KR20130010473A - 경피 전달 패치 - Google Patents

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KR20130010473A
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phosphate
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제레미 코트렐
지아신토 개타노
마모드 이엘-타미미
니콜라스 케네디
폴 데이비드 가빈
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포스파제닉스 리미티드
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Abstract

생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 사용하기에 적당한 조성물로서, 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물.

Description

경피 전달 패치{TRANSDERMAL DELIVERY PATCH}
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치(transdermal delivery patch)에서 사용하기에 적당한 조성물, 및 이러한 조성물 또는 매트릭스 층(matrix layer)을 포함하는 경피 전달 패치에 관한 것이다.
지식의 문헌, 법령 또는 조항이 언급 또는 검토되고 있는 본 명세서에서, 이러한 언급 또는 검토는, 그 지식의 문헌, 법령 또는 조항 또는 이들의 임의의 조합이 우선권 일자에 앞서거나, 공중이 이용가능한 것이거나, 공중에게 알려진 것이거나, 본 명세서와 관련이 있는 임의의 문제점을 해결하려는 시도에 관련이 있는 것으로 알려져 있었다는 것을 용인하는 것이 아니다.
약물 전달은 인간 및 동물에서 치료 효과를 달성하기 위해 의약 화합물을 투여하는 방법 또는 과정이다.
의약 화합물의 생체이용률, 안정성, 지속 기간, 작용 개시 또는 방출을 개선하기 위하여 약물 전달 기술들이 개발되어 왔다.
약물 전달 기술을 개발할 때, 당면할 수 있는 문제로는 약물 전달 시스템 및 의약 화합물의 적합성, 충분하고 효과적인 지속기간의 유지, 부작용의 가능성, 및 환자의 복약 편의성 및 순응도의 충족 여부가 있다. 따라서, 많은 약물 전달 기술들은 원하는 개선 및 요건을 충족하지 못한다.
따라서, 약물을 효과적으로 전달하는 대안의 약물 전달 시스템이 여전히 필요하다.
[요약]
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치(transdermal delivery patch)에서 사용하기에 적당한 조성물, 및 이러한 조성물 또는 매트릭스 층(matrix layer)을 포함하는 경피 전달 패치에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제1 양태는 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 사용하기에 적당한 것으로, 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 경피 전달 패치내의 매트릭스 층일 수 있다.
또한, 본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 용도를 제공한다.
놀랍게도, 생물학적 활성 화합물은 경피 전달 패치를 이용하여 효과적으로 전달될 수 있는 것으로 확인되었다.
본 발명의 제2 양태는 상기 조성물 또는 매트릭스 층을 포함하는, 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치를 제공한다. 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 고체 또는 반고체 층일 수 있다. 상기 경피 전달 패치는 추가의 층들을 포함할 수 있다.
본 발명의 제3 양태는 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치의 제조 방법으로서,
(i) 중합체 담체 및 임의적인 불활성 담체 성분을 적당한 용매와 합치는 단계와;
(ii) 상기 (i)을 생물학적 활성 화합물 및 토코페롤의 인산염 화합물을 포함하는 분산액과 합치는 단계와;
(iii) 상기 (ii)를 완전한 균질화가 달성될 때까지 교반하는 단계와;
(iv) 상기 (iii)의 조성물을 적당한 몰드(mould)내에 위치시키거나 상기 (iii)의 조성물을 표면상에서 캐스팅(casting)하는 단계와;
(v) 상기 조성물을 가열하에서 건조시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다.
[상세한 설명]
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 사용하기에 적당한 것으로, 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 경피 전달 매트릭스 패치의 일부를 형성할 수 있다. 놀랍게도, 이러한 조성물 또는 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 패치는 생물학적 활성 화합물을 효과적으로 투여할 수 있는 것으로 확인되었다.
토코페롤의 인산염 화합물
상기 조성물 또는 매트릭스 층은 토코페롤의 인산염 화합물을 포함한다.
비타민 E는 8 가지의 상이한 형태, 즉, 4 가지의 토코페롤 및 4 가지의 토코트리에놀로 존재한다. 모두 크로만 고리(chroman ring)에 특징이 있는데, 수소 원자를 제공하여 유리기를 환원시키는 히드록시기 및 생체막에 침투할 수 있는 소수성 측쇄를 갖는다. 이러한 비타민 E 유도체는 "히드록시 크로만"으로 분류될 수 있다. 토코페롤 및 토코트리에놀은 모두, 크로만 고리 상의 메틸기의 수 및 위치에 따라 알파, 베타, 감마 및 델타 형태로 존재한다. 토코트리에놀은 소수성 측쇄에 세 개의 이중 결합이 존재한다는 점에서 유사 토코페롤과 차이가 있다. 여러 가지 형태의 비타민 E는 하기 화학식 1로 표시된다:
Figure pct00001
R1 R2 R3
알파-토코페롤 CH3
CH3
CH3
알파-토코트리에놀
베타-토코페롤 CH3
H
 CH3
베타-토코트리에놀
감마-토코페롤 H
 CH3
CH3
감마-토코트리에놀
델타-토코페롤 H
 H
 CH3
델타-토코트리에놀
본 발명에 있어서, 상기 네 형태 중 임의의 형태의 토코페롤이 사용될 수 있다. 알파 형태의 토코페롤이 바람직하다.
용어 "인산염 화합물"(phosphate compound)은 인산화된 토코페롤로서, 이 토코페롤 화합물의 산소 원자(일반적으로 히드록시기에서 유래하는)와 인산기(P04)의 인 원자 사이에 공유 결합이 형성되어 있는 토코페롤 화합물을 의미한다.
상기 인산염 화합물은 인산 모노-에스테르, 인산 디-에스테르, 인산 트리에스테르, 피로인산 모노-에스테르, 피로인산 디-에스테르, 또는 이들의 염 또는 유도체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 디- 및 트리-에스테르는 동일한 토코페롤 형태 또는 상이한 토코페롤 형태들을 포함할 수 있다.
"염"으로는 알칼리 또는 알칼리 토금속 염과 같은 금속염, 예를 들어, 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘 염이 있다. 나트륨 및 칼륨 염이 바람직하다.
"유도체"로는 하나 이상의 인산염 양성자가 치환체로 치환되어 있는 인산염 화합물이 있다. 유도체의 몇몇 비제한적인 예로는 인산염 양성자가 아미노-알킬기로 치환되어 있는 포스페이티딜 유도체, 인산염 양성자가 글루코스와 같은 당으로 치환되어 있는 당 유도체가 있다.
용어 "아미노-알킬기"는 아미노(-NH2)기 및 알킬기를 포함하는 기를 의미한다. 용어 "알킬"은 탄소수가 1 내지 8인 직쇄, 측쇄 또는 고리형 탄화수소를 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸, 삼차 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 및 옥틸이 있다. 포스페이티딜 콜린 유도체가 가장 바람직하다.
토코페롤의 인산염 화합물은 모노-(토코페릴) 인산염, 모노-(토코페릴) 인산 일나트륨염, 모노-(토코페릴) 인산 일칼륨염, 모노-(토코페릴) 인산 이나트륨염, 모노-(토코페릴) 인산 이칼륨염, 디-(토코페릴) 인산염, 디-(토코페릴) 인산 일나트륨염, 디-(토코페릴) 인산 일칼륨염, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이러한 인산염 화합물은 토코페롤의 알파, 베타, 감마 또는 델타 형태의 토코페롤, 또는 이들의 조합으로부터 유도될 수 있다.
모노-인산염 에스테르 및 디-인산염 에스테르의 조합, 즉 모노-(토코페릴) 인산염 및 디-(토코페릴) 인산염(본원에서는 몇몇의 경우 토코페릴 인산염 혼합물 또는 간략히 "TPM"으로 나타낼 수 있슴)에서, 그 비(중량%)는 바람직하게는 적어도 2:1, 더욱 바람직하게는 약 4:1 내지 약 1:4의 범위, 가장 바람직하게는 약 6:4 내지 약 8:2의 범위이다. 그 비는 약 2:1, 약 6:4, 또는 약 8:2일 수 있다.
상기 조성물 또는 매트릭스 층은 그 조성물 또는 매트릭스 층의 전체 농도를 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량%의 범위내의 양으로 토코페롤의 인산염 화합물을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 토코페롤의 인산염 화합물은 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 전체 농도를 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 범위, 또는 약 0.1 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
중합체 담체
또한, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 중합체 담체를 포함할 수 있다.
상기 중합체 담체는 천연 또는 합성 중합체, 공중합체 또는 삼원공중합체(terpolymer)일 수 있다.
천연 중합체로는 고무, 탄성중합체, 셀룰로오스와 같은 다당류, 셸랙(shellac) 및 앰버(amber)와 같은 천연 수지가 있다.
합성 중합체로는, 예를 들어, 아크릴레이트, 폴리아크릴이트, 폴리알킬 아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리이미드, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리부타디엔, 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리(에테르 설폰), 폴리(에테르)케톤, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 스티렌-아크릴로니트릴 수지, 폴리(트리메틸렌 테레프탈레이트), 폴리우레탄, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 포비돈, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리클로로프렌, 플루오로엘라스토머, 클로로-설폰화 고무, 히프로멜로스(hypromellose), 폴리올레핀 탄성중합체, 폴리아크릴아미드, 염소화 폴리에틸렌, 폴리에테르설폰, 나일론, 액정 중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리페닐설폰, 폴리프탈아민폴리비닐 알콜 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및 만니톨의 유도체를 비롯한 당 유도체(검), 실리콘 오일 및 실리콘 오일 유도체, 아민 저항성 폴리실록산을 비롯한 폴리실록산, 및 실록산이 있다.
본 발명의 조성물 또는 매트릭스 층에서 사용하기에 적당한 바람직한 중합체 담체로는 아크릴레이트, 포비돈 및 실록산이 있다. 특히 바람직한 중합체 담체로는 폴리비닐 피롤리돈(예, PVP K90, 분자량 360,000 Da), 폴리실록산, 폴리알킬 아크릴레이트(예, DuroTak) 및 폴리메틸 메타크릴레이트(예, Eudragit E100)이 있다. 일 구체예에서, 상기 중합체 담체는 폴리비닐 피롤리돈이다. 또 다른 구체예에서, 상기 중합체 담체는 폴리메틸 메타크릴레이트이다.
상기 조성물 또는 매트릭스 층에서 사용되는 중합체 담체는 경피 전달 패치를 피부에 부착시킬 수 있기에 충분한 두께를 갖는다. 예를 들어, 아민 저항성 폴리실록산 및 이들의 조합이 상기 조성물 또는 매트릭스 층에서 사용될 수 있다. 중간 점착성의 폴리실록산과 높은 점착성의 폴리실록산의 조합이 가장 적당하게 사용될 수 있다. 상기 폴리실록산은 직쇄 이작용성 및 측쇄 다작용성 올리고머로부터 합성될 수 있다. 두 형태의 올리고머의 비는 그 중합체의 물리적 특성을 결정하는 것으로 확인되었다. 작용기가 많은 올리고머는 응집성이 높고 점착성이 낮은 더욱 가교된 중합체를 제공하고, 작용기가 적은 올리고머는 점착성이 높고 응집력이 낮은 중합체를 제공한다. 점착성이 높은 것은 경피 전달 패치가 피부 표면에 부착되도록 충분한 첨착성이 있어야 한다. 반면에, 중간 점착성의 것은 점착성일 수 있는 외에도, 조성물 또는 매트릭스 층에 포함된 다른 성분에 연화 효과를 제공함으로써 유용할 수 있는 것이다. 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 점착력을 증가시키기 위하여, 실리콘 오일(예, 디메티콘)이 첨가될 수 있다.
