alpha-tocoferol polietilenglicol succinato con y sin fase acuosa, y un compuesto taxoide en el que el compuesto está en forma de emulsión, de solución micelar o de un sistema de administración de fármacos auto emulgente. En una forma preferida, la solución está sustancialmente libre de etanol.

Los compuestos farmacéuticos pueden estabilizarse añadiéndoles varias moléculas anfifílicas, en las que se incluyen surfactantes aniónicos, no-iónicos, catiónicos y "zwitterionicos". Preferentemente, estas moléculas son surfactantes PEGilados y, aún mejor, \alpha-tocoferol PEGilados.

En las moléculas anfifílicas se incluyen además surfactantes como el ascorbilo-6-palmitato; la estearilamina; los ésteres de ácidos grasos de sacarosa, varios surfactantes derivados de la vitamina E y que contienen fluorina, como los de la marca Zonyl y el copolímero secuencial no iónico de polioxipropileno-polioxietilenglicol.

El agente terapéutico de la emulsión puede ser un agente quimioterapéutico, preferentemente un taxoide análogo y más preferentemente, paclitaxel.

Las emulsiones de la invención pueden comprender un medio acuoso en la forma emulsión o de solución micelar. Este medio puede contener varios aditivos para ayudar a estabilizar la emulsión o para hacerla biocompatible.

Los compuestos farmacéuticos de la invención se forman típicamente disolviendo un agente terapéutico en etanol para formar una solución. Luego se añade \alpha-tocoferol a la solución de agente terapéutico. Después, se elimina el etanol para formar una solución de agente terapéutico con \alpha-tocoferol sustancialmente libre de etanol. La solución de agente terapéutico con \alpha-tocoferol sustancialmente libre de etanol se mezcla con y sin una fase acuosa que contiene un surfactante para formar una preemulsión. Para su administración intravenosa, la pre-emulsión es homogeneizada hasta formar una emulsión fina. Para su administración oral, la pre-emulsión se suele encapsular en una cápsula de gelatina.

En algunas realizaciones, los compuestos farmacéuticos de la invención se forman mediante a) la preparación de una fase oleosa que comprende un taxoide y \alpha-tocoferol; y b) la combinación de la fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión, en la que la fase acuosa o la fase oleosa comprende además \alpha-tocoferol polietilenglicol succinato.

Breve descripción de los dibujos

La invención se entenderá mejor haciendo referencia a las figuras, en las cuales:

La figura 1A muestra el tamaño de partícula de una emulsión de (QWA) a 7ºC en función del tiempo;

La figura 1B muestra el tamaño de partícula de una emulsión de (QWA) a 25ºC en función del tiempo;

La figura 2 es una cromatografía HPLC que muestra la integridad del paclitaxel en la emulsión tal como se describe en el ejemplo 5;

La figura 3A muestra la concentración de paclitaxel de una emulsión de paclitaxel (QWA) a 4ºC en función del tiempo;

La figura 3B muestra la concentración de paclitaxel de una emulsión de paclitaxel (QWA) a 25ºC en función del tiempo; y

La figura 4 muestra el porcentaje de paclitaxel liberado en función del tiempo para tres emulsiones diferentes. El símbolo \bullet representa el porcentaje de paclitaxel liberado en función del tiempo por una emulsión de Bristol Myers Squibb disponible comercialmente.

El símbolo \ding{115} representa el porcentaje de paclitaxel liberado en función del tiempo por una emulsión de de la presente invención que contiene 6 mg/ml de paclitaxel (QWA) tal como se describe en el ejemplo 6. El símbolo \lozenge representa el porcentaje de paclitaxel liberado en función del tiempo por una emulsión según la presente invención (QWB) que contiene 7 mg/ml de paclitaxel tal como se describe en el ejemplo 7.

Descripción detallada de la invención

Para asegurar que la invención se entiende completamente se dan las siguientes definiciones:

\alpha-tocoferol: \alpha-tocoferol, también conocido como vitamina E, es una molécula orgánica con la siguiente estructura química (Esquema I):

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Además de su uso como disolvente primario, el \alpha-tocoferol y sus derivados son útiles como agentes terapéuticos.

Surfactantes: Grupo de surfactantes de moléculas anfifílicas sintetizadas mediante procesos químicos o purificadas a partir de fuentes o procesos naturales. Estas pueden ser aniónicas, no-iónicas, catiónicas y zwitterionicas. Los típicos surfactantes se describen en Emulsiones: Theory and Practice, Paul Becher, Robert E. Krieger Publishing, Malabar, Florida, 1965; Pharmaceutical Dosage Forms: Dispersed Systems Vol. I, Martin M. Rigear, Surfactantes y la patente U.S. Nº 5,595,723 a nombre del solicitante de la presente invención, Sonus Pharmaceutical.

TPGS: TPGS o vitamina E PEGilada es un derivado de la vitamina E en el cual las unidades de polietilenglicol están unidas mediante un diéster de ácido succínico a un hidroxilo del anillo de la molécula de vitamina E. TPGS representa el D-\alpha-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato (peso molecular = 530). El TPGS es un surfactante no iónico (HLB = 16-18) que tiene la estructura del Esquema II:

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En la definición de TPGS de vitamina E se incluyen varios derivados de TPGS de vitamina E, en los que se incluyen enlaces éster y éter con varios grupos químicos.

Polietilenglicol: El polietilenglicol (PEG) es una forma hidrofílica y polimerizada del etilenglicol, que consiste en unidades repetidas de estructura - - (CH_{2}-CH_{2}-O-).

AUC: AUC es el área bajo la curva de concentración en función del tiempo de plasma, utlizada comúnmente en farmacocinética para cuantificar los porcentajes de absorción y eliminación de fármacos. En general, un AUC elevado indica que el fármaco alcanzará con éxito el tejido u órgano diana.

Poloxámeros o Pluronics: son copolímeros en bloques sintéticos de óxido de etileno y de óxido de propileno que tienen la siguiente estructura general:

OH(OCH_{2}CH_{2})_{a}(OCH_{2}CH_{2}CH_{2})_{b}(OCH_{2}CH_{2})_{a} H

Las siguientes variantes basadas en los valores de a y b están comercialmente disponibles por BASF Performance Chemicals (Parsippany, New Jersey) a través de la marca Pluronic y consisten en el grupo de los surfactantes denominados por el nombre CTFA de Poloxámero 108, 188, 217, 237, 238, 288, 338, 407, 101, 105, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 212, 231, 282, 331, 401, 402, 185, 215, 234, 235, 284, 333, 334, 335, y 403. En el caso de los poloxámeros más comúnmente usados 124, 188, 237, 338 y 407 los valores de a y b son 12/20, 79/28, 64/37, 141/44 y 101/56, respectivamente.

Solutol HS-15: es un hidroxiestearato de polietilenglicol 660 fabricado por BASF (Parsippany, NJ). Aparte del polietilenglicol libre y sus monoésteres, también son detectables di-ésteres. Según el fabricante, una parte típica de Solutol HS-15 contiene aproximadamente un 30% de polietilenglicol libre y un 70% de ésteres de polietilenglicol.

Otros surfactantes: En otros surfactantes útiles para la invención se incluyen el ascorbilo-6-palmitato (Roche Vitamins, Nutley NJ), la estearilamina, y los ésteres de ácidos grasos de sacarosa (Mitsubishi Chemicals). Los surfactantes habituales incluyen aquellos compuestos de cabezas polares hidrofílicas y de colas hidrofóbicas, tales como los derivados de la vitamina E que comprenden un poliglutamato unido a péptido enlazado con el hidroxilo del anillo y el fitosterol PEGilado.

Balance hidrofilo-lipófilo (HLB): Es una fórmula empírica utilizada para indexar los surfactantes. Su valor varía entre 1 y 45 y en el caso de los surfactantes no iónicos entre 1 y 20. En general el HLB de los surfactantes lipofílicos es inferior a 10 y en el caso de los hidrofílicos el HLB es superior a 10.

Biocompatible: Capaz de llevar a cabo funciones en o sobre un organismo vivo de manera aceptable, sin toxicidades ni efectos fisiológicos o farmacéuticos indebidos.

Sustancialmente libre de etanol: Compuesto con una concentración de etanol inferior a aproximadamente 1,0% (p/v).

Emulsión: Dispersión coloidal de dos líquidos inmiscibles en forma de gotitas, cuyo diámetro, en general, está comprendido entre 0,1 y 3,0 micras que en general es opaca a la luz, a no ser que las fases dispersada y continua tengan un índice de refracción coincidente. Estos sistemas tienen una estabilidad finita, definida en general por su aplicación o por un sistema de referencia relevante, que puede aumentarse añadiendo moléculas anfifílicas o aumentadores de la viscosidad.

