JP2001247585A - トコフェロール誘導体、その中間体、その製造方法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】安定性及び親水性等に優れ、抗酸化作用、メラ
ニン生成抑制作用、紫外線からの皮膚保護作用、抗脂漏
作用、界面活性作用又は保湿作用等を期待して各種化粧
料や薬剤等に配合しうるトコフェロール誘導体、その中
間体、これらの製造方法及び各種用途を提供すること。 【解決手段】式(１)で示されるトコフェロール誘導体。 【化１】 (Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³：−ＣＨ₃，Ｈ、Ｒ⁴：−Ｃ₁₆Ｈ₃₃，−Ｃ₁₆
Ｈ₂₇、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷：Ｃ１〜４のアルキル基、ＡＯ：Ｃ
２〜４のアルキレンオキシ基、ｍが２以上の場合、各Ａ
Ｏはランダム若しくはブロック状に付加していてもよ
い。ｍ＝０〜１００の整数、ｎ＝２〜４の整数。)

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なトコフェロ
ール誘導体、その中間体、その製造方法、並びに該トコ
フェロール誘導体を含むメラニン生成抑制剤及び各種化
粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】化粧料に配合される一般的なメラニン生
成抑制剤としては、アスコルビン酸エステル類、アルブチ
ン、コウジ酸等が知られている。メラニンは、チロシン
を出発物質としてチロシナーゼ等の酵素や微量金属、自
動酸化等による酸化重合を経由して生成する。このメラ
ニンの生成抑制は、メラニン中間体との拮抗阻害やチロ
シナーゼのキレート作用等にて酸化重合プロセスを阻害
する方法が知られている。ところで、脂溶性ビタミンで
あるトコフェロールは、自然界に広く存在し、抗酸化作
用を中心とした種々の生理活性を示すことから、医薬品、
香粧品、食品等の様々な分野で利用されている。また、ト
コフェロールには、メラニン生成抑制作用があることも
知られている(特開昭６２−１０６００５号公報)。しか
し、トコフェロールは、脂溶性の粘性の高い油状物質で
あるため、化粧料に配合するにはリン脂質と一緒にリポ
ソームを形成させたり、界面活性剤を多く添加しなけれ
ばならないなど、その使用には制約がある。更に、トコ
フェロールは、熱や光に不安定であり、容易に酸化され
るという問題もある。このような安定性に関わる不具合
を解消するために、様々なトコフェロール誘導体が開発
されている。例えば、酸化に安定な誘導体としては、ト
コフェロールの酢酸エステルやニコチン酸エステルが知
られている。しかし、これらのエステル類は水に不溶で
あるため、トコフェロール同様その使用に制約がある。
そこで、トコフェロールの親水性を増大させるために、
トコフェロール配糖体(特開昭６０−５６９９４号公
報)、トコフェロールリン酸エステル体(WＯ９７／１４７
０５号明細書)、トコフェロールグリセリンリン酸ジエス
テル体(特開平６−８７８７５号公報)等が提案されてい
る。しかし、上記トコフェロール配糖体や上記トコフェ
ロールグリセリンリン酸ジエステル体は、糖やグリセリ
ンの保護、脱保護反応が必要であり、製造方法が煩雑であ
る。一方、上記トコフェロールリン酸エステル体では、製
造時にＰ，Ｐ'−ビストコフェロールジリン酸エステル
の副生が避けらないため、これらの加水分解反応が必要
であり、合成が困難である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の第１の目的
は、安定性及び親水性等に優れ、抗酸化作用、メラニン
生成抑制作用、紫外線からの皮膚保護作用、抗脂漏作
用、界面活性作用又は保湿作用等を期待して各種化粧料
や薬剤等に配合しうるトコフェロール誘導体を提供する
ことにある。本発明の第２の目的は、前記トコフェロー
ル誘導体の製造に有用な中間体を提供することにある。
本発明の第３の目的は、前記トコフェロール誘導体を簡
便に得ることができるトコフェロール誘導体の製造方法
を提供することにある。本発明の第４の目的は、皮膚刺
激性が少なく、メラニン生成を抑制しうるメラニン生成
抑制剤を提供することにある。本発明の第５の目的は、
美白作用、保湿作用、抗酸化作用又は紫外線防止作用等
が期待できる各種化粧料を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、式(１)
で示されるトコフェロール誘導体が提供される。