상기 조성물 또는 매트릭스 층은 이의 전체 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 99 중량%, 약 85 중량% 내지 약 98 중량%, 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약 55 중량% 내지 약 65 중량%의 양으로 중합체 담체를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 이의 전체 중량을 기준으로 약 85 중량% 내지 약 95 중량%, 약 85 중량% 내지 약 98 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 95 중량%의 양으로 중합체 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 중합체 담체는 상기 중합체 또는 매트릭스 층을 피부 표면에 표면에 부착시켜서 일관된 전달을 제공하기에 적당한 연화도, 유연성 및 두께를 달성하기 위하여 항점착제(anti-tacking agent), 점착부여제(tackifier) 및 가소제와 같은 불활성 담체 성분을 포함할 수도 있다.
자연적으로 점착성이 있고 적절한 점조도(consistency)를 가지도록 항점착성을 필요로 할 수 있는 중합체의 경우, 점착성이 없고(즉, 건조시 용매를 유지하려는 낮은 능력) 중합체 담체와 잘 혼합될 수 있는(건조시 결정화되지 않음) 항점착제가 적당할 수 있다. 그의 선택은 중합체의 형태에 기초할 수 있다. 많은 계면활성제들이 중합체 담체와 함께 항점착제로서 사용하기에 적당하다. 항점착제의 더욱 특별한 예는 숙신산이다. 특별한 구체예에서, 상기 항점착제는 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 미만, 약 1 중량% 이하, 또는 약 5 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다.
피부 표면에 부착하려는 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 능력을 향상시키기 위하여, 점착부여제(또는 점착제)를 선택적으로 함유할 수 있다. 점착성은 여러 가지 경도(유리 온도 또는 Tg)의 점착제들을 합침으로써 조절될 수 있다. 대표적으로, 점착부여제는 물에서 불용성이고 일부 또는 전부가 (메타)아크릴산 에스테르를 함유하는 단량체로 구성되는 중합체이다. 이러한 형태의 중합체로는 아크릴산 N-부틸-메틸아크릴산 (Primal N580NF, Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.사에 의해 시판), 아크릴산 메틸, 아크릴산 2-에틸헥실 공중합체(Nikasol TS-6520, Nippon Carbide Industries Company, Ltd사에 의해 시판), 폴리아크릴산(Jurymer AC-IOLPH, Nihon Junyaku Company, Ltd사에 의해 시판), 메타크릴산 공중합체 L (Plastoid L50, Rohm Pharma GmbH사에 의해 시판), 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, 모두 Rohm Pharma GmbH사에 의해 시판)이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 비제한적인 예로는 로진 에스테르, 수소화 로진, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 및/또는 혼합 탄화수소, 및 아크릴계 공중합체(예, Flexbond 150 접착제, Air Products사)가 있다.
가소제는 이것이 첨가되는 물질의 가소성 또는 유동성을 증가시키는 첨가제이다. 본 발명에서 가소제는 최종 제품을 연화시켜서 그의 유연성을 증가시키고 취성을 약화시키기 위해 사용될 수 있다. 적당한 가소제로는 프탈레이트, 중간 사슬 길이의 직쇄 또는 측쇄 지방족 알콜과 폴리카르복시산의 에스테르, 아세틸화 모노글리세리드, 알킬 시트레이트, 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 트리부틸 시트레이트(TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 트리옥틸 시트레이트(TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트(ATOC), 트리헥실 시트레이트(THC), 아세틸 시트레이트(ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트(BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트(TMC), 메틸 라우레이트, 라우르산, 라우릴 락테이트, 라우릴 알콜, 알킬 설폰산 페닐 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP), 디이소옥틸 프탈레이트(DIOP), 비스(n-부틸)프탈레이트(DnBP, DBP), 디이소옥틸 프탈레이트(DIBP), 비스(2-에틸헥실)아디페이트(DEHA), 디메틸 아디페이트(DMAD), 모노메틸 아디페이트(MMAD), 디옥틸 아디페이트(DOA), 에틸 올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 글리세롤 모노올레이트, 디부틸 세바케이트(DBS), 디부틸 말레이트(DBM), 디이소부틸 말레이트(DIBM), 벤조에이트, 에폭시화 식물성 기름, 트리스(트리메타민), N-에틸 톨루엔 설폰아미드(o/p ETSA), N-(2-히드록시프로필) 벤젠 설폰아미드(HP BSA), N-(n-부틸) 벤젠 설폰아미드(BBSA-NBBS), 트리크레실 포스페이트(TCP), 트리부틸 포스페이트(TBP), 트리에틸렌 글리콜 디헥사노에이트(3G6, 3GH), 테트라에틸렌 글리콜 디헵타노에이트(4G7), 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, PEG400, Span 80, 및 폴리비닐피롤리돈이 있다. 디부틸 세바케이트(DBS), 소르비탄 모노올레이트, 메틸 라우레이트 및 라우르산이 바람직한 가소제이다.
불활성 담체 성분은 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 전체 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 약 50 중량%, 약 40 중량% 이하, 약 30 중량%이하의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 이의 전체 중량을 기준으로 약 35 중량%의 항점착제(예, 숙신산) 및 가소제(예, 디부틸 세바케이트)를 포함한다.
상기 조성물 또는 매트릭스 층에 존재하는 중합체 담체 및 임의적인 담체 성분의 양은 투여되는 특정의 생물학적 활성 화합물에 의존하게 된다. 그러나 일반적으로, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 이의 전체 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 약 80 중량% 내지 약 98 중량%, 약 90 중량% 내지 약 98 중량%의 양으로 이러한 성분을 포함할 수 있다.
본원에서의 몇몇 경우에서, 용어 "중합체 담체"는 중합체 담체 및 불활성 중합체 성분을 총칭하기 위해 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
또한, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 한 종 이상의 부형제(전술한 담체 성분 외에도)를 선택적으로 추가로 포함할 수도 있다.
당업자는 본 발명의 조성물 또는 매트릭스 층에 포함시키기에 적당한 부형제가 무엇인지 알 수 있다. 몇몇 예로는 용매, 증점제 또는 겔화제, 보존제, 계면활성제, 안정화제, 완충제, 에몰리언트, 착색제, 방향제 및 외관 변형제가 있으나, 이에 제한되지 않는다. 규정 단체에 의해 의약품에서 사용을 위해 승인된 임의의 부형제가 본 발명의 조성물 또는 매트릭스 층에서 사용될 수 있을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 또는 매트릭스 층에서 사용되는 특정의 부형제(들)의 양은 당업자에 의해 결정될 수 있다.
생물학적 활성 성분
상기 조성물 또는 매트릭스 층은 경피 전달 매트릭스 패치의 일부를 구성할 수 있다. 놀랍게도, 상기 조성물 또는 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 패치는 생물학적 활성 화합물을 효과적으로 투여할 수 있는 것으로 확인되었다.
용어 "생물학적 활성 화합물"은 의료, 치료, 화장 및 수의 용도로 인간 또는 동물에서 생물학적 효과가 있는 임의의 화학적 물질을 의미하는 것으로, 약물, 화장의약품(cosmeceuticals), 영양의약품(nutraceuticals) 및 영양제를 비롯한 의약품을 포함한다. 생물학적 활성 화합물 중 몇몇은 이러한 부류들 중 하나 이상에 포함되는 것으로 이해된다.
넓은 범위의 생물학적 활성 화합물이 본 발명의 경피 전달 패치를 이용하여 전달될 수 있다. 예로는 심혈관약, 특히 항고혈압제(예, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 길항제) 및 항부정맥제; 울혈성 심부전약; 근육수축제; 혈관확장제; ACE 억제제; 이뇨제; 탈산탈수효소 억제제; 심장 글리코시드; 포스포디에스테라제 억제제; 차단제; β 차단제; 나트륨 채널 차단제; 칼륨 채널 차단제; β-아드레날린 작용제; 혈소판 억제제; 안지오텐신 II 길항제; 항응고제; 혈전용해제; 출혈 치료제; 빈혈 치료제; 트롬빈 억제제; 항기생충제; 항균제; 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 더욱 특히 COX-2 억제제; 스테로이드성 항염증제; 예방적 항염증제; 항녹내장제; 비만 세포 안정화제; 산동제; 호흡기계에 영향을 주는 약물; 알레르기성 비염약; 알파-아드레날린 길항제; 코르티코스테로이드; 만성 폐쇄성 폐질환약; 산틴-옥시다제 억제제; 항관절염제; 통풍 치료제; 자능성 약물 및 자능성 약물 길항제; 항결핵균제; 항진균제; 항원충제; 구충제; 항바이러스제, 특히 호흡기 항바이러스제, 헤르페스, 거대세포 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 및 간염 감염증에 대한 항바이러스제; 백혈병 및 카포시 육종 치료제; 통증 관리제, 특히 마취제 및 진통제, 오피오이드 수용체 작용제, 오피오이드 수용체 부분 작용제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 수용체 혼합 작용제-길항제를 비롯한 오피오이드류; 신경이완제; 교감신경흥분제; 아드레날린 길항제; 신경전달 물질 흡수 및 방출에 영향을 주는 약물; 항콜린자극제; 항치질 치료제; 방사선 또는 화학요법 효과의 예방 또는 치료제; 지방생성제; 지방 감소제; 리파제 억제제와 같은 항비만제; 교감신경 흥분제; 양자 펌프 억제제와 같은 위궤양 및 염증 치료제; 프로스타글란딘; VEGF 억제제; 항과지질혈증제, 특히 스타틴; 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 약물, 예를 들어 항정신, 항간질 및 항발작제(항경련제), 정신활성제, 자극제, 항불안 및 최면제; 항우울제; 항파킨슨제; 성적 호르몬과 같은 호르몬 및 이의 단편; 성장 호르몬 길항제; 고나도트로핀 방출 호르몬 및 이의 유사체; 스테로이드 호르몬 및 이의 길항제; 선택적 에스테로겐 조절제; 성장 인자; 인슐린, 인슐린 단편, 인슐린 유사체, 글루카곤 유사 펩티드 및 저혈당제와 같은 항당뇨제; H1 , H2, H3 및 H4 항히스타민; 펩티드, 단백질, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고뉴클레오티드 약물; 천연 단백질, 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 핵산 등의 유사체, 단편 및 변이체; 편두통을 치료하기 위해 사용되는 약물; 천식약; 콜린성 길항제; 글루코코르티코이드; 안드로겐; 항안드로겐; 아드레노코르티코이드 생합성의 억제제; 비포스포네이트와 같은 골다공증 치료제; 항갑상선제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 시토킨 길항제; 항암제; 항알츠하이머제; HMGCoA 리덕타제 억제제; 피브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; HDL 콜레스테롤 상승제; 트리글리세리드 감소제; 항노화 또는 항주름제; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 단백질, 항균제; 항여드름제; 항산화제; 모발 치료제 및 피부 미백제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 인간 아포지질 단백질의 변이체; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 이의 단백질 및 펩티드; 아미노산; 포도씨 추출물과 같은 식물 추출물; DHEA; 이소플라본; 비타민, 피토스테롤 및 이리도이드 글리코시드를 비롯한 영양제, 세스퀴테르펜 락톤, 테르펜, 페놀 글리코시드, 트리테르펜, 히드퀴논 유도체, 페닐알카논; 레티놀 및 기타 레틴산 및 코엔자임 Q10을 비롯한 레티노이드와 같은 항산화제; 오메가-3-지방산; 글루코사민; 핵산, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 의약; 효소; 코엔자임; 시토킨 유사체; 시토킨 작용제; 시토킨 길항제; 면역글로불린; 항체; 항체 의약; 유전자 요법제; 지단백질; 에리트로포이에틴; 백신; 알레르기/천식, 관절염, 암, 당뇨병, 성장 장애, 심혈관질환, 염증, 면역장애, 대머리, 통증, 안과질환, 간질, 부인과 장애, CNS 질환, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, Gl 질환, 비만 및 혈액 질환과 같은 인간 및 동물 질환의 치료 또는 예방을 위한 소분자 및 대분자 치료제 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 생물학적 활성 화합물의 몇몇의 특정의 비제한적인 예로는 하기의 것들이 있다:
마취제:
벤조카인, 클로로프로카인, 코카인, 레세르핀, 구안티딘, 시클로메티카인, 디메토카인/라로카인, 프로폭시카인, 프로카인/노보카인, 프로파라카인, 테트라카인/아메토카인, 아티카인, 부피보카인, 카르티카인, 신코카인/디부카인, 에티도카인, 리보부피보카인, 리도카인/리그노카인, 메피보카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인, 프로포폴, 할로탄, 엔플루란 바비투레이트, 벤조디아제핀, 네오스티그민 및 케타민과 같은 아민-에스테르 및 아미노-아미드 마취제를 포함.
