ES2829386T3 - Parche de administración transdérmica - Google Patents

Parche de administración transdérmica Download PDF

Info

Publication number
ES2829386T3
ES2829386T3 ES11761826T ES11761826T ES2829386T3 ES 2829386 T3 ES2829386 T3 ES 2829386T3 ES 11761826 T ES11761826 T ES 11761826T ES 11761826 T ES11761826 T ES 11761826T ES 2829386 T3 ES2829386 T3 ES 2829386T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
agents
matrix layer
range
tocopheryl
transdermal delivery
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11761826T
Other languages
English (en)
Inventor
Jeremy Cottrell
Giacinto Gaetano
Mahmoud El-Tamimy
Nicholas Kennedy
Paul David Gavin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Phosphagenics Ltd
Original Assignee
Phosphagenics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Phosphagenics Ltd filed Critical Phosphagenics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2829386T3 publication Critical patent/ES2829386T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J7/00—Adhesives in the form of films or foils
    • C09J7/20—Adhesives in the form of films or foils characterised by their carriers
    • C09J7/22—Plastics; Metallised plastics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D133/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by only one carboxyl radical, or of salts, anhydrides, esters, amides, imides, or nitriles thereof; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D133/02—Homopolymers or copolymers of acids; Metal or ammonium salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D139/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and at least one being terminated by a single or double bond to nitrogen or by a heterocyclic ring containing nitrogen; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D139/04—Homopolymers or copolymers of monomers containing heterocyclic rings having nitrogen as ring member
    • C09D139/06—Homopolymers or copolymers of N-vinyl-pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/0008—Organic ingredients according to more than one of the "one dot" groups of C08K5/01 - C08K5/59
    • C08K5/0058—Biocides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/49—Phosphorus-containing compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J2301/00—Additional features of adhesives in the form of films or foils
    • C09J2301/40—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the presence of essential components
    • C09J2301/41—Additional features of adhesives in the form of films or foils characterized by the presence of essential components additives as essential feature of the carrier layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, comprendiendo la capa de matriz una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.

Description

DESCRIPCIÓN
Parche de administración transdérmica
Campo técnico
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, y un parche de administración transdérmica que comprende la capa de matriz.
Antecedentes
En esta memoria descriptiva, donde se hace referencia o se discute un documento, acto o ítem de conocimiento, esta referencia o discusión no es una admisión de que el documento, acto o ítem de conocimiento o cualquier combinación de los mismos estaba en la fecha de prioridad, disponible públicamente, era conocido por el público, era parte del conocimiento general común; o era conocido por ser relevante en un intento de resolver cualquier problema al que se refiere esta memoria descriptiva.
La administración de fármacos es el método o proceso de administración de un compuesto farmacéutico para lograr un efecto terapéutico en seres humanos y animales.
Se han desarrollado tecnologías de administración de fármacos para mejorar la biodisponibilidad, la seguridad, la duración, el inicio o la liberación, del compuesto farmacéutico.
Cuando se desarrollan tecnologías de administración de fármacos, los problemas que probablemente pueden surgir incluyen la compatibilidad del sistema de administración de fármacos y el compuesto farmacéutico, el mantenimiento de una duración adecuada y eficaz, los efectos secundarios potenciales y la conveniencia y conformidad del paciente. Como consecuencia, muchas tecnologías de administración de fármacos no alcanzan las mejoras y los requisitos deseados.
Por consiguiente, todavía existe la necesidad de sistemas de administración alternativos que administren de manera eficaz fármacos y otros compuestos biológicamente activos.
Resumen
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, y un parche de administración transdérmica que comprende la capa de matriz.
Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención proporciona una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de liberación transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, composición que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico, como se define en las reivindicaciones.
La composición puede ser una capa de matriz en un parche de administración transdérmica.
La presente invención también proporciona el uso de la capa de matriz en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos biológicamente activos pueden administrarse eficazmente usando un parche de administración transdérmica.
Un segundo aspecto de la presente invención proporciona un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende la capa de matriz. La capa de matriz puede ser una capa sólida o semisólida. El parche de administración transdérmica puede comprender capas adicionales. También se describe un método para preparar un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende las etapas de:
(i) combinar un vehículo polimérico y componentes vehiculares inertes opcionales con un disolvente adecuado; (ii) combinar (i) con una dispersión que comprende un compuesto biológicamente activo y una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo;
(iii) agitar (ii) hasta lograr una homogeneización completa;
(iv) colocar la composición de (iii) en un molde adecuado o verter la composición de (iii) en una superficie;
(v) secar la composición con calor.
Descripción detallada
La presente invención se refiere a una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, capa de matriz que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros. seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del intervalo del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. Sorprendentemente, se ha descubierto que un parche de administración transdérmica que comprende esta capa de matriz puede administrar de forma eficaz compuestos biológicamente activos.
Compuesto de fosfato de tocoferol
La capa de matriz comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo.
La vitamina E existe en ocho formas diferentes, a saber, cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. Todas cuentan con un anillo de cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un átomo de hidrógeno para reducir los radicales libres y una cadena lateral hidrófoba que permite la penetración en las membranas biológicas. Dichos derivados de la vitamina E pueden clasificarse como "hidroxicromanos". Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinadas por el número y la ubicación de los grupos metilo en el anillo de cromano. Los tocotrienoles se diferencian de los tocoferoles análogos por la presencia de tres enlaces dobles en la cadena lateral hidrófoba. Las diversas formas de vitamina E se muestran por la Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
En la presente invención, se puede usar tocoferol en cualquiera de las cuatro formas. Se prefiere la forma alfa de tocoferol.
El término "compuesto de fosfato" se refiere al tocoferol fosforilado, donde se forma un enlace covalente entre un átomo de oxígeno (que se origina típicamente de un grupo hidroxilo) del compuesto de tocoferol y el átomo de fósforo de un grupo fosfato (PO4).
Un compuesto de fosfato puede ser un monoéster de fosfato, diéster de fosfato, triéster de fosfato, monoéster de pirofosfato, diéster de pirofosfato o una sal o derivado de los mismos, o una combinación de los mismos. Los di y triésteres pueden comprender la misma forma de tocoferol o diferentes formas de tocoferol.
Las "sales" incluyen sales metálicas tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo, sales de sodio, magnesio, potasio y calcio. Se prefieren las sales de sodio y potasio.
Los "derivados" incluyen compuestos de fosfato en los que uno o más protones del fosfato se reemplazan por un sustituyente. Algunos ejemplos no limitantes de derivados incluyen derivados de fosfatidilo en los que un protón del fosfato está sustituido por un grupo amino-alquilo, derivados de azúcar en los que un protón del fosfato está sustituido por un azúcar tal como la glucosa.
El término "grupo amino-alquilo" se refiere a un grupo que comprende un grupo amino (-NH2) y un grupo alquilo. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos que tienen de 1 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Los derivados de fosfatidilcolina son los más preferidos.
La mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo puede seleccionarse del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal dipotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de di-(tocoferilo). Estos compuestos de fosfato pueden derivar de la forma alfa, beta, gamma o delta del tocoferol, o una combinación de los mismos.
Para la combinación de un éster de monofosfato y un éster de difosfato, es decir, un fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) (que en algunos casos en la presente memoria puede denominarse mezcla de fosfato de tocoferilo o simplemente "TPM"), la relación (% p/p) es preferiblemente de al menos 2:1, más preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, lo más preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2. La relación puede ser aproximadamente 2:1, aproximadamente 6:4 o aproximadamente 8:2.
La capa de matriz puede comprender un compuesto de fosfato de tocoferol en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente el 0,01 % p/p a aproximadamente el 10 % p/p, o aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 5 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 3 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 2 % p/p, aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 1 % p/p o aproximadamente el 0,1 % p/p a aproximadamente el 0,5% p/p, de la concentración total de la capa de matriz. En algunas realizaciones, la mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango de aproximadamente el 0,5 % p/p a aproximadamente el 1,5 % p/p, o en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
Vehículo polimérico
La capa de matriz también comprende un vehículo polimérico.
Los vehículos poliméricos adecuados para su uso en la capa de matriz de la presente invención incluyen polivinilpirrolidona (por ejemplo, PVP K90, PM 360.000 Da), polisiloxanos, acrilatos de polialquilo (p. ej., DuroTak) y metacrilato de polimetilo (p. ej., Eudragit E100). En una realización, el vehículo polimérico es polivinilpirrolidona. En una realización alternativa, el vehículo polimérico es metacrilato de polimetilo.
El vehículo polimérico usado en la capa de matriz puede tener suficiente pegajosidad como para permitir que el parche de administración transdérmica se adhiera a la piel. Por ejemplo, en la capa de matriz se pueden utilizar polisiloxanos resistentes a las aminas y combinaciones de los mismos. Sería más adecuada una combinación de un polisiloxano de pegajosidad media y un polisiloxano de pegajosidad alta. Los polisiloxanos se pueden sintetizar a partir de oligómeros bifuncionales lineales y polifuncionales ramificados. Se ha encontrado que la relación de ambos tipos de oligómeros determina las propiedades físicas de los polímeros. Los oligómeros más polifuncionales dan como resultado un polímero más reticulado con una cohesión más alta y una pegajosidad reducida, los oligómeros menos polifuncionales dan como resultado una pegajosidad más alta y una cohesión reducida. Una versión de alta pegajosidad debe ser lo suficientemente pegajosa como para que el parche de administración transdérmica se adhiera a la superficie de la piel. Una versión de pegajosidad media, por otro lado, puede no ser pegajosa en absoluto, pero podría ser útil al proporcionar un efecto suavizante a otros componentes incluidos en la capa de matriz. Para aumentar el poder adhesivo de la capa de matriz, se podría añadir un aceite de silicona (p. ej., dimeticona).
La capa de matriz comprende un vehículo polimérico en una cantidad del 30 % p/p hasta el 95 % p/p, del 30 % p/p hasta aproximadamente el 80 % p/p, o de aproximadamente el 55 % p/p hasta aproximadamente el 65 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En algunas realizaciones, la capa de matriz puede comprender un vehículo polimérico en una cantidad de aproximadamente el 85 % p/p hasta el 95 % p/p, o de aproximadamente el 90 % p/p hasta el 95 % p/p, del total peso de la capa de matriz.
El vehículo polimérico también puede comprender componentes vehiculares inertes, tales como, por ejemplo, agentes antipegajosos, pegajosos y plastificantes para lograr la suavidad, flexibilidad y "pegajosidad" apropiadas para el vehículo polimérico para permitir que la capa de matriz se adhiera a la superficie de la piel, y así proporcionar una administración consistente.
Para los polímeros que son naturalmente "pegajosos" y pueden necesitar antipegajosidad para tener una consistencia apropiada, pueden ser adecuados los agentes antipegajosidad que son sólidos sin propiedad de pegajosidad (es decir, baja capacidad para retener disolventes después del secado) y que se pueden mezclar bien (es decir, no cristalizan después del secado) con el vehículo polimérico. La selección se basaría en el tipo de polímero. Muchos tensioactivos son adecuados para su uso como agentes antiadherentes con un vehículo polimérico. Un ejemplo más específico de un agente antipegajosidad es el ácido succínico. En realizaciones específicas, el agente antipegajosidad puede estar presente en una cantidad o menos del 1 % p/p, hasta aproximadamente el 1 % p/p, o hasta aproximadamente el 5 % p/p, del peso total de la composición, o capa de matriz.
Con el fin de mejorar la capacidad de la capa de matriz para adherirse a la superficie de la piel, puede contener opcionalmente un agente pegajoso (o agente de pegajosidad). La pegajosidad se puede controlar combinando adhesivos de diferentes durezas (temperatura vítrea o Tg). Típicamente, un agente pegajoso es un polímero que es insoluble en agua y está compuesto por un monómero que contiene parcial o totalmente un éster de alquilo (met)acrílico. Dichos tipos de polímeros incluyen, pero no están limitados a, acrílico, copolímero de N-butil-metacrílico (Primal N580NF, vendido por Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.), metil acrílico, copolímero acrílico de 2-etilhexilo (Nikasol TS-6520, vendido por Nippon Carbide Industries Company, Ltd), ácido poliacrílico (Jurymer AC-IOLPH, vendido por Nihon Junyaku Company, Ltd), copolímero metacrílico L (Plastoid L50, vendido por Rohm Pharma GmbH) y copolímero de aminoalquilmetacrilato E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, todos vendidos por Rohm Pharma GmbH). Otros ejemplos no limitantes incluyen ésteres de colofonia, colofonias hidrogenadas, dibenzoato de dipropilenglicol y/o hidrocarburos mixtos y copolímeros acrílicos (p. ej., adhesivo Flexbond 150 de Air Products).
Los plastificantes son aditivos que aumentan la plasticidad o fluidez del material al que se añaden. Pueden usarse plastificantes en la presente invención para ablandar el producto final aumentando su flexibilidad y haciéndolo menos quebradizo. Los plastificantes adecuados incluyen ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetil trietilo (ATEC), citrato de tributilo (TBC), citrato de acetil tributilo (ATBC), citrato de trioctilo (TOC), citrato de acetil trioctilo (ATOC), citrato de trihexilo (THC), citrato de acetil trihexilo (ATHC), citrato de butiril trihexilo (BTHC, citrato de trihexil o-butirilo), citrato de trimetilo (TMC), laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico del ácido alquilsulfónico, éter monoetílico de dietilenglicol, ftalato de bis(2-etilhexilo) (DEHP), ftalato de diisooctilo (DIOP), ftalato de bis(n-butilo) (DnBP, DBP), ftalato de diisobutilo (DIBP), adipato de bis(2-etilhexilo) (DEHA), adipato de dimetilo (DMa D), adipato de monometilo (MMAD), adipato de dioctilo (DOA), oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo (DBS), maleato de dibutilo (DBM), maleato de diisobutilo (DIBM), benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etil tolueno sulfonamida (o/p ETSA), N-(2-hidroxipropil)benceno sulfonamida (HP BSA), N-(n-butil)benceno sulfonamida (BBSA-NBBS), fosfato de tricresilo (TCP), fosfato de tributilo (TBP), dihexanoato de trietilenglicol (3G6, 3GH), diheptanoato de tetraetilenglicol (4G7), 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, Span 80 y polivinilpirrolidona. Los plastificantes preferidos son sebacato de dibutilo (DBS), monooleato de sorbitán, laurato de metilo y ácido láurico.
