WO2006118246A1 - 経皮吸収促進剤 - Google Patents

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WO2006118246A1
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lyotropic liquid
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retinoic acid
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Yoko Yamaguchi
Rie Igarashi
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Japan Science And Technology Agency
Nanoegg Research Laboratories, Inc.
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption enhancer for percutaneously absorbing various active ingredients.
  • Transdermal administration is an excellent administration method because it is simpler than oral administration and administration by injection and has advantages such as sustained efficacy and reduced side effects.
  • the active ingredient in order for the active ingredient to penetrate into the body by transdermal administration, the active ingredient must permeate the skin that constitutes the primary barrier of the living body. The amount absorbed into the bloodstream) is inherently low.
  • the present inventors have energetically conducted research and development for percutaneously absorbing an active ingredient, and as a result, promote differentiation and proliferation of keratinocytes (keratinocytes).
  • keratinocytes keratinocytes
  • retinoic acid which has the effect of promoting skin regeneration
  • nanometer-order capsules nanoparticles
  • transdermal absorption enhancer is added. It has been found that retinoic acid can be transdermally absorbed efficiently and slowly (Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2).
  • Non-Patent Document 1 New nanotechnology for transdermal delivery, Yoko Yamaguchi, Bio Bencher, IV, No. 6, pp. 62–64, 2004
  • J j3 ⁇ 42 Y. Yamaguchi, T. Nagasawa, N. Nakamura, M. Takekenaga, M. izogucni, S. Kawai, Y. Mizushima, R. Igarashi, Successlul treatment of photo-damaged skin of na no-scale atRA particles using a novel transdermal delivery, 104, 29—40, 2005 Disclosure of the Invention
  • an object of the present invention is to provide a transdermal absorption enhancer for transdermally absorbing various active ingredients.
  • transdermal absorption enhancer of the present invention made based on the above findings is characterized in that, as described in claim 1, lyotropic liquid crystal is an active ingredient.
  • the transdermal absorption enhancer according to claim 2 is the transdermal absorption enhancer according to claim 1, wherein the lyotropic liquid crystal contains 5% to 80% by weight of a surfactant and 5% to 80% by weight of water. It is what is included.
  • the transdermal absorption enhancer according to claim 3 is characterized in that, in the transdermal absorption enhancer according to claim 2, the surfactant is a nonionic surfactant and Z or lecithin.
  • the percutaneous absorption enhancer according to claim 4 is the transdermal absorption enhancer according to claim 3, wherein the nonionic surfactant is polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene curing agent.
  • the castor oil power is at least one selected.
  • the percutaneous absorption enhancer according to claim 5 is characterized in that, in the percutaneous absorption enhancer according to claim 2, the lyotropic liquid crystal further contains 1% by weight to 80% by weight of oil.
  • the percutaneous absorption enhancer according to claim 6 is characterized in that in the percutaneous absorption enhancer according to claim 5, the oil is squalane.
  • the transdermal absorption enhancer according to claim 7 is characterized in that, in the transdermal absorption enhancer according to claim 2, the lyotropic liquid crystal further contains 1% by weight to 55% by weight of a polyhydric alcohol.
  • the percutaneous absorption enhancer according to claim 8 is the transdermal absorption enhancer according to claim 7, characterized in that the polyhydric alcohol is glycerin.
  • the transdermal absorption enhancer according to claim 9 is the transdermal absorption enhancer according to claim 2, wherein the lyotropic liquid crystal further contains 0.01 to 10% by weight of a cosurfactant. It is characterized by.
  • the percutaneous absorption enhancer according to claim 10 is characterized in that the cosurfactant is cholesterol as compared with the percutaneous absorption enhancer according to claim 9.
  • the percutaneous absorption composition of the present invention is characterized in that, as described in claim 11, an active ingredient is blended in the lyotropic liquid crystal.
  • the percutaneous absorption composition according to claim 12 is the percutaneous absorption composition according to claim 11, wherein the active ingredient is at least one selected from organic compounds, peptides, proteins, oligonucleotides, DNA, and RNA. It is characterized by being.