알킬화제:
카머스틴, 시클로포스피라미드, 이포스파미드, 스트렙토조토신 및 메클로르에타민을 포함.
칼슘 채널 차단제:
암로디핀, 아라니디핀, 아젤니디핀, 바니디핀, 베니디핀, 실니디핀, 클리비디핀, 크로니디핀, 다러디핀, 덱스니굴디핀, 에포니피딘, 엘나디핀, 엘고디핀, 펠로디핀, 플로르디핀, 푸르니디핀, 이가니디핀, 이스라디핀, 라시디신, 래밀디핀, 레르카니디핀, 마니디핀, 메설디핀, 나카디핀, 니페디핀, 니루디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 올라디핀, 옥소디핀, 파로니디핀, 프라니디핀, 사간디핀, 소르니디핀, 텔루디핀, 티암디핀, 트롬보디핀, 와타니디핀, 베라파밀, 갈로파밀, 벤조티아제핀, 딜티아젬, 미베프라딜, 베프리딜, 플루스피릴렌 및 펜딜린을 포함.
항부정맥 및 항협심증제:
아미오다론, 디소피라미도, 플레카이니드 아세테이트, 퀴니딘 설페이트, 니트로글리세린, 라놀라진, 아미오다론, 이소소르비드 및 알테플라스를 포함.
항균, 항생 및 항여드름제:
아목시실린, 암피실린, 아지트로마이신, 벤에타민 페니실린, 블리오마이신, 벤조일 퍼옥사이드, 신옥사신, 클로람페니콜, 다우노루비딘, 폴리카마이신, 플루오로퀴놀론, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 클린데제, 클로파지민, 클로로헥시딘 글루코네이트, 클록사실린, 데메클로시클린, 독시시클린, 에리트로마이신, 에티오나미드, 이미페넴, 인도메타신, 리모시클린, 미노시클린, 날리득스산, 니트로푸란토인, 페니실린, 리팜피신, 스피라마이신, 소듐 설파세타미드, 설파벤즈아미드, 설파독신, 설파메라진, 설파세타미드, 설파디아진, 설파프라졸, 설파메토사졸, 설파피리딘, 테트라시클린, 세팔렉신, 세프디니, 트리클로산, 오플록사신, 반코신, 글리부리드, 무피로신, 세프프로질, 세프록심 아제틸, 노르플록사신, 이소니아지드, 루풀론, D-페니실라민, 레보플록사신, 및 트리메토프림을 포함.
항암제:
독소루비신, 6-티오구아닌, 파클리탁셀, 도세탁셀, 캄프토테신, 메게스테롤 아세테이트, 나벨빈, 시타라빈, 플루다라빈, 6-머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테니포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 시스플라틴, 콜치신, 카보플라틴, 프로카바진 및 에토프시드를 포함.
항우울제, 항정신제 및 항불안제:
알프라졸람, 아목사핀, 벤타제팜, 브로마제팜, 클로라제핀, 클로바잠, 클로티아제팜, 디아제팜, 로라제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로메타제팜, 메다제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 마프로틸린, 미안세린, 노트리프틸린, 리스페리돈, 세르트랄린, 트라조돈, 발로페리돌, 트리미프라민 말레이트 플루옥세틴, 온단세트론, 미다졸람, 클로르프로마진, 하로페리돌, 트리아졸람, 클로자핀, 플루오프로마진, 플루페나진 데카노에이트, 플루아니손, 퍼페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 설피리드, 티오리다진, 파록시틴, 시타로프람, 부푸로피온, 페넬진, 올란자핀, 디발프록스 나트륨 및 벤라팍신을 포함.
트리시클릭:
아조티오핀, 아미트리프틸린, 파모티딘, 프로메타진, 파록사틴, 옥스카바자핀 및 머타자핀을 포함.
항당뇨제:
아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라라이드, 글리클아지드, 글리피지드, 메트포르민, 톨라자미드, 글리버리드, 글리메피리드 및 톨부타미드를 포함.
항간질제:
베클라미드, 카바마제핀, 가파펜틴, 티아가빈, 비가바트린, 토피라메이트, 클로나제팜, 에토토인, 메토인, 메츄시미드, 메틸페노바비톤, 옥스카바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페노바비톤, 페닐로인, 펜석시미드, 프리미돈, 설티아민, 페니토인 소듐, 니트로프란토인 모노히드레이트, 가바펜틴, 라모트리진, 조니사미드, 에토석시미드 및 발프로산을 포함.
최면제/진정제 및 근육 이완제:
졸피뎀 타르트레이트, 아밀로바비톤, 바비톤, 부토바비톤, 펜토바비톤, 브로티졸람, 카브로말, 클로르디아제폭사이드, 클로르메티아졸, 에티나메이트, 메프로바메이트, 메타쿠알롬, 시클로벤자프렌, 시클로벤자프린, 티자니딘, 바클리펜, 부탈비탈, 조피클론, 아트라쿠륨, 투보쿠라린 및 페노바비탈을 포함.
항진균, 항원충 및 항기생충제:
암포테리신, 부토코나졸 니트레이트, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오플루빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 니스타틴, 설코나졸 니트레이트, 테르코나졸, 티오코나졸 및 운데센산; 벤즈니다졸, 클리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디아이오도히드록시퀴놀린, 딜록사니드 푸로에이트, 디니톨미드, 푸르졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸, 테르비나핀, 클로트리마졸, 클로로퀸, 메플로퀸, 이트라코나졸, 피리메타민, 프라지쿠안텔, 퀴나크린, 메벤다졸 및 티니다졸을 포함.
항고혈압 및 심장 치료제:
칸데사탄, 히드랄라진, 클로니딘, 트리암테린, 펠로디핀, 젭피브로질, 페노피브레이트, 니페디칼, 프라조신, 메카밀라민, 독사조신, 도부타민 및 실렉세틸.
항편두통제:
디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 메티서지드 말레이트, 피조티펜 말레이트 및 수마트립판 숙시네이트를 포함.
항무스카린제:
아트로핀, 벤즈헥솔, 비페리덴, 에토프로파진, 히오시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 옥시부티닌, 옥시펜시클이민 및 트로피카미드를 포함.
항신생물제 (또는 면역억제제):
아미노글루테티미드, 암사크린, 아자티오프린, 부설판, 클로람부실, 시클로스포린, 다카바진, 에스트라머스틴, 에토포시드, 로머스틴, 멜팔란, 머캅토푸린, 메토클렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 프로카바진, 타목시펜 시트레이트, 테스톨락톤, 타크롤리머스, 머캅토푸린 및 시롤리머스를 포함.
항파킨슨제:
브로모크립틴 메실레이트, 레보도파, 톨카폰, 로피니트롤, 브로모크립틴, 저혈당제, 예를 들어, 설포닐우레아 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 카베르골린, 카비도파 및 리수리드 말레이트를 포함.
항갑상선제:
카비마졸 및 프로피티오우라실을 포함.
항바이러스제:
아만타딘, 레티노비, 시도포비, 아시클로비, 팜시클로비, 리바비린, 암프레나비, 인디나빔, 리만타딘 및 에파비렌즈, 페시클로비, 간시클리비, 비다라빈, 아바카비, 아데포비, 임프레나비, 델라비리딘, 디다노신, 스타부딘, 자이시타빈, 지도부딘, 엔푸비티드 및 인터페론을 포함.
심장근육 수축제:
암리논, 밀리논, 디지톡신, 에녹시몬, 라나토시드 C 및 메디곡신을 포함.
저지질혈증 및 고지질혈증제:
페노피브레이트, 클로피브레이트, 프로부콜, 이제티미브 및 토세트라피브를 포함.
항염증제:
메옥시캄, 트리암시놀론, 크로몰린, 네도크로밀, 히드록시클로로퀸, 몬텔루카스트, 질루톤, 자피루카스트 및 멜록시캄을 포함.
항히스타민:
페소페나딘, 클로랄 히드레이트, 히드록시진, 프로메타진, 세티라진, 시메티딘, 클리클리진, 메클리진, 디멘히드리네이트, 로라타빈, 니자타빈 및 프로메타진을 포함.
항궤양제:
오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸 및 라니티딘을 포함.
이뇨제:
히드로클로로티아지드, 아밀로리드, 아세타졸라미드, 푸로세미드 및 토르세미드를 포함.
오피오이드:
모르핀, 코데인 및 테바인과 같은 양귀비의 수지에 함유된 알칼로이드인 첨연 마취제; 히드로모르폰, 히드로코돈, 옥시코돈, 옥시모르폰, 데소모르폰, 디아세틸모르핀(헤로인), 니코모르핀, 디프로파노일모르핀, 벤질모르핀, 및 에틸모르핀과 같은 천연 마취제로부터 생성된 반합성 오피오이드; 펜타닐, 페티딘, 메타돈, 트라마돌 및 덱스트로프로폭시펜과 같은 완전 합성 오피오이드; 엔도르핀, 엔케팔린, 디노르핀, 및 엔도모르핀과 같은, 신체에서 자연 생성되는 내인성 오피오이드 펩티드; 오피오이드 수용체 작용제, 오피오이드 수용체 부분 작용제, 오피오이드 길항제 또는 오피오이드 수용체 혼합 작용제-길항제를 비롯한 오피오이드 마취제; 모르핀, 데포모르핀, 이토르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 메타돈, 레버메타딜, 메페리딘, 펜타닐, 설페타닐, 알페타닐, 코데인, 히드로코돈, 옥시코돈, 및 이들의 혼합물을 비롯한 오피오이드 수용체 작용제, 날록손 및 날트렉손을 비롯한 오피오이드 수용체 길항제; 부프레노르핀, 날부핀, 부토르파놀, 펜타조토신, 및 이들의 혼합물을 비롯한, 혼합 작용/길항 활성을 갖고 단지 부분적인 작용 활성을 갖는 오피오이드 수용체 혼합 작용제-길항제; 에틸케토시클라조신을 비로롯한, 부분적 작용 활성을 나타내는 오피오이드; 코데인, 모르핀, 테바인 및 오르파빈(테바인의 활성 대사산물)과 같은, 아편에서 자연 발생하는 페난트렌을 비롯한 아편 알칼로이드; 디아세틸모르핀(헤로인), 디히드로코데인, 히드로코돈, 히드로모르핀, 니코모르핀, 데스모르핀, 에틸모르핀, 디프로필모르핀, 옥시코돈 및 옥시모르폰과 같은 합성 유도체; 펜타닐, 알파메틸펜타닐, 알펜타닐, 서펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐 및 오메펜타닐과 같은 아닐리도피페리딘, 페티딘(메페리딘), 케토베미돈, MPPP, 알릴프로딘, 프로딘 및 PEPAP와 같은 페닐피페리딘을 비롯한 합성 오피오이드; 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 베지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 레보메타딜 아세테이트(LAAM), 디페녹신, 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 디페닐프로필아민 디페닐프로필아민 유도체와 같은 아닐리도피페리딘; 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 벤지트라미드, 피리트라미드, 메타돈, 디피파논, 레보메타딜 아세테이트(LAAM), 디페녹신, 디페녹실레이트 및 로페라미드와 같은 디페닐프로필아민; 데족신 및 페나족신과 같은 벤조모르판 유도체; 부프레노르핀, 디히드로에토르핀 및 에토르핀과 같은 오라파빈 유도체; 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀 및 레보메토르판과 같은 모르피난 유도체; 기타 레페타민, 메프타지놀, 티리딘, 트라마돌 및 타페타돌; 날메펜, 날록손 및 날트렉손을 비롯한 오피오이드 수용체 길항제를 포함.
