ES2829386T3 - Parche de administración transdérmica - Google Patents

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Giacinto Gaetano
Mahmoud El-Tamimy
Nicholas Kennedy
Paul David Gavin
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Phosphagenics Ltd
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Abstract

Una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, comprendiendo la capa de matriz una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.

Description

DESCRIPCIÓN
Parche de administración transdérmica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, y un parche de administración transdérmica que comprende la capa de matriz.
Antecedentes
En esta memoria descriptiva, donde se hace referencia o se discute un documento, acto o ítem de conocimiento, esta referencia o discusión no es una admisión de que el documento, acto o ítem de conocimiento o cualquier combinación de los mismos estaba en la fecha de prioridad, disponible públicamente, era conocido por el público, era parte del conocimiento general común; o era conocido por ser relevante en un intento de resolver cualquier problema al que se refiere esta memoria descriptiva.
La administración de fármacos es el método o proceso de administración de un compuesto farmacéutico para lograr un efecto terapéutico en seres humanos y animales.
Se han desarrollado tecnologías de administración de fármacos para mejorar la biodisponibilidad, la seguridad, la duración, el inicio o la liberación, del compuesto farmacéutico.
Cuando se desarrollan tecnologías de administración de fármacos, los problemas que probablemente pueden surgir incluyen la compatibilidad del sistema de administración de fármacos y el compuesto farmacéutico, el mantenimiento de una duración adecuada y eficaz, los efectos secundarios potenciales y la conveniencia y conformidad del paciente. Como consecuencia, muchas tecnologías de administración de fármacos no alcanzan las mejoras y los requisitos deseados.
Por consiguiente, todavía existe la necesidad de sistemas de administración alternativos que administren de manera eficaz fármacos y otros compuestos biológicamente activos.
Resumen
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, y un parche de administración transdérmica que comprende la capa de matriz.
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de liberación transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, composición que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico, como se define en las reivindicaciones.
La composición puede ser una capa de matriz en un parche de administración transdérmica.
La presente invención también proporciona el uso de la capa de matriz en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos biológicamente activos pueden administrarse eficazmente usando un parche de administración transdérmica.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende la capa de matriz. La capa de matriz puede ser una capa sólida o semisólida. El parche de administración transdérmica puede comprender capas adicionales. También se describe un método para preparar un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende las etapas de:
(i) combinar un vehículo polimérico y componentes vehiculares inertes opcionales con un disolvente adecuado; (ii) combinar (i) con una dispersión que comprende un compuesto biológicamente activo y una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo;
(iii) agitar (ii) hasta lograr una homogeneización completa;
(iv) colocar la composición de (iii) en un molde adecuado o verter la composición de (iii) en una superficie;
(v) secar la composición con calor.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, capa de matriz que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros. seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. Sorprendentemente, se ha descubierto que un parche de administración transdérmica que comprende esta capa de matriz puede administrar de forma eficaz compuestos biológicamente activos.
Compuesto de fosfato de tocoferol
La capa de matriz comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo.
La vitamina E existe en ocho formas diferentes, a saber, cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. Todas cuentan con un anillo de cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir los radicales libres y una cadena lateral hidrófoba que permite la penetración en las membranas biológicas. Dichos derivados de la vitamina E pueden clasificarse como "hidroxicromanos". Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinadas por el número y la ubicación de los grupos metilo en el anillo de cromano. Los tocotrienoles se diferencian de los tocoferoles análogos por la presencia de tres enlaces dobles en la cadena lateral hidrófoba. Las diversas formas de vitamina E se muestran por la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
En la presente invención, se puede usar tocoferol en cualquiera de las cuatro formas. Se prefiere la forma alfa de tocoferol.
El término "compuesto de fosfato" se refiere al tocoferol fosforilado, donde se forma un enlace covalente entre un átomo de oxígeno (que se origina típicamente de un grupo hidroxilo) del compuesto de tocoferol y el átomo de fósforo de un grupo fosfato (PO4).
Un compuesto de fosfato puede ser un monoéster de fosfato, diéster de fosfato, triéster de fosfato, monoéster de pirofosfato, diéster de pirofosfato o una sal o derivado de los mismos, o una combinación de los mismos. Los di y triésteres pueden comprender la misma forma de tocoferol o diferentes formas de tocoferol.
Las "sales" incluyen sales metálicas tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, magnesio, potasio y calcio. Se prefieren las sales de sodio y potasio.
Los "derivados" incluyen compuestos de fosfato en los que uno o más protones del fosfato se reemplazan por un sustituyente. Algunos ejemplos no limitantes de derivados incluyen derivados de fosfatidilo en los que un protón del fosfato está sustituido por un grupo amino-alquilo, derivados de azúcar en los que un protón del fosfato está sustituido por un azúcar tal como la glucosa.
El término "grupo amino-alquilo" se refiere a un grupo que comprende un grupo amino (-NH2) y un grupo alquilo. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Los derivados de fosfatidilcolina son los más preferidos.
La mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo puede seleccionarse del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal dipotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de di-(tocoferilo). Estos compuestos de fosfato pueden derivar de la forma alfa, beta, gamma o delta del tocoferol, o una combinación de los mismos.
Para la combinación de un éster de monofosfato y un éster de difosfato, es decir, un fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) (que en algunos casos en la presente memoria puede denominarse mezcla de fosfato de tocoferilo o simplemente "TPM"), la relación (% p/p) es preferiblemente de al menos 2:1, más preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, lo más preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2. La relación puede ser aproximadamente 2:1, aproximadamente 6:4 o aproximadamente 8:2.
La capa de matriz puede comprender un compuesto de fosfato de tocoferol en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 10 % p/p, o aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 3 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 2 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 1 % p/p o aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,5% p/p, de la concentración total de la capa de matriz. En algunas realizaciones, la mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente el 0,5 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p, o en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
Vehículo polimérico
La capa de matriz también comprende un vehículo polimérico.
Los vehículos poliméricos adecuados para su uso en la capa de matriz de la presente invención incluyen polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP K90, PM 360.000 Da), polisiloxanos, acrilatos de polialquilo (p. ej., DuroTak) y metacrilato de polimetilo (p. ej., Eudragit E100). En una realización, el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona. En una realización alternativa, el vehículo polimérico es metacrilato de polimetilo.
El vehículo polimérico usado en la capa de matriz puede tener suficiente pegajosidad como para permitir que el parche de administración transdérmica se adhiera a la piel. Por ejemplo, en la capa de matriz se pueden utilizar polisiloxanos resistentes a las aminas y combinaciones de los mismos. Sería más adecuada una combinación de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de pegajosidad alta. Los polisiloxanos se pueden sintetizar a partir de oligómeros bifuncionales lineales y polifuncionales ramificados. Se ha encontrado que la relación de ambos tipos de oligómeros determina las propiedades físicas de los polímeros. Los oligómeros más polifuncionales dan como resultado un polímero más reticulado con una cohesión más alta y una pegajosidad reducida, los oligómeros menos polifuncionales dan como resultado una pegajosidad más alta y una cohesión reducida. Una versión de alta pegajosidad debe ser lo suficientemente pegajosa como para que el parche de administración transdérmica se adhiera a la superficie de la piel. Una versión de pegajosidad media, por otro lado, puede no ser pegajosa en absoluto, pero podría ser útil al proporcionar un efecto suavizante a otros componentes incluidos en la capa de matriz. Para aumentar el poder adhesivo de la capa de matriz, se podría añadir un aceite de silicona (p. ej., dimeticona).
La capa de matriz comprende un vehículo polimérico en una cantidad del 30 % p/p hasta el 95 % p/p, del 30 % p/p hasta aproximadamente el 80 % p/p, o de aproximadamente el 55 % p/p hasta aproximadamente el 65 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En algunas realizaciones, la capa de matriz puede comprender un vehículo polimérico en una cantidad de aproximadamente el 85 % p/p hasta el 95 % p/p, o de aproximadamente el 90 % p/p hasta el 95 % p/p, del total peso de la capa de matriz.