Los componentes vehiculares inertes pueden estar presentes en la capa de matriz en una cantidad del 0,001 % p/p hasta aproximadamente el 50 % p/p, hasta aproximadamente el 40 % p/p, hasta aproximadamente el 30 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz comprende un agente anti-pegajosidad (tal como ácido succínico) y un plastificante (tal como sebacato de dibutilo) en una cantidad total de aproximadamente el 35 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La cantidad de vehículo polimérico y componentes vehiculares inertes opcionales presentes en la capa de matriz dependerá del compuesto biológicamente activo específico que se va a administrar. Generalmente, sin embargo, la capa de matriz puede comprender estos componentes en una cantidad de aproximadamente el 50 % p/p hasta aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 80 % p/p hasta aproximadamente el 98% p/p, de aproximadamente el 90 % p/p hasta aproximadamente el 98 % p/p, del peso total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz comprende estos componentes en la cantidad de aproximadamente el 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
La capa de matriz también puede comprender opcionalmente además uno o más excipientes (además de los componentes vehiculares inertes discutidos anteriormente).
Un experto en la técnica de la invención apreciará cuáles son los excipientes adecuados para su inclusión en la capa de matriz. Algunos ejemplos incluyen, pero no están limitados a, disolventes, espesantes o agentes gelificantes, conservantes, tensioactivos, estabilizadores, tampones, emolientes, colores, fragancias y modificadores de la apariencia. Se apreciará que cualquier excipiente que haya sido aprobado para su uso en productos farmacéuticos por los organismos reguladores puede emplearse en la capa de matriz. Un experto en la técnica también apreciará la cantidad de un excipiente o excipientes particulares a usar en la capa de matriz.
Compuestos biológicamente activos
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. Sorprendentemente, se ha descubierto que un parche de administración transdérmica que comprende esta capa de matriz puede administrar de forma eficaz compuestos biológicamente activos.
El término "compuesto biológicamente activo" se refiere a cualquier sustancia química que tiene un efecto biológico en los seres humanos o animales con fines médicos, terapéuticos, cosméticos y veterinarios, y abarca productos farmacéuticos que incluyen fármacos, cosmecéuticos, nutracéuticos y agentes nutricionales. Se apreciará que algunos de los compuestos biológicamente activos pueden clasificarse en más de una de estas clases.
Se puede administrar una amplia gama de compuestos biológicamente activos con el parche de administración transdérmica de la presente invención. Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, fármacos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (p. ej., bloqueadores de los canales de calcio o antagonistas del calcio) y agentes antiarrítmicos; productos farmacéuticos para la insuficiencia cardíaca congestiva; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de la anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de la fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores p; bloqueadores de los canales de sodio; bloqueadores de los canales de potasio; agonistas p-adrenérgicos; inhibidores de plaquetas; antagonistas de la angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para la hemorragia; tratamientos para la anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; péptidos y hormona del crecimiento humano; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), más particularmente inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizadores de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; productos farmacéuticos para la rinitis alérgica; agonistas alfa-adrenérgicos; corticosteroides; productos farmacéuticos para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; inhibidores de la xantina oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para la gota; autacoides y antagonistas de autacoides; agentes antimicobacterianos; agentes antifúngicos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales especialmente para infecciones respiratorias, herpes, citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana y hepatitis; tratamientos para la leucemia y el sarcoma de Kaposi; agentes para el tratamiento del dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; productos farmacéuticos simpaticomiméticos; agonistas adrenérgicos; fármacos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; productos farmacéuticos anticolinérgicos; tratamientos antihemorroides; agentes para prevenir o tratar los efectos de la radiación o quimioterapéuticos; fármacos de liopgénesis; tratamientos reductores de grasa; péptidos antiobesidad; agentes antiobesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpaticomiméticos; tratamientos para úlceras e inflamación gástricas tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; fármacos que afectan el sistema nervioso central (SNC) tales como fármacos antipsicóticos, antiepilépticos y anticonvulsivos (anticonvulsivos), fármacos psicoactivos, estimulantes, fármacos ansiolíticos e hipnóticos, fármacos antidepresivos; productos farmacéuticos antiparkinson; hormonas y fragmentos de las mismas tales como hormonas sexuales; antagonistas de la hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores selectivos de estrógenos; factores de crecimiento; productos farmacéuticos antidiabéticos tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares al glucagón y agentes hipoglucemiantes; antihistamínicos H1, H2, H3 y H4; productos farmacéuticos peptídicos, proteicos, polipeptídicos, de ácidos nucleicos y oligonucleotídicos; análogos, fragmentos y variantes de proteínas, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos naturales y compuestos similares; agentes utilizados para tratar las migrañas; productos farmacéuticos para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de la biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; productos farmacéuticos antitiroideos; pantallas solares, protectores solares y filtros; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; fármacos contra el cáncer; fármacos contra el Alzheimer; inhibidores de la HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de la absorción de colesterol; agentes que elevan el colestero1HDL; agentes reductores de triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el cabello y agentes para blanquear la piel; pantallas solares, protectores solares y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas y péptidos de las mismas; aminoácidos; extractos de plantas tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitoesteroles y gilcósidos iridoides, lactonas sesquiterpénicas, terpenos, glicósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retinoico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, productos farmacéuticos antisentido; enzimas citoquinas; análogos de citoquinas; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; inmunoglobulinas; anticuerpos; productos farmacéuticos de anticuerpos; terapias genéticas; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes, deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
Algunos ejemplos específicos no limitantes de compuestos biológicamente activos adecuados incluyen:
anestésicos:
incluyendo anestésicos amino-éster y amino-amida tales como benzocaína, cloroprocaína, cocaína, reserpina, guanetidina, ciclometicaína, dimetocaína/larocaína, propoxicaína, procaína/novocaína, proparacaína, tetracaína/ametocaína; articaína, bupivacaína, carticaína, cincocaína/dibucaína, etidocaína, levobupivacaína, lidocaína/lignocaína, mepivacaína, piperocaína, prilocaína, ropivacaína, trimecaína, propofol, halotano, barbitúrico enflurano, benzodiazepinas, neostigmina y ketamina
agentes alquilantes:
incluyendo carmustina, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozotocina y mecloretamina
bloqueadores de los canales de calcio:
incluyendo amlodipino, aranidipino, azelnidipino, barnidipino, benidipino, cilnidipino, clevidipino, cronidipino, darodipino, dexniguldipino, efonidipino, elnadipino, elgodipino, felodipino, flordipino, furnidipino, iganidipio, isradipino, lacidipino, lemildipino, lercanidipino, manidipino, mesuldipino, nicardipino, nifedipino, niludipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, olradipino, oxodipino, palonidipino, pranidipino, sagandipino, sornidipino, teludipino, tiamdipino, trombodipino, watanidipino, verapamilo, galopamilo, benzotiazepina, diltiazem, mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina
agentes antiarrítmicos y antiangina:
incluyendo amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, nitroglicerina, ranolazina, amiodarona, isosorbida y alteplasa
agentes antibacterianos, antibióticos y antiacné:
Incluyendo amoxicilina, ampicilina, azitromicina, penicilina benetamina, bleomicina, peróxido de benzoilo, cinoxacina, cloranfenicol, daunorrubicina, plicamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacina, claritromicina, clindamicina, clindesse, clofazimina, gluconato de clorhexidina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, indometacina, limociclina, minociclina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, penicilina, rifampicina, espiramicina, sulfacetamida sódica, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, cefalexina cefdinir, triclosán, ofloxacina, vancocina, gliburide, mupirocina, cefprozil, cefuroxima axetil, norfloxacina, isoniazida, lupulona, D-penicilamina, levofloxacino, gatifoxacino y trimetoprim anticancerosos:
incluyendo doxorrubicina, 6-tioguanina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, acetato de megestrol, navelbina, citarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tenipósido, vinblastina, vincristina, cisplatino, colchicina, carboplatino, procarbazina y etopósido
antidepresivos, antipsicóticos y ansiolíticos:
Incluyendo alprazolam, amoxapina, bentazepam, bromazepam, clorazipina, clobazam, clotiazepam, diazepam, lorazepam, flunitrazepam, flurazepam, lormetazepam, medazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, maprotilina, mianserina, nortriptilina, risperidona, sertralina, trazodona, baloperidol, maleato de trimipramina fluoxetina, ondansetrón, midazolam, clorpromazina, haloperidol, triazolam, clozapina, fluopromazina, decanoato de flufenazina, fluanisona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, tioridazina, paroxitina, citalopram, bupropión, fenelzina, olanzapina, divalproex sódico y venlafaxina
tricíclicos:
incluyendo azotiopina, amitriptilina, famotidina, prometazina, paroxatina, oxcarbazapina y mertazapina
antidiabéticos:
incluyendo acetohexamida, clorpropamida, glibenclaraida, gliclazida, glipizida, metformina, tolazamida, gliburida, glimepirida y tolbutamida
antiepilépticos:
incluyendo beclamida, carbamazepina, gapapentina, tiagabina, vigabatrina, topiramato, clonazepam, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloína, fensuximida, pirimidona, sultiamina, fenitoína sódica, monohidrato de nirofurantoína, gabapentina, lamotrigina, zonisamida, etosuximida y ácido valproico
hipnóticos/sedantes y relajantes musculares:
Incluyendo tartrato de zolpidem, amilobarbitona, barbitona, butobarbitona, pentobarbitona, brotizolam, carbromal, clordiazepóxido, clormetiazol, etinamato, meprobamato, metacualoma, ciclobenzapreno, ciclobenzaprina, tizanidina, baclofeno, butalbital, zopiclona, atracurio, tubocurarina y fenobarbital
agentes antifúngicos, antiprotazoarios y antiparasitarios:
incluyendo anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terconazol, tioconazol y ácido undecenoico; benznidazol, clioquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, ornidazol, terbinafina, clotrimazol, cloroquina, mefloquina, itraconazol, pirimetamina, prazicuantel, quinacrina, mebendazol y tinidazol
agentes terapéuticos antihipertensivos y cardíacos:
incluyendo candesartán, hidralazina, clonidina, triamtereno, felodipina, gemfibrozil, fenofibrato, nifedical, prazosina, mecamilamina, doxazosina, dobutamina y cilexetilo
agentes antimigraña:
incluyendo mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno y succinato de sumatriptán
agentes antimuscarínicos:
incluyendo atropina, benzhexol, biperideno, etopropazina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxibutinina, oxifencilcimina y tropicamida
agentes antineoplásicos (o inmunosupresores):
incluyendo aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etopósido, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbacina, citrato de tamoxifeno, testolactona, tacrolimus, mercaptopurina y sirolimus
agentes antiparkinsonianos:
incluyendo mesilato de bromocriptina, levodopa, tolcapona, ropinirol, bromocriptina, agentes hipoglucemiantes tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, taiazolidindionas, cabergolina, carbidopa y maleato de lisurida
agentes antitiroideos:
incluyendo carbimazol y propiltiouracilo
fármacos antivirales:
incluyendo amantadina, retinovir, cidofovir, aciclovir, famciclovir, ribavirina, amprenavir, indinavirm, rimantadina y efavirenz, penciclovir, ganciclovir, vidarabina, abacavir, adefovir, apmrenavir, delavirdina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, enfuvirtida e interferón
agentes inotrópicos cardíacos:
incluyendo amrinona, milrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatósido C y medigoxina
agentes hipo e hiperlipidémicos:
incluyendo fenofibrato, clofibrato, probucol, ezetimiba y torcetrapib
antiinflamatorio:
incluyendo meoxicam, triamcinolona, cromolín, nedocromil, hidroxicloroquina, montelukast, zileutón, zafirlukast y meloxicam
antihistamínico:
incluyendo fexofenadina, hidrato de cloral, hidroxizina, prometazina, cetirazina, cimetidina, cliclizina, meclizina, dimenhidrinato, loratadina, nizatadina y prometazina
antiulceroso:
incluyendo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y ranitidina
diuréticos:
incluyendo hidroclorotiazida, amilorida, acetazolamida, furosemida y torsemida
opioides:
incluyendo los opiáceos naturales que son alcaloides contenidos en la resina de la adormidera, tales como morfina, codeína y tebaína; opioides semisintéticos creados a partir de opiáceos naturales tales como hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, desomorfina, diacetilmorfina (heroína), nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina y etilmorfina; opioides totalmente sintéticos tales como fentanilo, petidina, metadona, tramadol y dextropropoxifeno; y péptidos opioides endógenos, producidos naturalmente en el cuerpo, tales como endorfinas, encefalinas, dinorfinas y endomorfinas; analgésicos opioides que incluyen agonistas del receptor opioide, agonistas parciales del receptor opioide, antagonista opioide o agonistas-antagonistas mixtos del receptor opioide; agonistas de los receptores opioides que incluyen morfina, depomorfina, etorfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, metadona, levometadilo, meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, codeína, hidrocodona, oxicodona y mezclas de los anteriores; antagonistas de los receptores opioides que incluyen naloxona y naltrexona; agonista-antagonista mixto del receptor de opioides que tiene actividades mixtas de agonista/antagonista de opioides, o uno que exhibe solo actividad agonista parcial, que incluye buprenorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina y mezclas de tales compuestos; opioides que exhiben actividad agonista parcial, que incluye la etilcetociclazocina; alcaloides del opio, que incluyen fenantrenos, que se encuentran naturalmente en el opio, tales como codeína, morfina, tebaína y oripavina (el metabolito activo de la tebaína); derivados sintéticos tales como diacetilmorfina (heroína), dihidrocodeína, hidrocodona, hidromorfona, nicomorfina, desmorfina, etilmorfina, dipropanoilmorfina, oxicodona y oximorfona; opioides sintéticos que incluyen anilidopiperidinas tales como fentanilo, alfametilfentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo, carfentanilo y ohmefentanilo, fenilpiperidinas tales como petidina (meperidina), cetobemidona, MPPP, alilprodina, prodina y PEPAP; derivados de difenilpropilamina tales como propoxifeno, dextropropoxifeno, dextromoramida, bezitramida, piritramida, metadona, dipipanona, acetato de levometadilo (LAAM), difenoxina, difenoxilato y loperamida; derivados de benzomorfano tales como dezocina, pentazocina y fenazocina; derivados de oripavina tales como buprenorfina, dihidroetorfina y etorfina; derivados de morfinano tales como butorfanol, nalbufina, levorfanol y levometorfano, y otros tales como lefetamina, meptazinol, tilidina, tramadol y tapentadol; antagonistas de los receptores opioides que incluyen nalmefeno, naloxona y naltrexona
AINE:
incluyendo el subgrupo de la clase del ácido arilalcanoico que incluye diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, indometacina farnesil, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac y tolmetina; subgrupo de clase del ácido 2-arilpropiónico (profenos) que incluye alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexcetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, cetoprofeno, cetorolac, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprocina, pirprofeno, suprofeno, tarenflurbilo y ácido tiaprofénico; y el subgrupo de la clase del ácido W-arilantranílico (ácido fenámico) que incluye ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y ácido tolfenámico; trometamina, celecoxib, nepafenac, aspirina, rofecoxib, naproxeno, sulindac, piroxicam, feilbutazona, tolmetina, indometacina, acetominofeno (paracetamol), tramadol y propoxifeno
retinoides:
incluyendo retinoides de primera generación tales como retinol, retinal, tretinoína (ácido retinoico, Retin-A), isotretinoína y alitretinoína; retinoides de segunda generación tales como etretinato y su metabolito acitretina; retinoides de tercera generación tales como tazaroteno, bexaroteno y adapaleno
hormonas y esteroides:
incluyendo hormona adrenocorticotrófica (ACTH), hormona antidiurética (vasopresina), factor natriurético auricular (ANF), péptido natriurético auricular (ANP), beclometasona, cortisona, escopolamina, dopamina, epinefrina, catecolaminas, colecistoquinina, citrato de clomifeno, danazol, dexametasona, dietilestilbestrol (DES), etinilestradiol, fludrocortisona, finasterida, hormona estimulante del folículo, gastrina, hidroxiprogesterona, hormona del crecimiento, insulina, leptina, hormona luteinizante, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, quinestrol, metiltestosterona, nandrolona, noretindrona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrógenos conjugados, oxandrolona, oxitocina, prednisona, progesterona, prolactina, protoglandinas, somatostatina, estanozolol, estibestrol, tiroxina, fosfato de prednisolona, triamcinolona, acetónido de mifepristona, budesonida, levotiroxina, testosterona, cipionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, furoato de mometasona, ciproterona, flurometalona, goserelina, leuprolida, calcitonina, halobetasol, hidrocortisol y tibolona
estatinas y derivados:
incluyendo atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, rosuvastatina, pravastatina, orlistat y simvastatina
estimulantes:
incluyendo anfetamina, fentermina, tiramina, efedrina, metaraminol, fenilefrina, dexanfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, nicotina, cafeína y mazindol
vasoconstrictores:
incluyendo desmopresina
vasodilatadores:
incluyendo carvedilol, terazosina, fentolamina y mentol
antialzheimer:
incluyendo levetiracetam, levitiracetam y donepezil
Inhibidores de ACE:
incluyendo benzapril, enalapril, ramipril, fosinopril sódico, lisinopril, minoxidil, isosorbida, rampril y quinapril antagonistas de los receptores beta adrenérgicos:
incluyendo atenolol, timolol, pindolol, hidrocloruro de propanolol, bisoprolol, esmolol, succinato de metoprolol, metoprolol y tartrato de metoprolol
antagonistas de la angiotensina II:
incluyendo losartán
inhibidores de plaquetas:
incluyendo abciximab, clopidrogel, tirofibán y aspirina
alcoholes y fenoles:
incluyendo tramadol, hidrocloruro de tramadol, alopurinol, calcitriol, cilostazol, soltalol, urasodiol bromperidol, droperidol, decanoato de flupentixol, albuterol, sulfato de albuterol, carisoprodol, clobetasol, ropinirol, labetalol y metocarbamol
cetonas y ésteres:
incluyendo amioderona, fluticasona, espironolactona, prednisona, triazodona, desoximetasona, metil prednisona, benzonatato nabumetona y buspirona
antieméticos:
incluyendo metoclopramida
tratamientos oculares:
incluyendo dorzolamida, brimonidina, olopatadina, ciclopentolato, pilocarpina y ecotiofato
agentes anticoagulantes y antitrombóticos:
incluyendo warfarina, enoxaparina y lepirudina
tratamientos para la gota:
incluyendo probenecid y sulfinpirazona
tratamientos para EPOC y asma:
incluyendo ipratropio
tratamientos para la osteoporosis:
incluyendo raloxifeno, pamidronato y risedronato
péptidos cosméticos:
incluyendo acetil hexapéptido-3, acetil hexapéptido-8, acetil octapéptido e I-carnosina
vacunas:
incluyendo vacunas que comprenden toxoides (compuestos tóxicos inactivados); proteínas, subunidades de proteínas y polipéptidos; polinucleótidos tales como ADN y ARN; conjugados; adyuvantes tales como saponinas, virosomas, adyuvantes inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, zostavax
activos nutracéuticos y cosmecéuticos:
incluyendo coenzima Q10 (o ubiquinona), ubiquinol o resveratrol; un carotenoide tal como a, p o Y-caroteno, licopeno, luteína, zeaxantina y astaxantina; un fitonutriente, tal como licopeno, luteína y seaxantina; un ácido graso insaturado tal como ácido linoleico, ácido linoleico conjugado, ácido linolénico, ácidos grasos omega-3 que incluyen, pero no están limitados a, ácido docosahexaenoico (DHA) y ácido eicosapentaeónico (EPA) y sus ésteres de glicerol; vitaminas liposolubles que incluyen vitamina D (D2, D3 y sus derivados), vitamina E (a, p, y, 5-tocoferoles o a, p, y, 5-tocotrienoles), vitamina A (retinol, retinal, ácido retinoico y derivados), vitamina K (K1, K2, K3 y sus derivados) triglicéridos cápricos/caprílicos, ácido fólico, hierro, niacina, linoleato de glicerilo, ácidos grasos omega 6, vitamina F, selenio, cianocobalamina, aloe vera, beta glucano, bisabolol, extracto de té de camelia (té verde), triglicéridos cápricos/caprílicos, extracto de centella asiática (gotu cola), olivato de cetearilo, clorofila, aceite de citrus sinensis (naranja), cocoil prolina, éter dicaprílico, lauriminodipropionato disódico, fosfatos de tocoferilo (fosfatos de vitamina E), glicerina, oleato de glicerilo, extracto de raíz de glycyrrhiza glabra (regaliz), extracto de hamamelis virgiana (avellano de bruja), ácido láctico, lecitina, luteína, aceite de semilla de macadamia integrifolia (macadamia), extracto de matricaria chamomilla (manzanilla), aceite de oenothera biennis (onagra), extracto de hoja de olea europaea (olivo), aceite de salvado de arroz , aceite de persea gratissima (aguacate), extracto de polygonum multiflorum, esteroles de granada, resveratrol, aceite de rosa eglanteria (rosa mosqueta), aceite de santalum spicatum (sándalo), dióxido de titanio, ácido fólico, glicerina, linoleato de glicerilo (ácidos grasos omega 6 vitamina F), palmitato de vitamina A, aceite de vitis vinifera (semilla de uva), halobetasol, adenosina, trifosfato de adenosina, alfa hidroxiácido, alantoína, ácido hialurónico y derivados, isolutrol, ácido tranexámico, ácido glicólico, arginina, glucosamina de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, ácido salicílico, ácido carnósico, ácido alfa lipoico, ácido gamma linolénico (GLA), pantenol, propionato de retinilo, pamitato de retinilo, furfuriladenina, retinaldehído, péptidos de cobre, idebenona, dimetilaminoetanol (DMAE), beta-niacinamida, beta-glucano, palmitoil pentapéptido-4, palmitoil oligopéptido/tetrapetido-7, etocina, ceramidas, fenilalanina, glucuronolactona, L-carnitina, hidroxilapetita, palmitoil tripétido-3, forskolina, óxido de zinc, a-bisabolol, eugenol, silibina, isoflavonas de soja, aucubina, catalpol, pseudoguaianolida de Arnica chamissonis, ácido rosmarínico, rosmanol, salicilatos por ejemplo salicina, saligenina y ácido salicílico, taxasterol, a-lactucerol, isolactucerol, taraxacósido, ceremidas, arbutina, gingeroles, shogaoles, hipercina, elastina, colágeno y péptidos de los mismos.
Los compuestos biológicamente activos particularmente preferidos incluyen alprazolam, donepazil, rispiredona, lorazepam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, cetoralaco, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol, opioides tales como oxicodona o dihidrohidroxicodeinona (oxicodona base).
Debe entenderse que pueden incluirse derivados farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables de compuestos biológicamente activos.
El término "derivados farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables" incluye, pero no está limitado a, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, éteres o cualquier otro derivado farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables, incluidos profármacos y metabolitos, que tras la administración a un el sujeto (p. ej., paciente, ser humano o animal) que lo necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto biológicamente activo como se describe de otro modo en la presente memoria.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, y son acordes a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Los ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
El término "éster farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se degradan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada resto alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "profármacos farmacéuticamente, nutracéuticamente o cosmecéuticamente aceptables", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos biológicamente activos que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de un sujeto con toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebidas y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwiteriónicas, cuando sea posible, de los compuestos.
El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto parental de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. Se proporciona una discusión detallada en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
El compuesto biológicamente activo puede estar presente en una cantidad terapéuticamente eficaz, es decir, una cantidad necesaria para lograr un efecto terapéutico deseado. Típicamente, el compuesto biológicamente activo estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % p/p hasta aproximadamente el 30 % p/p, hasta aproximadamente el 20 % p/p, hasta aproximadamente el 10 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz. En una realización, la capa de matriz tendrá una concentración de compuesto biológicamente activo entre aproximadamente el 3,0 % p/p hasta aproximadamente el 15,0 % p/p de la concentración total de la capa de matriz.
La relación de compuesto biológicamente activo:fosfato de tocoferilo (TP) (% p/p) puede estar entre aproximadamente 5:5 y aproximadamente 5:0,5, siendo el valor más preferido preferiblemente aproximadamente 5:1. El vehículo polimérico:[compuesto biológicamente activo y TP] puede estar entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 3:1, siendo los valores preferidos preferiblemente entre aproximadamente 7:6 y aproximadamente 7:3.
Preparación del parche de administración transdérmica
La capa de matriz puede formar parte de un parche de matriz de administración transdérmica. El parche de administración transdérmica se puede preparar mediante una variedad de técnicas.
Una técnica implica combinar el vehículo polimérico y cualquier componente vehicular inerte, tal como un agente antipegajosidad y/o plastificante, con un disolvente adecuado (p. ej., agua al 50 %, etanol al 50 %). Este se combina con una dispersión que comprende el compuesto biológicamente activo y la mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo, y se agita hasta que se logra una homogeneización completa. En una realización, la composición puede colocarse entonces en un molde adecuado y secarse. En un método preferido, la composición se puede secar calentando hasta aproximadamente 90 °C, preferiblemente durante 0,5 a 24 horas. Sin embargo, la formulación y/o el secado se pueden realizar a una temperatura dentro del rango de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 90 °C. Se ha encontrado que la formulación y/o secado a una temperatura de aproximadamente 75 °C da como resultado una mejor administración del compuesto biológicamente activo. En una realización alternativa, la composición se puede verter sobre una superficie (p. ej., un rodillo) y luego secar con calor.
La composición que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico es una capa de matriz. La capa de matriz puede ser una capa sólida o semisólida.
El parche de administración transdérmica normalmente también comprendería una capa de respaldo. La capa de respaldo actúa como soporte o sustrato para la capa de matriz. Cuando se prepara un parche de administración transdérmica usando un molde, la capa de respaldo se colocaría en el molde antes de la adición de la capa de matriz.
Por consiguiente, la capa de matriz tiene esencialmente dos superficies: una primera superficie y una segunda superficie opuesta a la primera superficie, donde la primera superficie está en contacto con la capa de respaldo y la segunda superficie está adaptada para estar en contacto por difusión con la piel de un sujeto. El sujeto puede ser un ser humano o un animal.
Preferiblemente, la capa de respaldo es oclusiva o impermeable para proteger la capa de matriz del entorno exterior. Sin embargo, también podría usarse una capa de respaldo no oclusiva, siempre que el empaquetado del parche de administración transdérmica sea completamente oclusivo para evitar la degradación de la capa de matriz. Se prefiere una capa de respaldo oclusiva.
La capa de respaldo puede tener cualquier grosor, sin embargo, en la técnica, las capas de respaldo tienen típicamente un grosor de aproximadamente 0,0127 milímetros (0,0005 pulgadas) a aproximadamente 0,254 milímetros (0,01 pulgadas).
El parche de administración transdérmica puede comprender además un revestimiento que es una capa protectora o impermeable removible, usualmente pero no necesariamente convertida en "no pegajosa" para que no se pegue a la capa de matriz. El revestimiento, que también puede denominarse revestimiento antiadherente, protege el parche de administración transdérmica durante el almacenamiento. Durante el uso, se debe quitar el revestimiento antiadherente.