  • the percutaneous absorption composition according to claim 13 is characterized in that, in the percutaneous absorption composition according to claim 11, the active ingredient is a polymer substance having a molecular weight of 1000 or more or a water-soluble substance. .
  • the percutaneous absorption composition according to claim 14 is blended in the percutaneous absorption composition according to claim 11 in a form in which the active ingredient is encapsulated inside the divalent metal inorganic acid salt fine particles. It is characterized by that.
  • the percutaneous absorption composition according to claim 15 is the transdermal absorption composition according to claim 11, wherein the active ingredient is blended in an amount of 0.01% to 50% with respect to the lyotropic liquid crystal. It is characterized by that.
  • Rioto has been used as a base material for topical medicines and cosmetics.
  • a novel transdermal absorption enhancer for use in oral pick liquid crystals is provided, and the transdermal absorption enhancer of the present invention can absorb various active ingredients transdermally.
  • FIG. 1 is a graph showing changes in blood retinoic acid concentration in Example 1.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in HB-EGF production when each of the four types of samples in Example 2 is applied.
  • FIG. 3 is a graph showing changes in the amount of HB-EGF produced when each of the four types of samples in Example 3 was applied and the amount of HB-EGF produced in an uncoated skin.
  • FIG. 4 A cross-sectional photograph of the skin when each of the five samples in Example 4 was applied, and a cross-sectional photograph of the skin when nothing was applied.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in blood insulin concentration in Example 5.
  • FIG. 6 is a graph showing the change with time of the ratio of niacinamide in whole blood with respect to the dose in Example 6.
  • FIG. 7 is a graph showing changes over time in the residual ratio of retinoic acid in five types of samples in Example 7.
  • FIG. 8 is a graph showing changes over time in the residual ratio of retinol palmitate in four types of samples in Example 8.
  • FIG. 9 is a cross-sectional photograph of the skin coated with lyotropic liquid crystal containing SOD in Example 9.
  • FIG. 10 is a cross-sectional photograph of the skin coated with a dispersion obtained by dispersing SOD in water.
  • FIG. 11 A cross-sectional photograph of the skin where only water is applied.
  • FIG. 12 is a cross-sectional photograph of the skin when each of the six types of samples in Example 10 is applied.
  • FIG. 13 is a fluorescence cross-sectional photograph of skin coated with lyotropic liquid crystal containing oligo DNA fluorescently labeled with FITC in Example 11.
  • FIG. 14 is a fluorescent cross-sectional photograph of skin coated with a dispersion of oligo DNA fluorescently labeled with FITC in water.
  • FIG.15 Formulated with FITC fluorescently labeled dextran (molecular weight 4000) in Example 12 It is the fluorescence cross-section photograph of the skin which applied lyotropic liquid crystal.
  • FIG. 16 Fluorescence cross-sectional photograph of skin coated with lyotropic liquid crystal conjugated with FITC fluorescently labeled dextran (molecular weight 70000) in Example 13 and FITC fluorescently labeled dextran (same as above) dispersed in water It is the fluorescence cross-sectional photograph of the skin which apply
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention comprises lyotropic liquid crystal as an active ingredient.
  • the lyotropic liquid crystal in the present invention is a coexisting system of a surfactant (an amphiphilic molecule having a hydrophilic part and a hydrophobic (lipophilic) part in the molecule) and water. It means a liquid crystal state (a state in which the molecular arrangement has a certain fluidity like a liquid while maintaining a certain regularity like a crystal) depending on the mixing ratio and temperature of the two.
  • lyotropic liquid crystal water is added to a solid-state surfactant having a crystalline structure in which hydrophobic portions (hydrophobic groups such as alkyl groups) face each other in a predetermined temperature range.
  • the part loses regularity due to thermal motion and becomes a liquid state, but this time the hydrophilic part acts by hydrogen bonding and maintains a long period to take an associative structure (hexagonal structure, lamellar structure, etc.) (If necessary, see “Toshiyuki Suzuki, Liquid Crystal, Vol. 2, 194–201, 1998”).