Microemulsión: Es una dispersión clara de dos líquidos inmiscibles isotrópicamente y termodinámicamente estables, como aceite y agua, estabilizados mediante una película de moléculas surfactantes que hacen de interfaz. Las gotitas de una microemulsión tienen un diámetro medio inferior a 200 nm, en general entre 10 y 50 nm. En ausencia de agua, las mezclas de aceite(s) y de surfactante(s) no iónicos forman soluciones claras e isotrópicas que son llamados sistemas de administración de fármacos auto-emulgentes (SEDDS) y que han sido probados con éxito para mejorar disoluciones de fármacos lipofílicas y medios acuosos de absorción orales.

Medio acuoso: Líquido que contiene agua y que puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables como por ejemplo agentes acidificadores, alcalinizadores, amortiguadores, quelantes, formadores de complejos y solubilizantes, antioxidantes y conservantes antimicrobianos, humectantes, agentes suspensores y/o modificadores de la viscosidad, u otros materiales tonificadores y humidificadores biocompatibles.

Agente terapéutico: Cualquier compuesto natural o sintético que tenga actividad biológica, que sea soluble en fase oleosa y que tenga un coeficiente de partición octanol-tampón (Log P) de al menos 2 para asegurar que el agente terapéutico se disuelve antes en una fase oleosa que en una acuosa. Esto incluye los péptidos, los no-péptidos y los nucleótidos. Los conjugados/profármacos lípidos de moléculas solubles en agua también están incluidos en los agentes terapéuticos.

Sustancia quimioterapéutica: Cualquier molécula natural o sintética eficaz contra una o más formas de cáncer, y especialmente aquellas moléculas que son ligeramente o completamente lipofílicas o que pueden ser modificadas para ser lipofílicas. Esta definición incluye las moléculas que son citotóxicas por su mecanismo de acción (agentes anti-cancerígenos), aquellas que estimulan el sistema inmunológico (estimuladores inmunológicos) y los moduladores de angiogénesis. En cualquier caso, el resultado es una ralentización del crecimiento de las células cancerígenas.

Las sustancias quimioterapéuticas incluyen el Taxol (paclitaxel) y moléculas relacionadas llamadas colectivamente taxoides, taxinas o taxanos. La estructura del paclitaxel se muestra en la figura más abajo (Esquema III).

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En la definición de "taxoides" se incluyen varias modificaciones y enlaces a la estructura de anillo básica (núcleo taxoide) que pueden mostrarse eficaces en la reducción del crecimiento de las células cancerígenas y para su partición en aceite (fase lípida) y que se pueden construir con técnicas de química orgánica conocidas por expertos en la materia. La estructura de un núcleo taxoide se muestra en el esquema IV.

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Las sustancias quimioterapéuticas incluyen podofilotoxinas y sus derivados y análogos. La estructura de anillo central se muestra en la figura siguiente (esquema V):

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Otra clase importante de sustancias quimioterapéuticas útiles en esta invención son las camptotecinas, cuya estructura de anillo básica se muestra en la siguiente figura, pero que incluye cualquier derivado y modificación a esta estructura básica que pueda retener eficazmente y preservar el carácter lipofílico de las moléculas mostradas más abajo (esquema VI).

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Otra clase preferida de sustancias quimioterapéuticas útiles para esta invención son las antraciclinas lipofílicas, cuya estructura de anillo básica se muestra en la siguiente figura (Esquema VII):

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Las modificaciones lipofílicas apropiadas del esquema VII incluyen substituciones en el grupo hidroxilo de anillo o en el grupo amino del azúcar.

Otra clase importante de sustancias quimioterapéuticas son los compuestos lipofílicos o que pueden volverse lipofílicos mediante modificaciones quimiosintéticas moleculares bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo mediante química combinatoria o por modelización molecular, y que pueden seleccionarse de la siguiente lista: Taxótero, Amonafida, Illudina S, 6-hidroximetilacilfulveno Briostatina 1, 26-succinilbriostatina 1, Rizoxina de Palmitoilo, DUP 941, Mitomicina B, Mitomicina C, Penclomedina, Interferon \alpha2b, compuestos inhibidores de la angiogénesis, complejos hidrofóbicos de Cisplatina, tales como el 2-hidrazino-4,5-dihidro-1H-imidazol con cloruro de platino y 5-hidrazino-3,4-dihidro-2H-pirrol con cloruro de platino, vitamina A, vitamina E y sus derivados, especialmente el succinato de tocoferol.

Otros compuestos útiles en la invención incluyen: 1,3-bis(2-cloroetil-1-nitrosurea ("carmustina" o "BCNU"), 5-fluorouracilo, doxorubicina ("adriamicina"), epirubicina, aclarubicina, Bisantrene (bis(2-imidazolen-2-ilidrazone)-9,10-antracenedicarboxaldehido, mitoxantrono, metotrexato, edatrexato, tripéptido de muramol, dipéptido de muramilo, lipopolisacáridos, 9-b-d-arabinofuranosiladenina ("vidarabina") y sus 2-fluoro derivados, resveratrol, ácido retinoico y el retinol, los carotenoides, y el tamoxifeno.

Otros compuestos útiles en la solicitud de esta invención se incluyen: la Rizoxina de Palmitoílo, el DUP 941, la Mitomicina B, la Mitomicina C, la Penclomedina, el Interferon \alpha2b, la Decarbacina, la Lonidamina, el Piroxantrono, los Antrapirazoles, la Etoposida, la Camptotecina, la 9-aminocamptotecina, la 9-nitrocamptotecina, la camptotecina-11 ("Irinotecan"), el Topotecan, la Bleomicina, los alcaloides Vinca y sus análogos [la Vincristina, la Vinorelbina, la Vindesina, el Vintripol, la Vinxaltina, la Ancitabina], el 6-aminocriseno, y la navelbina.

Otros compuestos útiles para la aplicación de esta invención son los miméticos del taxol, las eleuterobinas, las sarcodictiinas, los discodermolidos y las epotiolonas.

Teniendo en cuenta estas definiciones, la presente invención se refiere a los compuestos farmacéuticos en la forma de emulsiones, soluciones micelares o sistemas de administración de fármacos auto-emulgentes sustancialmente libres de disolvente etanol.

Los agentes terapéuticos de los compuestos de esta invención pueden disolverse inicialmente en etanol. Sin embargo, el etanol es eliminado para formar un compuesto libre de etanol. La concentración de etanol es inferior al 1% (p/v), preferentemente inferior al 0,5%, y más preferentemente inferior a 0,3%. Los agentes terapéuticos también pueden disolverse en metanol, propanol, cloroformo, isopropanol, butanol y pentanol. Estos disolventes también son eliminados antes de su uso.

Los compuestos de la invención contienen \alpha-tocoferol como transportador de fármacos terapéuticos, que pueden ser administrados a los animales o a los humanos por vía intravascular, oral, intramuscular, cutánea o subcutánea. Concretamente, las emulsiones pueden ser administradas por cualquiera de las siguientes vías, entre otras: intraabdominal, intraarterial, intraarticular, intracapsular, intracervical, intracraneal, intraductal, intradural, intralesional, intralocular, intralumbar, intramural, intraocular, intraoperativa, intraparietal, intraperitoneal, intrapleural, intrapulmonaria, intraspinal, intratorácica, intratraqueal, intratimpánica, intrauterina, y intraventricular. Las emulsiones de la presente invención pueden atomizarse usando propelentes aerosoles adecuados conocidos en el estado de la técnica para la administración pulmonar de compuestos lipofílicos.

En un primer aspecto, la invención está dirigida al uso del \alpha-tocoferol como la fase dispersada hidrofóbica de las emulsiones que contienen agentes terapéuticos no solubles en agua, poco solubles en agua, agentes terapéuticos solubles en agua que han sido modificados para ser menos solubles en agua o mezclas de los mismos. También llamado vitamina E, el \alpha-tocoferol no es un típico aceite lípido. Tiene más polaridad que muchos aceites lípidos, en especial que los triglicéridos, y no es saponificable. Es prácticamente insoluble en agua.