El vehículo polimérico también puede comprender componentes vehiculares inertes, tales como, por ejemplo, agentes antipegajosos, pegajosos y plastificantes para lograr la suavidad, flexibilidad y "pegajosidad" apropiadas para el vehículo polimérico para permitir que la capa de matriz se adhiera a la superficie de la piel, y así proporcionar una administración consistente.
Para los polímeros que son naturalmente "pegajosos" y pueden necesitar antipegajosidad para tener una consistencia apropiada, pueden ser adecuados los agentes antipegajosidad que son sólidos sin propiedad de pegajosidad (es decir, baja capacidad para retener disolventes después del secado) y que se pueden mezclar bien (es decir, no cristalizan después del secado) con el vehículo polimérico. La selección se basaría en el tipo de polímero. Muchos tensioactivos son adecuados para su uso como agentes antiadherentes con un vehículo polimérico. Un ejemplo más específico de un agente antipegajosidad es el ácido succínico. En realizaciones específicas, el agente antipegajosidad puede estar presente en una cantidad o menos del 1 % p/p, hasta aproximadamente el 1 % p/p, o hasta aproximadamente el 5 % p/p, del peso total de la composición, o capa de matriz.
Con el fin de mejorar la capacidad de la capa de matriz para adherirse a la superficie de la piel, puede contener opcionalmente un agente pegajoso (o agente de pegajosidad). La pegajosidad se puede controlar combinando adhesivos de diferentes durezas (temperatura vítrea o Tg). Típicamente, un agente pegajoso es un polímero que es insoluble en agua y está compuesto por un monómero que contiene parcial o totalmente un éster de alquilo (met)acrílico. Dichos tipos de polímeros incluyen, pero no están limitados a, acrílico, copolímero de N-butil-metacrílico (Primal N580NF, vendido por Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.), metil acrílico, copolímero acrílico de 2-etilhexilo (Nikasol TS-6520, vendido por Nippon Carbide Industries Company, Ltd), ácido poliacrílico (Jurymer AC-IOLPH, vendido por Nihon Junyaku Company, Ltd), copolímero metacrílico L (Plastoid L50, vendido por Rohm Pharma GmbH) y copolímero de aminoalquilmetacrilato E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, todos vendidos por Rohm Pharma GmbH). Otros ejemplos no limitantes incluyen ésteres de colofonia, colofonias hidrogenadas, dibenzoato de dipropilenglicol y/o hidrocarburos mixtos y copolímeros acrílicos (p. ej., adhesivo Flexbond 150 de Air Products).
Los plastificantes son aditivos que aumentan la plasticidad o fluidez del material al que se añaden. Pueden usarse plastificantes en la presente invención para ablandar el producto final aumentando su flexibilidad y haciéndolo menos quebradizo. Los plastificantes adecuados incluyen ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetil trietilo (ATEC), citrato de tributilo (TBC), citrato de acetil tributilo (ATBC), citrato de trioctilo (TOC), citrato de acetil trioctilo (ATOC), citrato de trihexilo (THC), citrato de acetil trihexilo (ATHC), citrato de butiril trihexilo (BTHC, citrato de trihexil o-butirilo), citrato de trimetilo (TMC), laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico del ácido alquilsulfónico, éter monoetílico de dietilenglicol, ftalato de bis(2-etilhexilo) (DEHP), ftalato de diisooctilo (DIOP), ftalato de bis(n-butilo) (DnBP, DBP), ftalato de diisobutilo (DIBP), adipato de bis(2-etilhexilo) (DEHA), adipato de dimetilo (DMa D), adipato de monometilo (MMAD), adipato de dioctilo (DOA), oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo (DBS), maleato de dibutilo (DBM), maleato de diisobutilo (DIBM), benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etil tolueno sulfonamida (o/p ETSA), N-(2-hidroxipropil)benceno sulfonamida (HP BSA), N-(n-butil)benceno sulfonamida (BBSA-NBBS), fosfato de tricresilo (TCP), fosfato de tributilo (TBP), dihexanoato de trietilenglicol (3G6, 3GH), diheptanoato de tetraetilenglicol (4G7), 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, Span 80 y polivinilpirrolidona. Los plastificantes preferidos son sebacato de dibutilo (DBS), monooleato de sorbitán, laurato de metilo y ácido láurico.
Los componentes vehiculares inertes pueden estar presentes en la capa de matriz en una cantidad del 0,001 % p/p hasta aproximadamente el 50 % p/p, hasta aproximadamente el 40 % p/p, hasta aproximadamente el 30 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz comprende un agente anti-pegajosidad (tal como ácido succínico) y un plastificante (tal como sebacato de dibutilo) en una cantidad total de aproximadamente el 35 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La cantidad de vehículo polimérico y componentes vehiculares inertes opcionales presentes en la capa de matriz dependerá del compuesto biológicamente activo específico que se va a administrar. Generalmente, sin embargo, la capa de matriz puede comprender estos componentes en una cantidad de aproximadamente el 50 % p/p hasta aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 80 % p/p hasta aproximadamente el 98% p/p, de aproximadamente el 90 % p/p hasta aproximadamente el 98 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz comprende estos componentes en la cantidad de aproximadamente el 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La capa de matriz también puede comprender opcionalmente además uno o más excipientes (además de los componentes vehiculares inertes discutidos anteriormente).
Un experto en la técnica de la invención apreciará cuáles son los excipientes adecuados para su inclusión en la capa de matriz. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a, disolventes, espesantes o agentes gelificantes, conservantes, tensioactivos, estabilizadores, tampones, emolientes, colores, fragancias y modificadores de la apariencia. Se apreciará que cualquier excipiente que haya sido aprobado para su uso en productos farmacéuticos por los organismos reguladores puede emplearse en la capa de matriz. Un experto en la técnica también apreciará la cantidad de un excipiente o excipientes particulares a usar en la capa de matriz.
Compuestos biológicamente activos
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. Sorprendentemente, se ha descubierto que un parche de administración transdérmica que comprende esta capa de matriz puede administrar de forma eficaz compuestos biológicamente activos.
El término "compuesto biológicamente activo" se refiere a cualquier sustancia química que tiene un efecto biológico en los seres humanos o animales con fines médicos, terapéuticos, cosméticos y veterinarios, y abarca productos farmacéuticos que incluyen fármacos, cosmecéuticos, nutracéuticos y agentes nutricionales. Se apreciará que algunos de los compuestos biológicamente activos pueden clasificarse en más de una de estas clases.