El revestimiento puede estar hecho del mismo material que la capa de respaldo, sin embargo, también puede ser una lámina de metal, Mylar (marca registrada), tereftalato de polietileno, poliéster siliconizado, sílice pirógena en caucho de silicona, politretrafluoroetileno, celofán, papel siliconizado, papel aluminizado, película de cloruro de polivinilo, láminas o películas compuestas que contienen poliéster tal como tereftalato de poliéster, poliéster o poliéster aluminizado, politetrafluoroetileno, copolímeros de amida de bloque de poliéter, copolímeros de bloque de metacrilato de metilo de polietileno, poliuretanos, cloruro de polivinilideno, nailon, elastómeros de silicona, poliisobutileno a base de caucho, estireno, copolímeros de estireno-butadieno y estireno-isopreno, polietileno y polipropileno.
El revestimiento antiadherente puede tener cualquier grosor; sin embargo, en la técnica, los revestimientos antiadherentes tienen típicamente un grosor de aproximadamente 0,01 mm a aproximadamente 2 mm.
El parche de administración transdérmica también puede comprender una capa adhesiva. La capa adhesiva puede ser una capa adicional a la capa de matriz, o puede estar incluida en el margen exterior de la capa de respaldo donde la capa de respaldo se extiende más allá de los bordes de la capa de matriz. Los adhesivos poliméricos útiles para parches transdérmicos incluyen polímeros de poliacrilato, adhesivos a base de caucho y adhesivos de polisiloxano. Estos tipos de materiales, así como otros, son descritos por Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Segunda Edición 1989)). Los ejemplos de adhesivos disponibles comercialmente incluyen, pero no están limitados a, adhesivos de poliacrilato vendidos bajo las marcas comerciales DUROTAK (marca comercial registrada) por National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ, así como GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION (marca comercial registrada) por Cytek Surface Specialties, Smyrna, GA.
Ventajas
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos biológicamente activos pueden administrarse de forma eficaz usando un parche de administración transdérmica que comprende una capa de matriz que comprende una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico según se reivindica.
Las opciones de administración transdérmica incluyen, por ejemplo, cremas y geles tópicos y parches cutáneos.
El documento WO 01/35883 describe, por ejemplo, sistemas de administración transdérmica para alcaloides que pueden estar en la forma de formulaciones tópicas, sistemas de reservorio de líquido o sistemas híbridos y parches de matriz adhesiva.
Las cremas y geles pueden presentar dificultades con el cumplimiento y el control de la dosificación, y los pacientes pueden considerarlos complicados o desagradables.
Existen diferentes formas de parches cutáneos, incluidos los parches de "reservorio" y los parches de "matriz". Los parches también pueden tener una o múltiples capas. Un parche de "reservorio" tiene esencialmente un compartimento de líquido o gel que contiene la disolución o suspensión del fármaco separada por una membrana y una capa de adhesivo. En un parche de "matriz", la dispersión de fármaco está presente en una capa semisólida o sólida, que puede o no comprender también el material adhesivo.
Los parches de reservorio superan algunas de las dificultades de la dosificación con cremas y geles tópicos, sin embargo, la administración puede ser desigual o inconsistente y existe cierto riesgo de perforación del reservorio. Un problema adicional se refiere a la administración de fármacos recetados que pueden ser adictivos y estar sujetos a abuso. Los geles, cremas y parches de reservorio proporcionan barreras limitadas para la extracción de la sustancia farmacéutica, mientras que la incorporación de la sustancia farmacéutica dentro de una capa de matriz representa una barrera significativa, si no casi imposible, para la extracción de la sustancia farmacéutica.
La administración de un activo por vía oral o mediante inyección típicamente da como resultado un perfil de administración que no es lineal. La administración transdérmica proporciona una forma no invasiva de lograr potencialmente una administración sostenida en estado estacionario.
Sin pretender la vinculación a ninguna teoría, se considera que la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo mejora la permeación cutánea del compuesto biológicamente activo. También se ha encontrado que los componentes de la capa de matriz no se formulan bien conjuntamente sin la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo. También se ha encontrado que la presencia de una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo actuará para reducir la irritación de la piel causada por muchos compuestos biológicamente activos.
Figuras
Los ejemplos se describirán con referencia a las figuras adjuntas en las que:
La Figura 1 es un diagrama esquemático de un parche de administración transdérmica de una realización de la presente invención;
La Figura 2 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con diferentes regímenes de secado;
La Figura 3 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con y sin una capa de pegamento;
La Figura 4 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención preparados con y sin una capa de respaldo oclusiva;
La Figura 5 es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas farmacocinéticas realizadas después de la aplicación de los parches de administración transdérmica de la presente invención;
La Figura 6 es un gráfico que muestra los resultados de las pruebas farmacodinámicas realizadas después de la aplicación de los parches de administración transdérmica de la presente invención;
La Figura 7 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención que comprenden diferentes plastificantes;
La Figura 8 es un gráfico que compara la administración de oxicodona usando parches de administración transdérmica de la presente invención que comprenden diferentes plastificantes y vehículos poliméricos;
La Figura 9 es un gráfico que muestra el cambio promedio en la glucosa en sangre después de la aplicación de parches de administración transdérmica de la presente invención a cada uno de los animales;
La Figura 10 es un gráfico que muestra el área bajo la curva del gráfico de la Figura 9;
Las Figuras 11 y 12 son gráficos que comparan la deposición en la piel de dos parches de administración transdérmica de diclofenaco; y
La Figura 13 es un gráfico que compara la permeación de dos parches de administración transdérmica de lidocaína.
Ejemplos
Se describirán ahora diversas realizaciones/aspectos de la presente invención con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1: fabricación de un parche de administración transdérmica
Figure imgf000014_0001
Fabricación en laboratorio a pequeña escala
Los componentes se disolvieron en una disolución de disolvente (acetona:isopropanol:alcohol etílico 60:6,6:33,5 % en peso).
Después, la disolución resultante se vertió en moldes individuales (que contenían capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y se dejó que el disolvente se evaporara a 75 °C durante 1,5 horas.
Fabricación a gran escala
Todos los componentes de la capa de matriz se podrían combinar a una temperatura adecuada para producir una masa fundida homogénea. A continuación, la masa fundida se puede colar sobre una superficie fría (por ejemplo, un molino rotatorio con una capa de respaldo adecuada, o una lámina, sobre la misma) y dejar que solidifique. A continuación, se pueden cortar parches de administración transdérmica individuales de diferentes tamaños.
En ambos métodos, la capa de matriz sería relativamente delgada; sin embargo, el grosor de la capa de matriz se puede variar dependiendo de las propiedades deseadas del parche de administración transdérmica. La Figura 1 muestra un ejemplo de un parche de administración transdérmica de una realización de la presente invención. Ejemplo 2: método alternativo para la fabricación de un parche de administración transdérmica
Los parches de administración transdérmica se construyeron disolviendo una mezcla sólida al 20 % p/p de gránulos de Eudragit E100, sebacato de dibutilo, ácido succínico; una combinación de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relación de 6:4 (TPM); y base de oxicodona en 60:6,6:33,4 acetona/alcohol isopropílico/alcohol etílico. A continuación, la mezcla se transfirió a aluminio circular de 6 cm2 fundido revestido en la parte inferior con respaldo de poliéster (1,66 mil, 3M Scotchpak™, 3M, MN) y el disolvente se evaporó en un horno a 45 °C toda la noche o a 75 °C durante 1,5 horas. Cuando se usó pegamento, el pegamento fue adhesivo DuroTak y en este ejemplo se omitió el ácido succínico en la formulación.
Tabla: composición, relaciones de excipientes y condiciones de fabricación de los parches de administración transdérmica
Figure imgf000015_0001
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Ejemplo 3: Prueba comparativa para temperaturas de secado
Se prepararon parches de administración transdérmica de oxicodona de acuerdo con el Ejemplo 1 (pequeña escala), probando la variable de los dos regímenes de calentamiento diferentes. Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a las 18, 22, 24, 42, 44, 68 y 75 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000015_0002
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados que se describen en la Figura 2 muestran que el parche de administración transdérmica fabricado usando la temperatura de secado más alta (acelerada) tiene propiedades de administración transdérmica aumentadas en comparación con el parche de administración transdérmica fabricado con secado a una temperatura más baja.
Ejemplo 4: prueba comparativa para determinar el efecto de una capa de pegamento externa
Se fabricaron parches de administración transdérmica y se probó la disolución receptora como en el Ejemplo 3, con puntos de tiempo de prueba de 0,5, 1, 3, 4 y 20 horas.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000015_0003
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados de esta comparación que se describen en la Figura 3 demuestran claramente que el uso de un parche de administración transdérmica que incluye una capa adhesiva da como resultado una penetración transdérmica reducida de la oxicodona en comparación con los parches de administración transdérmica formulados para ser autoadhesivos.
Ejemplo 5: prueba comparativa para determinar el efecto de una capa de respaldo oclusiva en comparación con ausencia de capa de respaldo
Se fabricaron parches de administración transdérmica y se probó la disolución receptora como en los Ejemplos 3 y 4, en los puntos de tiempo 1,2, 3, 4 y 5 horas.
Tabla: parámetros en los parches probados
Figure imgf000016_0001
* Se refiere a la relación de vehículo polimérico:oxicodona:TPM
Los resultados que se describen en la Figura 4 muestran claramente que la penetración de la oxicodona por vía transdérmica es muy superior cuando se usa una capa de respaldo oclusiva con el parche en comparación con un parche sin la capa de respaldo adhesiva.
Ejemplo 6: prueba farmacocinética
Este ejemplo compara los parámetros PK plasmáticos utilizando los Parches No. 1,2, 4 y 5 del Ejemplo 2.
Se cortaron parches de administración transdérmica del respaldo de poliéster y se adhirieron al dorso afeitado y lavado de una rata Sprague-Dawley macho de 10-12 semanas de edad con un apósito adhesivo Tegaderm HP™ (3m , MN) de 6x7 cm, ya sea con la capa de respaldo en su lugar o retirada (véase la Tabla a continuación). El Tegaderm sirve para mantener la capa de respaldo oclusiva en su lugar, o si la capa de respaldo está ausente, mantiene el parche de administración transdérmica en su lugar.
El día después de que los parches de administración transdérmica se adhirieron a la sección afeitada, se extrajeron muestras de sangre de la punta de la cola después de la amputación de ~ 1 mm de la punta en momentos específicos. Los parámetros PK cuantificados fueron:
Cmáx: la concentración plasmática máxima de oxicodona observada.
AUC0-4: el área bajo la curva entre 0 y 4 horas (la duración del experimento fue de 4 horas) y es una medida de la cantidad total de fármaco administrado.
Los resultados de la Figura 5 y la Tabla a continuación demuestran que los parches de administración transdérmica de la presente invención en diversas formulaciones son capaces de administrar la oxicodona de forma eficaz a las ratas como lo demuestran los datos farmacocinéticos.
Tabla: parámetros farmacocinéticos estimados de ratas a las que se les administraron parches de administración transdérmica
Figure imgf000016_0002
'rí = no. de animales
Ejemplo 7: prueba farmacodinámica
Se prepararon ratas y se dosificaron de manera similar al Ejemplo 6 usando los Parches No. 1,3 y 5 del Ejemplo 2. El día después de que los parches de administración transdérmica se adhirieron a la sección afeitada, se evaluó la antinocicepción de la pata trasera con un analgesiómetro plantar con la fuente de IR calibrada a 190Mu/cm2.
Se evaluaron los siguientes parámetros de PD:
Máximo: el tiempo máximo que tardó la rata en quitar su pata en respuesta al estímulo de calor. Cuanto mayor es el número, más tiempo tardó la rata en responder y más profunda es la analgesia inducida por oxicodona.
AUC: es una medida de la analgesia total durante el período de observación, medida por el área bajo la curva entre 0 y 4 horas, y es útil para comparar la respuesta a diferentes tratamientos.
El tiempo de respuesta en la línea base se indica en la Figura 6 a t = (- 0,5h) y t = 0.
Los resultados que se describen en la Tabla siguiente y en la Figura 6 demuestran que la analgesia se administró de forma eficaz a las ratas usando una variedad de capas de matriz de la presente invención.
Tabla: parámetros farmacodinámicos de ratas a las que se les administraron diferentes parches de administración transdérmica
Figure imgf000017_0001
’n ’ = no. de animales
Ejemplo 8: plastificantes alternativos
Las siguientes formulaciones se prepararon como se describe en el Ejemplo 2. La Formulación 1 se vertió en un troquel y la Formulación 2 se vertió en una placa. Los porcentajes a continuación reflejan la composición cuando el parche está seco.
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a 1, 2 y 4 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Los resultados se describen en la Figura 7 y demuestran que la administración de oxicodona se puede lograr utilizando plastificantes alternativos.
Ejemplo 9:
Vehículo polimérico alternativo
Las siguientes formulaciones se prepararon como en el Ejemplo 1, sin embargo, la composición se vertió sobre una superficie plana o placa en lugar de un troquel.
Figure imgf000018_0001
Los parches de administración transdérmica se adhirieron a piel humana de espesor total aplicada a una celda de Franz con PBS como disolución receptora. Se tomaron puntos de tiempo a 1,2 y 4 horas y la disolución receptora se probó por HPLC para determinar la concentración de oxicodona que había pasado a través de la piel.
Los resultados se describen en la Figura 8 y demuestran que la oxicodona se puede administrar por vía transdérmica usando un vehículo polimérico alternativo.
Ejemplo 10: investigación de la farmacodinámica de la insulina formulada en parches de administración transdérmica
Se probaron cuatro parches de administración transdérmica de la presente invención frente a un gel de control positivo.
La siguiente tabla establece la composición de la capa de matriz en cada uno de los cuatro parches de administración transdérmica. Se descubrió que la polivinilpirrolidona proporciona a la capa de matriz una "pegajosidad" suficiente como para evitar la necesidad de incluir cualquier componente vehicular inerte. El peso seco de cada parche de administración transdérmica fue de 60 mg.