En un segundo aspecto, la invención es una emulsión de \alpha-tocoferol en forma de sistema auto-emulgente en el que el sistema debe usarse para fármacos insolubles en agua (o poco solubles en agua o agentes solubles en agua modificados para ser menos solubles en agua o mezclas de los mismos) cuando estos son necesarios. En esta realización, una fase oleosa con surfactante o fármaco o mezcla de fármacos es encapsulada en una cápsula de gelatina dura o blanda. Se pueden añadir agentes de solidificación adecuados con puntos de fusión en el intervalo entre 40 y 60ºC como los polietilenglicoles de alto peso molecular (PM > 1000) y los glicéridos como los disponibles bajo el nombre comercial Gellucires (Gattefose Corp. Saint Priest, France) para permitir a la formulación ser dispuesta en una cápsula dura de gelatina a alta temperatura. Las formulaciones semi-sólidas se forman en equilibrio con la temperatura ambiente. Para la disolución de la gelatina en el estómago y en el duodeno, el aceite es liberado espontáneamente formando una emulsión fina con unas gotitas cuyo diámetro medio es de 2 a 5 micras. Luego, la emulsión es absorbida por los microvellosidades del intestino y liberadas en el flujo sanguíneo.

En un tercer aspecto, la invención comprende microemulsiones que contienen \alpha-tocoferol. Las microemulsions se refieren a una sub-clase de emulsiones en la que suspensión es esencialmente clara e indefinidamente estable gracias al tamaño extremadamente pequeño de los microagregados de aceite/fármaco dispersados que contiene.

En un cuarto aspecto de la invención, la vitamina E PEGilada (TPGS) se usa como surfactante primario en emulsiones de vitamina E. La vitamina E PEGilada se utiliza como surfactante primario, como estabilizador también como disolvente suplementario en emulsiones de vitamina E. El Polietilenglicol (PEG) también es útil como disolvente secundario en las emulsiones de esta invención.

La concentración de \alpha-tocoferol de las emulsiones de esta invención pueden ser de aproximadamente 2 hasta 10% p/v. La relación óptima entre el \alpha-tocoferol y el TPGS es de aproximadamente 1:1 hasta 10:1 (p/p).

Las emulsiones de la invención también pueden incluir surfactantes como el ascorbilo-6-palmitato; estearilamina; ésteres grasos de sacarosa y varios derivados de la vitamina E que incluyen nicotinato de \alpha-tocoferol, fosfato de tocoferol, y mezclas de surfactantes sintéticos no iónicas, que contienen un surfactante que contiene fluorina, como las series de nombre comercial Zonyl y un copolímero secuencial no iónico de polioxipropileno-polioxietilenglicol.

Las emulsiones de la invención pueden comprender un medio acuoso. La fase acuosa tiene una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm y puede incluir cloruro de potasio o de sodio, sorbitol, manitol, polietilenglicol, albúmina de propilenglicol, polipep y mezclas de los mismos. Este medio también puede contener varios aditivos para ayudar a estabilizar la emulsión o para volver la formulación biocompatible. Los aditivos aceptables incluyen agentes acidificadores, agentes alcalinizadores, conservadores antimicrobianos, antioxidantes, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes de suspensión y/o aumentadores de la viscosidad, y agentes tonificadores. Preferentemente, se incluyen agentes para controlar el pH, la tonicidad, y agentes para aumentar la viscosidad. De manera óptima, se consigue una tonicidad de al menos 250 mOsm con un agente que también incrementa la viscosidad, como el sorbitol o la sacarosa.

Las emulsiones de la invención para inyección intravenosa tienen un tamaño de partícula de 10 a 500 nm, preferentemente de 10 a 200 nm y más preferentemente de 10 a 100 nm. Para emulsiones intravenosas, el bazo y el hígado eliminarán partículas mayores de 500 nm mediante el sistema retículo-endotelial (RES).

Una forma preferida de la invención incluye paclitaxel, una citotoxina no soluble en agua muy insoluble usada en el cáncer uterino y en otros carcinomas. Un compuesto de emulsión de la presente invención comprende una solución de vitamina E que contiene paclitaxel con una concentración de al menos 20 mg/mL, cuatro veces más de lo que se puede disponer por prescripción, y un surfactante biocompatible de manera que las microgotitas de la emulsión tienen un tamaño inferior a 0,2 \mu(micras) y de manera que se pueden esterilizar al final por filtración.

Otra realización de la invención es el tratamiento de carcinomas que comprende la administración parenteral de una dosis bolus de paclitaxel en una emulsión de vitamina E con vitamina E PEGilada por inyección intravenosa diaria o cada dos días durante un tratamiento terapéutico de varias semanas. Puede ser el tratamiento de carcinomas de pecho, de pulmón, de piel y de útero.

Los principios generales de la presente invención se entenderán mucho mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitativos.

Ejemplos Ejemplo 1 Disolución de paclitaxel en \alpha-tocoferol

Se obtuvo \alpha-tocoferol de Sigma Chemical Company (St Louis MO) en la forma de un dl-\alpha-tocoferol sintético con una pureza de 95% preparado a partir de fitol. El aceite era de color ámbar y muy viscoso. Se compró Paclitaxel a Hauser Chemical Research (Boulder CO), con una pureza de 99,9% según HPLC. Se disolvieron 200 mg de Paclitaxel en 6 mL de etanol absoluto seco (Spectrum Chemical Manufacturing Corp, Gardenia CA) que se añadieron a 1 g (gm) de \alpha-tocoferol. Luego se eliminó mediante vacío el etanol a 42ºC hasta que el residuo tenía un peso constante. Se demostró con estudios independientes que el contenido en etanol era inferior a 0,3% (p/v).

La solución resultante era clara, ámbar y muy viscosa, con una concentración nominal de 200 mg/g (mg/gm) (p/p) de paclitaxel en \alpha-tocoferol. En \alpha-tocoferol se pueden dissolver concentraciones aún más altas de Paclitaxel (hasta 400 mg/g (mg/gm) p/p).

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Ejemplo 2 Surfactante aniónico usado para preparar emulsiones de \alpha-tocoferol

Se emulsionó una mezcla de 2 gm de Paclitaxel en 10 gm de \alpha-tocoferol, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo 1, con palmitato de ascorbilo como sal de trietolamina con el procedimiento siguiente. Una solución consistente en 20 mM de ácido ascórbico se tamponó hasta un pH de 6,8 con trietanolamina como base libre como 2x tampón. 50 mL del 2x tampón se dispusieron en un mezclador Waring. Se añadieron 0.5 g (gm) de ascorbilo-6-palmitato (Roche Vitamins y Fine Chemicals, Nutley NJ), un surfactante aniónico, y la solución se trituró a alta velocidad durante 2 min a 40ºC en una atmósfera de argón. Luego, el \alpha-tocoferol que contiene paclitaxel se añadió en el mezclador al surfactante y al tampón. Se siguió con el mezclado en atmósfera de argón hasta que se obtuvo una preemulsión gruesa y lechosa después de 1 minuto a 40ºC. Luego se añadió agua para inyección, llevando el volumen final hasta 100 mL.

La preemulsión se transfirió a un vaso de alimentación de un microfluidizador Modelo 110Y (Microfluidics Inc, Newton MA). La unidad se sumergió en un baño para mantener una temperatura de procedimiento de aproximadamente 60ºC durante la homogeneización, y se le aplicó un flujo de argón antes de usarlo. Tras prepararla, la emulsión se pasó por un homogeneizador, en continuo reciclado durante 10 minutos a un gradiente de presión de aproximadamente 124 kPa (18 kpsi) por la cabeza de interacción. El flujo era de unos 300 mL/min, lo que supuso unas 25 pasadas por el homogeneizador.

La emulsión resultante de paclitaxel en un vehículo de \alpha-tocoferol se embotelló en viales de ámbar en una atmósfera de argón y almacenada refrigerada a 7ºC y a 25ºC. En intervalos discretos de tiempo se recogieron muestras para el análisis químico y el análisis del tamaño de las partículas.

Los datos recogidos con un medidor de tamaño de partículas de sub-micras modelo Nicomp 370 (Particle Sizing Systems Inc, Santa Barbara CA) mostraron que la emulsión tenía un diámetro medio de partícula de 280 nm.

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Ejemplo 3 Uso de la Vitamina E PEGilada (TPGS)

Se construyó un diagrama de fase ternario para el \alpha-tocoferol, la vitamina E PEGilada (TPGS, succinato de polioxietilenglicol-1000 de vitamina E, obtenido de Eastman Chemical Co., Kingsport TN), y agua. Primero se fundió el TPGS a 42ºC y se mezcló gravimétricamente con \alpha-tocoferol en varias proporciones desde 1 hasta 100% de TPGS, siendo \alpha-tocoferol el resto. Las mezclas eran miscibles con todas las concentraciones. Luego se añadió agua a cada mezcla de manera que la concentración de agua se aumentó paso a paso desde cero hasta 97.5%. En cada paso, se realizaron observaciones del comportamiento fásico de la mezcla. Si era necesario, se realizaba el mezclado mediante agitación y sonicación, y luego la mezcla se calentaba o centrifugaba para medir su composición de fase.