NSAID류:
디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 브로모페낙, 에토돌락, 인도메타신, 인도메타신 파네실, 나부메톤, 옥사메타신, 프로글루메타신 설린닥 및 톨메틴을 포함하는 류의 아릴알칸산 아류; 아미노프로펜, 벤족사프로펜, 카프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 케토로락, 록소프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피프로펜, 서프로펜, 타렌플루빌 및 티아프로펜산을 포함하는 류의 2-아릴프로피온산(프로펜) 아류; 플루펜암산, 메클로펜암산, 메펜암산 및 톨펜암산을 포함하는 류의 N-아릴안트라닐산(펜암산) 아류; 트로메타민, 셀레콕시브, 네파페낙, 아스피린, 로페콕시브, 나프록센, 설린닥, 피록시캄, 페일부타존, 톨메틴, 인도메타신, 아세토미노펜(파라세타몰), 트라마돌 및 프로폭시펜을 포함.
레티노이드:
레티놀, 레티날, 트레타노인(레티노산, 레틴-A), 이소트레티노인 및 알리트레티노인과 같은 제1 발생 레티노이트, 에트레티네이트 및 이의 대사산물인 아시트레틴과 같은 제2 발생 레티노이드; 타자로텐, 벡사로텐 및 아다팔렌과 같은 제3 발생 레티노이드를 포함.
호르몬 및 스테로이드:
부신겉질자극 호르몬(ACTH), 항이뇨 호르몬(바소프레신), 삼방 나트륨 배출인자(ANF), 베클로메타손, 코르티손, 스코폴라민, 도파민, 에피네프린, 카테콜아민, 콜레시스토키닌, 클로미펜 시트레이트, 다나졸, 덱사메타손, 디에틸스틸베스트롤(DES), 에티닐 에스트라디올, 플루드로코르티손, 피나스테라이드, 모낭 자극 호르몬, 가스트린, 히드록시프로게스테론, 렙틴, 황체 형성 호르몬, 메드록시프로게스테론 아세테아트, 메스트라놀, 퀴네스테롤, 메틸테스토스테론, 난드롤론, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르게스트렐, 에스트라디올, 공액 오에스테로겐, 옥산드롤론, 옥시토신, 프레드니손, 프로게스테론, 프로락틴, 프로스타글란딘, 소마토스타틴, 스타노졸롤, 스티베스트롤, 티록신, 프레드니솔론 포스페이트, 트리암시놀론, 미페프리스톤 아세토나이드, 부데소나이드, 레보티록신, 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 모메스테론 포로에이트, 시프로테론, 플루로메탈론, 고세렐린, 루프롤라이드, 칼시토닌, 할로베타솔, 히드로코르티손 및 티볼론을 포함.
스타틴 및 유도체:
아토바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 니스타틴, 로슈바스타틴, 프라바스타틴, 올리스타트 및 심바스타틴을 포함.
자극제:
암페타민, 펜터민, 티라민, 에펠드린, 메타라미놀, 페닐에프린, 덱스암페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 니코틴, 카페인 및 마진돌을 포함.
혈관수축제:
데스모프레신을 포함.
혈관확장제:
카베딜롤, 테라조신, 펜톨라민 및 멘톨을 포함.
항알츠하이머제:
레베티라세탐, 레비티라세탐 및 도네페질을 포함.
ACE 억제제:
벤자프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 미녹시딜, 이소소르비드, 람프릴 및 퀴나프릴을 포함.
베타 아드레날린 수용체 길항제:
아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로나놀롤 히드로클로라이드, 비스오프롤롤, 에스몰롤, 메토프롤롤 숙신에이트, 메토프롤롤 및 메토프롤롤 타르트레이트를 포함.
안지오텐신 II 길항제:
로자탄을 포함.
혈소판 억제제:
아브식시마브, 클로피드로겔, 티로피반 및 아스피린을 포함.
알콜 및 페놀:
트라마돌, 트라마돌 히드로클로라이드, 알로푸리놀, 칼시트리올, 실로스타졸, 솔탈롤, 우라소디올 브롬페리돌, 드로페리돌, 플루펜틱솔 데카노에이트, 알부테롤, 알부테롤 설페이트, 카리소프로돌, 클로베타솔, 로피니롤, 라베탈롤 및 메토카바몰을 포함.
케톤 및 에스테르:
아미오데론, 플루티카손, 스피로놀락톤, 프레드니손, 트리아조돈, 데속시메타손, 메틸 프레드니손, 벤조나테이트 나부메톤 및 부스피론을 포함.
구토방지제:
메토클로프라미드를 포함.
눈 치료제:
도르졸라미드, 브리모니딘, 올로파타딘, 시클로펜톨레이트, 필로카핀 및 에코티오페이트를 포함.
항응고 및 항혈전제:
와파린, 에녹사파린 및 레피루딘을 포함.
통풍 치료제:
프로베네신 및 설핀피라존을 포함.
COPD 및 천식 치료제:
이프라트로퓸을 포함.
골다공증 치료제:
랄록시펜, 파미드로네이트 및 리세드로네이트를 포함.
화장품용 펩티드:
아세틸 헥사펩티드-3, 아세틸 헥사펩티드-8, 아세틸 옥타펩티드 및 l-카르노신을 포함.
백신:
톡소이드(불활성화 독성 화합물)를 포함하는 백신; 단백질, 단백질 부단위 및 폴리펩티드; DNA 및 RNA와 같은 폴리뉴클레오티드; 접합체; 사포닌, 비로좀, 무시 및 유기 아주반트, 예를 들어 조스타백스를 포함.
영양의학적 및 화장의학적 활성물질:
코엔자임 Q10(또는 유비퀴논), 유비퀴놀 또는 레즈베라트롤; α, β 또는 γ-카로텐, 리코펜, 루테인, 제아크산틴 및 아스타크산틴과 같은 카로테노이드; 라이코펜, 루테인 및 시아크산틴과 같은 식물영양소; 리놀레산, 공액 리놀레산, 도코사헥사에노산(DHA) 및 에리코사펜타에노산(EPA) 및 이들의 글리세롤-에스테르 들을 비롯한 오메가-3 지방산; 비타민 D(D2, D3 및 이들의 유도체), 비타민 E(α, β, γ, δ-토코페롤, 또는 α, β, γ, δ-토코트리에놀), 비타민 A(레티놀, 레티날, 레티노산 및 유도체), 비타민K(K1, K2, K3 및 이들의 유도체)를 비롯한 지용성 비타민, 카프릭/카프릴릭 트리글리세리드, 엽산, 철, 니아신, 글리세릴 리놀레이트, 오메가 6 지방산, 비타민 F, 셀레늄, 시아노코발라민, 알로에 베라, 베타 글루칸, 비사볼올, 카멜리아 테아(녹차) 추출물, 카프릭/카프릴릭 트리글리세리드, 병풀(gotu cola) 추출물, 세테아릴 올리베이트, 엽록소, 오랜지 오일, 코코일 프롤린, 디카프릴 에테르, 디소듐 라우리미노디프로피오네이트 토코페릴 포스페이트(비타민 E 포스페이트), 글리세린, 글리세릴 올레이트, 감초 추출물, 조롱나무(witch hazel) 추출물, 락트산, 레시틴, 루테인, 마카데미아 씨 오일, 캐모마일(chamomile) 추출물, 달맞이꽃 오일, 올리브 잎 추출물, 미강유, 아보카도 오일, 하수오 추출물, 석류 스테롤, 레스베라트롤, 장미 오일, 백단 기름, 이산화티타늄, 엽산, 글리세린, 글리세릴 리놀레이이트(오메가 6(지방산 비타민 F), 비타민 A 팔미테이트, 포도씨 기름, 할로베타졸, 아데노신, 아데노신 트리포스페이트, 알파 히드록산, 알란토인, 히알루론산 및 유도체, 이소루트롤, 트라넥사민산, 글리콜산, 아르기닌, 아스코르빌 글루코사민, 아스코르빌 팔미테이트, 살리실산, 카르노스산, 알파 리포산, 감마 리놀렌산(GLA), 판테놀, 레티닐 프로피오네이트, 레티닐 팔미테이트, 푸르푸릴아데닌, 레틴알테히드, 그리 펩티드, 이데베논, 디메틸아미노에탄올(DMAE), 니아신아미드, 베타-글루칸, 팔미토일 펜타펩티드-4, 팔미토일 올리고펩티드/테트라펩티드-7, 에토신, 세라미드, 페닐알리닌, 글루쿠로놀락톤, L-카르니틴, 히드록시아파타이트, 팔미토일 트리펩티드-3, 포스콜린, 산화아연, α-비사볼올, 유게놀, 실리빈, 콩 이소플라본, 카탈폴, Arnica chamissonis 유래의 슈도구아놀리드(pseudoguaianolide), 로즈마린산, 로즈마놀, 실라실레이트, 예를 들어, 살리신, 살리게닌 및 살리실산, 타락사스테롤, α-락투세롤, 이소락투세롤, 타락사코시드, 세레미드, 알부틴, 진게롤, 쇼가올, 히페리신, 엘라스틴, 콜라겐 및 이들의 펩티드를 포함.
특히 바람직한 생물학적 활성 화합물로는 알프라졸람, 도네파질, 리스피레돈, 로자제팜, 니코틴, 리도카인, 디클로페낙, 펠로디핀, 인슐린, 케토랄락, 프릴로카인, 할로베타졸, 히드로코티졸, 옥시코돈 또는 디히드로히드록시코데이논(옥시코돈계(base))과 같은 오피오이드가 있다.
생물학적 활성 화합물의 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 유도체가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
용어 "약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 유도체"에는 개체(예를 들어, 환자, 인간 또는 동물)에게 투여시 본원에서 기재한 바와 같은 생물학적 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 것으로, 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 에테르, 또는 프로드럭 및 대사산물을 비롯한 임의의 다른 유도체가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
본 원에서 사용되는 용어 "약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 염"은 의학적 판단을 기준으로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 상태로 사용될 수 있고 수혜/위험의 비가 적당하게 되는 염들을 의미한다. 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 염이 당 업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 다음 문헌[J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977]에서 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재하고 있다. 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 비독성 산부가염의 예로는 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 초산, 옥살산, 말레산, 주석산, 구연산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하거나 이온 교환과 같은 당 업계에 알려진 다른 방법을 이용하여 형성한 아미노산의 염이 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 염으로는 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설페이트, 시트레이트, 시클로펜타디엔 프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설페이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오디드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말론에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네아트, 니코틴에이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙신에이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네아트, 운도카노에이트, 발레르에이트 염 등이 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가의 약학적으로 허용가능한 염으로는 적절한 경우, 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 히드록사이드, 카르복시레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 상대 이온을 이용하여 형성한 아민 양이온이 있다.
용어 "약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하는 것으로서, 인체 내에서 쉽게 파괴되어 모화합물 또는 이의 염을 남기는 것들이 있다. 적당한 에스테르의 예로는 약학적으로, 영양약학적으로 또는 화장약학적으로 허용가능한 지방족 카르복시산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 부분이 바람직하게는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 사클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도된 것들이 있다. 특정의 에스테르의 예로는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙신에이트가 있다.