Se puede administrar una amplia gama de compuestos biológicamente activos con el parche de administración transdérmica de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fármacos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio o antagonistas del calcio) y agentes antiarrítmicos; productos farmacéuticos para la insuficiencia cardíaca congestiva; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de la anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de la fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores p; bloqueadores de los canales de sodio; bloqueadores de los canales de potasio; agonistas p-adrenérgicos; inhibidores de plaquetas; antagonistas de la angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para la hemorragia; tratamientos para la anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; péptidos y hormona del crecimiento humano; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), más particularmente inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizadores de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; productos farmacéuticos para la rinitis alérgica; agonistas alfa-adrenérgicos; corticosteroides; productos farmacéuticos para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; inhibidores de la xantina oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para la gota; autacoides y antagonistas de autacoides; agentes antimicobacterianos; agentes antifúngicos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales especialmente para infecciones respiratorias, herpes, citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana y hepatitis; tratamientos para la leucemia y el sarcoma de Kaposi; agentes para el tratamiento del dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; productos farmacéuticos simpaticomiméticos; agonistas adrenérgicos; fármacos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; productos farmacéuticos anticolinérgicos; tratamientos antihemorroides; agentes para prevenir o tratar los efectos de la radiación o quimioterapéuticos; fármacos de liopgénesis; tratamientos reductores de grasa; péptidos antiobesidad; agentes antiobesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpaticomiméticos; tratamientos para úlceras e inflamación gástricas tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; fármacos que afectan el sistema nervioso central (SNC) tales como fármacos antipsicóticos, antiepilépticos y anticonvulsivos (anticonvulsivos), fármacos psicoactivos, estimulantes, fármacos ansiolíticos e hipnóticos, fármacos antidepresivos; productos farmacéuticos antiparkinson; hormonas y fragmentos de las mismas tales como hormonas sexuales; antagonistas de la hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores selectivos de estrógenos; factores de crecimiento; productos farmacéuticos antidiabéticos tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares al glucagón y agentes hipoglucemiantes; antihistamínicos H1, H2, H3 y H4; productos farmacéuticos peptídicos, proteicos, polipeptídicos, de ácidos nucleicos y oligonucleotídicos; análogos, fragmentos y variantes de proteínas, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos naturales y compuestos similares; agentes utilizados para tratar las migrañas; productos farmacéuticos para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de la biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; productos farmacéuticos antitiroideos; pantallas solares, protectores solares y filtros; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; fármacos contra el cáncer; fármacos contra el Alzheimer; inhibidores de la HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de la absorción de colesterol; agentes que elevan el colestero1HDL; agentes reductores de triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el cabello y agentes para blanquear la piel; pantallas solares, protectores solares y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas y péptidos de las mismas; aminoácidos; extractos de plantas tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitoesteroles y gilcósidos iridoides, lactonas sesquiterpénicas, terpenos, glicósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retinoico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, productos farmacéuticos antisentido; enzimas citoquinas; análogos de citoquinas; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; inmunoglobulinas; anticuerpos; productos farmacéuticos de anticuerpos; terapias genéticas; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes, deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
Algunos ejemplos específicos no limitantes de compuestos biológicamente activos adecuados incluyen:
anestésicos:
incluyendo anestésicos amino-éster y amino-amida tales como benzocaína, cloroprocaína, cocaína, reserpina, guanetidina, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, propoxicaína, procaína/novocaína, proparacaína, tetracaína/ametocaína; articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína/dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína/lignocaína, mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína, propofol, halotano, barbitúrico enflurano, benzodiazepinas, neostigmina y ketamina
agentes alquilantes:
incluyendo carmustina, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozotocina y mecloretamina
bloqueadores de los canales de calcio:
incluyendo amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, cronidipino, darodipino, dexniguldipino, efonidipino, elnadipino, elgodipino, felodipino, flordipino, furnidipino, iganidipio, isradipino, lacidipino, lemildipino, lercanidipino, manidipino, mesuldipino, nicardipino, nifedipino, niludipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, olradipino, oxodipino, palonidipino, pranidipino, sagandipino, sornidipino, teludipino, tiamdipino, trombodipino, watanidipino, verapamilo, galopamilo, benzotiazepina, diltiazem, mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina
agentes antiarrítmicos y antiangina:
incluyendo amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, nitroglicerina, ranolazina, amiodarona, isosorbida y alteplasa
agentes antibacterianos, antibióticos y antiacné:
Incluyendo amoxicilina, ampicilina, azitromicina, penicilina benetamina, bleomicina, peróxido de benzoilo, cinoxacina, cloranfenicol, daunorrubicina, plicamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, clindesse, clofazimina, gluconato de clorhexidina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, indometacina, limociclina, minociclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, penicilina, rifampicina, espiramicina, sulfacetamida sódica, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, cefalexina cefdinir, triclosán, ofloxacina, vancocina, gliburide, mupirocina, cefprozil, cefuroxima axetil, norfloxacina, isoniazida, lupulona, D-penicilamina, levofloxacino, gatifoxacino y trimetoprim anticancerosos:
incluyendo doxorrubicina, 6-tioguanina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, acetato de megestrol, navelbina, citarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tenipósido, vinblastina, vincristina, cisplatino, colchicina, carboplatino, procarbazina y etopósido
antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos:
Incluyendo alprazolam, amoxapina, bentazepam, bromazepam, clorazipina, clobazam, clotiazepam, diazepam, lorazepam, flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, medazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, maprotilina, mianserina, nortriptilina, risperidona, sertralina, trazodona, baloperidol, maleato de trimipramina fluoxetina, ondansetrón, midazolam, clorpromazina, haloperidol, triazolam, clozapina, fluopromazina, decanoato de flufenazina, fluanisona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, tioridazina, paroxitina, citalopram, bupropión, fenelzina, olanzapina, divalproex sódico y venlafaxina
tricíclicos:
incluyendo azotiopina, amitriptilina, famotidina, prometazina, paroxatina, oxcarbazapina y mertazapina
antidiabéticos:
incluyendo acetohexamida, clorpropamida, glibenclaraida, gliclazida, glipizida, metformina, tolazamida, gliburida, glimepirida y tolbutamida
antiepilépticos:
incluyendo beclamida, carbamazepina, gapapentina, tiagabina, vigabatrina, topiramato, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloína, fensuximida, pirimidona, sultiamina, fenitoína sódica, monohidrato de nirofurantoína, gabapentina, lamotrigina, zonisamida, etosuximida y ácido valproico
hipnóticos/sedantes y relajantes musculares:
Incluyendo tartrato de zolpidem, amilobarbitona, barbitona, butobarbitona, pentobarbitona, brotizolam, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, etinamato, meprobamato, metacualoma, ciclobenzapreno, ciclobenzaprina, tizanidina, baclofeno, butalbital, zopiclona, atracurio, tubocurarina y fenobarbital
agentes antifúngicos, antiprotazoarios y antiparasitarios:
incluyendo anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terconazol, tioconazol y ácido undecenoico; benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, terbinafina, clotrimazol, cloroquina, mefloquina, itraconazol, pirimetamina, prazicuantel, quinacrina, mebendazol y tinidazol
agentes terapéuticos antihipertensivos y cardíacos:
incluyendo candesartán, hidralazina, clonidina, triamtereno, felodipina, gemfibrozil, fenofibrato, nifedical, prazosina, mecamilamina, doxazosina, dobutamina y cilexetilo
agentes antimigraña:
incluyendo mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno y succinato de sumatriptán
agentes antimuscarínicos:
incluyendo atropina, benzhexol, biperideno, etopropazina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxibutinina, oxifencilcimina y tropicamida
agentes antineoplásicos (o inmunosupresores):
incluyendo aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbacina, citrato de tamoxifeno, testolactona, tacrolimus, mercaptopurina y sirolimus
agentes antiparkinsonianos:
incluyendo mesilato de bromocriptina, levodopa, tolcapona, ropinirol, bromocriptina, agentes hipoglucemiantes tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, taiazolidindionas, cabergolina, carbidopa y maleato de lisurida
agentes antitiroideos:
incluyendo carbimazol y propiltiouracilo
fármacos antivirales:
incluyendo amantadina, retinovir, cidofovir, aciclovir, famciclovir, ribavirina, amprenavir, indinavirm, rimantadina y efavirenz, penciclovir, ganciclovir, vidarabina, abacavir, adefovir, apmrenavir, delavirdina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, enfuvirtida e interferón
agentes inotrópicos cardíacos:
incluyendo amrinona, milrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C y medigoxina
