KR100394770B1 - 토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물 - Google Patents

토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레시틴을 유화제로 사용하여 제조하는 수 내지 수십 나노미터 크기의 유화입자를 하기 구조식(Ⅰ)의 토코페롤 유도체를 사용하여 안정화시키는 방법 및 이 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
(식중,
R1, R2및 R3는 H 또는 메틸기로서, R1, R2및 R3중 적어도 하나는 메틸기이며,
A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)- 이다.)
본 발명에 의해 안정화된 나노유화입자는 내부에 생리활성물질을 포집시킨 경우에는 생리활성물질의 안정성도 향상시키기 때문에, 내부에 포집되는 생리활성 유효성분의 종류에 따라, 항산화, 미백, 피부주름억제, 피부보습, 각질제거, 단백질합성 효과등의 효과가 우수한 외용제를 제공할 수 있다.

Description

토코페롤 유도체를 이용하여 나노유화입자를 안정화시키는 방법 및 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물{Stabilization method of nano-emulsion using tocopheryl derivatives and external application for skin containing the stabilized nano-emulsion}
본 발명은 레시틴을 유화제로 사용하여 제조하는 수 내지 수십 나노미터 크기의 유화입자를 토코페롤 유도체를 사용하여 안정화시키는 방법 및 이 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체의 일차 방어막으로서 체내의 제기관을 온도 및 습도 변화와 자외선, 공해물질 등 외부환경의 자극으로부터 보호해 주는 기능을 가지고 있다. 이러한 기능을 하는 피부의 노화현상을 방지하고 보다 건강하고 아름다운 피부를 유지하기 위하여, 종래 각종 동물, 식물, 미생물 등으로부터 얻은 생리 활성 물질들을 화장품에 부가하여 사용함으로써 피부의 고유기능을 유지시키고 피부세포를 활성화시켜 피부노화 및 멜라닌의 침착을 효과적으로 억제하기 위한 노력이 있어 왔었다.
이러한 노력들 중 피부에 유효 활성성분을 흡수시켜 활성성분이 직접적으로 작용하도록 유도해 주는 경피흡수 기술에 대한 연구가 많이 진행되어 왔으며, 다음과 같이 분류해 볼 수 있다.
우선, 생리활성물질을 적당한 용제에 용해시키고, 주기적으로 피부에 도포함으로써 피부내부로 유효성분을 전달해주는 매우 기초적인 방법이 있다. 이 경우, 많은 생리활성물질들에 대하여 적당한 용제를 선정해야 하며, 이러한 활성성분을 용해시킬 수 있는 용제를 선정함에 어려움이 있다. 또한, 용제에 의한 피부자극발생, 화장료에 있어서는 사용감의 조절이 불가능함에 따라 제품화에 많은 어려움이 있어, 근래에는 극히 제한적으로 사용되고 있다.
이후 사용감을 개선하고, 유효성분의 경피흡수를 촉진하기 위하여 유화물(emulsion) 형태의 경피흡수제가 개발되었다. 초기에는 마이크로미터 크기의 유화입자내부에 유효성분을 함유시킨 방식에서 점차 나노미터 크기의 유화입자를 제조하여 그 안에 유효성분을 함유시키는 기술로 발전하였다. 특히, 최근에 유용성 약물과 지질, 글리세롤과 물, 인지질 혹은 수용성 비이온성 계면활성제를 사용하여 나노미터 크기 내지 마이크로미터 크기의 유화입자를 제조하는 기술이 보고되었으며(미국특허 5,338,761호), 또한, 전하를 지닌 인지질(lipid)을 유화제로 사용한 나노입자를 제조하는 기술이 보고되었다(미국특허 6,120,751호). 또한 유화제, 오일 및 물로 이루어진 3상이 적당한 농도를 이룰 때 형성되는 마이크로에멀젼(microemulsion)을 이용한 나노크기의 유화입자의 제조에 관한 기술들이 보고되고 있다(미국특허 5,152,923호, WO 91/06,286호 및 WO 91/06,287호).
그러나, 상기 종래 기술에서와 같이, 유화입자(emulsion particle) 내부에 불안정한 활성성분을 함유시키는 경우, 유화막이 외계와 동적 평형상태에 놓여지게 되는 관계로 유화물 내부에 있는 유효성분이 지속적으로 물과 접하게 되어, 산화, 분해에 의한 변성이 생기는 문제점이 있다. 따라서, 유효성분으로 고농도로 함유하기 위하여 많은 양의 유화제를 사용해야 하는데, 이 경우에는 유화제에 의해 피부자극 등이 유발되는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해서 생체적합성이 우수한 레시틴을 이용하여 나노 유화입자를 제조하는 방법이 제안되었다(USP 5,152,953; USP 5,658,898)
그러나, 레시틴을 사용하는 경우에는 레시틴 자체의 물리화학적 안정도가 낮기 때문에, 레시틴을 이용하여 제조된 나노유화입자의 안정도 또한 저하되는 문제점이 있다. 또한, 나노유화입자 내부에 포집되어 있는 유효성분도 유화입자가 불안정하기 때문에 불안정한 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기한 문제점을 해결하기 위해서 연구를 거듭한 결과, 생체친화성이 우수한 레시틴을 이용한 나노유화입자의 제조시 토코페롤 유도체를 사용하는 것에 의해 나노유화입자 자체의 물리화학적 안정도가 크게 향상되고, 아울러, 입자 내부에 포집된 생리활성물질이 여러 조건에서 안정성이 크게 향상된다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 레시틴을 사용하여 제조하는 나노유화입자를 안정화시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 방법에 의해 안정화된 나노유화입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 나노유화입자를 90,000배 확대한 사진이다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 나노유화입자를 안정화시키는 방법은 레시틴 총 중량에 대하여 하기 일반식(Ⅰ)의 토코페롤 유도체를 0.001~20배의 양으로 첨가하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
(식중,
R1, R2및 R3는 H 또는 메틸기로서, R1, R2및 R3중 적어도 하나는 메틸기이며,
A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)- 이다.)