【０００５】

【化５】

【０００６】(式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一若しくは異な
る基であって、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ⁴は−Ｃ
₁₆Ｈ₃₃又は−Ｃ₁₆Ｈ₂₇を示す。Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一若
しくは異なる基であって、炭素数１〜４のアルキル基を
示す。ＡＯは炭素数２〜４のアルキレンオキシ基を示
し、ｍが２以上の場合には、各ＡＯは同一でも異なって
いてもよく、これらはランダム若しくはブロック状に付
加していてもよい。ｍは０〜１００の整数、ｎは２〜４
の整数を示す。) また本発明によれば、式(２)で示される、前記トコフェ
ロール誘導体の中間体が提供される。

【０００７】

【化６】

【０００８】(式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡＯ、ｍ及びｎ
は式(１)のものと同じ内容を示す。) 更に本発明によれば、式(３)で示される化合物と式(４)
で示される化合物とを、有機塩基の存在下で反応させる
ことを特徴とする前記中間体の製造方法が提供される。

【０００９】

【化７】

【００１０】(式(３)中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡＯ及びｍ
は式(１)のものと同じ内容を示す。また、式(４)中、Ｘ
はハロゲン原子を示し、ｎは２〜４の整数である。) 更にまた本発明によれば、前記中間体に、式(５)で示さ
れる第３級アミンを反応させることを特徴とする前記ト
コフェロール誘導体の製造方法が提供される。

【００１１】

【化８】

【００１２】(式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は式(１)のものと同
じ内容を示す。) また本発明によれば、前記トコフェロール誘導体を含む
メラニン生成抑制剤又は化粧料が提供される。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明のトコフェロール誘導体
は、上記式(１)で示される。このトコフェロール誘導体
は、トコフェロール構造にホスホリルコリン基若しくは
その類似基を結合させた構造を有するので、その構造及
び使用量等に応じて、各種化粧料等に有用な活性が期待
できる。例えば、抗酸化作用、メラニン生成抑制作用、
紫外線からの皮膚保護作用、抗脂漏作用、界面活性作用
又は保湿作用等が期待できる。また、このトコフェロー
ル誘導体は、上記ホスホリルコリン基若しくはその類似
基を有するので、水溶性を示し、安定であり、しかも皮
膚に対する刺激がないため、容易に各種化粧料等に配合
することができる。

【００１４】式(１)において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一又
は異なる基であってメチル基又は水素原子を示し、好ま
しくはメチル基を示す。Ｒ⁴は−Ｃ₁₆Ｈ₃₃又は−Ｃ₁₆Ｈ
₂₇を示す。該Ｒ⁴の構造は、下記式(６)又は(７)で表さ
れる。入手性の点からＲ⁴は−Ｃ ₁₆Ｈ₃₃が好ましい。

【００１５】

【化９】

【００１６】式(１)において、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一若
しくは異なる基であって、炭素数１〜４のアルキル基を
示す。このようなアルキル基としては、例えば、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基が挙げられ、iso−
プロピル基、sec−ブチル基、ｔ−ブチル基等の分岐アル
キル基でもよい。好ましくはメチル基である。

【００１７】式(１)において、ＡＯは炭素数２〜４のア
ルキレンオキシ基を示し、ｍが２以上の場合には、各Ａ
Ｏは同一でも異なっていてもよく、これらはランダム若
しくはブロック状に付加していてもよい。好ましいＡＯ
としては、エチレンオキシ基、プロピレンオキシ基、トリ
メチレンオキシ基、１−エチルエチレンオキシ基、１，２
−ジメチルエチレンオキシ基、テトラメチレンオキシ基
等が挙げられる。親水性を付与する点からはエチレンオ
キシ基がより好ましい。ｍは、ＡＯの繰り返し単位数で
あって、０〜１００の整数を示す。ｍは、小さい方が後
述する合成がより短時間で済む等の理由から０又は１〜
１０の整数が好ましい。ｎは２〜４の整数であり、好ま
しくは原料の入手性等の理由から２又は３である。