agentes hipo e hiperlipidémicos:
incluyendo fenofibrato, clofibrato, probucol, ezetimiba y torcetrapib
antiinflamatorio:
incluyendo meoxicam, triamcinolona, cromolín, nedocromil, hidroxicloroquina, montelukast, zileutón, zafirlukast y meloxicam
antihistamínico:
incluyendo fexofenadina, hidrato de cloral, hidroxizina, prometazina, cetirazina, cimetidina, cliclizina, meclizina, dimenhidrinato, loratadina, nizatadina y prometazina
antiulceroso:
incluyendo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y ranitidina
diuréticos:
incluyendo hidroclorotiazida, amilorida, acetazolamida, furosemida y torsemida
opioides:
incluyendo los opiáceos naturales que son alcaloides contenidos en la resina de la adormidera, tales como morfina, codeína y tebaína; opioides semisintéticos creados a partir de opiáceos naturales tales como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina (heroína), nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina; opioides totalmente sintéticos tales como fentanilo, petidina, metadona, tramadol y dextropropoxifeno; y péptidos opioides endógenos, producidos naturalmente en el cuerpo, tales como endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas; analgésicos opioides que incluyen agonistas del receptor opioide, agonistas parciales del receptor opioide, antagonista opioide o agonistas-antagonistas mixtos del receptor opioide; agonistas de los receptores opioides que incluyen morfina, depomorfina, etorfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, metadona, levometadilo, meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, codeína, hidrocodona, oxicodona y mezclas de los anteriores; antagonistas de los receptores opioides que incluyen naloxona y naltrexona; agonista-antagonista mixto del receptor de opioides que tiene actividades mixtas de agonista/antagonista de opioides, o uno que exhibe solo actividad agonista parcial, que incluye buprenorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina y mezclas de tales compuestos; opioides que exhiben actividad agonista parcial, que incluye la etilcetociclazocina; alcaloides del opio, que incluyen fenantrenos, que se encuentran naturalmente en el opio, tales como codeína, morfina, tebaína y oripavina (el metabolito activo de la tebaína); derivados sintéticos tales como diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, nicomorfina, desmorfina, etilmorfina, dipropanoilmorfina, oxicodona y oximorfona; opioides sintéticos que incluyen anilidopiperidinas tales como fentanilo, alfametilfentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, carfentanilo y ohmefentanilo, fenilpiperidinas tales como petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina y PEPAP; derivados de difenilpropilamina tales como propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadilo (LAAM), difenoxina, difenoxilato y loperamida; derivados de benzomorfano tales como dezocina, pentazocina y fenazocina; derivados de oripavina tales como buprenorfina, dihidroetorfina y etorfina; derivados de morfinano tales como butorfanol, nalbufina, levorfanol y levometorfano, y otros tales como lefetamina, meptazinol, tilidina, tramadol y tapentadol; antagonistas de los receptores opioides que incluyen nalmefeno, naloxona y naltrexona
AINE:
incluyendo el subgrupo de la clase del ácido arilalcanoico que incluye diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, indometacina farnesil, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac y tolmetina; subgrupo de clase del ácido 2-arilpropiónico (profenos) que incluye alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprocina, pirprofeno, suprofeno, tarenflurbilo y ácido tiaprofénico; y el subgrupo de la clase del ácido W-arilantranílico (ácido fenámico) que incluye ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico; trometamina, celecoxib, nepafenac, aspirina, rofecoxib, naproxeno, sulindac, piroxicam, feilbutazona, tolmetina, indometacina, acetominofeno (paracetamol), tramadol y propoxifeno
retinoides:
incluyendo retinoides de primera generación tales como retinol, retinal, tretinoína (ácido retinoico, Retin-A), isotretinoína y alitretinoína; retinoides de segunda generación tales como etretinato y su metabolito acitretina; retinoides de tercera generación tales como tazaroteno, bexaroteno y adapaleno
hormonas y esteroides:
incluyendo hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona antidiurética (vasopresina), factor natriurético auricular (ANF), péptido natriurético auricular (ANP), beclometasona, cortisona, escopolamina, dopamina, epinefrina, catecolaminas, colecistoquinina, citrato de clomifeno, danazol, dexametasona, dietilestilbestrol (DES), etinilestradiol, fludrocortisona, finasterida, hormona estimulante del folículo, gastrina, hidroxiprogesterona, hormona del crecimiento, insulina, leptina, hormona luteinizante, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, quinestrol, metiltestosterona, nandrolona, noretindrona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, oxandrolona, oxitocina, prednisona, progesterona, prolactina, protoglandinas, somatostatina, estanozolol, estibestrol, tiroxina, fosfato de prednisolona, triamcinolona, acetónido de mifepristona, budesonida, levotiroxina, testosterona, cipionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, furoato de mometasona, ciproterona, flurometalona, goserelina, leuprolida, calcitonina, halobetasol, hidrocortisol y tibolona
estatinas y derivados:
incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, rosuvastatina, pravastatina, orlistat y simvastatina
estimulantes:
incluyendo anfetamina, fentermina, tiramina, efedrina, metaraminol, fenilefrina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, nicotina, cafeína y mazindol
vasoconstrictores:
incluyendo desmopresina
vasodilatadores:
incluyendo carvedilol, terazosina, fentolamina y mentol
antialzheimer:
incluyendo levetiracetam, levitiracetam y donepezil
Inhibidores de ACE:
incluyendo benzapril, enalapril, ramipril, fosinopril sódico, lisinopril, minoxidil, isosorbida, rampril y quinapril antagonistas de los receptores beta adrenérgicos:
incluyendo atenolol, timolol, pindolol, hidrocloruro de propanolol, bisoprolol, esmolol, succinato de metoprolol, metoprolol y tartrato de metoprolol
antagonistas de la angiotensina II:
incluyendo losartán
inhibidores de plaquetas:
incluyendo abciximab, clopidrogel, tirofibán y aspirina
alcoholes y fenoles:
incluyendo tramadol, hidrocloruro de tramadol, alopurinol, calcitriol, cilostazol, soltalol, urasodiol bromperidol, droperidol, decanoato de flupentixol, albuterol, sulfato de albuterol, carisoprodol, clobetasol, ropinirol, labetalol y metocarbamol
cetonas y ésteres:
incluyendo amioderona, fluticasona, espironolactona, prednisona, triazodona, desoximetasona, metil prednisona, benzonatato nabumetona y buspirona
antieméticos:
incluyendo metoclopramida
tratamientos oculares:
incluyendo dorzolamida, brimonidina, olopatadina, ciclopentolato, pilocarpina y ecotiofato
agentes anticoagulantes y antitrombóticos:
incluyendo warfarina, enoxaparina y lepirudina
tratamientos para la gota:
incluyendo probenecid y sulfinpirazona
tratamientos para EPOC y asma:
incluyendo ipratropio
tratamientos para la osteoporosis:
incluyendo raloxifeno, pamidronato y risedronato
péptidos cosméticos:
incluyendo acetil hexapéptido-3, acetil hexapéptido-8, acetil octapéptido e I-carnosina
vacunas:
incluyendo vacunas que comprenden toxoides (compuestos tóxicos inactivados); proteínas, subunidades de proteínas y polipéptidos; polinucleótidos tales como ADN y ARN; conjugados; adyuvantes tales como saponinas, virosomas, adyuvantes inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, zostavax
activos nutracéuticos y cosmecéuticos:
incluyendo coenzima Q10 (o ubiquinona), ubiquinol o resveratrol; un carotenoide tal como a, p o Y-caroteno, licopeno, luteína, zeaxantina y astaxantina; un fitonutriente, tal como licopeno, luteína y seaxantina; un ácido graso insaturado tal como ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácidos grasos omega-3 que incluyen, pero no están limitados a, ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaeónico (EPA) y sus ésteres de glicerol; vitaminas liposolubles que incluyen vitamina D (D2, D3 y sus derivados), vitamina E (a, p, y, 5-tocoferoles o a, p, y, 5-tocotrienoles), vitamina A (retinol, retinal, ácido retinoico y derivados), vitamina K (K1, K2, K3 y sus derivados) triglicéridos cápricos/caprílicos, ácido fólico, hierro, niacina, linoleato de glicerilo, ácidos grasos omega 6, vitamina F, selenio, cianocobalamina, aloe vera, beta glucano, bisabolol, extracto de té de camelia (té verde), triglicéridos cápricos/caprílicos, extracto de centella asiática (gotu cola), olivato de cetearilo, clorofila, aceite de citrus sinensis (naranja), cocoil prolina, éter dicaprílico, lauriminodipropionato disódico, fosfatos de tocoferilo (fosfatos de vitamina E), glicerina, oleato de glicerilo, extracto de raíz de glycyrrhiza glabra (regaliz), extracto de hamamelis virgiana (avellano de bruja), ácido láctico, lecitina, luteína, aceite de semilla de macadamia integrifolia (macadamia), extracto de matricaria chamomilla (manzanilla), aceite de oenothera biennis (onagra), extracto de hoja de olea europaea (olivo), aceite de salvado de arroz , aceite de persea gratissima (aguacate), extracto de polygonum multiflorum, esteroles de granada, resveratrol, aceite de rosa eglanteria (rosa mosqueta), aceite de santalum spicatum (sándalo), dióxido de titanio, ácido fólico, glicerina, linoleato de glicerilo (ácidos grasos omega 6 vitamina F), palmitato de vitamina A, aceite de vitis vinifera (semilla de uva), halobetasol, adenosina, trifosfato de adenosina, alfa hidroxiácido, alantoína, ácido hialurónico y derivados, isolutrol, ácido tranexámico, ácido glicólico, arginina, glucosamina de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, ácido salicílico, ácido carnósico, ácido alfa lipoico, ácido gamma linolénico (GLA), pantenol, propionato de retinilo, pamitato de retinilo, furfuriladenina, retinaldehído, péptidos de cobre, idebenona, dimetilaminoetanol (DMAE), beta-niacinamida, beta-glucano, palmitoil pentapéptido-4, palmitoil oligopéptido/tetrapetido-7, etocina, ceramidas, fenilalanina, glucuronolactona, L-carnitina, hidroxilapetita, palmitoil tripétido-3, forskolina, óxido de zinc, a-bisabolol, eugenol, silibina, isoflavonas de soja, aucubina, catalpol, pseudoguaianolida de Arnica chamissonis, ácido rosmarínico, rosmanol, salicilatos por ejemplo salicina, saligenina y ácido salicílico, taxasterol, a-lactucerol, isolactucerol, taraxacósido, ceremidas, arbutina, gingeroles, shogaoles, hipercina, elastina, colágeno y péptidos de los mismos.