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 레시틴을 이용하여 나노유화입자를 제조하는데 있어서 토코페롤 유도체(Ⅰ)를 첨가하여 제조하므로써, 나노유화입자 자체의 물리화학적 안정성을향상시켰으며, 아울러, 나노입자내부에 불안정한 생리활성물질을 안정하게 포집, 보관할 수 있도록 한 것이다.
본 발명에서 레시틴을 안정화시키기 위하여 사용된 토코페롤 유도체(Ⅰ)은 피부에 대한 자극이 없을 뿐만 아니라 우수한 항산화력을 가지고 있고, 자체내에 친수기와 친유기를 가지고 있어 수용성 성분 및 유용성 성분에 모두 안정한 물질로서, 토코페롤과 옥시염화인을 1:1~1.3의 당량비로 유기염기 존재하에 유기용매하에서 -10~50℃의 온도로 1~3시간 동안 반응시켜서 토코페롤 디클로로포스페이트를 생성시키는 단계; 생성된 토코페롤 디클로로포스페이트를 3-아미노프로판올과 유기염기 존재하에 유기용매에서 반응시켜 2-토코페롤테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 P-옥시드를 생성시키는 단계; 2-토코페롤테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 P-옥시드 용액을 여과하고, 얻은 여액의 pH를 1~5로 조절한 후, 5~100℃에서 1~10시간 동안 반응시켜 가수분해하는 단계; 및 생성된 토코페롤 유도체를 유기용매로 추출하고, 정제하는 단계에 의해 제조되는 화합물이다.
본 발명의 나노유화입자는 레시틴과 토코페롤 유도체(Ⅰ)를 적정비율로 사용함으로써 물리화학적으로 안정하게 제조된다. 제조된 나노유화입자의 크기는 1nm 내지 500nm, 바람직하게는 30㎚~150㎚이고, 내부에 생리활성물질을 함유하여 이를 피부에 도포시, 물리적인 전단력에 의하여 계면막이 일시에 파괴되거나, 피부내부에 침투하여 나노유화입자의 외부환경이 소수성으로 바뀜으로써 계면막의 레시틴과 토코페롤 유도체에 대한 용해력이 증가하여 계면막을 형성하는 레시틴과 토코페롤 유도체가 세포사이의 인지질 층으로 흡수됨에 따라 계면막이 붕괴하여, 내부에 포집된 활성성분이 순간적으로 대량 방출되도록 한다.
본 발명의 나노유화입자에 함유될 수 있는 생리활성성분은 그 종류가 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 항생제, 항종양제, 항염증제, 해열제, 진통제, 항부종제, 진해 거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하제, 당뇨치료제, 항상성제제, 폴리펩티드, 호르몬 등의 의약원료, 항산화제, 미백원료, 콜라겐 합성 촉진제 등의 주름제거·완화제, 피부장벽강화 및 피부보습력 증강제 등이 함유될 수 있다.