【００１８】本発明のトコフェロール誘導体としては、
上述のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、ＡＯ、ｍ及び
ｎを適宜選択して組合せた化合物を列挙できるが、例え
ば、下記構造式で示される化合物等が挙げられる。これ
らの構造式中のａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ及びｈは、
それぞれ独立に０〜１００の整数であり、ｄ＋ｅ≦１０
０である。特に好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷がメチル基であり、Ｒ⁴がＣ₁₆Ｈ₃₃であり、ｎが２、ｍ
が０であるトコフェロール誘導体等が挙げられる。

【００１９】

【化１０】

【００２０】

【化１１】

【００２１】本発明の中間体は、上記式(２)で示され
る。式(２)中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡＯ、ｍ及びｎは、上記
式(１)のものと同じ内容である。本発明の中間体として
は、上述のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、ＡＯ、ｍ及びｎを適宜選
択して組合せた化合物を列挙できるが、例えば、下記構
造式で示される化合物等が挙げられる。これらの構造式
中のｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｗ及びｚは、それぞれ独
立に０〜１００の整数であり、ｓ＋ｔ≦１００である。
特に好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³がメチル基であり、Ｒ⁴
がＣ₁₆Ｈ₃₃であり、ｎが２、ｍが０である中間体等が挙げ
られる。

【００２２】

【化１２】

【００２３】

【化１３】

【００２４】本発明のトコフェロール誘導体又は中間体
を製造するには、公知の合成方法等を適宜組合わせるこ
とにより得られる。例えば、本発明の中間体は、前記式
(３)で示される化合物と、前記式(４)で示される化合物
とを有機塩基の存在下で反応させる本発明の中間体の製
造方法等により得ることができる。また、本発明のトコ
フェロール誘導体を製造するには、本発明の中間体に、
前記式(５)で示される第３級アミンを反応させ、開環さ
せる本発明のトコフェロール誘導体の製造方法等により
得ることができる。

【００２５】式(３)で示される化合物としては、式(３)
に該当する化合物であれば良く、例えば、トコフェロー
ル化合物を用いることができる。好ましくは、α−トコ
フェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、
δ−トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコト
リエノール、γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノ
ール、さらに、これらのトコフェロール類にエチレンオ
キシ基、プロピレンオキシ基、トリメチレンオキシ基、１
−エチルエチレンオキシ基、１，２−ジメチルエチレン
オキシ基、テトラメチレンオキシ基等を付加させた付加
トコフェロール化合物等が挙げられる。特に好ましく
は、α−トコフェロール又はα−トコフェロールにオキ
シエチレン鎖が付加した付加トコフェロール化合物が挙
げられる。前記トコフェロールには、光学活性が存在す
るが、式(３)で示される化合物としては、ｄ体、ｌ体、ｄ
ｌ体の何れも使用可能である。

【００２６】前記付加トコフェロール化合物の調製は、
前記各種トコフェロールに、エチレンオキシド、プロピ
レンオキシド、オキセタン、１−ブテンオキシド、２−ブ
テンオキシド、テトラヒドロフラン等を付加重合させる
方法等により得ることができる。

【００２７】式(４)で示される化合物のＸは、臭素原子、
塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、好まし
くは塩素原子である。ｎは２〜４の整数であり、好まし
くは２又は３である。式(４)で示される化合物として
は、式(４)を満足するものであれば特に限定されず、例
えば、下記構造式で示される化合物が挙げられる。式
(４)で示される化合物は公知の方法により製造できる。

【００２８】

【化１４】

【００２９】式(３)で示される化合物と式(４)で示され
る化合物とを反応させる際の式(４)で示される化合物の
仕込み割合は、式(３)で示される化合物１モルに対して、
通常０．８〜５モルであり、好ましくは０．９〜１．２
モルである。

【００３０】本発明の中間体の製造方法において、前記
式(３)で示される化合物と前記式(４)で示される化合物
とを反応させる際に用いる有機塩基は、脱ハロゲン化水
素剤として作用するものであれば良い。また、この有機
塩基を反応溶媒として用いてもよい。このような有機塩
基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロ
ピルアミン、ジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
有機塩基の仕込み割合は、式(４)で示される化合物と等
モル以上が望ましい。