Los compuestos biológicamente activos particularmente preferidos incluyen alprazolam, donepazil, rispiredona, lorazepam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, cetoralaco, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol, opioides tales como oxicodona o dihidrohidroxicodeinona (oxicodona base).
Debe entenderse que pueden incluirse derivados farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables de compuestos biológicamente activos.
El término "derivados farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables" incluye, pero no está limitado a, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, éteres o cualquier otro derivado farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables, incluidos profármacos y metabolitos, que tras la administración a un el sujeto (p. ej., paciente, ser humano o animal) que lo necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto biológicamente activo como se describe de otro modo en la presente memoria.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "éster farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos biológicamente activos que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión detallada en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El compuesto biológicamente activo puede estar presente en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico deseado. Típicamente, el compuesto biológicamente activo estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % p/p hasta aproximadamente el 30 % p/p, hasta aproximadamente el 20 % p/p, hasta aproximadamente el 10 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz tendrá una concentración de compuesto biológicamente activo entre aproximadamente el 3,0 % p/p hasta aproximadamente el 15,0 % p/p de la concentración total de la capa de matriz.
La relación de compuesto biológicamente activo:fosfato de tocoferilo (TP) (% p/p) puede estar entre aproximadamente 5:5 y aproximadamente 5:0,5, siendo el valor más preferido preferiblemente aproximadamente 5:1. El vehículo polimérico:[compuesto biológicamente activo y TP] puede estar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1, siendo los valores preferidos preferiblemente entre aproximadamente 7:6 y aproximadamente 7:3.
Preparación del parche de administración transdérmica
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. El parche de administración transdérmica se puede preparar mediante una variedad de técnicas.
Una técnica implica combinar el vehículo polimérico y cualquier componente vehicular inerte, tal como un agente antipegajosidad y/o plastificante, con un disolvente adecuado (p. ej., agua al 50 %, etanol al 50 %). Este se combina con una dispersión que comprende el compuesto biológicamente activo y la mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo, y se agita hasta que se logra una homogeneización completa. En una realización, la composición puede colocarse entonces en un molde adecuado y secarse. En un método preferido, la composición se puede secar calentando hasta aproximadamente 90 °C, preferiblemente durante 0,5 a 24 horas. Sin embargo, la formulación y/o el secado se pueden realizar a una temperatura dentro del rango de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 90 °C. Se ha encontrado que la formulación y/o secado a una temperatura de aproximadamente 75 °C da como resultado una mejor administración del compuesto biológicamente activo. En una realización alternativa, la composición se puede verter sobre una superficie (p. ej., un rodillo) y luego secar con calor.
La composición que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico es una capa de matriz. La capa de matriz puede ser una capa sólida o semisólida.
El parche de administración transdérmica normalmente también comprendería una capa de respaldo. La capa de respaldo actúa como soporte o sustrato para la capa de matriz. Cuando se prepara un parche de administración transdérmica usando un molde, la capa de respaldo se colocaría en el molde antes de la adición de la capa de matriz.
Por consiguiente, la capa de matriz tiene esencialmente dos superficies: una primera superficie y una segunda superficie opuesta a la primera superficie, donde la primera superficie está en contacto con la capa de respaldo y la segunda superficie está adaptada para estar en contacto por difusión con la piel de un sujeto. El sujeto puede ser un ser humano o un animal.
Preferiblemente, la capa de respaldo es oclusiva o impermeable para proteger la capa de matriz del entorno exterior. Sin embargo, también podría usarse una capa de respaldo no oclusiva, siempre que el empaquetado del parche de administración transdérmica sea completamente oclusivo para evitar la degradación de la capa de matriz. Se prefiere una capa de respaldo oclusiva.
La capa de respaldo puede tener cualquier grosor, sin embargo, en la técnica, las capas de respaldo tienen típicamente un grosor de aproximadamente 0,0127 milímetros (0,0005 pulgadas) a aproximadamente 0,254 milímetros (0,01 pulgadas).
El parche de administración transdérmica puede comprender además un revestimiento que es una capa protectora o impermeable removible, usualmente pero no necesariamente convertida en "no pegajosa" para que no se pegue a la capa de matriz. El revestimiento, que también puede denominarse revestimiento antiadherente, protege el parche de administración transdérmica durante el almacenamiento. Durante el uso, se debe quitar el revestimiento antiadherente.
El revestimiento puede estar hecho del mismo material que la capa de respaldo, sin embargo, también puede ser una lámina de metal, Mylar (marca registrada), tereftalato de polietileno, poliéster siliconizado, sílice pirógena en caucho de silicona, politretrafluoroetileno, celofán, papel siliconizado, papel aluminizado, película de cloruro de polivinilo, láminas o películas compuestas que contienen poliéster tal como tereftalato de poliéster, poliéster o poliéster aluminizado, politetrafluoroetileno, copolímeros de amida de bloque de poliéter, copolímeros de bloque de metacrilato de metilo de polietileno, poliuretanos, cloruro de polivinilideno, nailon, elastómeros de silicona, poliisobutileno a base de caucho, estireno, copolímeros de estireno-butadieno y estireno-isopreno, polietileno y polipropileno.
El revestimiento antiadherente puede tener cualquier grosor; sin embargo, en la técnica, los revestimientos antiadherentes tienen típicamente un grosor de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 2 mm.
El parche de administración transdérmica también puede comprender una capa adhesiva. La capa adhesiva puede ser una capa adicional a la capa de matriz, o puede estar incluida en el margen exterior de la capa de respaldo donde la capa de respaldo se extiende más allá de los bordes de la capa de matriz. Los adhesivos poliméricos útiles para parches transdérmicos incluyen polímeros de poliacrilato, adhesivos a base de caucho y adhesivos de polisiloxano. Estos tipos de materiales, así como otros, son descritos por Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Segunda Edición 1989)). Los ejemplos de adhesivos disponibles comercialmente incluyen, pero no están limitados a, adhesivos de poliacrilato vendidos bajo las marcas comerciales DUROTAK (marca comercial registrada) por National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ, así como GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION (marca comercial registrada) por Cytek Surface Specialties, Smyrna, GA.