본 원에서 사용되는 용어 "약학적으로, 영양약학적으로 또는 영양화장학적으로 허용가능한 프로드럭(prodrug)"은 의학적 판단을 기준으로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 상태로 사용될 수 있고, 수혜/위험의 비가 적당하게 되고, 그 용도에 효과적이게 되는 생물학적 활성 화합물의 프로드럭 외에도, 가능한 경우 본 발명의 화합물의 양성 이온성 형태를 의미한다. 용어 "프로드럭"은 생체내에서 예를 들어 혈액내에서 가수분해에 의해 신속히 전환되어 상기 화학식의 모화합물을 생성하는 화합물을 의미한다. 상세한 검토가 다음 문헌[T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공되어 있다.
또한, 본 발명은 한 종의 생물학적 활성 화합물의 투여로만 제한되지 않으며, 한 종 이상의 생물학적 활성 화합물 또는 기타 치료용 화합물이 상기 조성물 또는 매트릭스 층에 포함될 수 있다.
상기 생물학적 활성 화합물은 치료적 유효량, 즉, 원하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 양으로 존재할 수 있다. 대표적으로, 생물학적 활성 화합물은 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 전체 농도를 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 20 중량% 이하, 약 10 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 매트릭스 층은 이의 전체 농도를 기준으로 약 3 중량% 내지 약 15 중량%의 생물학적 활성 화합물 농도를 가질 수 있다.
생물학적 활성 화합물: TP의 비(중량%)는 약 5:5 내지 약 5:0.5이고, 가장 바람직하게는 약 5:1 이다. 중합체 담체: [생물학적 활성 화합물 및 TP]의 비는 약 1:1 내지 약 3:1일 수 있고, 바람직하게는 약 7:6 내지 약 7:3 이다.
경피 전달 패치의 제조
상기 조성물 또는 매트릭스 층은 경피 전달 매트릭스 패치의 일부를 구성할 수 있다. 경피 전달 패치는 여러 가지 기법을 통해 제조될 수 있다.
한 가지 기법은 중합체 담체 및 항점착제 및/또는 가소제와 같은 임의의 불활성 담체 성분을 적당한 용매(예를 들어, 50% 물, 50% 에탄올)과 합치는 것을 포함한다. 이는 생물학적 활성 화합물 및 토코페롤의 인산염 화합물을 포함하는 분산액과 합쳐지고, 완전한 균질화가 달성될 때까지 교반된다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 적당한 모울드에 위치하고 건조될 수 있다. 바람직한 방법에서, 상기 조성물은 약 90 ℃까지 바람직하게는 0.5 내지 24 시간 동안의 가열을 통해 건조될 수 있다. 그러나, 제형화 및/또는 건조는 약 30 ℃ 내지 약 90 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 약 75 ℃ 의 온도에서 제형화 및/또는 건조하면 생물학적 활성 화합물의 전달이 더욱 좋아지는 것으로 확인되었다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 표면(예, 롤러) 상에서 캐스팅된 다음 가열하에 건조될 수 있다.
상기 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물은 매트릭스 층일 수 있다. 그 매트릭스 층은 고체 또는 반고체 층일 수 있다.
또한, 상기 경피 전달 패치는 배킹 층(backing layer)을 포함할 수 있다. 상기 배킹 층은 상기 조성물 또는 매트릭스 층에 대한 지지체 또는 기재로서 작용할 수 있다. 모울드를 이용하여 경피 전달 패치를 제조할 때, 상기 배킹 층은 조성물 또는 매트릭스 층의 첨가 전에 모울드 내에 위치할 수 있다.
따라서, 상기 조성물 또는 매트릭스 층은 실질적으로 두 개의 표면을 갖는다: 즉, 제1 표면 및 제1 표면에 대향한 제2 표면. 이때, 상기 제1 표면은 배킹 층과 접촉하고, 제2 표면은 개체의 피부와 확산적으로 접촉하도록 구성된다. 상기 개체는 인간 또는 동물일 수 있다.
바람직하게, 상기 배킹 층은 상기 조성물 또는 매트릭스 층을 외부 환경으로부터 보호하도록 차단성(occlusive) 또는 불침투성일 수 있다. 그러나, 경피 전달 패치의 포장이 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 분해를 방지하도록 충분히 폐쇄성인 경우 비차단성 배킹 층이 사용될 수도 있다. 차단성 배킹 층이 바람직하다.
상기 배킹 층은 임의의 두께를 가질 수 있으나, 당업계에서는 배킹 층은 대표적으로 약 0.0005 인치 내지 약 0.01 인치의 두께를 갖는다.
또한, 상기 경피 전달 패치는 제거가능한 보호 또는 불침투성 층이지만, 상기 조성물 또는 매트릭스 층에 들러 붙지않도록 반드시 비점착성이 아닌 층인 라이너(liner)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 라이너는 릴리스 라이너라고도 나타낼 수 있는 것으로, 저장 동안 경피 전달 패치를 보호한다. 사용 시, 릴리스 라이너를 제거되어야 한다.
상기 릴리스 라이너는 배킹 층과 동일한 재료로 이루어질 수 있으나, 금속 호일, Mylar(등록 상표), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 규소 처리 폴리에스테르, 실리콘 고무내의 퓸드(fumed) 실리카, 폴리테트라플루오로에틸렌, 셀로판, 규소처리 지(siliconized paper), 알루미늄처리 지(aluminized paper), 폴리비닐 클로라이드 필름, 폴리에스테르 테레프탈레이트과 같은 폴리에스테르를 함유하는 복합 호일 또는 필름, 폴리에스테르 또는 알루미늄 처리 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리에틸렌 메틸 메타크릴레이드 블록 공중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 클로라이드, 나일론, 실리콘 탄성중합체, 고무계 폴리이소부틸렌, 스테렌, 스티렌-부타디엔 및 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌일 수도 있다.
상기 릴리스 라이너는 임의의 두께를 가질 수 있으나, 당업계의 릴리스 라이너는 대표적으로 약 0.01mm 내지 약 2mm의 두께를 갖는다.
또한, 상기 경피 전달 패치는 접착층을 포함할 수도 있다. 상기 접착층은 상기 조성물 또는 매트릭스 층에 대한 추가적인 층일 수 있거나, 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 가장자리를 지나서 연장되는 배킹 층의 외측 가장자리 상에 포함될 수도 있다. 경피 패치에 유용한 중합체성 접착제로는 폴리아크릴레이트 중합체, 고무계 접착제 및 폴리실록산 접착제가 있다. 이러한 형태의 물질 등은 본원에 참조로 포함되는 다음문헌[Van Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edition 1989)]에 기재되어 있다. 상업적으로 이용가능한 접착제의 예로는 미국 NJ주 Bridgewater에 소재한 National Starch and Chemical Corporation사에 의해 시판되는 DUROTAK (등록 상표)외에도, GA, Smyrna에 소재한 ytek Surface Specialties사에 의해 시판되는 GELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION(등록상표)와 같은 폴리아크릴레이트 접척제가 있으나 이에 제한되지 않는다.
이점
놀랍게도, 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물 또는 매트릭스 층을 포함하는 경피 전달 패치를 이용하여 생물학적 활성 화합물이 요과적으로 투여될 수 있다는 것을 확인하였다.
경피 전달제의 예로는 국소용 크림 및 겔, 및 피부 패치가 있다.
크림 및 겔은 복약 순응도 및 투여량 제어의 어려움을 나타낼 수 있고 환자가 불편함 및 불쾌함을 느낄 수 있다.
저장소(reservoir)형 패치 및 매트릭스 패치를 비롯한 여러 가지 형태의 피부 패치가 있다. 또한, 패치는 단일 층 또는 다중 층의 구조일 수 있다. 저장소형 패치는 막에 의해 분리되는 약물 용액 또는 현탁액을 함유하는 액체 또는 겔 구획(compartment) 및 접착제 층을 본질적으로 갖는다. 매트릭스 패치의 경우, 약물 분산액은 접착제를 포함하지 않을 수 있는 반고체 또는 고체층에 존재한다.
저장소형 패치는 국소용 크림 및 겔의 투여와 관련된 몇몇 단점을 극복하지만, 전달이 불균일하거나 일관성이 없을 수 있고 저장소의 관통의 위험이 있다. 추가의 문제는 처방 약물의 전달이 중독성이고 남용될 수 있다는 것과 관련이 있다. 겔, 크림 및 저장소형 패치는 약물의 추출에 대하여 제한된 장벽을 제공하는 반면에, 조성물 또는 매트릭스 층 안에 약물이 포함되면 약물의 추출에 대한 유의적인 장벽을 제공한다.
활성 물질을 경구 또는 주사를 통해 전달하면, 비선형의 전달 프로파일이 일반적으로 얻어진다. 경피 전달은 지속 상태의 전달을 달성할 수 있는 비침투적인 방식을 제공한다.
이론에 구속되는 것을 바라는 것은 아니지만, 토코페롤의 인산염 화합물이 존재하면, 생물학적 활성 화합물의 피부 투과가 향상될 수 있는 것으로 판단된다. 또한, 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 성분들은 토코페롤의 인산염 화합물이 존재하지 않는 경우 서로 잘 제형화되지 않는 것으로 확인되었다. 또한, 토코페롤의 인산염 화합물이 존재하면, 많은 생물학적 활성 화합물에 의해 유발되는 피부 자극이 감소되는 것으로 확인되었다.
실시예들을 첨부도면을 참조로 설명하기로 한다.
도면에서,
도 1은 본 발명의 일 구체예의 경피 전달 패치의 개략도이고,
도 2는 서로 다른 건조 방법을 이용하여 제조한 본 발명의 경피 패치를 이용한 옥시코돈의 전달을 비교하는 그래프이고,
도 3은 접착제 층을 갖거나 갖지 않도록 제조한 본 발명의 경피 전달 패치를 이용한 옥시코돈의 전달을 비교하는 그래프이고,
도 4는 배킹 층을 갖거나 갖지 않도록 제조한 본 발명의 경피 전달 패치를 이용한 옥시코돈의 전달을 비교하는 그래프이고,
도 5는 본 발명의 경피 전달 패치의 도포 후에 실시한 약동학적 시험의 결과를 보여주는 그래프이고,
도 6은 본 발명의 경피 전달 패치의 도포 후에 실시한 약력학적 시험의 결과를 보여주는 그래프이고,
도 7은 여러 가지 가소제를 포함하는 본 발명의 경피 전달 패치들을 이용한 옥시코돈의 전달을 비교하는 그래프이고,
도 8은 여러 가지 가소제 및 중합체 담체를 포함하는 본 발명의 경피 전달 패치들을 이용한 옥시코돈의 전달을 비교하는 그래프이고,
도 9는 각각의 동물에의 본 발명의 경피 전달 패치의 도포 후 혈당의 평균 변화를 보여주는 그래프이고,
도 10은 도 9의 그래프의 곡선 아래 면적을 보여주는 그래프이고,
도 11 및 도 12는 두 개의 디클로페낙 경피 전달 패치들의 피부내 침착을 비교하는 그래프이고,
도 13은 두 개의 리도카인 경피 전달 패치들의 투과를 비교하는 그래프이다.
실시예
이하, 본 발명의 여러 가지 구체예/양태를 하기의 비제한적인 실시예들을 참조하여 설명하기로 한다.
실시예 1: 경피 전달 패치의 제조
최종 조성 또는 매트릭스 층
성분 건조 후 중량％
6:4의 비율의 모노-(토코페롤) 인산염과 디-(토코페릴) 인산염의 조합 1.1 중량％
옥시코돈 5.5 중량％
Eudragit E100 (폴리메틸 메타크릴레이트) 60.6 중량％
디부틸 세바케이트 27.3 중량％
숙신산 5.5 중량％
소규모 실험용 제조
성분들을 용매 용액(아세톤: 이소프로필:에틸 알콜 60:6.6:33.5 중량%)에 용해시켰다. 얻어지는 용액을 실온에서 개개의 캐스트(cast; 적당한 배킹 층을 함유)에 따르고 용매를 75 ℃에서 1.5 시간 동안 증발시켰다.
