CN1069904C - 水稳定的l－抗坏血酸衍生物及其制法和含它的增白美容组合物 - Google Patents

水稳定的l－抗坏血酸衍生物及其制法和含它的增白美容组合物 Download PDF

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Abstract

本发明在此披露了一种由以下通式(Ⅰ)
所表示的具有改进的水稳定性的L-抗坏血酸衍生物和一种制备其的方法，以及一种包含其作为活性成分的皮肤增白美容组合物。

Description

水稳定的L-抗坏血酸衍生物及其制法和含它的增白美容组合物
本发明涉及一种具有改进的水稳定性的L-抗坏血酸衍生物和用于制备其的方法，并涉及一种包含其作为活性成分的皮肤增白美容组合物。
L-抗坏血酸具有强抗氧活性，促进胶原的生物合成和成纤维细胞的增生。它在抑制黑色素的形成上是特别有效的，并由此可用在以防止异常的色素沉积如雀斑为目的的局部施用中。
然而抗坏血酸在含水载体中容易因氧化而分解，引起其在长期储存过程中的活性降低。
在这种情况下，已进行了最新研究以提供一种在含水载体中稳定的新衍生物。所提的衍生物的形态是通过L-抗坏血酸的2-、3-、5-或6-位羟基与磷酸或硫酸或脂肪酸如硬脂酸和棕榈酸的酯化而得到的酯。这些衍生物的酯键可轻易地被一种水解酶解离，以释放出L-抗坏血酸，并由此产生了L-抗坏血酸的有效生理作用。例如，有一种抗坏血酸2-磷酸镁(抗坏血酸2位上的磷酸镁)。该化合物由于磷酸基的引入可轻易地透皮渗透把L-抗坏血酸传输至真皮层，其自身在含水载体中也是非常稳定的，不会因氧化而有任何变色。因此该化合物已被推荐为一种用于皮肤增白美容组合物的活性成分(JP1-283208A,JP3-227907A)。
然而尽管抗坏血酸2-磷酸镁在其自身的稳定性上有所改进，但是它存在有自己形成不溶的晶体或与其它成分如阴离子聚合物和表面活性剂在含水载体中沉淀的缺点。这种沉淀被认为是由于在水中的低溶解度造成的。
最近，抗坏血酸2-O-α-葡萄糖苷已被提出作为没有以上问题或缺点的新材料。该衍生物是通过发酵生产的。然而直到现在，其抑制黑色素形成的透皮渗透或作用还是不确定的。此外因为它是通过发酵提供的，所以它是非常昂贵的。
因此本发明人已进行了深入的研究，以提供一种其自身在含水载体中非常稳定且不会在含水载体中引起任何沉淀的新衍生物。他们经过努力发现了键接到L-抗坏血酸2-羟基上的磷酸基。作为该磷酸基，他们考虑3-胺基丙烷磷酸，它在水中具有良好溶解度，以用于任何种类的美容组合物，只要组合物含有一些水。那即是说，他们通过磷酸酯键将3-胺基丙烷磷酸引入到L-抗坏血酸2-羟基上，以产生2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸基酯。
特别是，3-胺基丙烷磷酸自身是能够提高皮肤的水分保持能力、对变质的复原能力以及坚固性的活性美容材料，因此能有效地延缓皮肤衰老。此外，它不会引起对皮肤的刺激且为稳定的，以便容易配制成美容产品，还能够促进细胞生长和表皮胶原的生物合成。基于这些效果和作用，包含3-胺基丙烷磷酸的美容组合物已在美国专利5,723,645中被提出。
本发明人证实2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸基酯自身是非常稳定的，没有任何因氧化而造成的变色及活性的降低，而且不会引起在含水载体中的任何沉淀。由于该衍生物可轻易地通过磷酸基而透皮渗透，而且一旦被吸收可以很容易地被一种水解酶分解，以释放出抗坏血酸和3-胺基丙烷磷酸。可以预知包含该衍生物的美容组合物能够提供抗坏血酸和3-胺基丙烷磷酸两者在皮肤上的有效生理作用。基于此期望，本发明得以完成。
因此，本发明的一个目的是提供一种由以下通式(Ⅰ)所表示的新的L-抗坏血酸衍生物，其自身是非常稳定的，且不会引起在含水载体中的任何沉淀。
进而本发明的另一个目的是提供一种制备所述L-抗坏血酸衍生物(Ⅰ)的方法，并提供一种含有所述L-抗坏血酸衍生物(Ⅰ)作为活性成分的皮肤增白美容组合物，它能够抑制黑色素的形成，并因此产生了皮肤增白效果，还能够防止皮肤起皱，并因此有效地延缓皮肤衰老。
由本发明提供的L-抗坏血酸衍生物是由以下通式(Ⅰ)
Figure C9810149900071
所表示的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯。
L-抗坏血酸衍生物(Ⅰ)(该化合物以下将称作“AsA-APPA”，它是抗坏血酸-胺基丙烷磷酸二酯的简写)是一种其中3-胺基丙烷磷酸是通过磷酸酯键结合到抗坏血酸的2-羟基上的化合物。该化合物在含水载体中非常稳定，没有任何因氧化而造成的变色及活性的降低，而且在水中具有良好的溶解度，不会引起任何沉淀。进而它可轻易地通过磷酸基而透皮渗透，而且一旦被吸收，该化合物可以很容易地被一种水解酶解离，以释放出抗坏血酸和3-胺基丙烷磷酸。因此，该化合物能够提供由抗坏血酸抑制黑色素形成的活性以及由3-胺基丙烷磷酸延缓皮肤衰老的活性。
按照本发明，用于制备由式(Ⅰ)所表示的AsA-APPA的方法包括美国专利5,723,645中所披露的用于制备3-胺基丙烷磷酸(3-APPA)的方法。所披露的3-APPA的制备方法是简单的且经济的，因为它采用了两步法以及廉价的磷酰氯，因此可有利于工业化生产。
详细地说，用于制备本发明L-抗坏血酸衍生物(Ⅰ)的方法包括以下步骤：
(1)在大约0～5℃的温度下，在有机碱的存在下将3-胺基-1-丙醇与磷酰氯以1∶1～1.3的当量比于有机溶剂中反应大约1～2个小时，以生成由以下通式(Ⅱ)
所表示的2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物；
(2)在有机碱的存在下，将步骤(1)中所述的化合物(Ⅱ)与5,6-羟基保护的L-抗坏血酸于有机溶剂中反应，生成由以下通式(Ⅲ)
Figure C9810149900081
所表示的L-抗坏血酸衍生物；