Figure imgf000018_0002
Los componentes de la capa de matriz se disolvieron en una disolución de disolvente (agua al 50 %, etanol al 50 %). Después, la disolución resultante se vertió en moldes individuales (que contenían capas de respaldo adecuadas) a temperatura ambiente y se dejó que el disolvente se evaporara a 75 °C durante 1,5 horas. Se utilizaron 300 mg de gel como control positivo, que comprendía 2,25 mg/ml de insulina, TPM al 2 % (2:1), etanol al 30 %, carpobol 934 al 1 % en agua ajustada a pH = 4,7.
Diseño del estudio
El estudio fue un diseño cruzado para probar el efecto de los parches de administración transdérmica de la presente invención en comparación con el gel. En este diseño, cada animal recibió cuatro de los cinco tratamientos a lo largo del estudio. Los animales eran machos y tenían entre 10 y 12 semanas de edad. Cada grupo de tratamiento fue de 11 animales. Todos los animales tenían un peso > 300 g y tenían concentraciones de glucosa circulante de > 10 mmoles/L en ayunas (la concentración media de glucosa en ayunas era 21,37 ± 0,85 mmoles/L). El criterio de valoración clave del estudio fueron los niveles de glucosa en sangre durante una prueba de tolerancia a la insulina de 5 horas, realizada como se describe a continuación.
Administración de estreptozotocina
La diabetes se indujo mediante la administración de una única inyección intraperitoneal de 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) (Sigma Chemicals) disuelta en tampón de citrato de sodio (0,1 moles/L, pH 4,5) inmediatamente antes de su uso. Las ratas se consideraron diabéticas y se incluyeron en el estudio si su glucosa en sangre era superior a 16 mmoles/L 24 horas después de la inyección de STZ. En todos los grupos, las mediciones de glucosa en sangre se realizaron obteniendo una muestra puntual de la punta de la cola. Los animales se dejaron durante 5 días después de la administración de STZ antes de la prueba.
Aplicación del tratamiento
24 horas antes de la aplicación del gel y de los parches de administración transdérmica, los animales fueron anestesiados y se afeitaron ~ 30cm2 de pelo de la espalda, evitando cualquier daño en la piel que pudiera aumentar la absorción de las formulaciones. El gel se aplicó a una dosis de 12 mg/cm2 a lo largo del área afeitada. Los parches de administración transdérmica se adhirieron al área afeitada y se protegieron con la aplicación de un apósito de tegaderm. Las pruebas de tolerancia a la insulina se realizaron 24 horas después de retirar el pelo. Después de cada tratamiento, se dejó que los animales se recuperaran durante 3 días antes del siguiente tratamiento.
ITT (prueba de tolerancia a la insulina)
Los animales se mantuvieron en ayunas durante 2 horas antes de la aplicación de las formulaciones de insulina o control. Se tomaron muestras de sangre puntuales de la cola a los 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 y 300 minutos después de la aplicación del gel y de los parches de administración transdérmica. Los niveles de glucosa en sangre se determinaron en los mismos puntos de tiempo usando tiras de glucosa (AccuChek, Roche Diagnostics).
Resultados
El gel y los parches de administración transdérmica causaron reducciones significativas en las concentraciones de glucosa en sangre en las ratas diabéticas (véanse las Figuras 9 y 10). La glucosa en sangre se redujo significativamente (p<0,05) desde los valores iniciales 30 min después de la aplicación y permaneció disminuida durante la duración del experimento. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de glucosa en sangre entre los parches y el gel probados aquí, como lo demuestra el área bajo la curva (véase la Figura 10). Los parches de administración transdérmica parecen eficaces para la administración de insulina, sin embargo, un parche de administración transdérmica proporciona las muchas ventajas descritas en la presente memoria sobre un gel u otros métodos de administración.
Ejemplo 11: parche de administración transdérmica de diclofenaco
Se prepararon parches de administración transdérmica de diclofenaco dietilamina que tenían la siguiente composición:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0003
Los parches de administración transdérmica de diclofenaco dietilamina tenían un área superficial de 120 cm2.
Método de fabricación
Los componentes enumerados en la tabla anterior se disolvieron en 30 ml de mezcla de isopropanol:acetona (1:1) a 45 °C. Después, la mezcla se vertió sobre un paquete Scotch 3M y se secó durante 90 minutos a 75 °C.
Prueba in vitro (difusión)
Los parches de administración transdérmica se cortaron en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre piel de rata. La disolución receptora era de 12 ml y tenía una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1,76 cm2. Después de la duración del experimento, la piel (aproximadamente 7 cm2) se retiró, la superficie se limpió (exceso de gel) y se extrajo con 10 ml de disolvente.
Resultados
Los resultados se reflejan en las Figuras 11 y 12.
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 12: parches de administración transdérmica de lidocaína
Se prepararon parches de administración transdérmica de lidocaína que tenían la siguiente composición:
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Los parches de administración transdérmica de lidocaína tenían un área superficial de 120 cm2.
Método de fabricación
Los componentes enumerados en la tabla anterior se disolvieron en 30 ml de mezcla de isopropanol:acetona (1:1) a 45 °C. Después, la mezcla se vertió sobre un paquete de Scotch 3M y se secó durante 90 minutos a 75 °C.
Prueba in vitro (difusión)
Los parches de administración transdérmica se cortaron en discos circulares (7 cm2) y se colocaron sobre piel de rata. La disolución receptora era de 12 ml y tenía una superficie efectiva con la piel igual a aproximadamente 1,76 cm2. Después de la duración del experimento, la piel (aproximadamente 7 cm2) se retiró, la superficie se limpió (exceso de gel) y se extrajo con 10 ml de disolvente.
Resultados
Los resultados se reflejan en la Figura 13.
Figure imgf000020_0001
En esta memoria descriptiva, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" significan "incluyen", "incluye" y "que incluye", respectivamente, es decir, cuando la invención se describe o define como que comprende características específicas, varias realizaciones de la misma invención también pueden incluir características adicionales.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una capa de matriz adecuada para su uso en un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo, comprendiendo la capa de matriz una mezcla de un compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y un compuesto de fosfato de di-tocoferilo y un vehículo polimérico que comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, polisiloxanos, acrilatos de polialquilo y metacrilato de polimetilo, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 95 % p/p del peso total de la capa de matriz.
2. La capa de matriz de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fosfato de mono-tocoferilo se selecciona del grupo que consiste en fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disódica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monopotásica de fosfato de mono-(tocoferilo) y sal dipotásica de fosfato de mono-(tocoferilo), y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo se selecciona del grupo que consiste en fosfato de di-(tocoferilo), sal monosódica de fosfato de di-(tocoferilo) y sal monopotásica de fosfato de di-(tocoferilo).
3. La capa de matriz de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la relación como porcentaje basado en peso por peso de la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo es de al menos 2:1, dentro de un rango de 4:1 a 1:4, dentro de un rango de 6:4 a 8:2, 2:1,6:4 u 8:2.
4. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango del 0,01 % p/p al 10 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 5 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 3 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 2 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 1 % p/p o dentro del rango del 0,1 % p/p al 0,5 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
5. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la mezcla del compuesto de fosfato de mono-tocoferilo y el compuesto de fosfato de di-tocoferilo está presente en una cantidad dentro de un rango del 0,5 % p/p al 1,5 % p/p, o en una cantidad del 0,1 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
6. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el vehículo polimérico está presente en una cantidad dentro del rango del 30 % p/p al 80% p/p, dentro del rango del 55 % p/p al 65 % p/p, dentro del rango del 85 % p/p al 95% p/p, o dentro del rango del 90 % p/p al 95 % p/p, del peso total de la capa de matriz.
7. La capa de matriz de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde el vehículo polimérico comprende además un plastificante seleccionado del grupo que consiste en ftalatos, ésteres de ácidos policarboxílicos con alcoholes alifáticos lineales o ramificados de longitud de cadena moderada, monoglicéridos acetilados, citratos de alquilo, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetil tributilo, citrato de trioctilo, citrato de acetil trioctilo, citrato de trihexilo, citrato de acetil trihexilo, citrato de butiril trihexilo, citrato de trimetilo, laurato de metilo, ácido láurico, lactato de laurilo, alcohol laurílico, éster fenílico de ácido alquil sulfónico, éter monoetílico de dietilenglicol, ftalato de bis(2-etilhexilo), ftalato de diisooctilo, ftalato de bis(n-butilo), ftalato de diisobutilo, adipato de bis(2-etilhexilo), adipato de dimetilo, adipato de monometilo, adipato de dioctilo, oleato de etilo, monooleato de sorbitán, monooleato de glicerol, sebacato de dibutilo, maleato de dibutilo, maleato de diisobutilo, benzoatos, aceites vegetales epoxidados, tris(trometamina), N-etil tolueno sulfonamida, N-(2-hidroxipropil) benceno sulfonamida, N-(n-butil) benceno sulfonamida, fosfato de tricresilo, fosfato de tributilo, dihexanoato de trietilenglicol, diheptanoato de tetraetilenglicol, 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol, PEG400, monooleato de sorbitán y polivinilpirrolidona.
8. Un parche de administración transdérmica para la administración de un compuesto biológicamente activo que comprende una capa de matriz como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7.
9. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 8, en donde la capa de matriz es una capa sólida o semisólida.
10. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en donde el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en fármacos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos tales como bloqueadores de los canales de calcio o antagonistas del calcio y agentes antiarrítmicos; productos farmacéuticos para la insuficiencia cardíaca congestiva; agentes inotrópicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diuréticos; inhibidores de la anhidrasa carbónica; glucósidos cardíacos; inhibidores de la fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores p; bloqueadores de los canales de sodio; bloqueadores de los canales de potasio; agonistas p-adrenérgicos; inhibidores de plaquetas; antagonistas de la angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolíticos; tratamientos para la hemorragia; tratamientos para la anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; insulina; péptidos y hormona del crecimiento humano; vacunas; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), más particularmente inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilácticos; agentes antiglaucoma; estabilizadores de mastocitos; midriáticos; agentes que afectan el sistema respiratorio; productos farmacéuticos para la rinitis alérgica; agonistas alfa-adrenérgicos; corticosteroides; productos farmacéuticos para enfermedades pulmonares obstructivas crónicas; inhibidores de la xantina oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para la gota; autacoides y antagonistas de autacoides; agentes antimicobacterianos; agentes antifúngicos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmínticos; agentes antivirales especialmente para infecciones respiratorias, herpes, citomegalovirus, virus de inmunodeficiencia humana y hepatitis; tratamientos para la leucemia y el sarcoma de Kaposi; agentes para el tratamiento del dolor, en particular opioides, anestésicos y analgésicos; neurolépticos; productos farmacéuticos simpaticomiméticos; agonistas adrenérgicos; fármacos que afectan la captación o liberación de neurotransmisores; productos farmacéuticos anticolinérgicos; tratamientos antihemorroides; agentes para prevenir o tratar los efectos de la radiación o quimioterapéuticos; fármacos de lipogénesis; tratamientos reductores de grasa; péptidos antiobesidad; agentes antiobesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpaticomiméticos; tratamientos para úlceras e inflamación gástricas tales como inhibidores de la bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidémicos, en particular estatinas; fármacos que afectan el sistema nervioso central tales como fármacos antipsicóticos, antiepilépticos y anticonvulsivos incluyendo anticonvulsivos, fármacos psicoactivos, estimulantes, fármacos ansiolíticos e hipnóticos, fármacos antidepresivos; productos farmacéuticos antiparkinson; hormonas y fragmentos de las mismas tales como hormonas sexuales; antagonistas de la hormona del crecimiento; hormonas liberadoras de gonadotropina y análogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores selectivos de estrógenos; factores de crecimiento; productos farmacéuticos antidiabéticos tales como insulina, fragmentos de insulina, análogos de insulina, péptidos similares al glucagón y agentes hipoglucemiantes; antihistamínicos H1, H2, H3 y H4; productos farmacéuticos peptídicos, proteicos, polipeptídicos, de ácidos nucleicos y oligonucleotídicos; análogos, fragmentos y variantes de proteínas, polipéptidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos naturales y compuestos similares; agentes utilizados para tratar las migrañas; productos farmacéuticos para el asma; antagonistas colinérgicos; glucocorticoides; andrógenos; antiandrógenos; inhibidores de la biosíntesis de adrenocorticoides; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; productos farmacéuticos antitiroideos; pantallas solares, protectores solares y filtros; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; fármacos contra el cáncer; fármacos contra el Alzheimer; inhibidores de la HMGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de la absorción de colesterol; agentes que elevan el colestero1HDL; agentes reductores de triglicéridos; agentes antienvejecimiento o antiarrugas; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas tales como colágeno y elastina; agentes antibacterianos; agentes antiacné; antioxidantes; tratamientos para el cabello y agentes para blanquear la piel; pantallas solares, protectores solares y filtros; variantes de apolipoproteína humana; moléculas precursoras para la generación de hormonas; proteínas y péptidos de las mismas; aminoácidos; extractos de plantas tales como extracto de semilla de uva; DHEA; isoflavonas; agentes nutricionales que incluyen vitaminas, fitoesteroles y gilcósidos iridoides, lactonas sesquiterpénicas, terpenos, glicósidos fenólicos, triterpenos, derivados de hidroquinona, fenilalcanonas; antioxidantes tales como retinol y otros retinoides que incluyen ácido retinoico y coenzima Q10; ácidos grasos omega-3; glucosamina; ácidos nucleicos, oligonucleótidos, productos farmacéuticos antisentido; enzimas citoquinas; análogos de citoquinas; agonistas de citoquinas; antagonistas de citoquinas; inmunoglobulinas; anticuerpos; productos farmacéuticos de anticuerpos; terapias genéticas; lipoproteínas; eritropoyetina; vacunas; agentes terapéuticos de moléculas pequeñas y grandes para el tratamiento o prevención de enfermedades humanas y animales tales como alergia/asma, artritis, cáncer, diabetes, deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamación, trastornos inmunológicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmológicas, epilepsia, trastornos ginecológicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones parasitarias, enfermedades del GI, obesidad y enfermedades hematológicas.