Ventajas
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos biológicamente activos pueden administrarse de forma eficaz usando un parche de administración transdérmica que comprende una capa de matriz que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico según se reivindica.
Las opciones de administración transdérmica incluyen, por ejemplo, cremas y geles tópicos y parches cutáneos.
El documento WO 01/35883 describe, por ejemplo, sistemas de administración transdérmica para alcaloides que pueden estar en la forma de formulaciones tópicas, sistemas de reservorio de líquido o sistemas híbridos y parches de matriz adhesiva.
Las cremas y geles pueden presentar dificultades con el cumplimiento y el control de la dosificación, y los pacientes pueden considerarlos complicados o desagradables.
Existen diferentes formas de parches cutáneos, incluidos los parches de "reservorio" y los parches de "matriz". Los parches también pueden tener una o múltiples capas. Un parche de "reservorio" tiene esencialmente un compartimento de líquido o gel que contiene la disolución o suspensión del fármaco separada por una membrana y una capa de adhesivo. En un parche de "matriz", la dispersión de fármaco está presente en una capa semisólida o sólida, que puede o no comprender también el material adhesivo.
Los parches de reservorio superan algunas de las dificultades de la dosificación con cremas y geles tópicos, sin embargo, la administración puede ser desigual o inconsistente y existe cierto riesgo de perforación del reservorio. Un problema adicional se refiere a la administración de fármacos recetados que pueden ser adictivos y estar sujetos a abuso. Los geles, cremas y parches de reservorio proporcionan barreras limitadas para la extracción de la sustancia farmacéutica, mientras que la incorporación de la sustancia farmacéutica dentro de una capa de matriz representa una barrera significativa, si no casi imposible, para la extracción de la sustancia farmacéutica.
La administración de un activo por vía oral o mediante inyección típicamente da como resultado un perfil de administración que no es lineal. La administración transdérmica proporciona una forma no invasiva de lograr potencialmente una administración sostenida en estado estacionario.
Sin pretender la vinculación a ninguna teoría, se considera que la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo mejora la permeación cutánea del compuesto biológicamente activo. También se ha encontrado que los componentes de la capa de matriz no se formulan bien conjuntamente sin la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo. También se ha encontrado que la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo actuará para reducir la irritación de la piel causada por muchos compuestos biológicamente activos.
Figuras
Los ejemplos se describirán con referencia a las figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 es un diagrama esquemático de un parche de administración transdérmica de una realización de la presente invención;
La Figura 2 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con diferentes regímenes de secado;
La Figura 3 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con y sin una capa de pegamento;
La Figura 4 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con y sin una capa de respaldo oclusiva;
La Figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas farmacocinéticas realizadas después de la aplicación de los parches de administración transdérmica de la presente invención;
La Figura 6 es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas farmacodinámicas realizadas después de la aplicación de los parches de administración transdérmica de la presente invención;
La Figura 7 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención que comprenden diferentes plastificantes;
La Figura 8 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención que comprenden diferentes plastificantes y vehículos poliméricos;
La Figura 9 es un gráfico que muestra el cambio promedio en la glucosa en sangre después de la aplicación de parches de administración transdérmica de la presente invención a cada uno de los animales;
La Figura 10 es un gráfico que muestra el área bajo la curva del gráfico de la Figura 9;
Las Figuras 11 y 12 son gráficos que comparan la deposición en la piel de dos parches de administración transdérmica de diclofenaco; y
La Figura 13 es un gráfico que compara la permeación de dos parches de administración transdérmica de lidocaína.
Ejemplos
Se describirán ahora diversas realizaciones/aspectos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: fabricación de un parche de administración transdérmica
Figure imgf000014_0001
Fabricación en laboratorio a pequeña escala
Los componentes se disolvieron en una disolución de disolvente (acetona:isopropanol:alcohol etílico 60:6,6:33,5 % en peso).
Después, la disolución resultante se vertió en moldes individuales (que contenían capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y se dejó que el disolvente se evaporara a 75 °C durante 1,5 horas.
Fabricación a gran escala
Todos los componentes de la capa de matriz se podrían combinar a una temperatura adecuada para producir una masa fundida homogénea. A continuación, la masa fundida se puede colar sobre una superficie fría (por ejemplo, un molino rotatorio con una capa de respaldo adecuada, o una lámina, sobre la misma) y dejar que solidifique. A continuación, se pueden cortar parches de administración transdérmica individuales de diferentes tamaños.
En ambos métodos, la capa de matriz sería relativamente delgada; sin embargo, el grosor de la capa de matriz se puede variar dependiendo de las propiedades deseadas del parche de administración transdérmica. La Figura 1 muestra un ejemplo de un parche de administración transdérmica de una realización de la presente invención. Ejemplo 2: método alternativo para la fabricación de un parche de administración transdérmica
Los parches de administración transdérmica se construyeron disolviendo una mezcla sólida al 20 % p/p de gránulos de Eudragit E100, sebacato de dibutilo, ácido succínico; una combinación de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relación de 6:4 (TPM); y base de oxicodona en 60:6,6:33,4 acetona/alcohol isopropílico/alcohol etílico. A continuación, la mezcla se transfirió a aluminio circular de 6 cm2 fundido revestido en la parte inferior con respaldo de poliéster (1,66 mil, 3M Scotchpak™, 3M, MN) y el disolvente se evaporó en un horno a 45 °C toda la noche o a 75 °C durante 1,5 horas. Cuando se usó pegamento, el pegamento fue adhesivo DuroTak y en este ejemplo se omitió el ácido succínico en la formulación.
Tabla: composición, relaciones de excipientes y condiciones de fabricación de los parches de administración transdérmica
Figure imgf000015_0001
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Ejemplo 3: Prueba comparativa para temperaturas de secado
Se prepararon parches de administración transdérmica de oxicodona de acuerdo con el Ejemplo 1 (pequeña escala), probando la variable de los dos regímenes de calentamiento diferentes. Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a las 18, 22, 24, 42, 44, 68 y 75 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000015_0002
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados que se describen en la Figura 2 muestran que el parche de administración transdérmica fabricado usando la temperatura de secado más alta (acelerada) tiene propiedades de administración transdérmica aumentadas en comparación con el parche de administración transdérmica fabricado con secado a una temperatura más baja.
Ejemplo 4: prueba comparativa para determinar el efecto de una capa de pegamento externa
Se fabricaron parches de administración transdérmica y se probó la disolución receptora como en el Ejemplo 3, con puntos de tiempo de prueba de 0,5, 1, 3, 4 y 20 horas.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000015_0003
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados de esta comparación que se describen en la Figura 3 demuestran claramente que el uso de un parche de administración transdérmica que incluye una capa adhesiva da como resultado una penetración transdérmica reducida de la oxicodona en comparación con los parches de administración transdérmica formulados para ser autoadhesivos.
Ejemplo 5: prueba comparativa para determinar el efecto de una capa de respaldo oclusiva en comparación con ausencia de capa de respaldo
Se fabricaron parches de administración transdérmica y se probó la disolución receptora como en los Ejemplos 3 y 4, en los puntos de tiempo 1,2, 3, 4 y 5 horas.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000016_0001
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados que se describen en la Figura 4 muestran claramente que la penetración de la oxicodona por vía transdérmica es muy superior cuando se usa una capa de respaldo oclusiva con el parche en comparación con un parche sin la capa de respaldo adhesiva.
Ejemplo 6: prueba farmacocinética
Este ejemplo compara los parámetros PK plasmáticos utilizando los Parches No. 1,2, 4 y 5 del Ejemplo 2.