(3)在大约5～100℃的温度下，通过向其中加入蒸馏水使所述步骤(2)中的L-抗坏血酸衍生物(Ⅲ)水解大约3小时，以生成2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯；
(4)用极性有机溶剂将所述步骤(3)中的产品进行重结晶；和
(5)可选择性地用一种强碱或碱将所述步骤(4)中的产品进行中和，以生成盐。
该方法可通过以下反应来表示：<反应式>
在步骤(1)中，3-胺基1-丙醇与磷酰氯之间的反应优选地以1∶1～1.3的当量比进行的。当这种比率低于1∶1时，就不能得到目标产品。而当该比率高于1∶1.3时，可得到目标产品和过多的副产品。
在该步骤中，生成3-胺基-1-丙醇与磷酰氯的1∶1中间体络合物的产率为95％或更多，而生成作为副产品的3-胺基-1-丙醇与磷酰氯的2∶1络合物的产率为1～2％或更少。然而副产品可通过色层分离法或用甲苯重结晶来去除。特别是，磷酰氯的三个氯原子中的两个被3-胺基-1-丙醇中官能羟基和胺基基团取代，然后环化成2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物。而第三个氯原子在5℃或更低的温度下是不活泼的，因此不被取代。原因是2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物中的氯原子在惰性的无水溶剂中是稳定的，且不容易被3-胺基-1-丙醇取代。因此步骤(1)中的反应优选地在5℃或更低的温度下进行，以防止3-胺基-1-丙醇与磷酰氯的2∶1副产品的生成。在这种情况下，磷酰氯的第三个氯原子不需要用例如酯基或胺基来保护，该步骤能够以简单且容易的方式进行。而由于在低于0℃的温度下反应物的溶解度可能降低，且反应可能缓慢地和困难地进行，未反应的原料数量可能增加，导致了产率的降低。因此步骤(1)中的反应优选地在0～5℃的温度下进行。
在该步骤中采用的有机碱可包括(但不限于此)吡啶和三乙胺。在它们中间，三乙胺是优选采用的。
进而，在该步骤中采用的有机溶剂可包括(但不限于此)二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚和其它的惰性溶剂。在它们中间，二氯甲烷是优选采用的。
在步骤(2)中，L-抗坏血酸的5,6-羟基可用保护基团如苯亚甲基、苯亚乙基、亚异丙基来保护。在它们中间，可优选采用亚异丙基作为保护基团。
在步骤(2)中采用的有机碱可包括(但不限于此)吡啶和三乙胺。在它们中间，三乙胺是优选采用的。
进而，在步骤(2)中采用的有机溶剂可包括(但不限于此)二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚和其它的惰性溶剂。在它们中间，氯仿是优选采用的。
在步骤(2)中生成的化合物(Ⅲ)在水溶液中是一种强酸(例如在1％的水溶液中pH值为2)。因此抗坏血酸部分的5,6-羟基和氧氮磷杂环己烷环部分的P-N键能够轻易地通过加入蒸馏水而不用加入酸性催化剂，然后通过在5～100℃，优选在大约50℃的温度下搅拌大约3小时就可水解。
产品可用极性有机溶剂通过重结晶来纯化。极性溶剂可包括(但不限于此)甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈或二噁烷。
进而，产品AsA-APPA可优选地以一种通过强碱或碱的中和作用得到的盐的形式来使用，因为产品自身是酸性的。在该步骤(5)中所采用的中和剂可包括(但不限于此)碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化钙、氧化镁、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、聚季鎓-4、聚季鎓-6、聚季鎓-7、聚季鎓-10、聚季鎓-11和聚季鎓-16、月桂基二甲基苄基氯化铵和硬脂基二甲基苄基氯化铵。
进而，本发明提供包含由上述方法生产的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯或其盐作为活性成分的皮肤增白美容组合物，它能够抑制黑色素的形成并因此产生了皮肤增白效果，还能够防止皮肤起皱并因此有效地延缓皮肤衰老。该组合物可包含0.005-10％重量的，优选为0.01-3％重量的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯或其盐，这可根据组合物的配方或最终用途来选择。进而用该组合物可配成(但不局限于此)皮肤软化剂、收敛剂、营养花露水、营养霜、按摩霜、香精、眼霜、眼香精、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、团块、粉末、体洗液、体霜、体油或体香精。
本发明将通过以下实施例得到更详尽的描述。然而这些实施例仅为说明的目的而提供，因此不应被看作对在所附上的权利要求中所表述的本发明范围的限定。<制备实施例1>
2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物的制备
将34.1ml(0.36mol)的磷酰氯溶解在400ml的二氯甲烷中。然后将所得的溶液在冰浴中冷却至0～5℃。
在另一反应器中，用200ml的二氯甲烷将28ml(0.36mol)的3-胺基-1-丙醇和102ml(0.73mol)的三乙胺稀释，然后慢慢加到以上溶液中2小时。加入之后，将所得的混合物过滤以去除三乙基氯化铵。滤液用100ml的蒸馏水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩。向其中加入甲苯以产生晶体。然后将产品在减压下干燥以得到53g的白色粉末状标题产品，这可由IR和NMR来证实。
熔点：79～82℃
IR(CHCl3,cm-1):3254,1477,1274,1092,1036,996
1H-NMR(CDCl3):δ(ppm)=1.7(m,1H),1.1(m,1H),3.3(m,2H),4.4(m,