【００３１】本発明の中間体の製造方法において、前記
反応は、溶媒の存在下若しくは不存在下で行なうことが
できる。使用できる溶媒は、非プロトン性溶媒であれば
特に限定されず、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げ
られる。溶媒を用いる場合の使用量は、特に限定されな
いが、通常、反応液中の式(３)で示される化合物濃度が、
０．００１〜３ｇ／ｍｌになるようにその量を調整する
ことが好ましい。

【００３２】本発明の中間体の製造方法における前記反
応は、例えば、式(４)で示される化合物と溶媒とを冷却
しながらかき混ぜ、その中に、式(３)で示される化合物、
有機塩基及び溶媒の混合溶液を滴下して反応させる方
法、あるいは式(３)で示される化合物と有機塩基と溶媒
とを冷却しながらかき混ぜ、その中に、式(４)で示され
る化合物を滴下する方法等により行なうことができる。
この際の反応温度は、通常、−５０〜７０℃、好ましく
は−２０〜３０℃である。この反応が進むにつれて、副
生成物である有機塩基のハロゲン化水素塩が沈澱してく
るが、この沈澱は濾過や抽出操作により容易に除去する
ことができる。このハロゲン化水素塩を除去した後、反
応溶媒を留去し、生成物を精製等することにより本発明
の中間体が得られる。また、得られる本発明の中間体を
後述する本発明のトコフェロール誘導体の製造方法に用
いる場合には、必ずしも精製された中間体を使用する必
要はなく、単離、精製していない本発明の中間体をその
まま本発明のトコフェロール誘導体の製造方法に用いる
こともできる。

【００３３】本発明のトコフェロール誘導体の製造方法
に用いる前記式(５)で示される第３級アミンとしては、
例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ
−ブチルアミン等が挙げられ、好ましくはトリメチルア
ミンが用いられる。本発明の中間体に、前記式(５)で示
される第３級アミンを反応させる際の該第３級アミンの
仕込み割合は、本発明の中間体１モルに対して、通常
０．８〜１００モル、好ましくは１〜２モルとなるよう
に仕込むことができる。また、前記本発明の中間体の製
造方法に続いて、中間体の精製を行なわず前記式(５)で
示される第３級アミンを反応させる場合には、前記式
(３)で示される化合物１モルに対して該第３級アミンを
通常０．８〜１００モル、好ましくは１〜２モルになる
よう仕込むのが望ましい。

【００３４】本発明のトコフェロール誘導体の製造方法
において、上記式(５)で示される第３級アミンによる開
環反応は、非プロトン性溶媒の存在下に行なうことがで
きる。このような溶媒としては、例えば、テトラヒドロ
フラン(ＴＨＦ)、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロ
ロホルム、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド等が挙げられる。該溶媒の使用量は特に限
定されないが、例えば、前記本発明の中間体の製造方法
に続いて、得られる中間体の精製を行なわずに、式(５)
で示される第３級アミンを反応させる場合には、本発明
の中間体の製造方法において最初に仕込んだ式(３)で示
される化合物に対する濃度として換算し、式(３)で示さ
れる化合物濃度が０．００１〜２ｇ／ｍｌとなるような
溶媒の使用量が好ましい。

【００３５】本発明のトコフェロール誘導体の製造方法
において、前記反応条件は、通常０〜２００℃、好ましく
は４０〜９０℃の温度で、数時間、あるいは数十時間、
撹拌反応させる方法で行なうことができる。この際、式
(１)におけるＲ⁵、Ｒ⁶及びＲ ⁷の全てがメチル基である
化合物を得る場合が、反応時間を最も短縮できる。反応
終了後、得られた生成物を必要により再結晶、再沈、カ
ラムクロマトグラフィー、活性炭処理、活性白土処理の操
作で精製することもできる。このようにして、式(１)で
示されるトコフェロール誘導体を得ることができる。