11. El parche de administración transdérmica de la reivindicación 10, en donde el compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste en alprazolam, donepazil, rispiredona, lorazepam, nicotina, lidocaína, diclofenaco, felodipina, insulina, ketoralac, prilocaína, halobetasol, hidrocortisol, opioides incluyendo oxicodona, y dihidrohidroxicodeinona.
12. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde el compuesto biológicamente activo está presente en una cantidad dentro del rango del 0,1 % p/p al 30 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 20 % p/p, dentro del rango del 0,1 % p/p al 10 % p/p, o dentro del rango del 3,0 % p/p al 15,0 % p/p, de la concentración total de la capa de matriz.
13. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la relación como porcentaje en base de peso por peso de compuesto biológicamente activo:fosfato de tocoferilo (TP) está dentro del rango de 5:5 a 5:0,5, o es de 5:1.
14. El parche de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la relación como porcentaje en base de peso por peso del vehículo polimérico:[compuesto biológicamente activo y TP] está dentro del rango de 1:1 a 3:1, o dentro del rango de 7:6 a 7:3.
ES11761826T 2010-03-30 2011-03-30 Parche de administración transdérmica Active ES2829386T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31900710P 2010-03-30 2010-03-30
US31900210P 2010-03-30 2010-03-30
PCT/AU2011/000358 WO2011120084A1 (en) 2010-03-30 2011-03-30 Transdermal delivery patch

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2829386T3 true ES2829386T3 (es) 2021-05-31

Family

ID=44711223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11761826T Active ES2829386T3 (es) 2010-03-30 2011-03-30 Parche de administración transdérmica

Country Status (17)

Country Link
US (4) US8652511B2 (es)
EP (1) EP2552486B1 (es)
JP (1) JP5806287B2 (es)
KR (1) KR20130010473A (es)
CN (1) CN102821791B (es)
AU (1) AU2011235597B2 (es)
BR (1) BR112012024835A2 (es)
CA (1) CA2794734C (es)
ES (1) ES2829386T3 (es)
IL (1) IL222226A (es)
MX (1) MX2012011355A (es)
NZ (1) NZ602572A (es)
RU (1) RU2553350C2 (es)
SG (1) SG184181A1 (es)
TW (1) TWI507193B (es)
WO (1) WO2011120084A1 (es)
ZA (1) ZA201207074B (es)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2531047B1 (en) 2010-02-05 2024-11-13 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
EP2552486B1 (en) 2010-03-30 2020-08-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
WO2012092986A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Omya Development Ag Process for water based mineral material slurry surface whitening
PT2680832T (pt) 2011-03-04 2019-10-28 Gruenenthal Gmbh Formulação farmacêutica aquosa de tapentadol para administração oral
WO2012119729A1 (en) * 2011-03-04 2012-09-13 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
WO2012122586A1 (en) * 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
WO2013006643A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 The Parkinson's Institute Compositions and methods for treatment of symptoms in parkinson's disease patients
CA2790749A1 (en) * 2011-09-29 2013-03-29 Nitto Denko Corporation Manufacturing method of patch preparation
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2885523T3 (es) 2011-11-23 2021-12-14 Therapeuticsmd Inc Formulaciones y terapias de reposición hormonal de combinación naturales
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
EP2938391B1 (en) * 2012-12-28 2022-07-27 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Extended buprenorphine transdermal delivery compositions
US9072682B2 (en) * 2012-12-31 2015-07-07 Mylan Inc. Transdermal dosage form for low-melting point active agent
CA3042642A1 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015179782A1 (en) 2014-05-22 2015-11-26 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3169315B1 (en) 2014-07-17 2020-06-24 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
KR20170040209A (ko) 2014-07-29 2017-04-12 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 경피 크림
KR101688061B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-02 주식회사한국파마 필로카르핀 경피 흡수 제제
US20160106737A1 (en) 2014-10-20 2016-04-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended Release Abuse Deterrent Liquid Fill Dosage Form
US9375417B2 (en) 2014-12-04 2016-06-28 Mary's Medicinals LLC Transdermal cannabinoid formulations
US10028904B2 (en) 2014-12-04 2018-07-24 Wisconsin Alumni Research Foundation Transdermal cannabinoid formulations
JP2018511355A (ja) 2015-01-28 2018-04-26 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 薬剤送達方法及びシステム
AU2016228779A1 (en) 2015-03-12 2017-09-07 Chrono Therapeutics Inc. Craving input and support system
BR112017018569A2 (pt) 2015-03-27 2018-04-24 Gruenenthal Gmbh formulação estável para administração parentérica de tapentadol
CN107531733B (zh) * 2015-05-20 2019-08-30 昭和电工株式会社 生育酚磷酸酯盐及其制造方法、皮肤外用剂
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CA3007587C (en) 2015-12-09 2023-12-05 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
EP3419679A1 (en) * 2016-02-22 2019-01-02 The Methodist Hospital Implantable drug delivery systems
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US11485699B2 (en) 2016-07-06 2022-11-01 Synthomer Adhesive Technologies Llc (Meth)acrylic oligomers
CA3037810A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Grunenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
KR102499141B1 (ko) * 2016-10-31 2023-02-13 신신제약 주식회사 수면장애 치료용 경피흡수제제
AU2017372885A1 (en) * 2016-12-09 2019-06-20 Phosphagenics Limited A method for improving performance parameters of an animal
CN110662733A (zh) 2016-12-21 2020-01-07 埃维科生物技术有限公司 方法
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
MX382197B (es) 2017-01-23 2025-03-13 Afyx Therapeutics As Metodo para la fabricacion de un producto de dos capas basado en fibras electrohiladas.
WO2019004485A1 (ja) * 2017-06-30 2019-01-03 富士フイルム株式会社 非浸透媒体印刷用前処理液、印刷用基材、印刷用基材の製造方法、画像記録方法及びインクセット
EP3687510A1 (en) * 2017-09-27 2020-08-05 Aquestive Therapeutics, Inc. Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions
JP7298478B2 (ja) * 2017-10-11 2023-06-27 株式会社レゾナック ゲル組成物
RU2017138097A (ru) * 2017-11-01 2019-05-07 Анастасия Владимировна Серебрянская Трансдермальный терапевтический препарат
BR112020010195A2 (pt) * 2017-12-20 2020-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag composição frigoestável para distribuição transdermal iontoforética de um composto de triptano
CN108434125B (zh) * 2018-04-25 2020-11-03 福州大学 一种介孔二氧化硅-胰岛素纳米缓释经皮贴剂的制备方法
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems
WO2020102695A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Cti (Assignment For Benefit Of Creditors) Llc Thermally regulated transdermal drug delivery system
DE102019120403A1 (de) * 2019-07-29 2021-02-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verfahren zur Herstellung von Haftklebemassen zur Verwendung in einem transdermalen therapeutischen System
CN112057437B (zh) * 2019-12-10 2021-08-06 江苏一全药业有限公司 含有透明质酸的药物制剂、药物透皮贴剂及其制备方法
GB2608314A (en) * 2020-02-11 2022-12-28 Babak Ghalili Cannabinoid and menthol transdermal delivery systems and methods
CA3175771A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 Fotios M. Plakogiannis Transdermal and/or topical delivery system comprising hydroxychloroquine and/or chloroquine
EP4161546A4 (en) 2020-06-17 2024-10-09 Psilo Scientific Ltd COMPOSITIONS COMPRISING PSYCHOACTIVE COMPOUNDS FROM PSYCHOACTIVE ORGANISMS
WO2022046961A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Babak Ghalili Cannabinoid and menthol transdermal delivery systems and methods
US12491166B2 (en) 2020-08-31 2025-12-09 Wacker Chemie Ag Method of delivering an active compound and delivery device for use in the same
CA3113240C (en) 2020-12-28 2023-09-05 Psilo Scientific Ltd. Transmucosal psychoactive alkaloid composition and preparation thereof
WO2022155656A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Rodan & Fields, Llc Cosmetic compositions
US11369789B2 (en) 2021-04-05 2022-06-28 Ishaan Jain Transdermal drug delivery system
CN114588133A (zh) * 2022-03-14 2022-06-07 南方医科大学深圳医院 一种含有羟考酮的皮肤外用止痛贴剂及其制备方法
EP4565216A2 (en) * 2022-08-01 2025-06-11 Vitamax Patch Wholesaler LLC Systems and methods for transdermal patch delivery
KR20240068806A (ko) * 2022-10-28 2024-05-20 주식회사 오가시스 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 조성물
WO2024189213A1 (en) * 2023-03-15 2024-09-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Medical patch comprising skin irritating active agent
CN116832023A (zh) * 2023-06-12 2023-10-03 沈阳昱杰生物科技有限公司 一种小分子化合物在制备防治或治疗脱发药物中的应用及其组合物
CN119837820B (zh) * 2023-12-13 2025-10-10 上海交通大学 一种基于蛋白载体的活性成分透皮递送系统及其制备方法和应用

Family Cites Families (262)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2457932A (en) 1949-01-04 Salts of tocopheryl phosphoric
US2407823A (en) 1946-09-17 Antihemorrhagic esters and methods
US2667479A (en) 1951-01-30 1954-01-26 Merck & Co Inc Benzimidazole phosphate
GB778142A (en) 1953-11-20 1957-07-03 Leo Ab High-molecular weight derivatives of hydroxyl group-containing steroids and a method of producing them
US2913477A (en) 1957-03-22 1959-11-17 Merck & Co Inc Antihemorrhagic compounds and processes for preparing the same
US3127434A (en) 1959-10-20 1964-03-31 Hoffmann La Roche Dihydrovitamin k monophosphate compounds and preparation thereof
US3212901A (en) 1961-06-07 1965-10-19 Eastman Kodak Co Stabilized tocopherol concentrates and process for preparing the same
US3331896A (en) 1964-09-15 1967-07-18 Gen Aniline & Film Corp Method of preparing alkali soluble phosphate esters of hydroxylic organic compounds
US3607765A (en) 1968-11-29 1971-09-21 Colgate Polmolive Co Detergent softener compositions
JPS5239013Y2 (es) 1971-10-11 1977-09-03
JPS5022535Y2 (es) 1971-11-08 1975-07-08
JPS5315381Y1 (es) 1974-06-06 1978-04-22
DE2526938C2 (de) 1975-02-14 1982-04-22 F. Hoffmann-La Roche & Co. AG, 4002 Basel Vitaminpräparate
US4141938A (en) 1976-10-07 1979-02-27 Hoechst Aktiengesellschaft Production of acid orthophosphoric acid ester mixtures
US4444755A (en) 1978-01-23 1984-04-24 Efamol Limited Treatment for skin disorders
US4299906A (en) 1979-06-01 1981-11-10 American Hoechst Corporation Light-sensitive color proofing film with surfactant in a light-sensitive coating
SU925961A1 (ru) 1980-08-15 1982-05-07 Московский ордена Трудового Красного Знамени технологический институт пищевой промышленности Способ получени фосфорилированных глицеридов высших жирных кислот
JPS5944375B2 (ja) 1981-07-01 1984-10-29 日本鉱業株式会社 溶液中のカルシウムの選択的除去方法
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
IT1157269B (it) 1982-03-19 1987-02-11 Seuref Ag Nuove formulazioni farmaceutiche contenenti il coenzima q10 adatte per la somministrazione topica
JPS58180410U (ja) 1982-05-28 1983-12-02 東芝プラント建設株式会社 下げ振り
JPS59157091U (ja) 1983-04-04 1984-10-22 日本建鐵株式会社 建具用パツキン
JPS60197621A (ja) 1984-03-19 1985-10-07 Hohnen Oil Co Ltd コレステロ−ル低下剤
CH661438A5 (it) 1984-04-09 1987-07-31 Seuref Ag Composizioni farmaceutiche ad azione antianossica e metabolica cerebrale.
US4977282A (en) 1984-04-17 1990-12-11 Henkel Corporation Production of d-alpha-tocopherol from natural plant sources
US4603142A (en) 1984-06-01 1986-07-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Cholesterol lowering method of use
DE3582904D1 (de) 1984-08-02 1991-06-27 Henkel Corp Reinigung von tocopherolen durch extraktion.
JPS6191137A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Kao Corp 外用薬剤組成物
JPS6186940U (es) 1984-11-12 1986-06-07
JPS6191137U (es) 1984-11-19 1986-06-13
JP2540294B2 (ja) 1985-04-09 1996-10-02 花王株式会社 経皮吸収製剤
JPS6220822Y2 (es) 1985-04-17 1987-05-27
JPH05946Y2 (es) 1985-07-30 1993-01-12
JPS62195393U (es) 1986-05-29 1987-12-11
JPS6399150A (ja) 1986-10-14 1988-04-30 Nippon Steel Corp 部材の２面反転装置
JPH0781138B2 (ja) 1986-12-02 1995-08-30 株式会社資生堂 抗酸化剤
JPS6393791U (es) 1986-12-08 1988-06-17
DE3702766A1 (de) 1987-01-30 1988-08-11 Henkel Kgaa Verfahren zur herstellung und isolierung von monoalkylphosphorsaeureestern
JP3070744B2 (ja) 1987-04-10 2000-07-31 株式会社日立製作所 ベクトル処理装置
US4952495A (en) 1987-06-08 1990-08-28 Eastman Kodak Company Hydrolyzable compounds which release electron transfer agents and analytical use of same
PH25859A (en) 1988-01-11 1991-12-02 Takeda Chemical Industries Ltd Composition for treatment of ischemic disorder
US5446070A (en) 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
DE3813624A1 (de) 1988-04-22 1989-11-02 Basf Ag Verfahren zur herstellung von d-(alpha)-tocopherol aus natuerlichen vorprodukten
CA2007643A1 (en) 1989-02-01 1990-08-01 Donald S. Karanewsky Combination of an hmg coa reductase inhibitor and a squalene synthetase inhibitor and method for lowering serum cholesterol using such combination
US6028105A (en) 1989-04-06 2000-02-22 Nigra; Thomas P. Topical drug delivery composition and method
US5053222A (en) 1989-06-07 1991-10-01 Shiseido Company Ltd. Hair cosmetic composition
US5094848A (en) 1989-06-30 1992-03-10 Neorx Corporation Cleavable diphosphate and amidated diphosphate linkers
DE3927113C2 (de) 1989-08-17 1993-11-25 Dolorgiet Gmbh & Co Kg Mittel zur Behandlung von schweren Schmerzzuständen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH03120230A (ja) 1989-10-04 1991-05-22 Nippon Mining Co Ltd 薬効成分の経皮吸収促進剤及び経皮吸収型製剤
JP2854631B2 (ja) 1989-11-21 1999-02-03 千寿製薬株式会社 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤
IT1236843B (it) 1989-11-22 1993-04-21 Simes Processo per la preparazione di 4-0-fosfati di dopamina o suoi derivati
JPH03206089A (ja) 1990-01-05 1991-09-09 Eisai Co Ltd 新規ビタミンｅ誘導体及びその製造方法
US5374645A (en) 1990-01-22 1994-12-20 Ciba-Geigy Corporation Transdermal administation of ionic pharmaceutically active agents via aqueous isopropanol
FR2657526B1 (fr) 1990-01-31 1994-10-28 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues.