좀 더 구체적으로는, 젠타마이신(gentamycin), 디베카신(dibekacin), 카넨도마이신(kanendomycin), 리비도마이신(lividomycin), 토브라마이신(tobramycin), 아미카신(amikacin), 프라디오마이신(fradiomycin), 시소미신(sisomicin), 테트라사이클린 하이드로클로라이드(tetracycline hydrochloride), 옥시테트라사이클린 하이드로클로라이드(oxytetracycline hydrochloride), 롤리테트라사이클린(rolitetracycline), 독시사이클린 하이드로클로라이드(doxycycline hydrochloride), 암피실린(ampicillin), 피페라실린(piperacillin), 티카르실린(ticarcillin), 세팔로틴(cephalothin), 세팔로리딘(cephaloridine), 세포티암(cefotiam), 세프술로딘(cefsulodin), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프메타졸(cefmetazole), 세파졸린(cefazolin), 세포탁심(cefotaxime), 세포페라존(cefoperazone), 세프티족심(ceftizoxime), 목솔락탐(moxolactam), 락타모세프(latamoxef), 티에나마이신(thienamycin), 설파제신(sulfazecin), 아즈티레오남(azthreonam) 등의 항생제, 블레오마이신 하이드로클로라이드(bleomycin hydrochloride), 메토트렉테이트(methotrexate), 엑티노마이신 D(actinomycin D), 미토마이신 C(mitomycin C), 빈블라스틴 설페이트(vinblastine sulfate), 빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate), 다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride), 아드리아마이신 네오카르시노스타틴(adriamycin, neocarcinostatin), 시토신 아라비노사이드(cytosine arabinoside), 플루오로우라실(fluorouracil), 테트라하이드로푸릴-5-플루오로우라실(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil), 크레스틴(krestin), 피시바닐(picibanil), 렌티난(lentinan), 레바미솔(levamisole), 베스타틴(bestatin), 아지멕손(azimexon), 글리시르히진(glycyrrhizin), 폴리 I:C, 폴리 A:U, 폴리 ICLC 등의 항종양제, 나트륨 살리실레이트(sodium salicylate), 설피린(sulpyrine), 나트륨 플루페나메이트(sodium flufenamate), 나트륨 디클로페낙(sodium diclofenac), 나트륨 인도메타신(sodium indomethacin), 모르핀 하이드로클로라이드(morphine hydrochloride), 페티딘 하이드로클로라이드(pethidine hydrochloride), 레보르파놀 타르타레이트(levorphanol tartrate), 옥시모르폰(oxymorphone) 등의 항염증, 항부종제, 라이소자임 클로라이드(lysozyme chloride), 단백질 합성 자극 펩타이드 등의 호르몬 의약품, 조효소 Q10(co-Q10), 비네아트롤(vineatrol(resvaratrol)), BHT, 비타민 A 및 이의 유도체, 비타민 C 유도체, 비타민 E와 이의 유도체 등의 항산화제, 트리클로산(triclosan), 클로로헥시딘(chlorohexidine), 세틸피리디움 클로라이드(cetylpyridinium chloride), 천연정유 등의 항균제, 미녹시딜(minoxidil), TGF(transforming growth factor),EGF(Epidermal growth factor), FGF(Fibroblast growth factor), IGF(Insuline-like growth factor), 테스토스테론(testosterone), 안드로젠(androgen)등의 육모제, 양모제, 미백원료, 콜라겐 합성 촉진제 등의 주름제거, 완화제 및 세라미드, 스핑고산 등의 피부장벽강화 및 피부보습력 증강제, 파파인(papain)등의 각질 제거효소 등이 나노유화입자에 함유될 수 있으며, 나노입자내부에 포집하는 유효 활성성분의 종류 및 함량은 목적과 경우에 따라 조절이 가능하다.
한편, 나노유화입자의 제조시, 레시틴의 유화력을 보조하기 위하여 계면활성제를 더 사용할 수 있다. 이때 계면활성제의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 고급지방산비누, 알킬황산에스테르염, 폴리옥시에틸렌알킬에테르황산염, 알킬에테르인산에스테르염, N-아실아미노산염 등의 음이온계면활성제, 염화알킬트리메틸암모늄, 염화디알킬디메틸암모늄, 염화벤잘코늄 등의 양이온계면활성제, 알킬디메틸아미노초산베타인, 알킬아미드디메틸아미노초산베타인, 2-알킬-N-카르복시-N-하이드록시이미다졸리늄베타인 등의 양쪽성계면활성제, 폴리옥시에틸렌 형태, 다가알콜에스테르 형태, 에틸렌옥사이드/프로필렌옥사이드 블록 공중합체 등의 비이온성계면활성제, 에틸셀룰로스 등과 같은 같은 고분자계면활성제, 라놀린, 콜레스테롤, 사포닌 등의 천연계면활성제 등이 사용가능하다.
또한, 본 발명의 나노유화입자는 분산안정성을 위하여 수용성 고분자를 더 사용할 수 있다. 수용성 고분자의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아카시아검, 아이리쉬 모스(Irish moss), 카라야검(karaya gum), 트라가칸트검(gum tragacanth), 과이억검(gum guaiac), 잔탄검(xanthan gum), 로코스트 빈 검(locustbean gum) 등의 천연유래 검류, 카제인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민(예, 인간 혈청 알부민), 글로블린, 피브린, 및 셀룰로오스, 덱스트린, 펙틴, 전분, 한천, 만난 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에테르 등의 폴리비닐 화합물들, 폴리아크릴산, 카보폴 등의 폴리카르복실산들, 폴리에틸렌글리콜 등의 폴리에틸렌 화합물들, 폴리슈크로스, 폴리글리코스, 폴리락토스 등의 다당류 및 이의 염류 등이 있다.
본 발명의 나노유화입자를 제조하는데 있어 사용되는 레시틴 및 토코페롤 유도체(Ⅰ)의 사용량은 내부에 포집된 활성성분의 종류, 서방화, 물리 화학적 성질 등에 따라 서로 다르지만, 레시틴은 활성성분의 양에 대해 0.1 내지 100배의 질량비로, 바람직하게는 1 내지 5배의 양으로 사용하고, 토코페롤 유도체(Ⅰ)는 내부레시틴의 양에 대해서 0.001 내지 20배의 질량비, 바람직하게는 0.1 내지 2배의 질량비로 사용한다.