Se descubrió que a partir de concentraciones de 80% de agua, una gran parte de las emulsiones bifásicas aceite/agua eran adecuadas para la administración parenteral. Las emulsiones obtenidas eran blancas y lechosas, líquidos que fluyan libremente y que contenían micropartículas de \alpha-tocoferol estabilizadas con surfactantes no-iónicos. También se observaron con estas concentraciones, microemulsiones potencialmente adecuadas como vehículos de fármacos con proporciones TGPS/aceite aproximadamente por encima de 1:1. A menores concentraciones de agua, se vio un área que contenía geles transparentes (emulsiones inversas). Un área compuesta de cristales líquidos parecidos al jabón y opacos separaba las dos áreas (las de alto y bajo contenido en agua.

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De manera similar, se pueden preparar diagramas de fase de combinaciones de \alpha-tocoferol con surfactante u otro fármaco, por ejemplo TPGS con co-surfactante no-iónico, aniónico o catiónico (por ejemplo estearato de glutamilo, palmitato de ascorbilo o Pluronic F-68).

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Ejemplo 4 Emulsión de \alpha-tocoferol para administración intravenosa de paclitaxel

Se preparó una formulación con la siguiente composición:

Paclitaxel	1,0 g (gm)%
\alpha-tocoferol	3,0 g (gm)%
TPGS	2,0 g (gm)%
Ascorbilo-6-Palmitato	0,25 g (gm)%
Sorbitol	5,0 g (gm)%
Trietanolamina	con un pH de 6,8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

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El procedimiento de preparación fue el siguiente: \alpha-tocoferol sintético (Roche Vitamins, Nutley NJ), paclitaxel (Hauser, Boulder CO), ascorbilo-6-palmitato (Aldrich Chemical Co, Milwaukee WI) y TPGS se disolvieron en 10 volúmenes de etanol anhidro no desnaturalizado, (Spectrum Quality Products, Gardenia CA) y calentados a 40-45ºC. Luego se eliminó el etanol mediante vacío hasta que su proporción en peso fue inferior a 0,3%.

Se añadió la solución acuosa precalentada que contenía un osmolito y un tampón biocompatibles mediante una mezcla suave e inmediatamente se formó una sustancia lechosa y blanca. Esta mezcla se mejoró aún más mediante una rotación suave durante 10 minutos y por calentamiento continuo a una temperatura de entre 40 y 45ºC. Después, esta premezcla con un pH de aproximadamente 7 se emulsionó aún más, tal como se describe más adelante.

La premezcla a 40-45º se homogeneizó en un homogeneizador Avestin C5 (Avestin, Ottawa Canada) a 179 kPa (26 Kpsi) durante 12 minutos a 44ºC. La mezcla resultante contenía micropartículas de \alpha-tocoferol con un tamaño medio de alrededor de 200 nm. Se realizó un mayor ajuste del pH con una solución alcalina 1 M de trietanolamina (Spectrum Quality Products).

Para evitar la gelificación del TPGS durante las fases previas de la emulsión, todas las operaciones se realizaron a una temperatura superior a 40ºC y se procuró evitar la exposición de las soluciones al aire frío cubriendo todos los recipientes que contenían la mezcla. En segundo lugar, se debería disolver menos del 2% de TPGS en aceite de \alpha-tocoferol antes de la preemulsión, disolviéndose primero el equilibro del TPGS en el tampón acuoso antes de que se prepare la preemulsión. La solución se gelifica a concentraciones de TPGS mayores de 2%.

A continuación se examinó la estabilidad física de la emulsión almacenando múltiples viales a 4º y a 25ºC. Durante varios meses, los viales se fueron extrayendo periódicamente para medir las partículas. El tamaño medio de las partículas, medido con el Nicomp Model 370 (Particle Sizing Systems, Santa Barbara CA), se muestra para las dos temperaturas de almacenamiento en la Figura 1. La distribución de tamaños de las partículas era bimodal.

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Ejemplo 5 Estabilidad química del paclitaxel en una emulsión \alpha-tocoferol

Después de la emulsión, se analizó la formulación del Ejemplo 4 para paclitaxel en una columna de Fenosfera CN (5 p (micras), 150 x 4,6 mm). La fase móvil consistía en un gradiente de metanol/agua, con un flujo de 1,0 ml/min. Se utilizó un detector de UV dispuesto a 230 nm para detectar y cuantificar el paclitaxel. Se detectó un solo pico (Figura 2), que tenía un tiempo de retención y un espectrograma de masas consistente con las referencias nativas de paclitaxel obtenidas por Hauser Chemical (Boulder Co).

Durante el almacenamiento, se examinó la estabilidad química de la emulsión del ejemplo 4 mediante cromatografía líquida de alta resolución. Los datos de la figura 3 demuestran que el paclitaxel permanece estable en la emulsión durante periodos de al menos 3 meses, independientemente de la temperatura de almacenamiento. Tomados en conjunto, los datos de las Figura 2 y 3 demuestran una retención exitosa de la potencia del fármaco y la estabilidad de la emulsión cuando es almacenada a 4ºC durante un periodo de 3 meses.

Ejemplo 6 Formulación de emulsión de paclitaxel QWA

Se preparó, tal como se describe en el ejemplo 4 una emulsión de paclitaxel 10/mg/ml para la administración intravenosa del fármaco, con la siguiente composición

Paclitaxel	1,0 g (gm)%
\alpha-tocoferol	3,0 g (gm)%
TPGS	1,5 g (gm)%
Ascorbilo-6-Palmitato	0,25 g (gm)%
Sorbitol	4,0 g (gm)%
Trietanolamina	con un pH de 6,8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

Ejemplo 7 Formulación de emulsión de paclitaxel QWB

Se preparó, tal como se describe en el ejemplo 4 una segunda emulsión de paclitaxel 10 mg/ml para la administración intravenosa del fármaco, con la siguiente composición

Paclitaxel	1,0 g (gm)%
\alpha-tocoferol	3,0 g (gm)%
TPGS	1,5 g (gm)%
Solutol HS-15	1,0 g (gm)%
Sorbitol	4,0 g (gm)%
Trietanolamina	con un pH de 6,8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

El Solutol HS-15 es un producto de BASF Corp, Mount Olive NJ.

Ejemplo 8 Formulación de emulsión de paclitaxel de 10 mg/mL QWC

Se preparó una tercera formulación de emulsión de paclitaxel 10 mg/ml usando Poloxámero 407 como cosurfactante (BASF Corp, Parsippany NJ) de la siguiente manera.

Paclitaxel	1,0 g (gm)%
\alpha-tocoferol	6,0 g (gm)%
TPGS	3,0 g (gm)%
Poloxámero 407	1,0 g (gm)%
Sorbitol	4,0 g (gm)%
Trietanolamina	hasta un pH de 6,8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

En este ejemplo, se disolvieron 1,0 g de Poloxámero 407 y 1,0g de paclitaxel en 6,0g de \alpha-tocoferol con 10 volúmenes de etanol y un calentamiento suave. Después, el etanol se eliminó mediante vacío. Por otro lado, se preparó un tampón acuoso disolviendo 3,0 g de TPGS y 4,0 g de sorbitol en un volumen final de 90 ml de agua para inyección. Tanto las soluciones oleosas como las acuosas se calentaron a 45ºC y se mezclaron mediante sonicación para hacer una preemulsión. El aire en exceso se eliminó de la preemulsión mediante vacío antes de la homogenización.

La homogeneización se llevó a cabo en un Avestin C5 ya descrito. El diferencial de presión a lo largo de la válvula de homogeneización era de 172 kPa (25 kpsi) y la temperatura de alimentación de entre 42ºC y 45ºC. Se utilizó un enfriador para asegurar que el producto salido del homogeneizador no excediera la temperatura de 50ºC. Se obtuvo un caudal de producción de 50 ml/min durante la homogeneización. Después de 20 pasadas en continua recirculación, la emulsión se hizo más traslúcida. La homogeneización se mantuvo durante 20 minutos. Se recogieron muestras y se sellaron en viales tal como se ha descrito más arriba. Se obtuvo una emulsión fina de \alpha-tocoferol para administración interavenosa de paclitaxel. El tamaño medio del diámetro de las partículas era de 77 nm. Tras una filtración estéril a través de un filtro Durapore (Millipore Corp, Bedford MA) de 0,22 \mu (micra) filtro se llenaron unos viales con la emulsión y se almacenaron a 4ºC hasta su uso en inyecciones intravenosas.