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
US5114957A (en) 1990-05-08 1992-05-19 Biodor U.S. Holding Tocopherol-based antiviral agents and method of using same
JPH05509296A (ja) 1990-05-21 1993-12-22 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 医薬用のフェノールおよびピリジノール誘導体
US5591772A (en) 1991-11-22 1997-01-07 Lipogenics, Inc. Tocotrienols and tocotrienol-like compounds and methods for their use
CA2067754C (en) 1990-08-24 2002-06-04 Gregor Cevc Preparation for the application of agents in mini-droplets
DE69024370T2 (de) 1990-10-26 1996-06-20 Senju Pharma Co Hautpräparat zur äusserlichen anwendung
SE9003665D0 (sv) 1990-11-16 1990-11-16 Kabivitrum Ab Morphine prodrugs
US5646190A (en) 1991-03-01 1997-07-08 Warner-Lambert Company Acne treating-wound healing compositions and methods for preparing and using same
FR2679904A1 (fr) 1991-08-01 1993-02-05 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate de tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, ou pharmaceutiques et compositions ainsi obtenues.
US5643597A (en) 1991-08-01 1997-07-01 Lvmh Recherche Use of a tocopherol phosphate or one of its derivatives for the preparation of cosmetic or pharmaceutical compositions and compositions so obtained
EP0535283A1 (en) 1991-10-02 1993-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective tocopherol analogs
US5474891A (en) 1991-10-30 1995-12-12 Thomas Jefferson University Plasma-based platelet concentrate preparations with additive
DE69229506T2 (de) 1991-11-11 1999-10-28 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Ketorolac enthaltender warmer umschlag
US5282312A (en) 1991-12-31 1994-02-01 Tessera, Inc. Multi-layer circuit construction methods with customization features
WO1993015731A1 (en) 1992-02-14 1993-08-19 Robert Lamb Phosphate derivatives of vitamin e to protect cells from effects of aging and injury
JP3207494B2 (ja) 1992-04-02 2001-09-10 ロート製薬株式会社 水性懸濁製剤
JPH05286848A (ja) 1992-04-10 1993-11-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 浴用剤
US5731299A (en) 1992-05-29 1998-03-24 The Procter & Gamble Company Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
GB9212450D0 (en) 1992-06-11 1992-07-22 Indena Spa New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them
US5741518A (en) 1992-08-03 1998-04-21 L'oreal Composition composed of an aqueous dispersion of stabilized vesicles of nonionic amphiphilic lipids
US5773457A (en) 1995-02-15 1998-06-30 Cesar Roberto Dias Nahoum Compositions
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
US5348357A (en) 1992-12-24 1994-09-20 General Motors Corporation Vehicle closure latch having plastic coated ratchet
US6384043B1 (en) 1993-02-01 2002-05-07 Gholam A. Peyman Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics
TW252918B (es) 1993-03-31 1995-08-01 Senju Pharma Co
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
CN1077800C (zh) 1993-07-01 2002-01-16 韩美药品工业株式会社 环孢菌素软胶囊组合物
GB9318271D0 (en) 1993-09-03 1993-10-20 Scotia Holdings Plc Tocopherols
CA2129509A1 (en) 1993-09-10 1995-03-11 Kazumi Ogata Pharmaceutical composition for renal disorder and a dialysis solution for extracorporeal hemodialysis
US5807542A (en) 1993-11-27 1998-09-15 Knoll Aktiengesellschaft Chemical compositions for inhibiting nitrosation reaction in toiletries and cosmetics
JPH07196516A (ja) 1993-12-29 1995-08-01 Senju Pharmaceut Co Ltd 痔疾患治療剤
FR2714595B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-02 Oreal Emulsion eau dans huile contenant du rétinol, son utilisation et son conditionnement.
FR2715565B1 (fr) 1994-01-31 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation.
EP0669132A1 (en) 1994-02-23 1995-08-30 van der Kraaij, Antonius Marinus Maria Pharmaceutical composition of vitamin E and acetylsalicylate for treatment and prevention of atherosclerosis
CA2145229A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Tetsuya Toge Suppressory compositions against hepatic metastases of tumors
US5554781A (en) 1994-03-30 1996-09-10 Reierson; Robert L. Monoalkyl phosphonic acid ester production process
JPH07277988A (ja) 1994-04-05 1995-10-24 Senju Pharmaceut Co Ltd 局所用掻痒除去、治療剤
TW287103B (es) 1994-04-22 1996-10-01 Senju Pharma Co
JP3362501B2 (ja) 1994-04-28 2003-01-07 千寿製薬株式会社 角膜障害治療剤
JP3396953B2 (ja) 1994-05-10 2003-04-14 千寿製薬株式会社 網膜疾患予防・治療剤
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
WO1995034303A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Arcturus Pharmaceutical Corporation Method for the treatment, prevention or minimization of hair loss
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
CA2152693A1 (en) 1994-08-05 1996-02-06 Kazumi Ogata Therapeutic composition for pancreatitis
IT1274734B (it) 1994-08-25 1997-07-24 Prospa Bv Composizioni farmaceutiche contenenti acidi grassi poliinsaturi, loro esteri o sali, unitamente a vitamine o provitamine antiossidanti
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
EP0796264B1 (en) 1994-12-09 2003-12-10 Kao Corporation Process for the preparation of phosophoric monoester
DE4444238A1 (de) 1994-12-13 1996-06-20 Beiersdorf Ag Kosmetische oder dermatologische Wirkstoffkombinationen aus Zimtsäurederivaten und Flavonglycosiden
SE9404568L (sv) 1994-12-30 1996-07-01 Perstorp Ab Användning av inositoltrisfosfat för beredning av läkemedel
AU4515996A (en) 1995-01-09 1996-07-31 Alpha-Therapeutics, Inc. Methods for increasing the bioavailability of biological active agents
FR2730928B1 (fr) 1995-02-23 1997-04-04 Oreal Composition a base de vesicules lipidiques a ph acide et son utilisation en application topique
JPH08231564A (ja) 1995-02-28 1996-09-10 Nippon Shokubai Co Ltd リン酸エステルおよびその製造方法並びにリン酸エステル重合体
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
EP0766960B1 (en) 1995-04-21 2003-09-17 Sekisui Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha External preparations for treating dermatoses
US5665389A (en) 1995-05-24 1997-09-09 University Of Maryland At Baltimore Oral dosage composition for intestinal delivery and method of treating diabetes
US5607968A (en) 1995-06-07 1997-03-04 Avon Products, Inc. Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates
KR100423458B1 (ko) 1995-07-12 2004-05-17 가부시키가이샤 시세이도 피부외용제
CN1069320C (zh) 1995-10-17 2001-08-08 昭和电工株式会社 高纯度生育酚磷酸酯,其生产方法和含有该化合物的化妆品
FR2741263B1 (fr) 1995-11-22 1997-12-26 Oreal Composition comprenant une dispersion aqueuse de vesicules lipidiques encapsulant un filtre uv a fonction acide et utilisations en application topique
JP4271730B2 (ja) 1996-03-27 2009-06-03 インスパイアー ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ウリジン三リン酸及び関連化合物による線毛ジスキネシアの治療方法
US6077828A (en) 1996-04-25 2000-06-20 Abbott Laboratories Method for the prevention and treatment of cachexia and anorexia
US5885595A (en) 1996-05-13 1999-03-23 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic composition with a retinol fatty acid ester
JPH1045783A (ja) 1996-07-29 1998-02-17 Showa Denko Kk ヒドロキシクロマン誘導体リン酸エステルの製造方法
CA2209690A1 (en) 1996-07-31 1998-01-31 Sachiko Matsuura Therapeutic drug for acne vulgaris
JPH1067639A (ja) 1996-08-26 1998-03-10 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−ビタミンｃリン酸ジエステル／シクロデキストリン包接物及び該包接物を配合した皮膚外用剤
JPH10155429A (ja) 1996-11-27 1998-06-16 Showa Denko Kk 動物に対するビタミンｅ供給方法および動物用トコフェロールリン酸エステル又はその塩類組成物
US6022867A (en) 1996-11-27 2000-02-08 Showa Denko Kabushiki Kaisha Method of administering vitamin E to animals and compositions containing tocopheryl phosphates and salts thereof for animals
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6727280B2 (en) 1997-01-07 2004-04-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Method for treating colorectal carcinoma using a taxane/tocopherol formulation
US5804168A (en) 1997-01-29 1998-09-08 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for protecting and treating sun damaged skin
US6932975B2 (en) 1997-01-29 2005-08-23 Kao Corporation Cosmetic composition comprising a phosphoric triester and a skin activating component
SK284811B6 (sk) 1997-03-13 2005-12-01 Hexal Ag Farmaceutická formulácia a spôsob jej výroby
US7179486B1 (en) 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
FR2764891B1 (fr) 1997-06-04 2001-04-13 Pacific Corp Derive de l'acide l-ascorbique stable dans l'eau, procede pour sa preparation et composition cosmetique de blanchiment de la peau le contenant
US5928631A (en) 1997-06-09 1999-07-27 The Procter & Gamble Company Methods for controlling environmental odors on the body using compositions comprising uncomplexed cyclodextrins
US5906811A (en) 1997-06-27 1999-05-25 Thione International, Inc. Intra-oral antioxidant preparations
JPH1143436A (ja) 1997-07-25 1999-02-16 Showa Denko Kk 末梢血流障害予防・治療剤
US5776915A (en) 1997-08-12 1998-07-07 Clarion Pharmaceuticals Inc. Phosphocholines of retinoids
US6096326A (en) 1997-08-15 2000-08-01 Scandinavian-American Import/Export Corporation Skin care compositions and use
IT1294748B1 (it) 1997-09-17 1999-04-12 Permatec Tech Ag Formulazione per un dispositivo transdermico
JP3950216B2 (ja) 1997-12-26 2007-07-25 日本メナード化粧品株式会社 皮膚外用剤
AU754965B2 (en) 1997-12-31 2002-11-28 University Of Kansas, The Water soluble prodrugs of tertiary amine containing drugs and methods of making thereof
JPH11199465A (ja) 1998-01-07 1999-07-27 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
AU2113199A (en) 1998-01-12 1999-07-26 Betagene, Inc. Media for neuroendocrine cells
CA2319020A1 (en) 1998-02-03 1999-08-12 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of neurodegenarative diseases
FR2777179A1 (fr) 1998-04-09 1999-10-15 Lvmh Rech Compositions cosmetiques ou dermatologiques comprenant un vehicule a base d'un liquide hydrophobe
US6461623B2 (en) 1998-04-13 2002-10-08 Kao Corporation Cosmetic composition
US6254853B1 (en) 1998-05-08 2001-07-03 Vyrex Corporation Water soluble pro-drugs of propofol
JP4208209B2 (ja) 1998-06-22 2009-01-14 フジノン株式会社 コリメータレンズおよびこれを用いた光走査装置
US6121249A (en) 1998-07-01 2000-09-19 Donald L. Weissman Treatment and prevention of cardiovascular diseases with help of aspirin, antioxidants, niacin, and certain B vitamins
ES2310042T3 (es) 1998-07-07 2008-12-16 Transdermal Technologies Inc. Composiciones para la administracion transdermica rapida y no irritante de agentes farmaceuticamente activos y procedimientos para formular dichas composiciones y administracion de las mismas.