【００３６】本発明のメラニン生成抑制剤は、前記式
(１)で示される本発明のトコフェロール誘導体を含む。
メラニン生成抑制剤中における本発明のトコフェロール
誘導体の含有割合は、特に限定されないが、メラニン生
成抑制作用を得るために、０．００１質量％以上が好ま
しい。本発明のメラニン生成抑制剤には、本発明のトコ
フェロール誘導体以外の、他のメラニン生成抑制作用を
有する化合物や、剤とするために通常配合される公知の
各種添加剤等を含んでいても良い。本発明のメラニン生
成抑制剤の形態は、粉体状、粒状、液体状等のいかなる剤
形でも良く、公知の方法により製剤化することができ
る。

【００３７】本発明の化粧料は、前記式(１)で示される
本発明のトコフェロール誘導体を含んでおれば良い。こ
のトコフェロール誘導体は、前述のとおり、各種活性が
期待でき、皮膚刺激性もないのでその目的に応じて各種
化粧料に配合することができる。その配合割合も目的に
応じて適宜決定することができる。例えば、美白効果を
発揮させるため、本発明のトコフェロール誘導体をメラ
ニン生成抑制作用を期待して化粧料に配合する場合は、
化粧料全量に対して０．００１〜３．０質量％で配合す
ることが望ましい。配合する化粧料の種類によって、本
発明のトコフェロール誘導体が溶解し難い場合には、界
面活性剤やアルコール等により可溶化させて配合するこ
ともできる。好ましい化粧料の種類としては、例えば、化
粧水、ミルクローション、ファンデーション、口紅、保湿ク
リーム、コールドクリーム、ハンドクリーム等のスキンケ
ア用品が挙げられる。本発明の化粧料には、その種類及
び目的に応じて公知の各種化粧料成分等を適宜選択して
配合することができる。

【００３８】

【発明の効果】本発明のトコフェロール誘導体は、トコ
フェロール構造と、ホスホリルコリン基若しくはその類
似基構造を有するので、安定性及び親水性等に優れ、抗
酸化作用、メラニン生成抑制作用、紫外線からの皮膚保
護作用、抗脂漏作用、界面活性作用又は保湿作用等の各
種活性が期待でき、メラニン生成抑制剤の有効成分又は
各種化粧料の配合成分等として有用である。また、本発
明の中間体は、前記本発明のトコフェロール誘導体の製
造に有用である。本発明の中間体及びトコフェロール誘
導体の製造方法では、これらを簡便に製造することがで
きる。本発明のメラニン生成抑制剤は、本発明のトコフ
ェロール誘導体を含むので、メラニン生成を抑制しうる
と共に、皮膚刺激性等の安全面でも期待できる。本発明
の化粧料は、本発明のトコフェロール誘導体を含むの
で、前記各種活性を期待することができる。

【００３９】

【実施例】以下に実施例に基づいて本発明をさらに詳細
に説明すが、本発明はこれらに限定されない。なお、例
中の化合物の分析、同定には¹Ｈ−ＮＭＲ、³¹Ｐ−ＮＭＲ、
¹³Ｃ−ＮＭＲ及び質量分析を用いた。ＮＭＲの機種はJE
ＯL JNM−EX２７０(日本電子(株)製)を用いた。質量分
析にはJEＯL JＭS−７００(日本電子(株)製)を用い、イ
オン化方法はFAB(Pos)で、ｍ−ニトロベンジルアルコー
ルをマトリクスとして用いて行なった。

【００４０】実施例１−１ 以下の反応を、褐色ガラス器具等を用いた遮光条件で行
った。温度計、滴下漏斗及び撹拌機を備えた３００ｍlの
丸底フラスコに２−クロロ−オキソ−１，３，２−ジオ
キサホスホラン６．６３ｇ(0.047mol)及び溶媒としてT
ＨF１５０ｍlを加え、４℃に冷却して冷却溶液を調製し
た。次いで、滴下漏斗にdl−α−トコフェロール２０．
０５g(0.047mol)、ジイソプロピルアミン４．７１ｇ(0.
047mol)及びTＨF５０ｍlを加え、この混合溶液を、反応温
度が１０℃を越えないように撹拌しながら、２時間かけ
て前記冷却溶液に徐々に滴下した。滴下終了後、反応液
の温度を徐々に２０℃に上げ、更に２４時間撹拌し続け
た。続いて、副生成物として析出したジイソプロピルア
ミン塩酸塩を濾別した後、ろ液を濃縮してオイル状の物
質４９．２gを得た。収率は９１．７%であった。得られ
たオイル状物質をＮＭＲで分析した結果を以下に示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(δ(ppｍ)、ＣＤＣｌ₃、内部標準；TＭS)：
出発原料のdl−α−トコフェロールの¹Ｈ−ＮＭＲと比
較して、次に示すホスホラン環に由来するピークの増加
が検出された。 4.25−4.48(４Ｈ、ｍ、−ＯＣＨ₂ＣＨ₂ −Ｏ−)³¹ Ｐ−ＮＭＲ(δ(ppｍ)、ＣＤＣｌ₃、外部標準；Ｈ₃ＰＯ
₄)：Ｐ由来のピークが14.33(ｍ)に検出された。以上の
結果および使用原料等から得られた化合物は下記構造式
の化合物であると認められる。