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Ejemplo 9 Formulación de emulsión de paclitaxel 5 mg/ml QWC

Se preparó una emulsión adicional de paclitaxel tal como se describe en el ejemplo 8 pero incorporando 5 en vez de 10 mg/ml del fármaco. La composición de la esta emulsión es la siguiente:

Paclitaxel	0,5 g (gm)%
\alpha-tocoferol	6,0 g (gm)%
TPGS	3,0 g (gm)%
Poloxámero 407	1,0 g (gm)%
Sorbitol	4,0 g (gm)%
Trietanolamina	hasta un pH de 6,8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

Después de la homogeneización tal como se describió en el ejemplo 8, se obtuvo una emulsión algo traslucida de \alpha-tocoferol y paclitaxel con un tamaño medio del diámetro de las partículas de 52 nm. Tras una filtración estéril a través de un filtro Durapore de 0,22 \mu (micra) (Millipore Corp, Bedford MA), se llenaron unos viales con la emulsión y se almacenaron a 4ºC hasta su uso en inyecciones intravenosas. Las pérdidas de fármaco tras el filtrado fueron de menos del 1%.

Ejemplo 10 Formulación de emulsión de paclitaxel 5 mg/ml QWD

Se preparó una quinta emulsión de \alpha-tocoferol para la administración intravenosa de paclitaxel tal como sigue:

Paclitaxel	0.5 g (gm)%
\alpha-tocoferol	6.0 g (gm)%
TPGS	3.0 g (gm)%
Poloxámero 407	1.5 g (gm)%
Polietilenglicol 200	0.7 g (gm)%
Sorbitol	4.0 g (gm)%
Trietanolamina	hasta un pH de 6.8
Agua	hasta alcanzar 100 mL

Para esta formulación se utilizó \alpha-tocoferol sintético USP-FCC obtenido de Roche Vitamins (Nutley, NJ). El Polietilenglicol 200 se obtuvo de Sigma Chemical Co.

Después de la homogeneización, se obtuvo una emulsión algo traslúcida con un diámetro medio de partícula de 60 nm. Tras una filtración estéril a través de un filtro Durapore de 0,22 \mu (micra) (Millipore Corp, Bedford MA), se llenaron unos viales con la emulsión y se almacenaron a 4ºC hasta su uso en inyecciones intravenosas. Las perdidas del fármaco tras el filtrado fueron de menos del 1%.

Ejemplo 11 Disolución de Paclitaxel en TPGS y preparación de soluciones micelares

Se observó una buena solubilidad del paclitaxel en TPGS, alredor de 100 mg de fármaco por 1,0 g de TPGS. Las soluciones micelares de TPGS que contenían paclitaxel se prepararon de la siguiente manera. Se realizó una solución madre de paclitaxel en TPGS disolviendo 90 mg de paclitaxel en 1,0 g de TPGS a 45ºC con etanol, que después se eliminó sometiendo la solución al vacío. Se prepararon diluciones en serie mediante la dilución de la solución madre con TPGS adicional para obtener concentraciones de paclitaxel de 0,1, 1, 5, 10, 25, 50, 75 y 90 mg/ml. Utilizando tubos de ensayo limpios, se disolvieron 100 mg de cada concentración de paclitaxel en TPGS en 0,9 ml de agua. Todos los tubos de ensayo se mezclaron mediante agitación y sonicación a 45ºC. Se obtuvieron soluciones micelares transparentes en agua correspondientes a concentraciones definitivas de 0,01, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 7,5, y 9,0 mg/ml.

Se utilizó un láser medidor Nicom Model 370 (Particle Sizing Systems, Santa BarbaraCA) para examinar las soluciones. Se obtuvieron tamaños de partículas del orden de 10 nm, en concordancia con la presencia de micelas de TPGS y paclitaxel.

Las soliciones micelares de paclitaxel en TPGS que contenían hasta 2,5 mg/ml de paclitaxel permanecían estables por lo menos 24 horas mientras que aquellas de 5,0, 7,5 y 9,0 eran inestables y se formaban rápidamente e irreversiblemente cristales de fármaco. Estas observaciones implican que el paclitaxel es únicamente soluble en presencia altas concentraciones de \alpha-tocoferol en las partículas de la emulsión. Por lo tanto, es necesaria una proporción optima entre el \alpha-tocoferol y el TPGS para producir emulsiones en las que se puedan estabilizar concentraciones más altas de paclitaxel.

Cuando se ajustan a la tonicidad y al pH adecuados, las soluciones micelares son útiles para la administración lenta de paclitaxel por medio de goteo intravenoso a los pacientes de cáncer, aunque la AUC se supone baja.

La utilidad del TPGS en emulsiones \alpha-tocoferol es producto de la sinergia entre varias características deseables. En primer lugar, tiene su propia afinidad al paclitaxel, probablemente en virtud del \alpha-tocoferol que se ensambla a la parte hidrofóbica de su estructura molecular. En segundo lugar, la tensión interfacial del TPGS en agua con \alpha-tocoferol es de alrededor de 10 dinas/cm, suficiente para emulsionar el \alpha-tocoferol libre, especialmente cuando se usa como co-surfactante. En tercer lugar, los surfactantes polietilenglicólicos como el TPGS, tienen propiedades bien establecidas y superiores como "capa invisible" para partículas inyectables, de manera que reducen significativamente la captura de las partículas en el hígado y el bazo, tal como ya es reconocido en el estado de la técnica. Pero el descubrimiento inesperado y único del TPGS comosurfactante para las emulsiones de \alpha-tocoferol, fue el descubrimiento de las tres características deseables en una sola molécula. Una ventaja adicional del TPGS es el hecho de que forma sistemas auto-emulgentes en mezclas con aceites y disolventes como el propilenglicol y el polietilenglicol, sugiriendo una sinergia cuando son usados con \alpha-tocoferol para el suministro oral de fármacos.

Cuando se ajustan a la tonicidad y al pH adecuados, las soluciones micelares son útiles para la administración lenta de paclitaxel por medio de goteo intravenoso a los pacientes de cáncer, aunque la AUC se supone baja.

Ejemplo 12 Formulación de emulsión de paclitaxel de 20 mg/ml

Se obtuvo una emulsión gruesa que contenía 20 mg/ml de paclitaxel en \alpha-tocoferol con un 5% de tocoferol y un 5% de TPGS mediante los procedimientos descritos en el Ejemplo 4, simplemente aumentando las concentraciones. No se intentó probar concentraciones más altas simplemente porque no era necesario ningún incremento para obtener emulsiones intravenosas clínicamente útiles.

Ejemplo 13 Uso de otros surfactantes PEG en emulsiones de \alpha-tocoferol

Un conjunto de otros surfactantes PEGilados, por ejemplo Triton X-100, estearato de propilenglicol PEG 25, Brij 35 (Sigma Chemical Co), Myrj 45, 52 y 100, Tween 80 (Spectrum Quality Products), trioleato de glicerol PEG 25 (Gold-schmidt Chemical Corp, Hopewell VA), tienen utilidad para emulsionar \alpha-tocoferol.

En cualquier caso, en experimentos con otros surfactantes PEGilados no se consiguió estabilizar paclitaxel de manera convincente en una emulsión de \alpha tocoferol. Para mostrar la utilidad única del TPGS, se prepararon tres emulsiones del Ejemplo 9, pero el Tween 80 y el Myrj 52 fueron sustituidos por TGPS como surfactante primario en las diferentes emulsiones. Se escogieron estos dos surfactantes porque el Tween 80 y el Myrj 52 tienen valores de equilibrio hidrófilo-lipófilo esencialmente equivalentes al TPGS y permiten emulsiones razonablemente buenas de \alpha-tocoferol. En cualquier caso, cuando se incluyeron 5 mg/ml de paclitaxel en la formulación, se detectó muy rápidamente la cristalización del fármaco antes de la preparación de la pre-emulsion y las emulsiones procesadas de Tween 80 y Myrj 52 fueron caracterizadas como gruesas, ya que contenían partículas en forma de bastones de hasta 120 micras de longitud, correspondientes a los cristales de paclitaxel. Contrariamente a la emulsión de TPGS, la cual atravesaba fácilmente un filtro de 0,22 \mu (micra) con menos de un 1% de pérdida de fármaco, las emulsiones de Tween y Myrj no se pudieron filtrar debido a la presencia de formas cristalinas en el fármaco.