                                    2H),4.9(br,1H)
13C-NMR(CDCl3):δ(ppm)=25.78,25.85,42.05,42.11,71.69,71.81<制备实施例2>
2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯的制备
将10g(0.046mol)的其5,6-羟基基团被亚异丙基保护的L-抗坏血酸溶解在100ml的氯仿中，然后在5℃的冰浴中向其中加入12.9ml(0.093mol)的三乙胺。在相同的温度下，将8.6g(0.055mol)的在制备实施例1中生成的2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物溶解在20ml的氯仿中并将其慢慢加入以上溶液中。加入之后，在室温下将混合物搅拌一夜。
有机层用磷酸水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并用活性炭脱色。在减压下将溶液过滤和浓缩。加入30ml的蒸馏水，并在50℃的恒温器中搅拌3个小时。然后将产品在减压下干燥以得到6g的白色粉末状标题产品，这可由IR和NMR来证实。
熔点：176～180℃
IR(KBr,cm-1):3407,3322,3101,2914,1747,1673,1664,1533,
                 1364,1218,1072
1H-NMR(D2O):δ(ppm)=1.9(m,2H),3.05(t,2H),3.62(m,2H),
                            3.98(m,3H),4.90(s,1H)
13C-NMR(D2O):δ(ppm)=26.76,22.86,32.35,57.30,59.77,59.84,
                              64.15,71.55,71.72,109.79,109.88,
                              156.58,156.63,167.32,167.38<制备实施例3～7>
2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸盐的制备
在每个实施例中，将1g的在制备实施例2中生成的AsA-APPA溶解在30ml的蒸馏水中，然后在制备实施例3中加入5％的碳酸钠水溶液，在制备实施例4中加入5％的碳酸钾水溶液，在制备实施例5中加入氢氧化钙，在制备实施例6中加入氧化镁，在制备实施例7中加入5％的三乙醇胺水溶液，使得溶液的pH值为7。将所得的溶液冻干以得到各自白色固体状的盐。<实验性实施例1>AsA-APPA的稳定性
将L-抗坏血酸和在制备实施例2中生成的AsA-APPA分别溶解在pH值为7的缓冲溶液中，以达到50μM的浓度，然后保持在50℃的恒温器中。在恒定时间间隔内，测量AsA-APPA在259nm上和L-抗坏血酸在266nm上的UV吸光度，根据残留比率(％)来评估测试样品的稳定性。结果在表1中显示。
                          <表1>
30分钟 1小时 3小时 6小时 24小时 6天 10天
AsA-APPA  100  100  100  100  99.1  99.5  93.5
L-抗坏血酸 17.2  1.0  0     0     0     0     0
如以上表1中所示，L-抗坏血酸在大约1小时之内就分解，而本发明的AsA-APPA在中性水溶液中是非常稳定的。<试验性实施例2>AsA-APPA在含水载体中的稳定性
将制备实施例3和实施例6中的化合物和L-抗坏血酸2-磷酸镁各3g溶解在100ml的蒸馏水中，然后保持在50℃的恒温器中达30分钟。随时间变化观察沉淀和变色。结果在表2中显示。
                            <表2>
    经过天数 1  3  5  7  9  11  13  15  30
    制备实施例3 沉淀 -  -  -  -  -  -   -   -   -
变色 -  -  -  -  -  -   -   -   -
    制备实施例6 沉淀 -  -  -  -  -  -   -   -   -
变色 -  -  -  -  -  -   -   -   -
    比较实施例1 沉淀 - +  +  ++   ++  ++  +++   +++   +++
变色 -  -  -  -   -  -   -   - +
    (说明)
    评估体系     沉淀     变色
    -     无沉淀     无色或淡黄色
    +     轻微沉淀     很少变色
    ++     一些沉淀     严重变色
    +++     严重沉淀     特别严重变色
如以上表2中所示，本发明化合物随着时间的变化，在含水载体中不会引起沉淀和变色。<试验性实施例3>成纤维细胞的增生
用1型胶原酶处理从新表皮组织中得到的皮肤以去除表皮层。将所得的成纤维细胞在Dulbecco’s Modified Eagle’s Media(DMEM)中培养。
成纤维细胞的量可通过MTT方法来测定。结果是制备实施例2中的化合物即使在低至10mM的浓度下也显示出成纤维细胞的有效增生。<试验性实施例4>AsA-APPA对活体的安全性
因为美容材料是应用在皮肤上的，所以它们对活体的安全性是非常重要的。在本发明中，AsA-APPA对皮肤的毒性和刺激是通过以下实验来检测的。结果证明AsA-APPA对活体是安全的。(4-1)急性口服毒性试验：
用生理盐水将100ml/kg的制备实施例2中的AsA-APPA稀释以得到50％的测试样品。该测试样品通过口服供给十只(五只雄的和五只雌的)重20～33g的ICR老鼠(AsA-APPA的供给量：5g/kg重量)。作为对比，将10ml/kg的生理盐水通过口服供给十只(五只雄的和五只雌的)重20～33g的ICR老鼠(AsA-APPA的供给量：0g/kg重量)。