레시틴과 토코페롤 유도체부터 제조된 물리화학적 안정성이 우수한 나노유화입자는 유연화장수, 영양화장수, 마사지크림, 영양크림, 팩, 젤, 피부 점착타입의 화장료, 립스틱, 메이컵 베이스, 파운데이션 등의 제형을 갖는 화장료; 샴푸, 린스, 바디크렌저, 비누, 치약, 구강청정제 등의 세정료; 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 경피투여형 의약료와 같은 외용제 조성물에 함유될 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명이 이들예로만 한정되는 것은 아니다.
하기 시험예들에서 사용된 레시틴은 PHOSPHOLIPON 90을 Nattermann Phopholipid GmbH에서 구입한 것으로, 전체 레시틴중의 포스파티딜콜린은 92.4%, 리소포스파티딜콜린 2.8%였다. 초기 과산화물가(peroxide value)는 3.3인 것을 사용하였다.
[참조예 1] 3-아미노프로필-α-토코페롤포스페이트의 제조
옥시염화인 9.87g(6.44 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 테트라히드로퓨란 10㎖로 용해시킨 다음, 얼음물 중탕에서 용액을 3℃로 냉각시켰다. 다른 용기에 α-토코페롤 21.54g(5.00 mmol)과 트리에틸아민 6.10g(6.03 mmol) 용액을 테트라히드로퓨란 40㎖로 희석한 후, 앞에서 제조한 용액에 1시간 동안 적가하였다. 적가가 끝난 후 30분 동안 더 교반하였다. 교반이 끝난 후, 생성된 염화 트리에틸암모늄을 여과하여 제거하였다.
그 다음, 상기 토코페롤 디클로로포스페이트 여액을 얼음물 중탕에서 3℃로 냉각시켰다. 다른 용기에 3-아미노-1-프로판올 3.76g(5.00 mmol)과 트리에틸아민 11.11g(10.98 mmol)을 테트라히드로퓨란 20㎖로 희석한 후, 상기 여액에 1시간 동안 적가하여 2-토코페롤테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린P-옥시드를 생성시켰다. 적가 후 30분 동안 더 교반하고, 생성된 염화 트리에틸암모늄을 여과하여 제거하였다. 여액을 소금물로 세척한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔사에 이온수 40㎖와 염산을 적가하여 pH를 2로 만들었다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응액에 소금물을 적가하여 세척하고, 유기층을 분리하였다. 유기층에 무수 황산 마그네슘 10g을 넣어 탈수시켰다. 여과 후 용매를 완전히 제거하여 3-아미노프로필-α-토코페롤 포스페이트 25g(88%) 얻었다.
<실시예 1~24 및 비교예 1~4> 나노유화입자의 제조
나노유화입자의 제조에 있어 레시틴과 토코페롤 유도체의 함량비를 결정하기 위하여 내부 포집물질을 고려하지 않은 상태에서 레시틴에 대한 토코페롤 유도체의 함량비를 달리하여 나노유화입자를 제조하였다. 별도의 계면활성제 및 분산 안정화를 위한 수용성 고분자는 사용하지 않았다. 레시틴 2g, 참조예 1의 3-아미노프로필-α-토코페롤포스페이트를 0.02, 0.1, 0.2, 1.0, 2.0 및 4.0g을 각각 10g의 세틸에틸헥사노에이트에 혼합, 가온하여 60℃에서 균일, 용해시키고, 증류수로 200g이 되도록 한 후, 호모게나이저를 사용하여 5,000rpm으로 3분동안 1차 유화를 한 직후, 마이크로플루다이저(고압유화기)를 사용하여 3회 처리하여 실시예 1~6 및 비교예 1의 나노유화입자를 제조하였다.
나노유화입자의 내부에 포집시킨 활성성분의 안정화 정도를 확인하기 위하여 다음과 같이 레티놀, coenzyme-Q10, 레스버라트롤(Resveratrol)을 생리활성성분으로 내부에 포집시킨 나노유화입자를 제조하였다. 즉, 세틸에틸헥사노에이트에 상기의 생리활성물질을 각각 0.5g씩 넣고, 레시틴 2g, 3-아미노프로필-α-토코페롤포스페이트를 0.02, 0.1, 0.2, 1.0, 2.0 및 4.0g을 각각 혼합, 가온하여 60℃에서 균일, 용해시키고, 증류수로 200g이 되도록 한 후, 호모게나이저를 사용하여 5,000rpm으로 3분동안 1차 유화를 한 후, 마이크로플루다이저(고압유화기)를 사용하여 3회 처리하여 실시예 7~24 및 비교예 2~4의 생리활성성분 함유 나노유화입자를 제조하였다.
제조된 나노유화입자의 평균입경을 측정하기 위하여 동적 레이저 광산란법 (Dynamic light scattering, Zetasizer 3000HS, Malvern, UK)을 이용하여 측정하였으며, 산란각은 90°로 고정하고, 온도는 25℃로 유지하면서 측정하였다. 수역학적 입자직경과 분산도(polydispersity)는 콘틴(contin)방법에 의거해 계산하였으며, 응집, 침전에 의하여 육안관찰되는 경우는 별도로 입경을 측정하지 않았다. 제조된 나노유화입자를 정리하면 다음 표 1과 같다.