대규모 제조
조성물 또는 매트릭스 층의 모든 성분들을 적당한 온도에서 합쳐서 균질한 용융 물질을 제조할 수 있었다. 다음에, 그 용융 물질을 차가운 표면(예를 들어, 적당한 배킹 층 또는 시트를 구비한 회전 밀)상에 캐스팅하고 응고시킬 수 있다. 다음에, 여러 가지 크기의 경피 전달 패치들을 절단할 수 있다.
두 방법에서, 조성물 또는 매트릭스 층은 비교적 얇지만, 그 조성물 또는 매트릭스 층의 두께는 경피 전달 패치의 원하는 특성에 따라 변화할 수 있다. 도 1은 본 발명의 일 구체예의 경피 전달 패치의 예를 도시한다.
실시예 2: 경피 전달 패치의 제조를 위한 선택적인 방법
60:6.6:33.4 아세톤/이소프로필 알콜/에틸 알콜에, 옥시코돈 기재, 6:4 (TPM)비율의 모노-(토코페릴) 인산염 및 디-(토코페릴) 인산염의 조합, Eudragit E100 그래뉼, 디부틸 세바케이트 및 숙신산(조성물 또는 매트릭스 층에서 TPM 및 옥시코돈 이외의 성분들은 중합체 담체로 총칭하여 나타낼 수 있음)의 20 중량% 고체 혼합물을 용해시켜서 경피 전달 패치를 제작했다. 다음에, 그 혼합물을, 하면에 폴리에스테르 배킹(1.66 mil, 3M ScotchpakTM, 3M, MN)이 캐스트 라이닝된 6cm2 원형 알루미늄으로 옮기고, 용매를 45 ℃에서 밤새 또는 75 ℃에서 1.5 시간 동안 오븐에서 증발시켰다. 접착제가 사용된 경우, 그 접착제는 DuroTak 접착제이고, 본 실시예에서는 숙신산은 제형화로부터 제외했다.
표: 경피 전달 패치의 조성, 부형제 비 및 제조 조건
패치 비 (PC:O:TPM) * 옥시코돈 ( mg ) 체적 (ml) 건조 온도/시간 숙신산 접착제
1 10:5:1 10 2 45oC /밤새 있음 없음
2 14:5:1 10 2 45oC/ 밤새 있음 없음
3 14:5:1 5 1 45oC/ 밤새 있음 없음
4 14:5:1 5 1 75oC/1.5h 있음 없음
5 14:10:2 5 0.5 75oC/1.5h 없음 있음
* 중합체 담체 : 옥시코돈 : TPM 의 비를 나타냄
실시예 3: 건조 온도에 대한 비교 시험
옥시코돈 경피 전달 패치를 실시예 1에 따라 제조하여 두 개의 상이한 가열 방법의 변수를 시험했다. 경피 전달 패치를 수용 용액으로서 PBS를 구비한 프란츠 셀(Frentz cell)에 적용된 온전 두께 인간 세포에 부착했다. 시점은 18, 22, 24, 42, 44, 68 및 75 시간으로 취하고, 수용 용액을 HPLC로 시험하여 피부를 통과한 옥시코돈의 농도를 확인했다.
표: 시험된 패치의 파라미터
패치 비 (PC:O:TPM)* 옥시코돈 (mg) 용적 (ml) 건조 온도./ 시간 숙신산 접착제
A 14:5:1 10 2 45oC/밤새 있음 없음
B 14:5:1 10 2 75oC/1.5 시간 있음 없음
* 중합체 담체 : 옥시코돈 : TPM 의 비
도 2의 결과는 더욱 높은 (촉진) 건조 온도를 이용하여 제조한 경피 패치가 더욱 낮은 건조 온도에서 제조한 경피 패치와 비교하여 경피 전달 특성이 증가되었다는 것을 보여준다.
실시예 4: 외부 접착제 층의 효과를 확인하기 위한 비교 시험
경피 패치를 제조하고 수용 용액을 실시예 3에서와 같이 시험하였는데, 시험 시점은 0.5, 1, 3, 4 및 20 시간이었다.
표: 시험한 패치내의 파라미터
패치 비 (PC:O:TPM)* 옥시코돈 (mg) 체적(ml) 건조 온도/ 시간 숙신산 접착제
C 14:5:1 10 2 75 oC/1.5 시간 있음 없음
D 14:5:1 10 2 75 oC/1.5 시간 없음 있음
* 중합체 담체 : 옥시코돈 : TPM 의 비
도 3에서 나타낸 비교의 결과는 접착층을 포함하는 경피 전달 패치를 이용하면, 자체 접착하도록 제형화한 경피 전달 패치와 비교하여 옥시코돈의 경피 투과가 감소된다는 것을 명백히 확인시켜준다.
실시예 5: 배킹 층이 없는 경우와 비교하여 차단성 배킹층의 효과를 확인하기 위한 비교 시험
경피 전달 패치를 제조하고 그 수용 용액을 1, 2, 3, 4 및 5 시간의 시점에서 실시예 3 및 4에서와 같이 시험했다.
표: 시험된 패치내의 파라미터
패치 비 (PC:O:TPM)* 옥시코돈 (mg) 체적 (ml) 건조 온도/ 시간 차단성 배킹 저착제
E 14:5:1 10 2 75oC/1.5h 있음 없음
F 14:5:1 10 2 75oC/1.5h 없음 없음
* 중합체 담체 : 옥시코돈 : TPM 의 비
도 4의 결과는 접착성 배킹 층이 없는 패치와 비교하여 차단성 배킹 층이 패치에 사용되는 경우 옥시코돈의 경피 침투가 더욱 우수하다는 것을 명백히 나타낸다.
실시예 6: 약동학적 분석
본 실시예는 실시예 2의 패치 번호 1, 2, 4 및 5를 이용하여 혈장 PK 파라미터를 비교한다.
경피 전달 패치를 폴리에스테르 배킹으로부터 절단하고, 배킹 층을 유지하거나 제거하면서, 6x7cm Tegaderm HPTM(3M, MN) 접착 드레싱을 이용하여 10 내지 12 주령의 수컷 Sprague-Dawley 쥐의 제모 및 세척한 등부위에 부착했다(하기 표 참조). Tegaderm는 차단성 배킹층을 제자리에서 유지하는 역할을 하고, 베킹층이 없는 경우, 경피 전달 패치 그 자체를 제자리에서 유지한다.
경피 전달 패치가 제모 부위에 부착된 다음날, 특정 시기에 약 1 mm 끝 절단 후 꼬리 끝으로부터 혈액을 제거했다.
정량된 PK 파라미터는 다음과 같았다:
Cmax: 최대 관찰된 혈장 옥시코돈 농도.
AUC0 -4: 0 내지 4 시간(실험 시간이 4 시간임) 사이의 곡선 아래 면적으로서 전달된 약물의 총량의 척도임.
도 5 및 하기 표의 결과는 여러 가지 제형의 본 발명의 경피 전달 패치가 약동학적 데이터에 의해 확인되는 바와 같이 쥐에 옥시코돈을 효과적으로 전달할 수 있다는 것을 확인시켜준다.
표: 경피전달 패치를 투여한 쥐의 평가된 약동학적 파라미터
패치 옥시코돈 투여량 (mg/kg) 차단 n Cmax (ng/mL) AUC0 -4 (ng.mL/min)
1 41.8 ±0.4 없음 17 93 ±16 13681 ±2367
2 45.0 ±2.1 있음 9 92 ±27 11959 ±2910
4 21.7 ±0.1 있음 5 144 ±33 21637 ±5189
5 18.1 ± 0.3 있음 5 74 ±29 11161 ±4636
n= 동물의 수
실시예 7: 약력학적 시험
쥐를 준비하고, 실시예 2의 패치 1, 3 및 5를 이용하여 실시예 6과 유사하게 투여했다.
경피 전달 패치를 제모 부위에 부착한 다음날, 190Mu/cm2로 교정된 IR 소오스를 갖는 진통계(plantar analgesiometer)를 이용하여 뒷발의 항자극반응(nociception)을 평가했다.
하기의 PD 파라미터를 평가했다.
Maximum:쥐가 열 자극에 반응하여 그의 발을 이동하는데 걸린 최대 시간. 수가 클수록, 쥐가 반응하는데 걸린 시간이 길고 옥시코돈에 의애 유발된 진통 효과가 좋다.
AUC: 이는 0 내지 4 시간 사이의 곡선 아래 면적에 의해 측정한 것으로 관찰 기간 동안의 전체 진통의 척도이고 여러 가지 처리에 대한 반응을 비교하는데 유용하다.
기선 반응 시간은 도 6에서 t=(-0.5h) 및 t=0로 나타낸다.
하기 표 및 도 6의 결과는 진통제가 본 발명의 여러 가지 조성물을 이용하여 효과적으로 투여되었다는 것을 확인시켜준다.
표: 여러 가지 경피 전달 패치를 투여한 쥐로부터의 약력학적 파라미터
패치 옥시코돈 투여량 (mg/kg) n Max (초) AUC0 -4 (sec/h)
1 41.0 ± 0.8 5 20.7 ± 3.5 57.6±9.1
3 21.8 ± 0.6 5 22.3 ± 3.3 76.8±13.1
5 21.6 ± 0.5 4 20.5 ± 2.3 64.0±6.4
n= 동물의 수
실시예 8: 대안의 가소제
하기의 제제들을 실시예 2와 같이 제조했다. 제제 1을 다이 상에 캐스팅하고 제제 2를 플레이트상에 캐스팅했다. 백분율(%)은 패치 건조 시의 조성을 나타낸다.
제제 1 ( 1%T80, dbs) 중량%
Eudragit 100 60.59
DBS 26.28
숙신산 5.46
옥시코돈 5.56
토코페릴 인간염 0.67
디-토코페릴 인산염 0.44
Tween 80 1.00
　 100.00
제제 2 (3%ML, 25%T) %w/w
Eudragit 100 60.59
트랜스큐톨 24.28
숙신산 5.46
옥시코돈 5.56
토코페릴 인산염 0.67
디-토코페릴 인산염 0.44
메틸 라우레이트 3.00
　 100.00
경피 전달 패치를, 수용 용액으로서 PBS를 구비한 프란츠 셀에 적용된 전체 두께 인간 피부에 부착했다. 시점은 1, 2 및 4 시간으로 취했고, 수용 용액을 HPLC로 시험하여 피부를 통과한 옥시코돈의 농도를 확인했다.
도 7의 결과는 옥시코돈의 전달이 대안의 가소제를 이용하여 달성될 수 있다는 것을 확인시켜 준다.
실시예 9
대안의 중합체 담체
하기의 제제를 실시예 1과 같이 제조하였으나, 그 조성물을 다이 대신에 평판면 또는 플레이트 상에 캐스팅했다.
20% tran,
3% ML,
1% Span		 20% tran,
1% Lau,
1% Span		 20% tran,
1% Span		 3% ML 1% Span
20 중량% 트랜스큐톨 20% 중량 트랜스큐톨 20%w/w 트랜스큐톨 3%w/w 메틸 라우레이트 1 중량% Span 80
3 중량% 메틸 라우레이트 1% 라우르산 1 중량% Span 80 DuroTak 100 중량%까지 DuroTak 100 중량%까지
1 중량% Span 80 1 중량% Span 80 DuroTak 100 중량% 이하 5.5 중량% 옥시코돈 5.5 중량% 옥시코돈
DuroTak 100 중량%까지 DuroTak 100 중량% 까지 5.5 중량% 옥시코돈 1.1 중량% TPM 1.1 중량% TPM
5.5 중량% 옥시코돈 5.5 중량% 옥시코돈 1.1 중량% TPM
1.1 중량% TPM 1.1 중량% TPM
경피 전달 패치를, 수용 용액으로서 PBS를 갖는 프란츠 셀에 적용된 전체 두께 인간 피부에 부착했다. 시점은 1, 2 및 4 시간으로 취하고, 그 수용 용액을 HPLC로 시험하여 피부를 통과한 옥시코돈의 농도를 확인했다.