当天，连续6小时中每个小时都观察总的状况。然后从第二天至第14天，每天都观察总的状况(临床症状)，毒性症状，死亡以及诸如此类。而且，在第1,3,7和14天测量重量的变化。
任何在观察期内死亡的老鼠被立即进行尸体解剖，而活着的老鼠则在观察期后进行尸体解剖。用肉眼观察内部器官，而且一旦发现异常症状就进行病理组织试验。
结果，没有死亡的老鼠而且与对比组相比没有观察到在体重变化上的显著差异。同时尸体解剖记录说明没有观察到异常症状。
按照Litchfield-Wilcoxon’s方法，在急性口服中AsA-APPA的LD50(致死量)是5g/kg。(4-2)急性皮肤毒性试验：
用生理盐水将4ml/kg的制备实施例2中的AsA-APPA稀释以得到50％的测试样品。该测试样品被透皮供给十只(五只雄的和五只雌的)重20～33g的ICR老鼠(AsA-APPA的供给量：2g/kg重量)。作为对比，将4ml/kg的生理盐水透皮供给十只(五只雄的和五只雌的)重20～33g的ICR老鼠(AsA-APPA的供给量：0g/kg重量)。
在大约24小时之前，每只老鼠的背部都被剃毛，尺寸达1.5×1.5cm2。然后每个剃毛部位用1×1cm2的浸渍了测试和对比样品之一的纱布包覆，并用一种非刺激性的胶带固定达24小时。
当天，连续6小时中每个小时都观察总的状况。然后从第二天至第14天，每天都观察总的状况(临床症状)，毒性症状，死亡以及诸如此类。进而在第1,3,7和14天测量体重的变化。
任何在观察期内死亡的老鼠被立即进行尸体解剖，而活着的老鼠则在观察期后进行尸体解剖。用肉眼观察内部器官而且一旦发现异常症状就进行病理组织试验。
结果，没有死亡的老鼠而且与对比组相比没有观察到在体重变化上的显著差异。同时尸体解剖记录说明没有观察到异常症状。
按照Litchfield-Wilcoxon’s方法，在急性皮肤暴露中AsA-APPA的LD50(致死量)是2g/kg。(4-3)原发性皮肤刺激试验
试验是对十二只其背部在24小时之前已剃毛的新西兰白雄兔进行的。用生理盐水将0.1ml的制备实施例2中的AsA-APPA稀释以得到50％的测试样品。
该测试样品被应用于右背的两个部位(2.5cm×2.5cm)(每个部位上AsA-APPA的量：0.5ml)。作为对比，用1.0ml的生理盐水处理左背的两个部位(2.5cm×2.5cm)。每个测试部位用纱布包覆，该纱布是用一种非刺激性的胶带固定的。24小时之后，用生理盐水清洗测试部位。
结果，在除掉斑贴之后没有观察到皮肤异常如红斑和水肿。而且归因于红斑的Draize PⅡ(原发性刺激指数)为0.13，表明AsA-APPA是非刺激的或非常低刺激的(如果有的话)。(4-4)眼刺激试验
试验是用九只新西兰白兔进行的。
用生理盐水将0.1ml的制备实施例2中的AsA-APPA稀释以得到10％的测试样品。将该测试样品滴到每只兔的右眼，左眼作为对比。在20～30秒之后，它们中间只有三只兔是用无菌盐水进行彻底冲洗的。
在24小时之后，在角膜，虹膜和结膜上没有观察到对眼的刺激。在冲洗和不冲洗的情况下眼粘膜的刺激率(M.O.I)都为0.0。(4-5)皮肤过敏试验
试验是按照Maggnusson和Kligman的方法(Guinea猪的最大化试验)对六只(三只雄的和三只雌的)重300～360g的Guinea猪(Hartley AlbinoGuinea猪)进行的。
为了确定在对轻度刺激所作的诱导试验和对无刺激所作的激发试验中使用的测试样品的浓度，对每次试验的三只Guinea猪，分别使用6.25％、12.5％和25.0％的测试样品进行原发性刺激。对每只动物来说，背的左部和右部的每个部位(2.5cm×2.5cm)是用三种浓度的测试样品(用量为0.5ml的AsA-APPA/每部位)进行处理的，然后用纱布包覆，该纱布用一种非刺激性的胶带固定24小时。然后使用26-规格的1/2英寸长的针将0.1ml的25.0％AsA-APPA经皮内注射到两只猪中的每一只(一只雄的和一只雌的)。7天之后，将相同的部位进行剃毛并用在凡士林浓度为10％的SLS进行预处理。然后用0.5ml的AsA-APPA/每部位的量处理每个测试部位，再用纱布包覆，该纱布用一种非刺激性的胶带固定48小时。两周之后，剃毛猪的左背用测试样品进行处理，而右背则用生理盐水进行处理。24小时之后，用生理盐水清洗测试部位。
作为对比，用生理盐水代替测试样品以相同的方法进行试验。
结果，在除掉斑贴之后的24、48和72小时内没有观察到皮肤异常如红斑和水肿。按照Kligman的标准，AsA-APPA是属于1级的，这表明AsA-APPA对皮肤是非常安全的。(4-6)人的斑贴试验
试验是按照CTFA指南(The Cosmetic,Toiletry and FragranceAssociation Inc.Washington,D.C.,20023,1991)对三十位年龄在20～30岁之间的健康女性进行的。
用70％的乙醇清洗被试验者的背部并干燥，然后用包含20μl的加入了10％制备实施例2中的AsA-APPA的斑贴载体的翼式腔贴敷。翼式腔是使用一种微孔胶带固定在测试部位上的。24小时之后，去除胶带和腔，然后用标记笔给测试部位作上标记。在24小时或48小时之后，观察测试部位的皮肤反应，并根据ICDRG(Internatoinal ContactDermatitis Research Group)的标准来评估皮肤刺激。
结果，除了1％的红斑，很难观察到原发性刺激反应，但是在48小时之后，所有的刺激都消退了。平均反应为0.42。
                         <表3>
    样品     反应(％),N=30
    24小时     48小时     平均反应
AsA-APPA     1     0     0.42
斑贴载体     1     0     0.42