나노유화입자 생리활성성분* 레시틴/토코페롤 유도체* 평균입경(㎚)
실시예 1 없음 1/0.01 35
실시예 2 1/0.05 38
실시예 3 1/0.10 42
실시예 4 1/0.50 45
실시예 5 1/1.00 48
실시예 6 1/2.00 51
비교예 1 1/0.00 39
실시예 7 레티놀(0.25) 1/0.01 36
실시예 8 1/0.05 38
실시예 9 1/0.10 41
실시예 10 1/0.50 44
실시예 11 1/1.00 45
실시예 12 1/2.00 48
비교예 2 1/0.00 42
실시예 13 coenzyme-Q10(0.25) 1/0.01 32
실시예 14 1/0.05 35
실시예 15 1/0.10 39
실시예 16 1/0.50 44
실시예 17 1/1.00 49
실시예 18 1/2.00 53
비교예 3 1/0.00 40
실시예 19 레스버라트롤(Resveratrol; 0.25) 1/0.01 33
실시예 20 1/0.05 36
실시예 21 1/0.10 40
실시예 22 1/0.50 44
실시예 23 1/1.00 47
실시예 24 1/2.00 52
비교예 4 1/0.00 41
*생리활성성분의 함량 및 레시틴/토코페롤 유도체의 함량비는 전체 유화물에 대한 질량비를 의미한다.
<시험예 1>
나노유화입자의 제조를 확인하기 위하여 전자현미경으로 확인하였다. 측정방법은 약 10~20㎕의 시료(실시예 10)를 구리홀더에 넣고, 액체질소 제트냉각기(Polaron. UK)로 급냉시킨 후, Polaron freeze-fracture 장치를 사용하여 냉각된 시료를 쪼개서 단면이 노출되도록 하였다. 소량의 2% 암모늄몰리브데이트 용액으로 negative staining 처리하고, 탄소 박막필름에 붙여서 Jeol 100CX II 전자현미경을 사용하여 측정하였다. 상기의 방법으로 90,000배 확대하여 측정된 나노유화입자를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 자그마한 원모양으로 보이는 것들이 나노유화 입자들이며, 중앙의 큰 원은 유화입자 제조시 형성된 비교적 큰 입경의 유화물을 나타낸다.
<시험예 2> 나노입자의 장기안정도
나노유화입자 장기안정도를 확인하기 위하여 각각의 입자들을 온도별로 조건을 달리하여 보관하고, 30일이 경과한 후에 나노유화입자의 분산 안정성 및 유화안정도를 확인하였다. 나노유화입자의 입경의 증감을 측정하기 위하여 실시예들에서 사용한 동적 레이저 광산란법을 사용하여 측정을 하였으며, 육안으로 응집, 침전이 관찰되는 시료에 대해서는 별도의 입경측정을 실시하지 않았다. 그 결과는 표 2에 나타내었다.
0℃ 25℃ 37℃ 45℃
실시예 1 △ △ × ×
실시예 2 ○ ○ △ △
실시예 3 ○ ○ ○ ○
실시예 4 ○ ○ ○ ○
실시예 5 ○ ○ ○ ○
실시예 6 ○ ○ ○ ○
비교예 1 ×× ××× ××× ×××
실시예 7 ○ △ △ △
실시예 8 ○ ○ △ △
실시예 9 ○ ○ ○ △
실시예 10 ○ ○ ○ ○
실시예 11 ○ ○ ○ ○
실시예 12 ○ ○ ○ ○
비교예 2 ×× ××× ××× ×××
실시예 13 ○ △ △ △
실시예 14 ○ ○ △ △
실시예 15 ○ ○ ○ △
실시예 16 ○ ○ ○ ○
실시예 17 ○ ○ ○ ○
실시예 18 ○ ○ ○ ○
비교예 3 ×× ××× ××× ×××
실시예 19 ○ △ △ △
실시예 20 ○ ○ ○ △
실시예 21 ○ ○ ○ ○
실시예 22 ○ ○ ○ ○
실시예 23 ○ ○ ○ ○
실시예 24 ○ ○ ○ ○
비교예 4 ×× ××× ××× ×××
O : 입경의 변화가 초기 입경에 대해서 50%이하인 경우△: 입경의 변화가 초기 입경에 대해서 50~100%이하X : 입경의 변화가 초기 입경에 대해서 100%초과인 경우XX : 응집, 침전으로 입자를 육안으로 관찰 가능XXX : 층분리
상기 표 2로부터, 레시틴 단독으로 유화된 경우(비교예 1~4)에는 장기보관에 따른 안정도가 매우 낮으며, 모든 경우에 있어 응집, 침전등으로 육안으로 관찰되는 입자를 형성하였으며, 토코페롤 유도체를 함께 사용하여 제조한 나노유화입자(실시예 1~24)는 한달이 경과한 후에도 물리적으로 안정하게 분산되어 있음을 알 수 있다.
상기한 방법으로 제조된 나노유화입자를 함유하는 화장료에 대한 제형예를나타내면 다음과 같다.