【００４１】

【化１５】

【００４２】実施例１−２ 以下の反応を、褐色ガラス容器等を用いた遮光条件で行
った。実施例１−１で得られた化合物４９．２gとアセ
トニトリル２００ｍlとを１リットルの密栓付耐圧容器
に入れた。次いで、トリエチルアミン８．８ｇ(0.15mo
l)を加えて密栓し、６０℃で１９時間撹拌した。反応液
を冷却し、析出した結晶をろ別し、減圧乾燥して白色結晶
４３．１ｇを得た。得られた結晶を２−プロパノール／
アセトニトリル混合溶媒１６０ｍlから再結晶し、白色再
結晶３８．２gを得た。収率は６４．１％であった。得
られた白色再結晶のＮＭＲ分析及び質量分析の結果を以
下に示す。また、¹Ｈ−ＮＭＲチャートを図１に、³¹Ｐ
−ＮＭＲチャートを図２に、¹³Ｃ−ＮＭＲチャートを図
３にそれぞれ示す。¹ Ｈ−ＮＭＲ(δ(ppｍ)、ＣＤＣｌ₃、内部標準TＭS)：出発
原料のdl−α−トコフェロールの¹Ｈ−ＮＭＲと比較し
て、次に示すホスホリルコリン基に由来するピークの増
加が検出された。 3.16(９Ｈ、s、−Ｎ(ＣＨ₃ )₃)、3.57(ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₂ Ｎ(ＣＨ₃)₃)、4.30(ｍ、２Ｈ、−ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ(ＣＨ₃)
₃)³¹ Ｐ−ＮＭＲ(δ(ppｍ)、ＣＤＣｌ₃、外部標準Ｈ₃Ｐ
Ｏ₄)：−3.36(ｍ)¹³ Ｃ−ＮＭＲ(δ(ppｍ)、ＣＤＣｌ₃、内部標準TＭS)；出
発原料のdl−α−トコフェロールの¹³Ｃ−ＮＭＲと比較
して、次に示すホスホリルコリン基に由来するピークの
増加が検出された。 53.88(ｓ)、59.58(ｓ)、66.14(ｓ)(−ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｎ(Ｃ
Ｈ₃)₃) 質量分析：Ｍw＝５９５．８４、メインピークとして、Ｍ
⁺¹=５９７が観測された。これらの結果から、得られた
白色再結晶は以下の構造式で示されるトコフェロール誘
導体であることを確認した。

【００４３】

【化１６】

【００４４】次いで、得られたトコフェロール誘導体
(サンプルＡとする)を用いて、５０％エタノール水溶液
中での溶解性試験を以下の方法で行なった。 ＜溶解性の測定方法＞サンプルＡを０．１ｇ秤量し、こ
れに５０％エタノール水溶液(エタノール／水=５０／５
０v／v)１０ｍlを添加して１質量％溶液を調整し、溶解
性を目視で判定した。判定基準は、完全に溶解したもの
を○、一部溶解したものを△、ほとんど溶解しないもの
を×とした。また、対照として、サンプルＢ；dl−α−
トコフェロール(キシダ化学(株)社製)、サンプルＣ；dl
−α−トコフェロール酢酸エステル(キシダ化学(株)社
製)、サンプルＤ；dl−α−トコフェロールニコチン酸
エステル(和光純薬工業(株)社製)及びサンプルＥ；dl−
α−トコフェロールリン酸二ナトリウム(SIGＭＡ社製)
についても同様な溶解性試験を行なった。これらの結果
を表１に示す。表１の結果から、本発明のトコフェロー
ル誘導体であるサンプルＡは、公知の代表的なトコフェ
ロール化合物に比して溶解性に優れることが判った。