                    样品的级别*平均反应=--------------------------×100×1/24(最大级别)×30(总的样品)
(4-7)重复伤人斑贴试验
试验是按照CTFA指南(The Cosmetic,Toiletry and FragranceAssociation Inc.Washington,D.C.,20023,1991)对二十位年龄在20～30岁之间的健康女性进行的。
用70％的丙醇清洗被试验者的背部并干燥，然后用包含20μl的加入了10％制备实施例2中的AsA-APPA的斑贴载体的翼式腔帖敷。三周内(诱导期)每24小时重复贴敷。在大约二周之后，完成了激发伤害斑贴。在该步骤中，在诱导期间试验的部位和新部位都用斑贴贴敷达48个小时。然后去除斑贴，在其之后的第24、48和72小时观察测试部位的皮肤反应。并按照ICDRG(Internatoinal Contact Dermatitis ResearchGroup)的标准进行评估。
结果，没有观察到重复刺激或过敏刺激。在诱导期间和激发期间内的平均反应分别为0.14和0。
                         <表4>
样品 诱导期(周) 平均反应(％)N=20 激发期(小时) 平均反应(％)N=20
    1     2     3  24  48     72
 AsA-APPA     1     -     -     0.14  -  -     -     0
 斑贴载体     -     1     -     0.14  -  -     -     0
试验(4-1)至(4-7)的结果列在表5中。
                          <表5>
    项目     结果     评估结论
    急性口服毒性试验     LD50＞5g/kg     无毒的
    急性皮肤毒性试验     LD50＞2g/kg     无毒的
    原发性皮肤刺激试验     PH=0.13     轻微刺激
    眼刺激试验     M.O.I=0     无刺激
    皮肤过敏试验 Kligman级别：1     轻微过敏
    人的斑贴试验 平均反应=0.42     无刺激
重复伤害的人的斑贴试验 平均反应=0.14     无刺激
通过以上实验，可以证明AsA-APPA在皮肤上的局部应用中是一种安全材料。<实施例1和对比例1～5>霜剂
    原料 实施例1     对比例
1 2 3 4 5
鲸蜡硬脂基醇 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
亲油的单硬脂酸甘油酯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
单硬脂酸聚氧化乙烯脱水山梨糖醇(EO=20) 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
自乳化的单硬脂酸甘油酯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
辛/癸酸三甘油酯 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
液体石蜡 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
角鲨烷 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
乙酸生育酚酯 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
阿兰醇 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
甘油 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
丙二醇 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
黄原胶 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
防腐剂 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
香精 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
L-抗坏血酸(AsA) - - 0.5 - - 0.25
3-胺基丙烷磷酸(3-APPA) - - - 0.5 - 0.25
AsA-APPA(制备实施例3) 0.5 - - - - -
L-抗坏血酸2-磷酸镁 - - - - 0.5 -
蒸馏水 至100 至100 至100 至100 至100 至100
<实施例2和对比例6～10>皮肤软化剂
    原料 实施例2     对比例
6 7 8 9 5
    蒸馏水 至100 至100 至100 至100 至100 至100
POE-16辛基十二烷基醚 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
聚山梨酸酯-60 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
甘油 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
丙二醇 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
聚乙二醇4000 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
阿兰醇 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
羧甲基纤维素钠 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