<제형예 1~3 및 비교제형예 1~3> 크림
성분 제형예 비교제형예
1 2 3 1 2 3
밀납 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
글리세릴스테아레이트 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
세토스테아레이트 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
폴리솔베이트 60 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
솔비탄세스퀴올레이트 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
세틸에틸헥사노에이트 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
스쿠알란 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
유동파라핀 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
글리세린 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0
프로필렌글리콜 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
실시예 10 5.0 - - - - -
실시예 16 - 5.0 - - - -
실시예 22 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
식물추출물 미량 미량 미량 미량 미량 미량
방부제 미량 미량 미량 미량 미량 미량
색소 미량 미량 미량 미량 미량 미량
향 미량 미량 미량 미량 미량 미량
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 4~6 및 비교제형예 4~6> 영양화장수
성분 제형예 비교제형예
4 5 6 4 5 6
세틸에틸헥사노에이트 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
세토스테아릴알코올 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
친유형모노스테아린산 스테아레이트 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
스쿠알란 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
폴리솔베이트 60 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
솔비탄세스퀴올레이트 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
실시예 10 5.0 - - - - -
실시예 16 - 5.0 - - - -
실시예 22 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
글리세린 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
트리에탄올아민 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
카르복시비닐폴리머 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
방부제 미량 미량 미량 미량 미량 미량
색소 미량 미량 미량 미량 미량 미량
향 미량 미량 미량 미량 미량 미량
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 7~9 및 비교제형예 7~9>유연화장수
성분 제형예 비교제형예
7 8 9 7 8 9
베타인 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
낫토검 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
셀룰로오스검 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
에탄올 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
폴리옥시에틸렌경화피마자유 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
초산토코페롤 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
실시예 10 5.0 - - - - -
실시예 16 - 5.0 - - - -
실시예 22 - - 5.0 - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
방부제 미량 미량 미량 미량 미량 미량
색소 미량 미량 미량 미량 미량 미량
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 10~12 및 비교제형예 10~12> 겔
성분 제형예 비교제형예
10 11 12 10 11 12
디쇼듐에틸렌디아민테트라아세테이트 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02
에톡시글리콜 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
폴리아크릴레이트 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00 20.00
에탄올 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00 30.00
실시예 10 5.0 - - - - -
실시예 16 - 5.0 - - - -
실시예 22 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
수소첨가피마자유 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80 0.80
페닐트리메치콘 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20 0.20
트리에탄올아민 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40 0.40
향 미량 미량 미량 미량 미량 미량
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 13~15 및 비교제형예 13~15> 분무제
성분 제형예 비교제형예
13 14 15 13 14 15
트리에탄올아민 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
실시예 3 5.0 - - - - -
실시예 6 - 5.0 - - - -
실시예 8 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
글리세린 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
폴리아크릴레이트 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 16~18 및 비교제형예 16~18> 연고
성분 제형예 비교제형예
16 17 18 16 17 18
카프린/카프릴트리글리세라이드 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
액상 파라핀 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
솔비탄세스퀴올레이트 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0
옥틸도데세스-25 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0 9.0
세틸에틸헥사노에이트 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
스쿠알란 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
글리세린 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
솔비톨 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
실시예 3 5.0 - - - - -
실시예 6 - 5.0 - - - -
실시예 8 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<제형예 19~21 및 비교제형예 19~21> 패취
성분 제형예 비교제형예
19 20 21 19 20 21
폴리비닐알콜 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
폴리비닐피롤리돈 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
소듐폴리아크릴산 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
소듐알지네이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
레티닐팔미테이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
부틸렌글리콜 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
황산콘드로이친 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
치마버섯추출물 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
메도폼오일 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
PEG(20)솔비탄스테아레이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
BHT 미량 미량 미량 미량 미량 미량
산화아연 미량 미량 미량 미량 미량 미량
실시예 10 5.0 - - - - -
실시예 16 - 5.0 - - - -
실시예 22 - - 5.0 - - -
비교예 2 - - - 5.0 - -
비교예 3 - - - - 5.0 -
비교예 4 - - - - - 5.0
증류수 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100 to 100
<시험예 3> 생리활성성분의 안정도 확인실험
나노유화입자의 내부에 포집된 생리활성성분의 안정도를 확인하기 위하여 각각의 생리활성성분에 대한 보관 기간에 따른 안정도를 고성능 액체크로마토그라피를 사용하여 측정하였으며, 각각의 실시예, 비교예, 제형예 및 비교제형예 중 유효활성성분의 초기 함량을 100%로 환산하여 활성성분의 존재량을 계산하였다. 보관 조건은 25℃ 항온조를 사용하였다. 나노유화입자에 대한 실험결과를 표 3에 나타내었으며, 제형예에 대한 결과를 표 4에 나타내었다.
각각의 성분에 대한 분석조건은 다음과 같다.