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
AU757013B2 (en) 1998-09-23 2003-01-30 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6703384B2 (en) 1998-09-23 2004-03-09 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6770672B1 (en) 1998-09-23 2004-08-03 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6153582A (en) 1998-11-05 2000-11-28 Bausch & Lomb Surgical, Inc. Defined serumfree medical solution for ophthalmology
IT1303787B1 (it) 1998-11-25 2001-02-23 Maria Rosa Gasco "nanosfere lipidiche solide atte ad una rapida internalizzazione nellecellule"
US6048891A (en) 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
AUPQ037499A0 (en) 1999-05-14 1999-06-10 Swig Pty Ltd Improved process for phosphorylation and compounds produced by this method
AUPP829399A0 (en) 1999-01-25 1999-02-18 Swig Pty Ltd Recovery for chroman derivatives
WO2000069865A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Swig Pty Ltd Improved process for phosphorylation and compounds produced by this process
JP2000212082A (ja) 1999-01-26 2000-08-02 Showa Denko Kk 皮膚用剤
NZ527924A (en) 1999-01-29 2005-01-28 Mars Uk Ltd Antioxidant compositions and methods for companion animals
US6156354A (en) 1999-01-29 2000-12-05 Brandeis University Hyper-absorption of vitamin E dispersed in milks
DE19912798C1 (de) 1999-03-10 2000-02-17 Andreas Jordan Verfahren zur Kultivierung von Krebszellen aus Humangewebe und Vorrichtung zur Aufbereitung von Gewebeproben
AU3913800A (en) 1999-03-26 2000-10-16 Lipogenics, Inc. Novel antioxidant formulations and methods for using them
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
DE19922662C1 (de) * 1999-05-18 2000-12-28 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Transdermales therapeutisches System (TTS) Tolterodin enthaltend
DE19923551A1 (de) 1999-05-21 2000-11-30 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht
US6184247B1 (en) 1999-05-21 2001-02-06 Amway Corporation Method of increasing cell renewal rate
WO2000072862A1 (en) 1999-06-01 2000-12-07 Ocean Spray Cranberries, Inc. Cranberry seed oil extract and compositions containing components thereof
JP2003501390A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション 閉経後及び閉経期の女性を治療するための薬学的製剤、及びそれらの利用
NZ517833A (en) 1999-08-20 2004-01-30 Ferrosan As Oral delivery of antioxidants vitamin C and vitamin E combinations in slow- and plain-release formulations for treating oxidative stress
US6669951B2 (en) 1999-08-24 2003-12-30 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
WO2001015593A2 (en) 1999-09-02 2001-03-08 Drake Larson Compositions for reducing vascular plaque formation and methods of using same
GB9921960D0 (en) 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and amino acids
JP2003513019A (ja) 1999-09-27 2003-04-08 ソーナス ファーマシューティカルス，インコーポレイテッド トコール可溶性治療剤の組成物
EP1265638A1 (en) 1999-11-12 2002-12-18 Pharmaderm Laboratories Ltd. Compositions for transdermal and transmucosal administration of therapeutic agents
AU1780101A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Xel Herbaceuticals Transdermal delivery system for alkaloids of aconitum species
JP2001169731A (ja) 1999-12-17 2001-06-26 Showa Denko Kk 動物体の脂質代謝改善剤
WO2001046204A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
IT1317736B1 (it) * 2000-01-26 2003-07-15 A C R Applied Coating Res S A Cerotto per la somministrazione locale e transdermica di principiattivi dotati di gruppi anionici ed elettronattrattori.
AU2001236805B2 (en) 2000-02-11 2005-07-14 Research Development Foundation Tocopherols, tocotrienols, other chroman and side chain derivatives and uses thereof
US6635253B2 (en) 2000-02-29 2003-10-21 Showa Denko Kabushiki Kaisha Composition for enhancing immunological effects
US6346544B2 (en) 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
JP2001247585A (ja) 2000-03-03 2001-09-11 Nof Corp トコフェロール誘導体、その中間体、その製造方法及び用途
US6444220B2 (en) 2000-03-16 2002-09-03 Teresa S. Wiley Method and compositions for changing the contour of skin
WO2001072300A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Uses of metal salts to stabilize taxane-based compositions
US6361800B1 (en) 2000-04-13 2002-03-26 Cooper Concepts, Inc. Multi-vitamin and mineral supplement
FR2811546B1 (fr) 2000-07-13 2003-09-26 Oreal Kit et procede de maquillage longue tenue
US6485950B1 (en) 2000-07-14 2002-11-26 Council Of Scientific And Industrial Research Isozyme of autoclavable superoxide dismutase (SOD), a process for the identification and extraction of the SOD in cosmetic, food and pharmaceutical compositions
US6362234B1 (en) 2000-08-15 2002-03-26 Vyrex Corporation Water-soluble prodrugs of propofol for treatment of migrane
KR100365070B1 (ko) 2000-08-29 2002-12-16 주식회사 태평양 토코페롤 유도체 및 그의 제조방법
JP4818500B2 (ja) 2000-09-05 2011-11-16 株式会社ペンタプラストア トコトリエノール誘導体及びその製造方法
WO2002026238A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Vital Health Sciences Pty Ltd. Phosphate derivative supplements
US20030206972A1 (en) 2000-10-13 2003-11-06 Babish John G. Compositions containing carotenoids and tocotrienols and having synergistic antioxidant effect
US20020170080A1 (en) 2000-11-02 2002-11-14 The Regents Of The University Of California Alpha-tocopherol transfer protein knockout animals
JP4620326B2 (ja) 2000-11-14 2011-01-26 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド 電子移動剤のホスフェート誘導体を含有する処方
DE60140141D1 (de) 2000-11-14 2009-11-19 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
WO2002039996A2 (en) 2000-11-16 2002-05-23 Pharmacia & Up John Company Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists
CA2430415A1 (en) 2000-12-15 2002-06-20 Galileo Laboratories, Inc. Use of tocopherol, metabolites or derivatives thereof or flavonoid metabolites or derivatives thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of tissue ischemia
US20020151467A1 (en) 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
US20020131994A1 (en) 2001-01-10 2002-09-19 Schur Henry B. Non-irritating formulation for the transdermal delivery of substances
US6849271B2 (en) 2001-04-27 2005-02-01 Verion, Inc. Microcapsule matrix microspheres, absorption-enhancing pharmaceutical compositions and methods
TW576859B (en) 2001-05-11 2004-02-21 Shipley Co Llc Antireflective coating compositions
KR100394770B1 (ko) 2001-06-05 2003-08-14 주식회사 태평양 토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물
CN1547475B (zh) 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
IL160550A0 (en) * 2001-09-04 2004-07-25 Trommsdorff Arzneimittel Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nail growth
WO2003024429A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
EP1429782A4 (en) 2001-09-26 2005-02-02 Vital Health Sciences Pty Ltd MODULATION OF VITAMIN STORAGE
AU2002951045A0 (en) 2002-08-27 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Method of supplementing nascent endogenous storage forms
JP4370451B2 (ja) 2001-09-28 2009-11-25 大塚製薬株式会社 医薬組成物
JP2003128531A (ja) 2001-10-17 2003-05-08 Nonogawa Shoji Kk 皮膚外用剤
WO2003043570A2 (en) 2001-11-15 2003-05-30 Galileo Laboratories, Inc. Formulations and methods for treatment or amelioration of inflammatory conditions
EP1460995B1 (en) 2001-12-13 2010-11-10 Vital Health Sciences Pty Ltd. Transdermal transport of compounds
WO2003053407A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Research Development Foundation Liposomal delivery of vitamin e based compounds
US20040116514A1 (en) 2002-01-31 2004-06-17 Hoyoku Nishino Compositions for preventing human cancer and method of preventing human cancer
US20030220301A1 (en) 2002-02-14 2003-11-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Metformin salts of lipophilic acids
US7074825B2 (en) 2002-03-07 2006-07-11 Huanbiao Mo Composition and method for treating cancer
EP1501474A1 (en) 2002-05-09 2005-02-02 Showa Denko K.K. Skin whitening external preparation
EP1507813A4 (en) 2002-05-20 2005-11-23 Ranbaxy Lab Ltd FAT BINDING USING AN INTERPOLYMER COMPLEX OF GLUCOSAMINE AND POLYACRYLIC ACID
US20040018237A1 (en) 2002-05-31 2004-01-29 Perricone Nicholas V. Topical drug delivery using phosphatidylcholine
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040067890A1 (en) 2002-10-04 2004-04-08 Gupta Shyam K. Ascorbic acid salts of organic bases with enhanced bioavailability for synergictic anti-aging and skin protective cosmetic compositions
FR2846651B1 (fr) 2002-10-30 2006-06-16 Rhodia Polyamide Intermediates Procede de fabrication d'acides carboxyliques
US7399784B2 (en) 2002-11-26 2008-07-15 Children's Hospital & Research Center At Oakland Tocopherol and tocotrienol anti-obesity medicaments
US6645514B1 (en) 2002-12-19 2003-11-11 Access Business Group International, Llc Increasing skin cell renewal with water-soluble Vitamin E
AU2003303517C1 (en) 2002-12-31 2008-04-24 Transdermal Biotechnology, Inc. Stable topical drug delivery compositions
ATE534384T1 (de) 2003-01-17 2011-12-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften
US7033998B2 (en) 2003-04-11 2006-04-25 All Natural Fmg, Inc. Alcohol-free transdermal insulin composition and processes for manufacture and use thereof
AU2003901812A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphates of secondary alcohols
AU2003901815A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
AU2003901813A0 (en) 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Pharmaceutical derivatives
JP2006199589A (ja) 2003-09-03 2006-08-03 Ltt Bio-Pharma Co Ltd 生理活性タンパク質またはペプチドを含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる外用剤
CN100536845C (zh) * 2003-09-23 2009-09-09 中国医学科学院药物研究所 氯雷他定透皮贴片
US7207669B2 (en) 2003-12-19 2007-04-24 Arizona Chemical Company Jet printing inks containing polymerized fatty acid-based polyamides
ME02661B (me) 2004-02-23 2017-06-20 Euro Celtique Sa Opioidni transdermalni preparat otporan na zloupotrebu
CA2557354C (en) 2004-03-03 2013-05-07 Vital Health Sciences Pty Ltd. Alkaloid formulations
EP1783209B1 (en) 2004-06-29 2010-04-14 Japan Science and Technology Agency Selective culture method and separation method for small hepatocytes with the use of hyaluronic acid
EP1778289B1 (en) 2004-08-03 2011-01-12 Vital Health Sciences Pty Ltd. Carrier for enteral administration
US20060120979A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Joel Rubin Skin care composition comprising hydroquinone and a substantially anhydrous base
CA2599612A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Vital Health Sciences Pty Ltd. Use of phosphate derivatives of electron transfer agents for lowering increased circulating blood levels of a lipid
US20090239827A1 (en) 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
CA2599424A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Vital Health Sciences Pty Ltd Compounds having anti-cancer properties
JP4270212B2 (ja) 2005-03-29 2009-05-27 セイコーエプソン株式会社 基板間隔調整装置、基板間隔調整方法、および液晶表示装置の製造方法
US20060228395A1 (en) 2005-04-11 2006-10-12 Robert Lamb Vitamin E phosphate/phosphatidylcholine liposomes to protect from or ameliorate cell damage
CA2611831C (en) 2005-06-17 2014-09-16 Vital Health Sciences Pty Ltd. A carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
CN101247834B (zh) * 2005-06-17 2013-10-30 生命健康科学公司 包含一种或多种二-和/或单-（电子转移剂）磷酸酯衍生物或其络合物的载体
KR100764679B1 (ko) * 2005-07-22 2007-10-09 익수제약 주식회사 파록세틴을 함유하는 경피투여용 패취제
US7446096B2 (en) * 2005-12-19 2008-11-04 Industrial Technology Research Institute Glutathione based delivery system
TW200800223A (en) 2005-12-21 2008-01-01 Shire Pharmaceuticals Inc Transdermal delivery of meptazinol
BRPI0621081A2 (pt) 2005-12-23 2011-11-29 Vital Health Sciences Pty Ltd método de modulação de uma ou mais citocinas imuno-reguladoras, uso de um ou mais derivados de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos, método de inibição de uma resposta inflamatória e/ou de estimulação de uma resposta anti-inflamatória, método de tratamento e/ou de profilaxia de distúbios imunológicos, distúrbios inflamatórios e/ou distúrbios proliferativos celulares, agente imuno-modulador, agente anti-inflamatório ou agente anti-cáncer e um ou mais derivado de fosfato de um ou mais hidróxi cromanos ou complexos dos mesmos
WO2008034178A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Salvatore Iemma Topical depilating composition
RU2373957C2 (ru) 2006-10-13 2009-11-27 Александр Метталинович Тишин Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его
JP5201858B2 (ja) 2007-03-26 2013-06-05 花王株式会社 遊離脂肪酸が低減された油脂の製造方法
FR2921259B1 (fr) * 2007-09-26 2015-02-13 Lvmh Rech Utilisation cosmetique du phosphate de tocopherol comme agent anti-vieillissement de la peau
EP2113242A1 (en) 2008-05-02 2009-11-04 Pangaea Laboratories Limited Antioxidant for use in cosmetic, medicated and pharmaceutical preparations
US20090297591A1 (en) 2008-05-30 2009-12-03 Orient Pharma Co., Ltd. Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds
NZ600773A (en) 2009-12-23 2014-04-30 Phosphagenics Ltd A carrier for delivery of a biologically active compound
EP2531047B1 (en) 2010-02-05 2024-11-13 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
SG182836A1 (en) 2010-02-05 2012-09-27 Phosphagenics Ltd Carrier composition
JP5132700B2 (ja) 2010-02-22 2013-01-30 三菱電機株式会社 手乾燥装置
EP2552486B1 (en) 2010-03-30 2020-08-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition

Also Published As

Publication number Publication date
US9314527B2 (en) 2016-04-19
RU2012141586A (ru) 2014-04-10
AU2011235597B2 (en) 2015-07-16
TW201201796A (en) 2012-01-16
TWI507193B (zh) 2015-11-11
US20160184436A1 (en) 2016-06-30
SG184181A1 (en) 2012-10-30
US20140155495A1 (en) 2014-06-05
NZ602572A (en) 2014-11-28
US20120201891A1 (en) 2012-08-09
EP2552486A4 (en) 2014-07-09
RU2553350C2 (ru) 2015-06-10
CN102821791A (zh) 2012-12-12
EP2552486B1 (en) 2020-08-12
AU2011235597A1 (en) 2012-10-18
CA2794734C (en) 2017-12-12
JP5806287B2 (ja) 2015-11-10
CA2794734A1 (en) 2011-10-06
IL222226A (en) 2017-04-30
CN102821791B (zh) 2015-06-17
JP2013523660A (ja) 2013-06-17
IL222226A0 (en) 2012-12-31
MX2012011355A (es) 2012-11-30
US20150148431A1 (en) 2015-05-28
KR20130010473A (ko) 2013-01-28
BR112012024835A2 (pt) 2016-06-07
ZA201207074B (en) 2013-05-29
US8652511B2 (en) 2014-02-18
WO2011120084A1 (en) 2011-10-06
EP2552486A1 (en) 2013-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2829386T3 (es) Parche de administración transdérmica
CA2788675C (en) Carrier composition
AU2010336018B2 (en) Carrier composition
US20130101660A1 (en) Transdermal delivery patch
US20110244023A1 (en) Transdermal delivery patch
TW201141522A (en) Carrier composition
HK1181664B (en) Transdermal delivery patch