L-抗坏血酸(AsA ) - - 0.5 - - 0.25
3-胺基丙烷磷酸(3-APPA) - - - 0.5 - 0.25
AsA-APPA(制备实施例3) 0.5 - - - - -
L-抗坏血酸2-磷酸镁 - - - - 0.5 -
乙醇 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0 7.0
香精 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
防腐剂 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
<实验性实施例5>对皮肤的安全性
为了评估包含AsA-APPA的增白美容组合物作用于皮肤上的安全性，对实施例1～2和对比例1～10中的组合物进行了常规的斑贴试验，并且按照以下的评分体系来估计皮肤刺激的程度。<评估体系>
++++++±-= 特别严重的刺激，估计不适合作化妆品严重的刺激，估计最好不用作化妆品少量的刺激，估计小心用作化妆品轻微的刺激无刺激，估计适合于过敏性皮肤在重复使用中无刺激
                           <表6>
实施例     对比例
    1     2  1  2  3  4  5  6  7  8  9     10
评估结论     =     -  =  -  = ± ±  =  +  ±  +    -
如表6中所示，包含AsA-APPA的组合物对皮肤是不刺激的。<实验性实施例6>增白效果
为了评估包含AsA-APPA的美容组合物的增白效果，对实施例1～2和对比例1～10中的组合物进行以下实验。
将具有四个孔直径为1.5cm的斑贴用于十位健康志愿者的两只胳膊的下部并在10cm的距离上用TL20W/12UV灯(Philips)和TL20W/09UV灯(Philips)所产生的UV线以1.5MED(最小有效剂量)进行刺激，一天一次共两天。然后将被试验者分成A和B两组。实施例1和对比例1-5中制备的每种霜剂用于A组，而实施例2和对比例6～10中制备的每种皮肤软化剂用于B组，一天两次共6周。用肉眼观察并评估皮肤增白效果：无效，有效和明显有效。结果在表7中显示出来。
                          <表7>
样品组合物 明显有效     有效     无效
实施例1     2     2     6
实施例2     1     3     6
对比例1     -     -     10
对比例2     3     1     6
对比例3     -     1     9
对比例4     1     3     6
对比例5     1     2     7
对比例6     -     -     10
对比例7     1     2     7
对比例8     -     1     9
对比例9     1     1     8
对比例10     -     1     9
如表7中所示，包含AsA-APPA(实施例1或2)的组合物的增白效果与包含L-抗坏血酸2-磷酸镁(对比例4或9)的组合物的增白效果相似，而它比包含AsA(对比例2或7)的组合物的增白效果稍差一点。

Claims (12)

1．由以下通式(Ⅰ)所表示的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯或其盐。
Figure C9810149900021
2．根据权利要求1的2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯，其中所说的盐选自由钠、钾、钙、镁、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、聚季鎓-4、聚季鎓-6、聚季鎓-7、聚季鎓-10、聚季鎓-11与聚季鎓-16、月桂基二甲基苄基氯化铵及硬脂基二甲基苄基氯化铵而得到的盐。
3．一种制备权利要求1的所述2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在大约0～5℃的温度下，在有机碱的存在下将3-胺基-1-丙醇与磷酰氯以1∶1～1.3的当量比于有机溶剂中反应大约1～2个小时以生成由以下通式(Ⅱ)
Figure C9810149900022
所表示的2-氯四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷P-氧化物；
(2)在有机碱的存在下，将步骤(1)中的所述化合物(Ⅱ)与5,6-羟基保护的L-抗坏血酸于有机溶剂中反应生成由以下通式(Ⅲ)
Figure C9810149900023
所表示的L-抗坏血酸衍生物；
(3)在大约5～100℃的温度下，通过向其中加入蒸馏水，使所述步骤(2)中的L-抗坏血酸衍生物(Ⅲ)水解大约3个小时，以生成2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯；
(4)用一种极性有机溶剂将所述步骤(3)中的产品进行重结晶；和
(5)可选择性地用一种强碱或碱将所述步骤(4)中的产品进行中和以生成一种盐。
4．根据权利要求3的方法，其中步骤(1)中的所述有机碱为吡啶或三乙胺。
5．根据权利要求3的方法，其中步骤(1)中的所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚和其它的惰性溶剂。
6．根据权利要求3的方法，其中用于保护L-抗坏血酸的5,6-羟基的保护基团选自苯亚甲基、苯亚乙基和亚异丙基。
7．根据权利要求3的方法，其中步骤(2)中的所述有机碱为吡啶或三乙胺。
8．根据权利要求3的方法，其中步骤(2)中的所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、乙醚和其它的惰性溶剂。