표 8의 결과는 옥시코돈이 대안의 중합체 담체를 이용하여 경피 전달될 수 있다는 것을 확인시켜준다.
실시예 10: 경피 전달 패치로 제형화된 인슐린의 약력학적 연구
본 발명의 4개의 경피 전달 패치를 양성 대조 겔과 비교하여 시험했다.
하기의 표는 상기 4개의 경피 전달 패치의 각각에서 상기 조성물 또는 매트릭스 층의 조성을 나타낸다. 폴리비닐피롤리돈은 상기 조성물 또는 매트릭스 층에, 임의의 담체 성분을 포함시킬 필요성을 회피하기에 충분한 두께를 제공하는 것으로 확인되었다. 각각의 경피 전달 패치의 건조 중량은 60mg이었다.
패치 TPM 폴리비닐피롤리돈 인슐린
1 1.2mg (2%w/w) 54.8mg (91.33%w/w) 4mg (6.67%w/w)
2 0.6mg (1%w/w) 55.4mg (92.33%w/w) 4mg (6.67%w/w)
3 0.6mg (1%w/w) 56.4mg (94.0%w/w) 3mg (5%w/w)
4 1.2mg (2%w/w) 50.8mg (84.6%w/w) 8mg (13.33%w/w)
상기 조성물 또는 매트릭스 층을 용매 용액(50% 물, 50% 에탄올)에 용해시켰다. 다음에, 얻어지는 용액을 실온에서 개개의 캐스트(적당한 배킹 층을 포함)내에 따르고, 용매를 75 ℃에서 1.5 시간 동안 증발시켰다.
pH=4.7로 조절된 물에서 2.25mg/ml 인슐린, 2% TPM (2:1), 30% 에탄올, 1% 카보폴 934를 포함하는 300mg의 겔을 양성 대조구로 사용했다.
연구 디자인
본 연구는 상기 겔과 비교하여 본 발명의 경피 전달 패치의 효과를 시험하기 위한 교차(cross-over) 디자인이었다. 이러한 디자인에서, 각각의 동물에게 연구 과정 동안 5개의 처리들중 4개를 주었다. 동물은 수컷의 10 내지 12 주령이었다. 각각의 처리군은 11 마리였다. 모든 동물은 체중이 300g 초과였고, 금식 상태에서 10mmol/L 초과의 순환 글루코스 농도를 가졌다(평균 금식 글루코스 농도는 21.37±0.85mmol/L였다). 본 연구의 핵심 종점은 아래에 기재된 바와 같이 실시된 5시간 인슐린 내성 시험 동안의 혈당 수준이었다.
스트렙토조토신 투여
사용 직전 시트르산나트륨 완충액(0.1mol/L, pH 4.5)에 용해된 스트렙조토신(STZ) 50mg/kg (Sigma Chemicals)을 1회 복막내 주사하여 당뇨를 유발했다. 쥐들은 당뇨로 간주되었고, 그 혈당이 STZ 주사후 24 시간째에 16mmol/L 24 초과인 경우 본 연구에 포함시켰다. 모든 군에서, 꼬리 끝을 절단하여 스팟(spot) 시료를 얻음으로써 혈당을 측정했다. 동물들은 시험전 STZ 투여 후 5일간 방치했다.
처리 적용
상기 겔 및 경피 전달 패치의 도포 24 시간 전에, 동물들을 마취시키고 약 30cm2의 털을 등으로부터 제거하여, 제제의 흡수를 향상시킬 수 있는 피부에의 임의의 손상을 회피했다. 상기 겔은 제모 부위에 12mg/cm2의 투여량으로 도포했다. 상기 경피 전달 패치는 제모 부위에 부착하고 tegaderm 드레싱을 도포하여 보호했다. 제모 후 24 시간에 인슐린 내성 시험을 실시했다. 각각의 처리 후, 다음 처리 전 3일간 동물들을 회복시켰다.
ITT (인슐린 내성 시험)
인슐린 또는 대조 제제의 적용 전 2 시간 동안 동물들을 금식시켰다. 겔 및 경피 전달 패치의 적용 후 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240 및 300 분째에 꼬리로부터 스팟 혈액 시료를 얻었다. 동시에, 글루코스 스틱(AccuChek, Roche Diagnostics)을 이용하여 혈당 수준을 측정했다.
결과
상기 겔 및 경피 전달 패치는 당뇨 쥐에서 혈당 농도를 유의하게 감소시켰다(도 9 및 10 참조). 혈당은 적용 후 30 분째에 출발 값으로부터 유의하게 감소했고(p<0.05) 실험기간 동안 저하된 상태로 유지되었다. 곡선 아래 면적에 의해 확인되는 바와 같이 시험된 패치와 겔 사이의 혈당 감소의 통계적으로 유의적인 차이는 없았다(도 10). 경피 전달 패치는 인슐린의 전달에 효과적인 것으로 보이지만, 경피 전달 패치는 겔 또는 다른 전달 방법과 비교하여 본원에서 기재한 많은 이점을 제공한다.
실시예 11: 디클로페낙 경피 전달 패치
디클로페낙 디에틸아민 경피 전달 패치를 하기의 조성에 따라 제조했다.
200mg 디클로페낙 디에틸아민
20mg TPM (8:2)
168mg Eudragit　
200mg 디클로페낙 디에틸아민
168mg Eudragit　
상기 디클로페낙 디에틸아민 경피 전달 패치는 120cm2의 표면적을 가졌다.
제조 방법
상기 표에서 나타낸 성분들을 45 ℃에서 30ml 이소프로판올: 아세톤 혼합물(1:1)에 용해시켰다. 그 혼합물을 3M scotch pack 위에서 캐스팅하고 75 ℃에서 90 분간 건조시켰다.
시함관내 시험(확산)
경피 전달 패치를 원형 디스크(7cm2)로 절단하고 쥐의 피부상에 위치시켰다. 수용 용액을 12ml 였고 약 1.76 cm 2 에 해당하는 피부 유효 표면을 가졌다. 실험 기간 후, 피부(약 7cm2)를 제거하고, 그 표면을 세척하고(과량의 겔) 10ml 용매로 추출했다.
결과
결과는 도 11 및 12에 나타나있다.
확산 투여량: 2.92mg/1.76cm2
피부 추출 투여량: 11.78mg/7.06cm2
실시예 12: 리도카인 경피 전달 패치
하기의 조성을 갖는 리도카인 경피 전달 패치를 제조했다.
100mg 리도카인 베이스
20mg TPM (8:2)
168mg Eudragit　
100mg 리도카인 베이스
168mg Eudragit　
상기 리도카인 경피 전달 패치는 120cm2의 표면적을 가졌다.
제조 방법
상기 표에서 나타낸 성분들을 45 ℃에서 30ml 이소프로판올:아세톤 혼합물(1:1)에 용해시켰다. 그 혼합물을 3M scotch pack위에서 캐스팅하고 75 ℃에서 90 분간 건조시켰다.
시험관내 시험(확산)
경피 전달 패치를 원형 디스크(7cm2)로 절단하고 쥐의 피부상에 위치시켰다. 수용 용액을 12ml 였고 약 1.76cm2에 해당하는 피부 유효 표면을 가졌다. 실험 기간 후, 피부(약 7cm2)를 제거하고, 그 표면을 세척하고(과량의 겔) 10ml 용매로 추출했다.
결과
결과는 도 13에서 나타나있다.
확산 투여량: 1.46mg/1.76cm2
피부 추출 투여량: 5.89mg/7.06cm2
본 명세서에서, 달리 언급하는 경우를 제외하고, 단어 "포함한다"(comprise및 comprises) 및 "포함하는"(comprising)는 "포함한다"(innclude 및 includes) 및 "포함하는"(including)을 각각 의미한다. 즉, 본 발명이 특정 특징을 포함하는 것으로 설명 또는 정의되는 경우, 동일 발명의 구체예들은 추가의 특징을 포함할 수도 있다.
본 발명은 실시예 및 이의 구체예를 참조로 설명되었으나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 변경 또는 개선이 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

Claims (45)

  1. 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 사용하기에 적당한 조성물로서, 토코페롤의 인산염 화합물 및 중합체 담체를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물이 매트릭스 층인 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 토코페롤의 인산염 화합물이 모노-(토코페릴) 인산염, 모노-(토코페릴) 인산 일나트륨염, 모노-(토코페릴) 인산 이나트륨염, 모노-(토코페릴) 인산 일칼륨염, 모노-(토코페릴) 인산 이칼륨염, 디-(토코페릴) 인산염, 디-(토코페릴) 인산 일나트륨염, 디-(토코페릴) 인산 일칼륨염, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 토코페롤의 인산염이 모노-(토코페릴) 인산염 및 디-(토코페릴) 인산염의 조합인 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 모노-(토코페릴) 인산염 및 디-(토코페릴) 인산염의 조합의 비(중량)가 적어도 2:1, 약 4:1 내지 약 1:4의 범위, 약 6:4 내지 약 8:2의 범위, 약 2:1, 약 6:4, 또는 약 8:2인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 토코페롤의 인산염 화합물의 양은 상기 조성물의 전체 농도를 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1 중량% 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.5 중량의 범위인 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 토코페롤의 인산염 화합물의 양은 상기 조성물의 전체 농도를 기준으로 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량%의 범위 또는 약 0.1 중량%인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체는 천연 또는 합성 중합체, 공중합체, 삼원중합체, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 천연 중합체는 고무, 탄성중합체, 셀룰로오스를 비롯한 다당류, 셸랙 및 앰버를 비롯한 천연 수지로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 합성 중합체는 아크릴레이트, 폴리아크릴이트, 폴리알킬 아크릴레이트, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리이미드, 폴리스티렌, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리부타디엔, 폴리(부틸렌 테레프탈레이트), 폴리(에테르 설폰), 폴리(에테르)케톤, 폴리에틸렌, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리프로필렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 스티렌-아크릴로니트릴 수지, 폴리(트리메틸렌 테레프탈레이트), 폴리우레탄, 폴리비닐 부티랄, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오라이드, 포비돈, 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리클로로프렌, 플루오로엘라스토머, 클로로-설폰화 고무, 히프로멜로스(hypromellose), 폴리올레핀 탄성중합체, 폴리아크릴아미드, 염소화 폴리에틸렌, 폴리에테르설폰, 나일론, 액정 중합체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리페닐설폰, 폴리프탈아민폴리비닐 알콜 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리메틸 메타크릴레이트, 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및 만니톨의 유도체를 비롯한 당 유도체(검), 실리콘 오일 및 실리콘 오일 유도체, 아민 저항성 폴리실록산을 비롯한 폴리실록산, 및 실록산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체는 아크릴레이트, 포비돈, 실록산, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리실론산, 아민 저항성 폴리실록산, 폴리알킬 아크릴레이트, 및 폴리메틸 메타크릴레이트로부터 선택되는 것인 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체의 양은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 약 99 중량%, 약 85 중량% 내지 약 98 중량%, 약 20 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약 55 중량% 내지 약 65 중량%인 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 중합체 담체의 양은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 85 중량% 내지 약 95 중량%, 약 85 중량% 내지 약 98 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 95 중량%인 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체는 항점착제, 점착부여제 및 가소제로 이루어진 군에서 선택된 불활성 담체 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 항점착제가 숙신산인 조성물.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 항점착제의 양은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 1 중량% 미만, 약 1 중량% 이하, 또는 약 5 중량% 이하인 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 점착부여제는 불용성이고 일부 또는 전부가 (메타)아크릴산 알킬 에스테르를 함유하는 단량체로 구성되는 것인 조성물.