Hay varias explicaciones posibles para la inesperada mejora de las emulsiones de paclitaxel en \alpha-tocoferol con TPGS. EL fármaco tiene buena solubilidad en TPGS, hasta alrededor de 100 mg/ml. Lo más probable es que la fuerza de afinidad de las cadenas laterales de bencilo de paclitaxel con la estructura plana del anillo fenólico de \alpha-tocoferol en la molécula de TPGS, estabilice el complejo de fármaco y portador. Además, el enlace succinato enlazador entre el \alpha-tocoferol y la cola PEG es un característica novedosa de esta molécula que diferencia esta estructura de otros surfactantes pegilados ensayados.

Ejemplo 14 Emulsión \alpha-tocoferol basada en poloxámero

\alpha-tocoferol	6,0 g (gm)%
Poloxámero 407	2,5 g (gm)%
AscorbiloPalmitato	0,3 g (gm)%
Sorbitol	6,0 g (gm)%
Trietanolamina	hasta un pH de 7,4
Agua	hasta alcanzar 100 mL

Se preparó una emulsión de \alpha-tocoferol utilizando Poloxámero 407 (BASF) como surfactante primario. Se homogeneizó la pre-mezcla lechosa blanca mediante recirculación continua durante 10 minutos a 172 kPa (25 Kpsi) en un homogeneizador C5 (Avestin, Ottawa Canada) con una temperatura de alimentación de 45ºC y un enfriador en ciclo cerrado para el producto de salida a 15ºC. Se obtuvo una emulsión estéril filtrable y fina de partículas de \alpha-tocoferol. Sin embargo, cuando esta formulación se realizó con paclitaxel se detectó una precipitación del paclitaxel después de almacenarla durante la noche en el frigorífico, de nuevo mostrando la superior utilidad del TPGS como principio surfactante.

Ejemplo 15 Formulación de emulsión liofilizada

Se añadió Maltrin M100 (Grain Processing Corporation, Muscatine IA) en cantidad doble que el a la emulsión del Ejemplo 14. Luego se congelaron porciones alicuotas en una cavidad pre-enfriadora y se liofilizaron al vacío. Al reconstituirla con agua, se recuperó una emulsión fina.

Las formulaciones liofilizadas tienen utilidad cuando se prefiere un tiempo de almacenamiento indefinido para la formulación liofilizada. Formulaciones liofilizables con otros sacáridos, como el manitol, la albúmina o PoltPep de Sigma Chemicals, St. Louis, pueden también ser preparadas.

Ejemplo 16 Liberación in vitro de paclitaxel a partir de emulsiones de \alpha-tocoferol

Una de las características deseadas de un vehículo de distribución de fármacos es proporcionar una liberación del fármaco incorporado, una característica muy a menudo relacionada con una mejora en la farmacocinética y la eficacia. En particular, emulsiones de paclitaxel que circulan durante un tiempo largo pueden mejorar la liberación del fármaco en enclaves del cáncer en el cuerpo. Sorprendentemente, hemos descubierto que las emulsiones de la presente invención proporcionan una liberación sostenida de paclitaxel comparándola con las únicas formulaciones de paclitaxel aprobadas hasta el momento por la FDA [Taxol®, Bristol Myers Squibb (BMS), Princeton NJ]. Las emulsiones se prepararon con concentraciones de paclitaxel de 6 mg/ml (QWA) y 7 mg/ml (QWB). En comparación, el Taxol contiene 6 mg/ml de paclitaxel disueltos en etanol: cromóforo EL 1:1 (v/v). La liberación in vitro de paclitaxel de las diferentes formulaciones en una solución salina tamponada de fosfato (PBS) a 37ºC se monitorizó usando una membrana de diálisis permeable al paclitaxel (peso molecular de corte de 10 kilodaltons). La cuantificación del fármaco en muestras anterior y posterior al ensayo se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se generaron los perfiles de liberación del fármaco en términos de porcentaje de liberación y concentración del paclitaxel liberado en el tiempo. Como se puede ver en los datos de la Figura 4, se separó menos del 5% del paclitaxel por diálisis en 24 horas, mientras que se recuperó el 12% de la bolsa de diálisis de la formulación de BMS comercializada. Esto indica que el fármaco se liberaba más lentamente por la emulsión con respecto a la solución comercializada por BMS.

Ejemplo 17 Biocompatibilidad de emulsiones \alpha-tocoferol que contienen paclitaxel

Se realizó un estudio de toxicidad aguda de monodosis. Se utilizaron ratones de 20 a 25 gramos y se aclimataron en un equipo para animales homologado. Unos grupos de ratones (n=3) recibieron dosis de la formulación que contenía de 30 a 90 mg/kg de paclitaxel en la emulsión de \alpha-tocoferol preparada tal como se describió en el Ejemplo 6. Todas las inyecciones se administraron por vía intravenosa mediante bolos en venas de la cola.

Aunque todas las inyecciones se administraron mediante inyección intravenosa en bolos, no se observaron muertes o toxicidad inmediata en ninguna de las dosis, incluso a 90 mg/kg. Los resultados por masa corporal se muestran en la Tabla 1. La pérdida de peso fue de 17% en el grupo más elevado pero todos los grupos, incluso a 90 mg/kg, recuperaron o ganaron peso en un periodo de 10 días después de la inyección.

También se estudió la toxicidad del vehículo. Los animales que recibieron la emulsión libre del fármaco crecieron rápidamente, y ganaron más peso que los animales que recibieron las salinas o a los que no se les inyectó nada. Se atribuyó al contenido vitamínico y calórico de la formulación.

Observamos una dosis máxima tolerable (MTD) para el paclitaxel mayor de 90 mg/kg (Tabla 1), sin efectos secundarios o reacciones adversas observadas. Estos es mas del doble de los mejores valores de la literatura en la cual se informa de muertes a dosis mucho menores. El taxol, la formulación de BMS aprobada por la FDA, provoca la muerte en ratones en dosis intravenosas en bolos de 10 mg/kg, un descubrimiento repetido en nuestras manos. En la rata, el taxol de BMS fue uniformemente fatal en todas las diluciones y pautas de dosificación que comprobamos. En cambio, la composición del Ejemplo 6 fue bien tolerada por ratas, e incluso mejor que el Taxótero, un análogo del paclitaxel comercializado por Rhone-Poulenc Rorer.

Una explicación posible para la alta tolerancia al fármaco es que la emulsión se comporta como un depósito retardado de liberación del fármaco tal como se sugiere en los datos de liberación in vitro del Ejemplo 16.

TABLA 1

8

Ejemplo 18 Evaluación de la eficacia de la emulsión de paclitaxel

También se evaluó la eficacia de la emulsión de paclitaxel del Ejemplo 6 contra melanomas B16 provocados en ratones pelados tal como se muestra en la Tabla 2. De nuevo, se utilizó el producto comercializado por BMX, el Taxol, como formulación de referencia. Las células tumorales se administraron por vía subcutánea y la terapia se inicio mediante una inyección en vena de la cola al cuarto día de la administración del tumor en la planificación indicada. La eficacia se expresa como el porcentaje de incremento de supervivencia (% ILS).

De los datos de tabla 2 se pueden extraer las siguientes conclusiones: a) se obtuvo un aumento de la esperanza de vida de alrededor del 10% mediante la administración de BMX taxol a 10 mg/kg Q2Dx4, b) se obtuvieron incrementos de esperanza de vida del 30% al 50% mediante la administración de una emulsión \alpha-tocoferol de paclitaxel a 30, 40 o 50 mg/kg Q2Dx3, siendo los incrementos de dosis posibles gracias al mayor MTD, c)se observó una buena respuesta a la dosis cuando la emulsión era administra a 30, 50 y 70 mg/kg Q4Dx3, observándose alrededor de 80% ILS con 70 mg/kg y, d) incluso con dosis a 90 mg/kg el cuarto día, había un ILS del 36%. Estos datos ilustran claramente el potencial de las emulsiones de la presente invención para mejorar la eficacia del paclitaxel.