Se cortaron parches de administración transdérmica del respaldo de poliéster y se adhirieron al dorso afeitado y lavado de una rata Sprague-Dawley macho de 10-12 semanas de edad con un apósito adhesivo Tegaderm HP™ (3m , MN) de 6x7 cm, ya sea con la capa de respaldo en su lugar o retirada (véase la Tabla a continuación). El Tegaderm sirve para mantener la capa de respaldo oclusiva en su lugar, o si la capa de respaldo está ausente, mantiene el parche de administración transdérmica en su lugar.
El día después de que los parches de administración transdérmica se adhirieron a la sección afeitada, se extrajeron muestras de sangre de la punta de la cola después de la amputación de ~ 1 mm de la punta en momentos específicos. Los parámetros PK cuantificados fueron:
Cmáx: la concentración plasmática máxima de oxicodona observada.
AUC0-4: el área bajo la curva entre 0 y 4 horas (la duración del experimento fue de 4 horas) y es una medida de la cantidad total de fármaco administrado.
Los resultados de la Figura 5 y la Tabla a continuación demuestran que los parches de administración transdérmica de la presente invención en diversas formulaciones son capaces de administrar la oxicodona de forma eficaz a las ratas como lo demuestran los datos farmacocinéticos.
Tabla: parámetros farmacocinéticos estimados de ratas a las que se les administraron parches de administración transdérmica
Figure imgf000016_0002
'rí = no. de animales
Ejemplo 7: prueba farmacodinámica
Se prepararon ratas y se dosificaron de manera similar al Ejemplo 6 usando los Parches No. 1,3 y 5 del Ejemplo 2. El día después de que los parches de administración transdérmica se adhirieron a la sección afeitada, se evaluó la antinocicepción de la pata trasera con un analgesiómetro plantar con la fuente de IR calibrada a 190Mu/cm2.
Se evaluaron los siguientes parámetros de PD:
Máximo: el tiempo máximo que tardó la rata en quitar su pata en respuesta al estímulo de calor. Cuanto mayor es el número, más tiempo tardó la rata en responder y más profunda es la analgesia inducida por oxicodona.
AUC: es una medida de la analgesia total durante el período de observación, medida por el área bajo la curva entre 0 y 4 horas, y es útil para comparar la respuesta a diferentes tratamientos.
El tiempo de respuesta en la línea base se indica en la Figura 6 a t = (- 0,5h) y t = 0.
Los resultados que se describen en la Tabla siguiente y en la Figura 6 demuestran que la analgesia se administró de forma eficaz a las ratas usando una variedad de capas de matriz de la presente invención.
Tabla: parámetros farmacodinámicos de ratas a las que se les administraron diferentes parches de administración transdérmica
Figure imgf000017_0001
’n ’ = no. de animales
Ejemplo 8: plastificantes alternativos
Las siguientes formulaciones se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. La Formulación 1 se vertió en un troquel y la Formulación 2 se vertió en una placa. Los porcentajes a continuación reflejan la composición cuando el parche está seco.
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a 1, 2 y 4 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Los resultados se describen en la Figura 7 y demuestran que la administración de oxicodona se puede lograr utilizando plastificantes alternativos.
Ejemplo 9:
Vehículo polimérico alternativo
Las siguientes formulaciones se prepararon como en el Ejemplo 1, sin embargo, la composición se vertió sobre una superficie plana o placa en lugar de un troquel.
Figure imgf000018_0001
Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a 1,2 y 4 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Los resultados se describen en la Figura 8 y demuestran que la oxicodona se puede administrar por vía transdérmica usando un vehículo polimérico alternativo.
Ejemplo 10: investigación de la farmacodinámica de la insulina formulada en parches de administración transdérmica
Se probaron cuatro parches de administración transdérmica de la presente invención frente a un gel de control positivo.
La siguiente tabla establece la composición de la capa de matriz en cada uno de los cuatro parches de administración transdérmica. Se descubrió que la polivinilpirrolidona proporciona a la capa de matriz una "pegajosidad" suficiente como para evitar la necesidad de incluir cualquier componente vehicular inerte. El peso seco de cada parche de administración transdérmica fue de 60 mg.
Figure imgf000018_0002
Los componentes de la capa de matriz se disolvieron en una disolución de disolvente (agua al 50 %, etanol al 50 %). Después, la disolución resultante se vertió en moldes individuales (que contenían capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y se dejó que el disolvente se evaporara a 75 °C durante 1,5 horas. Se utilizaron 300 mg de gel como control positivo, que comprendía 2,25 mg/ml de insulina, TPM al 2 % (2:1), etanol al 30 %, carpobol 934 al 1 % en agua ajustada a pH = 4,7.
Diseño del estudio
El estudio fue un diseño cruzado para probar el efecto de los parches de administración transdérmica de la presente invención en comparación con el gel. En este diseño, cada animal recibió cuatro de los cinco tratamientos a lo largo del estudio. Los animales eran machos y tenían entre 10 y 12 semanas de edad. Cada grupo de tratamiento fue de 11 animales. Todos los animales tenían un peso > 300 g y tenían concentraciones de glucosa circulante de > 10 mmoles/L en ayunas (la concentración media de glucosa en ayunas era 21,37 ± 0,85 mmoles/L). El criterio de valoración clave del estudio fueron los niveles de glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia a la insulina de 5 horas, realizada como se describe a continuación.
Administración de estreptozotocina
La diabetes se indujo mediante la administración de una única inyección intraperitoneal de 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) (Sigma Chemicals) disuelta en tampón de citrato de sodio (0,1 moles/L, pH 4,5) inmediatamente antes de su uso. Las ratas se consideraron diabéticas y se incluyeron en el estudio si su glucosa en sangre era superior a 16 mmoles/L 24 horas después de la inyección de STZ. En todos los grupos, las mediciones de glucosa en sangre se realizaron obteniendo una muestra puntual de la punta de la cola. Los animales se dejaron durante 5 días después de la administración de STZ antes de la prueba.
Aplicación del tratamiento
24 horas antes de la aplicación del gel y de los parches de administración transdérmica, los animales fueron anestesiados y se afeitaron ~ 30cm2 de pelo de la espalda, evitando cualquier daño en la piel que pudiera aumentar la absorción de las formulaciones. El gel se aplicó a una dosis de 12 mg/cm2 a lo largo del área afeitada. Los parches de administración transdérmica se adhirieron al área afeitada y se protegieron con la aplicación de un apósito de tegaderm. Las pruebas de tolerancia a la insulina se realizaron 24 horas después de retirar el pelo. Después de cada tratamiento, se dejó que los animales se recuperaran durante 3 días antes del siguiente tratamiento.
ITT (prueba de tolerancia a la insulina)
Los animales se mantuvieron en ayunas durante 2 horas antes de la aplicación de las formulaciones de insulina o control. Se tomaron muestras de sangre puntuales de la cola a los 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la aplicación del gel y de los parches de administración transdérmica. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los mismos puntos de tiempo usando tiras de glucosa (AccuChek, Roche Diagnostics).
Resultados
El gel y los parches de administración transdérmica causaron reducciones significativas en las concentraciones de glucosa en sangre en las ratas diabéticas (véanse las Figuras 9 y 10). La glucosa en sangre se redujo significativamente (p<0,05) desde los valores iniciales 30 min después de la aplicación y permaneció disminuida durante la duración del experimento. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de glucosa en sangre entre los parches y el gel probados aquí, como lo demuestra el área bajo la curva (véase la Figura 10). Los parches de administración transdérmica parecen eficaces para la administración de insulina, sin embargo, un parche de administración transdérmica proporciona las muchas ventajas descritas en la presente memoria sobre un gel u otros métodos de administración.