  17. 제 13 항에 있어서, 상기 점착부여제는 아크릴산 N-부틸-메틸아크릴산, 아크릴산 메틸, 아크릴산 2-에틸헥실 공중합체, 폴리아크릴산, 메타크릴산 공중합체 L, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 로진 에스테르, 수소화 로진, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 혼합 탄화수소, 및 아크릴계 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  18. 제 13 항에 있어서, 상기 가소제는 프탈레이트, 중간 사슬 길이의 직쇄 또는 측쇄 지방족 알콜과 폴리카르복시산의 에스테르, 아세틸화 모노글리세리드, 알킬 시트레이트, 트리에틸 시트레이트(TEC), 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 트리부틸 시트레이트(TBC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 트리옥틸 시트레이트(TOC), 아세틸 트리옥틸 시트레이트(ATOC), 트리헥실 시트레이트(THC), 아세틸 시트레이트(ATHC), 부티릴 트리헥실 시트레이트(BTHC, 트리헥실 o-부티릴 시트레이트), 트리메틸 시트레이트(TMC), 메틸 라우레이트, 라우르산, 라우릴 락테이트, 라우릴 알콜, 알킬 설폰산 페닐 에스테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 비스(2-에틸헥실)프탈레이트(DEHP), 디이소옥틸 프탈레이트(DIOP), 비스(n-부틸)프탈레이트(DnBP, DBP), 디이소옥틸 프탈레이트(DIBP), 비스(2-에틸헥실)아디페이트(DEHA), 디메틸 아디페이트(DMAD), 모노메틸 아디페이트(MMAD), 디옥틸 아디페이트(DOA), 에틸 올레이트, 소르비탄 모노올레이트, 글리세롤 모노올레이트, 디부틸 세바케이트(DBS), 디부틸 말레이트(DBM), 디이소부틸 말레이트(DIBM), 벤조에이트, 에폭시화 식물성 기름, 트리스(트리메타민), N-에틸 톨루엔 설폰아미드(o/p ETSA), N-(2-히드록시프로필) 벤젠 설폰아미드(HP BSA), N-(n-부틸) 벤젠 설폰아미드(BBSA-NBBS), 트리크레실 포스페이트(TCP), 트리부틸 포스페이트(TBP), 트리에틸렌 글리콜 디헥사노에이트(3G6, 3GH), 테트라에틸렌 글리콜 디헵타노에이트(4G7), 1,3-부틸렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, PEG400, Span 80, 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
  19. 제 13 항에 있어서, 상기 불활성 담체 성분의 양은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 0.001 중량% 내지 약 50 중량%까지, 약 40 중량% 까지, 약 30 중량% 까지인 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 이의 전체 중량을 기준으로 약 35 중량%의 총량으로 항점착제 및 가소제를 포함하는 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 항점착제가 숙신산이고, 상기 가소제가 디부틸 세바케이트인 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체 담체 및 임의적인 불활성 담체 성분의 양은 상기 조성물의 전체 중량을 기준으로 약 50 중량% 내지 약 99 중량%, 약 80 중량% 내지 약 98 중량%, 약 90 중량% 내지 약 98 중량%, 또는 약 95 중량%인 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 한 종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 조성물.
  24. 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치에서 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 조성물이 고체 또는 반고체 층인 경피 전달 패치.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 하나 이상의 차단성 또는 불침투성 층 및/또는 하나 이산의 비차단성 층을 추가로 포함하는 경피 전달 패치.
  28. 제 27 항에 있어서, 불침투성 또는 차단성 층이 배킹 층인 경피 전달 패치.
  29. 제 27 항에 있어서, 비차단성 층이 배킹 층인 경피 전달 패치.
  30. 제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 상기 배킹 층의 두께는 약 0.0005 인치 내지 약 0.01 인치인 경피 전달 패치.
  31. 제 27 항에 있어서, 불침투성 층이 제거가능한 릴리스 라이너인 경피 전달 패치.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 불침투성 층이 금속 호일, Mylar(등록 상표), 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 규소 처리 폴리에스테르, 실리콘 고무내의 퓸드 실리카, 폴리테트라플루오로에틸렌, 셀로판, 규소처리 지, 알루미늄처리 지, 폴리비닐 클로라이드 필름, 폴리에스테르 테레프탈레이트과 같은 폴리에스테르를 함유하는 복합 호일 또는 필름, 폴리에스테르 또는 알루미늄 처리 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리에틸렌 메틸 메타크릴레이드 블록 공중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 클로라이드, 나일론, 실리콘 탄성중합체, 고무계 폴리이소부틸렌, 스테렌, 스티렌-부타디엔 및 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 것인 경피 전달 패치.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 릴리스 라이너의 두께가 약 0.01mm 내지 약 2mm인 경피 전달 패치.
  34. 제 25 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 접착층을 추가로 포함하는 경피 전달 패치.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 접착층은 폴리아크릴레이트 중합체, 고무계 접착제 및 폴리실록산 접착제로 이루어진 군에서 선택되는 중합체 접착제, 폴리아크릴레이트로 이루어진 군에서 선택되는 상업적으로 이용가능한 접착제인 경피 전달 패치.
  36. 제 25 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물이 약물, 화장의약품, 영양의약품 및 영양제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경피 전달 패치.
  37. 제 36 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물이 심혈관약, 특히 항고혈압제(예, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 길항제) 및 항부정맥제; 울혈성 심부전약; 근육수축제; 혈관확장제; ACE 억제제; 이뇨제; 탈산탈수효소 억제제; 심장 글리코시드; 포스포디에스테라제 억제제; 차단제; β 차단제; 나트륨 채널 차단제; 칼륨 채널 차단제; β-아드레날린 작용제; 혈소판 억제제; 안지오텐신 II 길항제; 항응고제; 혈전용해제; 출혈 치료제; 빈혈 치료제; 트롬빈 억제제; 항기생충제; 항균제; 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 더욱 특히 COX-2 억제제; 스테로이드성 항염증제; 예방적 항염증제; 항녹내장제; 비만 세포 안정화제; 산동제; 호흡기계에 영향을 주는 약물; 알레르기성 비염약; 알파-아드레날린 길항제; 코르티코스테로이드; 만성 폐쇄성 폐질환약; 산틴-옥시다제 억제제; 항관절염제; 통풍 치료제; 자능성 약물 및 자능성 약물 길항제; 항결핵균제; 항진균제; 항원충제; 구충제; 항바이러스제, 특히 호흡기 항바이러스제, 헤르페스, 거대세포 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 및 간염 감염증에 대한 항바이러스제; 백혈병 및 카포시 육종 치료제; 통증 관리제, 특히 마취제 및 진통제, 오피오이드 수용체 작용제, 오피오이드 수용체 부분 작용제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 수용체 혼합 작용제-길항제를 비롯한 오피오이드류; 신경이완제; 교감신경흥분제; 아드레날린 길항제; 신경전달 물질 흡수 및 방출에 영향을 주는 약물; 항콜린자극제; 항치질 치료제; 방사선 또는 화학요법 효과의 예방 또는 치료제; 지방생성제; 지방 감소제; 리파제 억제제와 같은 항비만제; 교감신경 흥분제; 양자 펌프 억제제와 같은 위궤양 및 염증 치료제; 프로스타글란딘; VEGF 억제제; 항과지질혈증제, 특히 스타틴; 중추신경계(CNS)에 영향을 미치는 약물, 예를 들어 항정신, 항간질 및 항발작제(항경련제), 정신활성제, 자극제, 항불안 및 최면제; 항우울제; 항파킨슨제; 성적 호르몬과 같은 호르몬 및 이의 단편; 성장 호르몬 길항제; 고나도트로핀 방출 호르몬 및 이의 유사체; 스테로이드 호르몬 및 이의 길항제; 선택적 에스테로겐 조절제; 성장 인자; 인슐린, 인슐린 단편, 인슐린 유사체, 글루카곤 유사 펩티드 및 저혈당제와 같은 항당뇨제; H1 , H2, H3 및 H4 항히스타민; 펩티드, 단백질, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고뉴클레오티드 약물; 천연 단백질, 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 핵산 등의 유사체, 단편 및 변이체; 편두통을 치료하기 위해 사용되는 약물; 천식약; 콜린성 길항제; 글루코코르티코이드; 안드로겐; 항안드로겐; 아드레노코르티코이드 생합성의 억제제; 비포스포네이트와 같은 골다공증 치료제; 항갑상선제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 시토킨 길항제; 항암제; 항알츠하이머제; HMGCoA 리덕타제 억제제; 피브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; HDL 콜레스테롤 상승제; 트리글리세리드 감소제; 항노화 또는 항주름제; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 단백질, 항균제; 항여드름제; 항산화제; 모발 치료제 및 피부 미백제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 인간 아포지질 단백질의 변이체; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 이의 단백질 및 펩티드; 아미노산; 포도씨 추출물과 같은 식물 추출물; DHEA; 이소플라본; 비타민, 피토스테롤 및 이리도이드 글리코시드를 비롯한 영양제, 세스퀴테르펜 락톤, 테르펜, 페놀 글리코시드, 트리테르펜, 히드퀴논 유도체, 페닐알카논; 레티놀 및 기타 레틴산 및 코엔자임 Q10을 비롯한 레티노이드와 같은 항산화제; 오메가-3-지방산; 글루코사민; 핵산, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 의약; 효소; 코엔자임; 시토킨 유사체; 시토킨 작용제; 시토킨 길항제; 면역글로불린; 항체; 항체 의약; 유전자 요법제; 지단백질; 에리트로포이에틴; 백신; 알레르기/천식, 관절염, 암, 당뇨병, 성장 장애, 심혈관질환, 염증, 면역장애, 대머리, 통증, 안과질환, 간질, 부인과 장애, CNS 질환, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, Gl 질환, 비만 및 혈액 질환과 같은 인간 및 동물 질환의 치료 또는 예방을 위한 소분자 및 대분자 치료제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경피 전달 패치.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물이 알프라졸람, 도네파질, 리스피레돈, 로자제팜, 니코틴, 리도카인, 디클로페낙, 펠로디핀, 인슐린, 케토랄락, 프릴로카인, 할로베타졸, 히드로코티졸, 옥시코돈 및 디히드로히드록시코데이논(옥시코돈계)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경피 전달 패치.
  39. 제 25 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물의 양이 상기 조성물의 전체 농도를 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량% 까지, 약 20 중량% 까지, 약 10 중량% 까지인 경피 전달 패치.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 생물학적 활성 화합물의 양이 상기 조성물의 전체 농도를 기준으로 약 3.0 중량% 내지 약 15.0 중량%인 경피 전달 패치.
  41. 제 25 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성 화합물: TP 의 비(중량%)가 약 5:5 내지 약 5:0.5, 또는 약 5:1인 경피 전달 패치.
  42. 제 25 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 담체: [생물학적 활성 화합물 및 TP]의 비가 약 1:1 내지 약 3:1, 약 7:6 내지 약 7:3인 경피 전달 패치.
  43. 생물학적 활성 화합물의 투여를 위한 경피 전달 패치의 제조 방법으로서,
    (i) 중합체 담체 및 임의적인 불활성 담체 성분을 적당한 용매와 합치는 단계와;
    (ii) 상기 (i)을 생물학적 활성 화합물 및 토코페롤의 인산염 화합물을 포함하는 분산액과 합치는 단계와;
    (iii) 상기 (ii)를 완전한 균질화가 달성될 때까지 교반하는 단계와;
    (iv) 상기 (iii)의 조성물을 적당한 몰드내에 위치시키거나 상기 (iii)의 조성물을 표면상에서 캐스팅하는 단계와;
    (v) 상기 조성물을 가열하에서 건조시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 건조는 약 90 ℃ 이하, 약 30 ℃ 내지 약 90 ℃의 범위, 또는 약 75 ℃에서 온도에서 수행되는 방법.
  45. 제 44 항에 있어서, 건조가 약 0.5 시간 내지 약 24 시간 동안 수행되는 방법.

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