<레티놀의 정량분석 조건>
a. 컬럼: C18(4.6×250mm, 5m)
b. 이동상: 메탄올 혹은 메탄올 93%
c. 유속: 0.8㎖/min
d. 검출기: UV 325㎚
<Enzyme co-Q10의 정량분석조건>
a. 컬럼: Ubondapak C18(3.9×150mm)
b. 이동상: 메탄올/에탄올(40/60)
c. 유속: 1㎖/min
d. 검출기 : UV 275nm
<레스버라트롤의 정량분석조건>
a. 컬럼: MightySil ODS(4.6X250mm, 5m)
b. 이동상: 아세토니트릴/ 10mM 인산완충액(35/65)
c. 유속: 1㎖/min
d. 검출기: UV 254nm
나노유화입자 초기 7일 30일 60일
실시예 7 100% 97 92 80
실시예 8 100% 97 95 85
실시예 9 100% 98 96 93
실시예 10 100% 99 97 95
실시예 11 100% 99 98 96
실시예 12 100% 99 98 98
비교예 2 100% 94 83 71
실시예 13 100% 97 90 82
실시예 14 100% 97 94 91
실시예 15 100% 97 96 93
실시예 16 100% 98 96 95
실시예 17 100% 98 97 96
실시예 18 100% 99 98 98
비교예 3 100% 93 81 69
실시예 19 100% 97 93 85
실시예 20 100% 97 95 90
실시예 21 100% 97 95 94
실시예 22 100% 98 96 95
실시예 23 100% 98 97 96
실시예 24 100% 98 97 97
비교예 4 100% 92 82 65
상기의 실험결과로부터 레시틴만으로 제조한 나노유화입자중의 생라활성성분은 25℃ 보관 조건에서 급격하게 감소함을 알 수 있었으며(비교예 2~4), 토코페롤 유도체를 함께 사용한 나노유화입자(실시예 7~24)의 내부에 포집된 생리활성성분은 장기간 안정하게 보관이 가능함을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 레시틴과 토코페롤 유도체가 매우 긴밀한 구조를 형성하여 외계의 물분자의 유화입자 내부로의 침입을 억제함으로써 유화입자 내부의 활성성분이 수분과 접촉할 확률이 감소함에 따라 나타나는 현상으로 예상된다.
시료 초기 7일 30일 60일
제형예 1 100% 98 96 92
2 100% 99 97 91
3 100% 98 96 92
4 100% 97 96 93
5 100% 99 97 92
6 100% 98 95 94
7 100% 99 96 93
8 100% 98 96 92
9 100% 98 97 93
10 100% 99 96 94
11 100% 99 97 93
12 100% 99 96 95
13 100% 98 97 93
14 100% 97 97 94
15 100% 98 98 96
16 100% 98 96 95
17 100% 99 95 93
18 100% 99 96 94
19 100% 99 97 96
20 100% 98 96 96
21 100% 98 95 95
비교제형예 1 100% 93 81 66
2 100% 90 84 65
3 100% 91 82 67
4 100% 92 79 62
5 100% 93 76 58
6 100% 92 81 60
7 100% 90 82 61
8 100% 92 82 59
9 100% 91 78 53
10 100% 90 80 58
11 100% 89 79 54
12 100% 89 82 59
13 100% 88 75 53
14 100% 91 80 52
15 100% 92 76 53
16 100% 90 77 51
17 100% 83 80 65
18 100% 91 76 53
19 100% 93 83 68
20 100% 92 81 64
21 100% 90 79 63
표 4로부터, 나노유화입자를 제형화 함에 있어서도 내부에 포집된 생리활성성분이 안정화되었음을 알 수 있다. 제형화에 있어 나노유화입자는 다중유화물의형태로 형성될 것으로 예상되며, 일종의 다중유화물의 형태로 형성되어 물과의 접촉기회가 더 적어짐에 따라 부가적인 생리활성물질의 안정화를 얻을 수 있었던 것으로 예상된다.
<시험예 4> 피부자극도 측정
건강한 남녀 실험자 50명의 팔 하박부에 상기 각 실시예 1~24, 비교예 1~4 및 제형예 1~21의 시료를 폐쇄 첩포 시험 방법에 따라, 1일 1회씩 도포 후 외부와의 차단을 위해 플라스틱 캡을 씌운 다음 1일 후, 3일 후, 7일 후에 다음의 판정 방법에 따라 자극 정도를 관찰하였다. 자극 정도의 판단 기준은 하기 표 5에 나타내었다.
판정값 피부 자극 정도
0 자극없음
1 최소한의 자극(겨우 감지할 정도)
2 약간의 자극(홍반)
3 심한 자극(홍반, 부종)
4 극심한 자극(홍반, 부종)
각 피험자의 자극 정도를 측정한 후 피험자의 수로 나누어 그 평균 자극 정도를 계산하였다. 하기 표 6에 나타난 결과는 상기의 판정 방법에 의해 산출된 자극의 평균치이다.