Ejemplo 19 Evaluación de la eficacia de las emulsiones de paclitaxel

Se compararon las emulsiones de los ejemplos 6,7 y 8 (QWA, QWB y QWC respectivamente) con respecto a la eficacia contra el melanoma B16 en ratones, se utilizó BMS Taxol de nuevo como especialidad farmacéutica de referencia. Se usaron procedimientos esencialmente idénticos a los del ejemplo 18. Los datos de este estudios se resumen en la Tabla 3. La eficacia se expresó como: a) porcentaje de inhibición del crecimiento del tumor (%T/C donde T y C significan animales Tratados y de Control, respectivamente) b) retraso en el crecimiento del tumor (T-C), y c) logaritmo de muerte celular definido como la proporción entre el valor de T-C sobre 3,32 por el doble del tiempo del tumor. Concretamente, se calculó un valor de 1,75 días para este último parámetro de este modelo de tumor. Como se puede ver de los resultados de la Tabla 3, todas las medidas de eficacia: inhibición del crecimiento del tumor, retraso en el crecimiento del tumor y logaritmo de muerte celular demuestran una eficacia superior de las emulsiones de \alpha-tocoferol como vehículo de liberación de fármaco sobre BMS Taxol, especialmente cuando las emulsiones fueron dosificadas cada 4 días a 70 mg/kg. Tal como se explica en el Ejemplo 16, es probable que este incremento en la eficacia sea un resultado de la mejor biocompatibilidad del fármaco y/o del mantenimiento del nivel de liberación.

TABLA 2

9

de acuerdo con los estándares de NCI, un ILS mayor que 50% indica una actividad antitumoral significativa.

TABLA 3

11

Ejemplo 20 Autoemulsión de una mezcla \alpha-tocoferol/Tagal

Se disolvieron juntos 2,0 g de \alpha-tocoferol y 800 mg de Tagat TO (Goldschmidt Chemical Corp, Hopewell VA). Se transfirieron alrededor de 80 mg de la mezcla aceites a un tubo de ensayo y se añadió agua. Mezclando manualmente con suavidad, se formo inmediatamente una emulsión rica y lechosa, consistente con "sistemas auto-emulgentes" propuestos como sistemas de suministro de fármacos, en los cuales mezclas surfactantes-aceite forman espontáneamente una emulsión tras ser expuestos a un medio acuoso.

Ejemplo 21 Formulación autoemulgente de paclitaxel

Se preparó Paclitaxel a 50 mg/ml en \alpha-tocoferol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se añadió Tagat TO 20% (peso/peso). La mezcla resultante era clara, viscosa y de color ámbar. Se transfirieron 100 mg de la mezcla aceitosa a un tubo de ensayo. Al añadir 1 ml de agua, mediante mezclado por agitación se formó una fina emulsión.

Ejemplo 22 Formulación autoemulgente de paclitaxel

Se preparó Paclitaxel a 50 mg/ml en \alpha-tocoferol mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Después de eliminar el etanol sometiéndolo al vacío, se añadieron 20% de TPGS y 10% en peso de polioxietilenglicol 200 (Sigma Chemical Co) por peso. Luego se realizó una demostración de la capacidad autoemulgente de éste añadiendo 20 ml de agua desionizada a 100 mg de la mezcla oleosa a 37ºC. Después de un mezclado suave, se formó una emulsión blanca y delgada, que consistía en partículas de emulsión finas, las cuales, tal como se demostró con un Malven Masterizer (Malven Instruments, Worcester MA), tenían un tamaño de 2 micras, y una distribución acumulada en la cual el 90% tenía menos de 10 micras.

Ejemplo 23 Formulación de etopósido en \alpha-tocoferol

Se disolvieron 4 mg de etopósido (Sigma Chemical Co) en la siguiente mezcla surfactante-aceite

Etopósido	4 mg
\alpha-tocopferol	300 mg
TPGS	50 mg
Poloxámero 407	50 mg

Se utilizaron etanol y un calentamiento suave para formar una solución de fármaco en aceite clara de color ámbar. Se eliminó el etanol sometiéndolo al vacío.

Mediante sonicación, se formó una preemulsión añadiendo 4,5 ml de agua que contenía 4% de sorbitol y 100 mg de TPGS a 45ºC. Se redujo aún más el tamaño de las partículas todavía más procesándola en una Emulsiflex 1000 (Avestin, Ottawa Canada). Se añadieron al cuerpo de la Emulsiflex 1000 un par de jeringas de 5 ml y el aparato completo se calentó a 45ºC antes de ser usado. Los 5 ml de la emulsión se pasaron a mano aproximadamente 10 veces a través del mismo. Se obtuvo una emulsión fluida y práctica de etopósido en un vehículo de \alpha-tocoferol.

Hay que destacar que la forma solubilizada de etopósido también se puede usar en forma de dosis oral adaptando los procedimientos de los ejemplos anteriores.

Ejemplo 24 Disolución de ibuprofeno o griseofulvina en \alpha-tocoferol

El Ibuprofeno es un calmante, y se puede administrar por inyección si hay peligro de que el fármaco pueda irritar el estómago. Se puede emulsionar la siguiente solución de ibuprofeno en \alpha-tocoferol para su administración intravenosa.

Se disolvieron 12 mg de Ibuprofeno cristalino (Sigma Chemicals), sin disolvente, en 120 mg de \alpha-tocoferol mediante calentamiento suave. La solución resultante con 10% de ibuprofeno en vitamina E se puede emulsionar con los procedimientos descritos en los ejemplos 4, 6, 7, 8 ó 22.

Primero se disolvió un compuesto fungicida, 12 mg de griseofulvina, en 3 ml de alcohol absoluto; después se añadieron 180 mg de \alpha-tocoferol, y se eliminó el etanol sometiéndolo al vacío con un suave calentamiento. La solución resultante de griseofulvina en \alpha-tocoferol es clara y puede se puede emulsionar por los procedimientos descritos en los ejemplos 4, 6, 7, 8 ó 22.

Ejemplo 25 Formulación de emulsión de succinato de vitamina E

Se ha propuesto el succinato la vitamina E como terapia para el tratamiento de linfomas y leucemias y para la quimioprevención del cáncer. A continuación se presentan un compuesto y procedimiento para la emulsión de succinato de vitamina E en \alpha-tocoferol. El éster de sacarosa S 1170 es un producto de Mitsubishi Kagaku Foods Corp, Tokyo Japan. El succinato de vitamina E, como ácido libre, se obtuvo de ICN Biomedicals en forma de polvo blanquecino, Aurora, OH. Las emulsiones que contienen otros surfactantes como Pluronics, y TPGS junto con \alpha-tocoferol y succinato de \alpha-tocoferol se pueden preparar de manera similar con y sin agente terapeútico.

Se disolvieron juntos 8 g de \alpha-tocoferol y 0,8g de succinato de vitamina E en etanol en un matraz de base redonda. Después de eliminar el disolvente, se añadieron 100 ml de tampón acuoso, que consistía en un tampón alcalino hecho de 2% de glicerol, 10 mM de trietanolamina y 0,5 g de ester de sacarosa. Después de mezclarla durante 2 minutos, la pre-emulsión fue trasferida a un homogeneizador Avestin Model C-5 y la homogeneización se prolongó durante 12 minutos a una temperatura de alimientación de 58ºC. El diferencial de presión a lo largo de la cabeza de interacción era de 172 a 179 kPa (25 a 26 kpsi). Durante la homogeneización, se registró cuidadosamente el pH, y se ajustó al pH requerido de 7,0. Se procuró excluir el oxígeno del proceso. Se obtuvo una emulsión blanca fina.

Ejemplo 26 Niveles de \alpha-tocoferol en ésteres

Los niveles de \alpha-tocoferol en ésteres disponibles comercialmente (acetato, succinato, nicotinato, fosfato de tocoferol y TPGS) fueron proporcionados por el proveedor o determinados mediante HPLC. La concentración de \alpha-tocoferol libre en estas soluciones es menor del 1,0%, y en general menor de 0,5%.

Ejemplo 27 Formulación de emulsiones de resveratrol

El resveratrol es un quimiopreventivo para el cáncer descubierto al principio en el extracto de piel de uva. Se ha propuesto como suplemento dietético.

El resveratrol fue obtenido de Sigma Chemical Co. A pesar de que se disuelve muy poco en etanol, se formó rápidamente una solución clara tras la adición de 10 mg de resveratrol, 100 mg de \alpha-tocoferol, 100 mg de TPGS y etanol. Tras eliminar el etanol, quedaba un aceite claro de color ámbar.

La solución oleosa de resveratrol se puede formular como un sistema auto-emulgente para la administración oral a través de los diferentes procedimientos mostrados en los ejemplos anteriores.