Ejemplo 11: parche de administración transdérmica de diclofenaco
Se prepararon parches de administración transdérmica de diclofenaco dietilamina que tenían la siguiente composición:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Los parches de administración transdérmica de diclofenaco dietilamina tenían un área superficial de 120 cm2.
Método de fabricación
Los componentes enumerados en la tabla anterior se disolvieron en 30 ml de mezcla de isopropanol:acetona (1:1) a 45 °C. Después, la mezcla se vertió sobre un paquete Scotch 3M y se secó durante 90 minutos a 75 °C.
Prueba in vitro (difusión)
Los parches de administración transdérmica se cortaron en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre piel de rata. La disolución receptora era de 12 ml y tenía una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1,76 cm2. Después de la duración del experimento, la piel (aproximadamente 7 cm2) se retiró, la superficie se limpió (exceso de gel) y se extrajo con 10 ml de disolvente.
Resultados
Los resultados se reflejan en las Figuras 11 y 12.
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 12: parches de administración transdérmica de lidocaína
Se prepararon parches de administración transdérmica de lidocaína que tenían la siguiente composición:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Los parches de administración transdérmica de lidocaína tenían un área superficial de 120 cm2.
Método de fabricación
Los componentes enumerados en la tabla anterior se disolvieron en 30 ml de mezcla de isopropanol:acetona (1:1) a 45 °C. Después, la mezcla se vertió sobre un paquete de Scotch 3M y se secó durante 90 minutos a 75 °C.
Prueba in vitro (difusión)
Los parches de administración transdérmica se cortaron en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre piel de rata. La disolución receptora era de 12 ml y tenía una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1,76 cm2. Después de la duración del experimento, la piel (aproximadamente 7 cm2) se retiró, la superficie se limpió (exceso de gel) y se extrajo con 10 ml de disolvente.
Resultados
Los resultados se reflejan en la Figura 13.
Figure imgf000020_0001
En esta memoria descriptiva, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" significan "incluyen", "incluye" y "que incluye", respectivamente, es decir, cuando la invención se describe o define como que comprende características específicas, varias realizaciones de la misma invención también pueden incluir características adicionales.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, comprendiendo la capa de matriz una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
2. La capa de matriz de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fosfato de mono-tocoferilo se selecciona del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y sal dipotásica de fosfato de mono-(tocoferilo), y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo se selecciona del grupo que consiste en fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo) y sal monopotásica de fosfato de di-(tocoferilo).
3. La capa de matriz de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la relación como porcentaje basado en peso por peso de la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo es de al menos 2:1, dentro de un rango de 4:1 a 1:4, dentro de un rango de 6:4 a 8:2, 2:1,6:4 u 8:2.
4. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango del 0,01 % p/p al 10 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 5 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 3 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 2 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 1 % p/p o dentro del rango del 0,1 % p/p al 0,5 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
5. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango del 0,5 % p/p al 1,5 % p/p, o en una cantidad del 0,1 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
6. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 80% p/p, dentro del rango del 55 % p/p al 65 % p/p, dentro del rango del 85 % p/p al 95% p/p, o dentro del rango del 90 % p/p al 95 % p/p, del peso total de la capa de matriz.
7. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde el vehículo polimérico comprende además un plastificante seleccionado del grupo que consiste en ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trioctilo, citrato de acetil trioctilo, citrato de trihexilo, citrato de acetil trihexilo, citrato de butiril trihexilo, citrato de trimetilo, laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico de ácido alquil sulfónico, éter monoetílico de dietilenglicol, ftalato de bis(2-etilhexilo), ftalato de diisooctilo, ftalato de bis(n-butilo), ftalato de diisobutilo, adipato de bis(2-etilhexilo), adipato de dimetilo, adipato de monometilo, adipato de dioctilo, oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo, maleato de dibutilo, maleato de diisobutilo, benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etil tolueno sulfonamida, N-(2-hidroxipropil) benceno sulfonamida, N-(n-butil) benceno sulfonamida, fosfato de tricresilo, fosfato de tributilo, dihexanoato de trietilenglicol, diheptanoato de tetraetilenglicol, 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, monooleato de sorbitán y polivinilpirrolidona.
8. Un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende una capa de matriz como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7.
9. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 8, en donde la capa de matriz es una capa sólida o semisólida.
10. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en fármacos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos tales como bloqueadores de los canales de calcio o antagonistas del calcio y agentes antiarrítmicos; productos farmacéuticos para la insuficiencia cardíaca congestiva; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de la anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de la fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores p; bloqueadores de los canales de sodio; bloqueadores de los canales de potasio; agonistas p-adrenérgicos; inhibidores de plaquetas; antagonistas de la angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para la hemorragia; tratamientos para la anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; péptidos y hormona del crecimiento humano; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), más particularmente inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizadores de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; productos farmacéuticos para la rinitis alérgica; agonistas alfa-adrenérgicos; corticosteroides; productos farmacéuticos para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; inhibidores de la xantina oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para la gota; autacoides y antagonistas de autacoides; agentes antimicobacterianos; agentes antifúngicos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales especialmente para infecciones respiratorias, herpes, citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana y hepatitis; tratamientos para la leucemia y el sarcoma de Kaposi; agentes para el tratamiento del dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; productos farmacéuticos simpaticomiméticos; agonistas adrenérgicos; fármacos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; productos farmacéuticos anticolinérgicos; tratamientos antihemorroides; agentes para prevenir o tratar los efectos de la radiación o quimioterapéuticos; fármacos de lipogénesis; tratamientos reductores de grasa; péptidos antiobesidad; agentes antiobesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpaticomiméticos; tratamientos para úlceras e inflamación gástricas tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; fármacos que afectan el sistema nervioso central tales como fármacos antipsicóticos, antiepilépticos y anticonvulsivos incluyendo anticonvulsivos, fármacos psicoactivos, estimulantes, fármacos ansiolíticos e hipnóticos, fármacos antidepresivos; productos farmacéuticos antiparkinson; hormonas y fragmentos de las mismas tales como hormonas sexuales; antagonistas de la hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores selectivos de estrógenos; factores de crecimiento; productos farmacéuticos antidiabéticos tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares al glucagón y agentes hipoglucemiantes; antihistamínicos H1, H2, H3 y H4; productos farmacéuticos peptídicos, proteicos, polipeptídicos, de ácidos nucleicos y oligonucleotídicos; análogos, fragmentos y variantes de proteínas, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos naturales y compuestos similares; agentes utilizados para tratar las migrañas; productos farmacéuticos para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de la biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; productos farmacéuticos antitiroideos; pantallas solares, protectores solares y filtros; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; fármacos contra el cáncer; fármacos contra el Alzheimer; inhibidores de la HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de la absorción de colesterol; agentes que elevan el colestero1HDL; agentes reductores de triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el cabello y agentes para blanquear la piel; pantallas solares, protectores solares y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas y péptidos de las mismas; aminoácidos; extractos de plantas tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitoesteroles y gilcósidos iridoides, lactonas sesquiterpénicas, terpenos, glicósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retinoico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, productos farmacéuticos antisentido; enzimas citoquinas; análogos de citoquinas; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; inmunoglobulinas; anticuerpos; productos farmacéuticos de anticuerpos; terapias genéticas; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes, deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
11. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 10, en donde el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en alprazolam, donepazil, rispiredona, lorazepam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, ketoralac, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol, opioides incluyendo oxicodona, y dihidrohidroxicodeinona.
12. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde el compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad dentro del rango del 0,1 % p/p al 30 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 20 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 10 % p/p, o dentro del rango del 3,0 % p/p al 15,0 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
13. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la relación como porcentaje en base de peso por peso de compuesto biológicamente activo:fosfato de tocoferilo (TP) está dentro del rango de 5:5 a 5:0,5, o es de 5:1.
14. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la relación como porcentaje en base de peso por peso del vehículo polimérico:[compuesto biológicamente activo y TP] está dentro del rango de 1:1 a 3:1, o dentro del rango de 7:6 a 7:3.
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