시료 피부자극도(%)
1일 후 3일 후 7일 후
실시예 1 0.5 0.5 0.8
실시예 2 0.6 0.7 0.5
실시예 3 0.5 0.5 0.4
실시예 4 0.7 0.5 0.6
실시예 5 0.5 0.6 0.7
실시예 6 0.2 0.5 0.5
비교예 1 0.3 0.4 0.8
실시예 7 0.4 0.5 0.6
실시예 8 0.1 0.4 0.4
실시예 9 0.2 0.3 0.2
실시예 10 0.3 0.1 0.7
실시예 11 0.5 0.5 0.5
실시예 12 0.1 0.8 0.4
비교예 2 0.3 0.9 0.8
실시예 13 0.4 0.6 0.5
실시예 14 0.6 0.7 0.6
실시예 15 0.5 0.5 0.5
실시예 16 0.4 0.4 0.6
실시예 17 0.3 0.5 0.4
실시예 18 0.2 0.8 0.7
비교예 3 0.5 0.7 0.5
실시예 19 0.4 0.7 0.8
실시예 20 0.6 0.5 0.6
실시예 21 0.5 0.3 0.5
실시예 22 0.3 0.5 0.4
실시예 23 0.2 0.8 0.8
실시예 24 0.4 0.6 0.7
비교예 4 0.2 0.4 0.5
제형예 1 0.2 0.4 0.6
제형예 2 0.1 0.5 0.5
제형예 3 0.3 0.6 0.4
제형예 4 0.2 0.4 0.3
제형예 5 0.3 0.5 0.5
제형예 6 0.2 0.3 0.6
제형예 7 0.3 0.5 0.5
제형예 8 0.4 0.4 0.6
제형예 9 0.2 0.5 0.5
제형예 10 0.3 0.3 0.4
제형예 11 0.4 0.4 0.5
제형예 12 0.3 0.3 0.6
제형예 13 0.2 0.3 0.4
제형예 14 0.1 0.4 0.5
제형예 15 0.3 0.4 0.6
제형예 16 0.3 0.3 0.4
제형예 17 0.2 0.3 0.5
제형예 18 0.3 0.4 0.5
제형예 19 0.3 0.5 0.6
제형예 20 0.2 0.4 0.5
제형예 21 0.4 0.4 0.6
상기 실시예 1~24 및 비교예 1~4까지의 전 시료에 있어 피부 자극은 없음을알 수 있다. 이외에도 제형예 1 내지 21까지의 각각의 유효성분을 함유한 나노유화입자를 함유한 화장료, 의약료 등의 조성물에 있어서도 피부자극은 거의 없음을 확인 할 수 있었다. 이러한 결과는 본 발명에서 제공되는 유효활성성분을 함유한 나노유화입자의 피부적합성 및 포집된 내부 유효성분을 피부자극이 거의 없는 상태에서 제형화가 가능함을 확인해 주는 결과이다.
이상에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 의해 제공되는 토코페롤 유도체를 이용한 나노유화입자는 물리화학적으로 안정한 상태를 장기간 유지하는 특징이 있으며, 특히, 내부에 생리활성성분을 포집시키는 경우, 소량의 토코페롤 유도체를 사용함으로써 내부에 포집된 활성성분을 장기간 안정하게 유지시켜주는 장점을 가지며, 이는 기존의 나노유화입자에 비해서 치밀한 유화막을 형성할 수 있도록 도와주고, 레시틴 및 내부의 생리활성물질의 산화를 막아주는 기능을 하는 토코페롤 유도체를 사용함으로써 달성될 수 있다.

Claims (6)

  1. 레시틴을 사용하여 나노유화입자를 제조하는데 있어, 레시틴 총 중량에 대하여 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 토코페롤 유도체를 0.01~20배의 비율로 첨가하여 나노유화입자를 안정화시키는 방법.
    [화학식 1]
    (식중,
    R1, R2및 R3는 H 또는 메틸기로서, R1, R2및 R3중 적어도 하나는 메틸기이며,
    A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)- 이다.)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 나노유화입자는 내부에 생리활성물질을 함유하고 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 생리활성물질은 항생제, 항부종제, 항염증제, 항종양제, 해열제, 진통제, 진해거담제, 근육이완제, 진정제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하제, 당뇨치료제,항상성제제, 폴리펩티드, 항산화제, 호르몬제, 항균제, 육모제, 양모제, 미백원료, 주름제거, 완화제, 피부장벽강화 및 피부보습력 증강제 및 각질제거효소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 방법.
  4. 레시틴과 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 토코페롤 유도체로 제조된 나노유화입자를 함유하는 피부 외용제 조성물.
    [화학식 1]
    (식중,
    R1, R2및 R3는 H 또는 메틸기로서, R1, R2및 R3중 적어도 하나는 메틸기이며,
    A는 CH2-CH(CH3)- 또는 CH=C(CH3)- 이다.)
  5. 제 4항에 있어서, 상기 나노유화입자는 내부에 생리활성물질을 함유하고 있음을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 생리활성물질은 항생제, 항부종제, 항염증제, 항종양제, 해열제, 진통제, 진해거담제, 근육이완제, 진정제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 혈압강하제, 당뇨치료제, 항상성제제, 폴리펩티드, 항산화제, 호르몬제, 항균제, 육모제, 양모제, 미백원료, 주름제거, 완화제, 피부장벽강화 및 피부보습력 증강제 및 각질제거효소로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상임을 특징으로 하는 피부 외용제 조성물.
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