【００４５】

【表１】

【００４６】実施例２ 実施例１−２で得られたトコフェロール誘導体を用いて
以下に示すメラニン生成抑制試験を行った。 ＜メラニン生成抑制試験方法＞実施例１−２で得られた
トコフェロール誘導体を、０μｇ／ｍｌ(添加せず)、１
２．５μｇ／ｍｌ及び２５μｇ／ｍｌの濃度に添加した
試験液を各々調整し、ヒトメラノサイト由来のＨＭ３Ｋ
Ｏ細胞を培養した培地(ダルベッコ改変イーグル培地+１
０％ＦＢＳ)に添加し、ＨＭ３ＫＯ細胞を３７℃で３日
間培養した。その後、細胞を回収し、その増殖率を血球計
算盤にて測定した。その結果、本試験条件下においてト
コフェロール誘導体は何れの濃度においても毒性は見ら
れなかった。続いて、回収した細胞の一定数(３×１０⁶c
ell)をガラス試験管に取り、２Ｎの水酸化ナトリウム１
ｍlを加えて、ピペッティングにより細胞を溶解した。こ
の細胞溶解後の色調は、細胞内に存在するメラニン色素
の量を反映して景色が濃くなるため、溶解液の４１０ｎ
ｍ付近の吸光度を測定することにより、細胞内メラニン
量を簡易的に定量することができる。比較対照として、
トコフェロール誘導体を何も添加しなかった細胞を置
き、この細胞溶解液の４１０ｎｍ吸光度をＨＭ３ＫＯ細
胞が本来持っているメラニン産生能(１００％)とし、ト
コフェロール誘導体添加時の相対メラニン産生量(％)に
よりその効果を比較した。結果を表２に示す。

【００４７】比較例１ 実施例２と同様の方法で、実施例１−２で得られたトコ
フェロール誘導体に代えて、dl−α−トコフェロールの
メラニン生成抑制試験を行った。結果を表２に示す。

【００４８】

【表２】

【００４９】表２の結果より、実施例１−２で調製した
トコフェロール誘導体の濃度に比例して、メラニン生成
が抑制されることが判った。従って、本発明のトコフェ
ロール誘導体は、メラニン生成抑制剤として、更にはこ
のような作用を期待した各種スキンケア化粧料に有用で
あることが判った。また、本発明のトコフェロール誘導
体のメラニン生成抑制能は、トコフェロールに比して格
段に優れていることも判った。

【００５０】実施例３ 実施例１−２で得られたトコフェロール誘導体を用い
て、表３に示す処方にて、常法にしたがって化粧水を調
製した。次いで、得られた化粧水について、女性(２０
〜３５歳)パネル２０人により保湿効果の評価を行なっ
た。評価は、パネルに、洗顔後、化粧水を使用してもら
い、２時間後の肌の潤いについて以下の評価基準に基づ
いて行なった。結果をパネル２０人の平均値として表３
に示す。 ＜評価基準＞ ２点：肌が十分に潤っていると感じた場合。１点：やや
肌の潤いが足りないと感じた場合。０点：肌の潤いが足
りないと感じた場合。

【００５１】比較例２及び３ 表３に示す処方にて、常法にしたがって化粧水を調製し
た。次いで、得られた各化粧水について実施例３と同様
にパネル試験を行なった。結果を表３に示す。

【００５２】

【表３】

【００５３】実施例４ 実施例１−２で得られたトコフェロール誘導体を用い
て、表４に示す処方にて、常法にしたがって乳液を調製
した。次いで、得られた乳液について、実施例３と同様
にパネル試験を行なった。結果を表４に示す。 比較例
４及び５ 表４に示す処方にて、常法にしたがって乳液を調製し
た。次いで、得られた乳液について実施例３と同様にパ
ネル試験を行なった。結果を表４に示す。