9．根据权利要求3的方法，其中制备一种盐。
10．根据权利要求9的方法，其中用于步骤(5)中的中和剂选自碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氧化钙、氧化镁、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、三乙醇胺、聚季鎓-4、聚季鎓-6、聚季鎓-7、聚季鎓-10、聚季鎓-11和聚季鎓-16、月桂基二甲基苄基氯化铵和硬脂基二甲基苄基氯化铵。
11．一种包含权利要求1中的所述2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯或其盐的皮肤增白美容组合物。
12．根据权利要求11的增白美容组合物，其中包含0.005～10％重量的所述2-(3-胺基丙烷磷酸)-L-抗坏血酸酯或其盐。
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19831056A1 (de) * 1998-07-13 2000-01-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Salzen von Ascorbyl-2-phosphorsäureestern
US6388098B1 (en) * 1999-03-18 2002-05-14 Showa Denko Kabushiki Kaisha Process for preparing ascorbic acid-2-monophosphate salt
DE19936686A1 (de) * 1999-08-04 2001-02-08 Beiersdorf Ag Verwendung von kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Stabilisierung von Ascorbinsäure und/oder Ascorbylverbindungen
JP5106715B2 (ja) * 1999-09-24 2012-12-26 アルロン・ジャパン株式会社 Ｌ−アスコルビン酸、ｌ−アスコルビン酸誘導体の皮膚真皮層への放出方法に使用するための組成物
JP2001270816A (ja) * 2000-03-23 2001-10-02 Ichimaru Pharcos Co Ltd 化粧料組成物
AU1482102A (en) * 2000-11-14 2002-05-27 Tocovite Pty Ltd Complexes of phosphate derivatives
AUPR549901A0 (en) 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
KR100406124B1 (ko) * 2001-03-30 2003-11-15 주식회사 태평양 자외선에 의해 증가하는 프로스타글란딘을 억제하는성분과 멜라닌 합성을 억제하는 성분을 동시에 함유하는미백 화장료 조성물
AU2002317053B2 (en) * 2001-07-27 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
KR100411205B1 (ko) 2001-08-27 2003-12-18 주식회사 태평양 멘톨 유도체 및 그의 제조방법
AU2002950713A0 (en) * 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US7025957B2 (en) * 2002-09-06 2006-04-11 Desert Whale Jojoba Company Composition and method to whiten skin
CN1275953C (zh) * 2002-12-18 2006-09-20 高丽雅娜化妆品股份有限公司 新型视黄醇衍生物及包含该视黄醇衍生物的化妆品组合物
WO2004064831A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Vital Health Sciences Pty Ltd Compounds having anti-proliferative properties
US20040191330A1 (en) * 2003-03-31 2004-09-30 Keefe Candace R. Daily skin care regimen
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
JP2005082522A (ja) * 2003-09-08 2005-03-31 Kanebo Cosmetics Inc 美白化粧料
ATE495730T1 (de) * 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
EP1666484B1 (en) * 2004-03-25 2012-10-31 Toyo Beauty Co., Ltd. Ascorbic acid derivatives and skin-whitening cosmetics
WO2005094774A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-13 Unilever Plc Skin lightening compositions comprising goya (momordica charantia) and pine extract
US20090233881A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-17 Vital Health Sciences Pty. Ltd Compounds having anti-cancer properties