Ejemplo 28 Formulación de dipéptido de muramilo

Los dipéptidos de muramil son derivados de micobacterias y son potentes inmunoestimulantes representantes de la clase de los péptidos de muramilo, ácido mícolico y lipopolisacáridos. Se han usado, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer estimulando el sistema inmune para dirigirse al cáncer y eliminarlo. Más recientemente, se ha propuesto el muroctasin, un análogo sintético, para reducir los efectos secundarios no-específicos de los extractos de la pared bacteriana.

Se adquirió N-acetilmuramil-6-O-esteroil-1-alanil-d-isoglutamina de Sigma Chemical Co. y se disolvieron 10 mg en 100 mg de \alpha-tocoferol y 80 mg de TPGS. Se usó etanol como co-disolvente para ayudar a la dilución del dipéptido, pero fue eliminado mediante evaporación al vacío, dejando una solución clara en el \alpha-tocoferol y de surfactante.

Esta solución acuosa del fármaco se puede emulsionar para su administración parenteral a través de los diferentes procedimientos mostrados en los ejemplos anteriores.

Ejemplo 29 Emulsión que contiene Alcohol

En un intento de adaptación de las lecciones de la solicitud PCT WO 95/11039 para la administración oral del paclitaxel, se preparó la siguiente formulación.

\newpage

Paclitaxel	0,125 g
\alpha-tocopherol	0,325 g
TPGS	0,425 g
Etanol	0,125 g

Como antes, el paclitaxel se disolvió en \alpha-tocoferol y TPGS con etanol, que luego se eliminó al vacío. El residuo seco de etanol era de menos de 3 mg (0,3% peso/peso). Se añadieron de nuevo 0,125 g de etanol anhidro nuevo a la formulación. Después de mezclar para la adecuación de la formulación para la administración oral, como en una cápsula de gelatina, se simuló con el siguiente experimento. Se añadió una parte alícuota de 100 mg de aceite que fluía libremente a 20 ml de agua a 37ºC y se mezcló suavemente con el mezclador de homogeneización operistáltica. Finalmente se obtuvo una emulsión. Sin embargo, después de 20 minutos, el microscopio reveló el crecimiento de un gran número de cristales de roseta característicos de la precipitación de paclitaxel. Se pudo concluir que esta formulación no era adecuada para la administración oral de paclitaxel porque grandes cantidades del fármaco estarían en forma de cristales al entrar en el duodeno, donde no serían absorbidos debido a su forma física. Especulamos que el exceso de etanol, en combinación con la alta proporción de TGPS sobre el \alpha-tocoferol, es el responsable de la cristalización del fármaco observada en esta formulación.

Ejemplo 30 Emulsión de \alpha-tocoferol que contiene alcohol

Intentando adaptar las lecciones de la solicitud PCT WO 95/11039 a la administración intravenosa de paclitaxel, se preparó la siguiente formulación:

Paclitaxel	0,050 g
\alphatocoferol	0,100 g
Lecitina	0,200 g
Etanol	0,100 g
Butanol	0,500 g

Como antes, el paclitaxel se disolvió en \alpha-tocoferol y TGPS con etanol, que luego se eliminó mediante vacío. En peso seco, el etanol residual era inferior a 2 mg (0,5% w/w). Luego se volvieron a añadir a la formulación 0,100 g (gm) de etanol anhidro nuevo y 0,500 g (gm) de n-butanol. Con ello se obtuvo un aceite. Se probó la biocompatibilidad para la administración del concentrado de inyección mediante prácticas farmacéuticas estándar de mezclado y salinidad. Aproximadamente 200 mg del aceite se vertieron en 20 ml de solución salina y luego se mezclaron. Enseguida se produjeron grandes copos de material insoluble y la mayor parte del material se depósito con densidad en las paredes de la probeta. La mezcla era claramente inadecuada para cualquier vía de administración parenteral, y se especula que esto es independiente del fármaco contenido en la formulación. Hemos aprendido por prueba y error que la lecitina no es una buena elección como surfactante para el \alpha-tocoferol debido a su bajo HBL (de aproximadamente 4).Otros ejemplos exitosos descritos aquí de emulsiones finas adecuadas para la administración parenteral también se realizaron con surfactantes con altos valores de HLB. Estos surfactantes incluyen TPGS (con un HLB de aproximadamente 17), poloxámero 407 (HLB de unos 22) y Tagat TO (con un HLB de unos 14,0). En general, se halló que cuando mejor se emulsiona el \alpha-tocoferol es con surfactantes con HLB>10, preferentemente mayores que 12. La lecitina no pertenece a esta clase, aunque podría usarse como co-surfactante. En comparación, las típicas emulsiones aceite/agua de triglicéridos están hechas con surfactantes con un HLB entre 7 y 12, lo cual demuestra que las emulsiones de \alpha-tocoferol son una clase única debido a la polaridad y a la extrema hidrofobicidad del \alpha-tocoferol, factores que también van a favor de la solubilidad de los fármacos lipofílicos y ligeramente polares lipofílicos en \alpha-tocoferol. Ver Emulsions: Theory and Practice, 2nd Ed. p.248 (1985).

Claims (23)

1. Composición farmacéutica que comprende:

\alpha-tocoferol,

\alpha-tocoferol polietilenglicol succinato, y

un compuesto taxoide,

en el que el compuesto está en forma de un sistema de administración de un producto farmacéutico en emulsión, en solución micelar o auto-emulgente.

2. Composición según la reivindicación 1 que comprende además un agente surfactante.

3. Composición según la reivindicación 1 en el que dicha composición comprende también una fase acuosa y está en forma de emulsión o de solución micelar.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además polietilenglicol.

5. Composición según la reivindicación 4 en el que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular medio de 200.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tamaño de las partículas de dicha emulsión es de 10 a 500 nm.

7. Composición según la reivindicación 6 en el que el tamaño de las partículas de dicha emulsión es de 10 a 200 nm.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el \alpha-tocoferol polietilenglicol succinato es D-\alpha-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato.

9. Composición según la reivindicación 8 en el que la proporción entre el \alpha-tocoferol y el D-\alpha-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato es de 1:1 a 10:1 p/p.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en el que dicho agente surfactante se selecciona entre los agentes surfactantes aniónicos, catiónicos, no-iónicos y zwitteriónicos.

11. Composición según la reivindicación 10 en el que dicho agente surfactante se selecciona del grupo que consiste en los copolímeros en bloque no iónicos de polioxipropileno-polioxietilenglicol, ascorbil-6-palmitato, poliglutamato de vitamina E, estearilamina y ésteres grasos de sacarosa.

12. Composición según la reivindicación 11, en el que dicho copolímero en bloques no-iónico de polioxipropileno-polioxietilenglicol tiene la siguiente estructura:

HO(C_{2}H_{4}O)_{a}(C_{3}H_{6}O)_{b}(C_{2}H_{4}O)_{a}H

Donde a es 101 y b es 56.

13. Composición según la reivindicación 10 en el que dicho agente surfactante tiene un valor de HLB de al menos 10.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho compuesto taxoide es paclitaxel.

15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se utiliza en un procedimiento de tratamiento de un sujeto humano o animal.

16. Procedimiento de fabricación de un compuesto farmacéutico, que comprende:

a) preparación de una fase oleosa que comprende un taxoide y \alpha-tocoferol; y

b) combinación de la fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión,

en el que la fase oleosa o la fase acuosa comprenden además \alpha-tocoferol polietilenglicol succinato.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que la fase oleosa comprende además un agente surfactante.

18. Procedimiento según la reivindicación 17 en el que el agente surfactante se selecciona del grupo que consiste en agentes surfactantes aniónicos, catiónicos, no iónicos, y zwitteriónicos.

19. Procedimiento de la reivindicación 17, en el que el agente surfactante se selecciona del grupo que consiste en copolímeros en bloque no iónicos de polioxipropileno-polioxietilenglicol, ascorbil-6-palmitato, poliglutamato de vitamina E, estearilamina, y ésteres grasos de sacarosa.

20. Procedimiento según la reivindicación 19 en el que el copolímero en bloque no iónico de polioxipropileno-polioxietilenglicol tiene la estructura:

HO(C_{2}H_{4}O)_{a}(C_{3}H_{6}O)_{b}(C_{2}H_{4}O)_{a}H

donde a es 101 y b es 56.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20 en el que el taxoide es paclitaxel.

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21 en el que el tamaño de las partículas de la emulsión es de 10 a 500 nm.

23. Procedimiento según la reivindicación 22 en el que el tamaño de las partículas de la emulsión es de 10 a 200 nm.