【００５４】

【表４】

【００５５】表３及び４の結果より、実施例１−２で製
造したトコフェロール誘導体を用いた化粧水及び乳液
は、dl−α−トコフェロール又はdl−α−トコフェロー
ルアセテートを配合した比較例２〜５の化粧水及び乳液
に比して保湿効果に優れることが判った。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１−２で得られた化合物の¹Ｈ−ＮＭＲ
チャートである。

【図２】実施例１−２で得られた化合物の³¹Ｐ−ＮＭＲ
チャートである。

【図３】実施例１−２で得られた化合物の¹³Ｃ−ＮＭＲ
チャートである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/6615 Ａ６１Ｋ 31/6615 31/765 31/765 Ａ６１Ｐ 17/16 Ａ６１Ｐ 17/16 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ｃ０７Ｆ 9/6574 Ｚ Ｃ０８Ｇ 65/327 Ｃ０８Ｇ 65/327 Ｃ０８Ｌ 71/02 Ｃ０８Ｌ 71/02 Ｆターム(参考） 4C083 AA122 AC022 AC072 AC102 AC122 AC302 AC442 AC482 AC841 AC842 CC04 CC05 CC19 DD23 DD27 DD31 EE12 EE16 EE17 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA09 MA01 MA04 MA63 NA14 ZA89 ZB21 4H050 AA01 AA02 AA03 AB12 AB84 AC70 WA15 WA23 4J002 CH051 GB00 4J005 AA02 BD05 BD07

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(１)で示されるトコフェロール誘導
   体。 【化１】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一若しくは異なる基であっ
   て、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ⁴は−Ｃ₁₆Ｈ₃₃又は
   −Ｃ₁₆Ｈ₂₇を示す。Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一若しくは異な
   る基であって、炭素数１〜４のアルキル基を示す。ＡＯ
   は炭素数２〜４のアルキレンオキシ基を示し、ｍが２以
   上の場合には、各ＡＯは同一でも異なっていてもよく、
   これらはランダム若しくはブロック状に付加していても
   よい。ｍは０〜１００の整数、ｎは２〜４の整数を示
   す。)
2. 【請求項２】 式(１)における、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶
   及びＲ⁷がメチル基であり、Ｒ⁴がＣ₁₆Ｈ₃₃であり、ｎが
   ２、ｍが０である請求項１に記載のトコフェロール誘導
   体。
3. 【請求項３】 式(２)で示される、請求項１に記載のト
   コフェロール誘導体の中間体。 【化２】 (式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一若しくは異なる基であっ
   て、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ⁴は−Ｃ₁₆Ｈ₃₃又は
   −Ｃ₁₆Ｈ₂₇を示す。ＡＯは炭素数２〜４のアルキレンオ
   キシ基を示し、ｍが２以上の場合には、各ＡＯは同一で
   も異なっていてもよく、これらはランダム若しくはブロ
   ック状に付加していてもよい。ｍは０〜１００の整数、
   ｎは２〜４の整数を示す。)
4. 【請求項４】 式(３)で示される化合物と式(４)で示さ
   れる化合物とを、有機塩基の存在下で反応させることを
   特徴とする請求項３に記載の中間体の製造方法。 【化３】 (式(３)中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は同一若しくは異なる基であ
   って、メチル基又は水素原子を示し、Ｒ⁴は−Ｃ₁₆Ｈ₃₃又
   は−Ｃ₁₆Ｈ₂₇を示す。ＡＯは炭素数２〜４のアルキレン
   オキシ基を示し、ｍが２以上の場合には、各ＡＯは同一
   でも異なっていてもよく、これらはランダム若しくはブ
   ロック状に付加していてもよい。ｍは０〜１００の整数
   を示す。式(４)中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは２〜４
   の整数である。)
5. 【請求項５】 請求項３に記載の中間体に、式(５)で示
   される第３級アミンを反応させることを特徴とする請求
   項１に記載のトコフェロール誘導体の製造方法。 【化４】 (式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は同一若しくは異なる基であっ
   て、炭素数１〜４のアルキル基を示す。)
6. 【請求項６】 請求項１記載のトコフェロール誘導体を
   含むメラニン生成抑制剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載のトコフェロール誘導体を
   含む化粧料。