KR101056879B1 (ko) * 2005-06-08 2011-08-12 (주)아모레퍼시픽 세사몰 유도체 또는 그의 염, 그의 제조방법, 및 이를함유하는 피부외용제 조성물
NZ565049A (en) * 2005-06-17 2012-02-24 Vital Health Sciences Pty Ltd A carrier comprising one or more DI and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
JP2009520697A (ja) * 2005-12-23 2009-05-28 バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド サイトカイン調節性を有する化合物
US20090196942A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 Goyarts Earl C Topical compositions containing citrus jabara extract
US10071030B2 (en) 2010-02-05 2018-09-11 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
ES2829386T3 (es) 2010-03-30 2021-05-31 Phosphagenics Ltd Parche de administración transdérmica
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
CN107207566B (zh) * 2014-11-27 2021-01-22 赛特瑞恩股份有限公司 稳定的肽缀合抗坏血酸衍生物、用于制备其的方法和包含其的化妆品组合物
WO2017096427A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Phosphagenics Limited Pharmaceutical formulation
EP3558903A4 (en) 2016-12-21 2019-11-27 Avecho Biotechnology Limited METHOD
JP6875704B2 (ja) * 2018-04-13 2021-05-26 マイクロアルジェコーポレーション株式会社 メラニン生成抑制用組成物、美白用組成物、及び発現抑制用組成物
CN109021014B (zh) * 2018-10-24 2021-01-05 上海克琴科技有限公司 一种合成2-o-(3-胺基丙基氢磷酰基)-抗坏血酸的方法
JPWO2020262041A1 (zh) * 2019-06-25 2020-12-30

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01283208A (ja) * 1988-05-02 1989-11-14 Nonogawa Shoji:Kk 美白化粧料
JPH03227907A (ja) * 1990-01-31 1991-10-08 Kanebo Ltd 皮膚化粧料

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4939128A (en) * 1988-04-25 1990-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Ester of ascorbic acid 2-phosphate and pharmaceutical use
JP2772712B2 (ja) * 1990-11-15 1998-07-09 花王株式会社 アスコルビン酸誘導体及びその製造法
US5409705A (en) * 1991-05-20 1995-04-25 Kao Corporation Phosphobetaine and detergent and cosmetic containing the same
US5607968A (en) * 1995-06-07 1997-03-04 Avon Products, Inc. Topical alkyl-2-O-L-ascorbyl-phosphates
US5723645A (en) * 1996-09-05 1998-03-03 Pacific Corporation Method for preparing 3-aminopropane phosphoric acid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01283208A (ja) * 1988-05-02 1989-11-14 Nonogawa Shoji:Kk 美白化粧料
JPH03227907A (ja) * 1990-01-31 1991-10-08 Kanebo Ltd 皮膚化粧料

Also Published As

Publication number Publication date
CN1201036A (zh) 1998-12-09
JPH111486A (ja) 1999-01-06
JP2926046B2 (ja) 1999-07-28
FR2764891B1 (fr) 2001-04-13
US5916915A (en) 1999-06-29
FR2764891A1 (fr) 1998-12-24
DE19824983A1 (de) 1999-01-14
DE19824983C2 (de) 2001-06-28

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