  • Surfactant that is a constituent component of lyotropic liquid crystal forms a liquid crystal state (especially, a periodic structure with a surface spacing of ⁇ ! To 800 nm is desirable) depending on the mixing ratio and temperature with water in a coexisting system with water
  • It can be any non-ionic type, ionic type, cationic type or amphoteric type surfactant, as long as it can be used.
  • Naturally derived surfactants such as lecithin (eg, egg yolk lecithin and soybean lecithin) and saponin may be used.
  • a single surfactant may be used alone, or a plurality of surfactants may be mixed and used.
  • Nonionic surfactants include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkyl phenol ether, alkyl darcoside, polyoxyethylene fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester. Fatty acid alkanolamide, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, and the like.
  • soap fatty acid sodium Potassium salt
  • alkylbenzene sulfonate sodium salt
  • higher alcohol sulfate sodium salt
  • polyoxyethylene alkyl ether sulfate sodium salt
  • ⁇ -sulfo fatty acid ester ⁇
  • examples include lefine sulfonates (such as sodium salts), monoalkyl phosphate salts (such as sodium salts), and alkane sulfonates (such as sodium salts).
  • Cationic surfactants include alkyltrimethyl ammonium salts (such as chloride), dialkyldimethyl ammonium salts (such as chloride), alkyldimethylbenzyl ammonium salts (such as chloride), amine salts (such as chloride). Acetate, hydrochloride, etc.).
  • amphoteric surfactants include alkylamino fatty acid salts (such as sodium salts), alkylbetaines, and alkylamine oxides.
  • the proportion of the surfactant in the lyotropic liquid crystal is preferably 5 to 80% by weight, more preferably 7 to 70% by weight, and even more preferably 10 to 65% by weight.
  • Surfactant HLB value is preferably 8 or more, more preferably 10 or more, and even more preferably 12 or more
  • Distilled water or the like can be used as water as a constituent component of the lyotropic liquid crystal.
  • Water may contain an organic solvent compatible with water, such as ethanol or isopropanol.
  • the proportion of water in the lyotropic liquid crystal is preferably 5% to 80% by weight, more preferably 10% to 60% by weight, and even more preferably 13% to 50% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain an oil component in addition to the surfactant and water.
  • oil By containing oil, the liquid crystal structure approximates to the lamellar structure formed by intercellular lipids in the stratum corneum, making it easier to cause phase transition of intercellular lipid structures when applied to the skin surface. Excellent transdermal absorption for active ingredients.
  • Oils include wheat germ oil, corn oil, castor oil, castor oil, soybean oil and other vegetable oils, silicone oil, isopropyl myristate glyceryl trioctanoate, diethylene glycol monopropylene pentaerythritol ether and pentaerythrityl tetra Examples include ester oils such as octanoate, squalane, squalene, liquid paraffin, and polybutene. A single oil component may be used alone, or a plurality of types may be used in combination.
  • the proportion of oil in the lyotropic liquid crystal is preferably 1 to 80% by weight, more preferably 5 to 70% by weight, and even more preferably 10 to 65% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain a polyhydric alcohol.
  • polyhydric alcohol such as polyethylene glycol and polyalkylene glycol, glycerin, propylene glycol, 1,3 propanediol, 2-butene 1,4-diol, pentane 1,5 diol, 2,2 dimethylpropane 1 , 3 diol, 3-methylpentane 1,5 diol, pentane 1,2 diol, 2, 2, 4 trimethylpentane 1,3 diol, 2 methylpropane 1,3 diol, hexylene glycol, 1,3 butylene glycol , Dipropylene glycol, polyethylene glycol, triethylene glycol and the like.
  • a single polyhydric alcohol may be used alone, or a plurality of types may be mixed and used.
  • the proportion of polyhydric alcohol in the lyotropic liquid crystal is preferably 1% to 55% by weight, more preferably 3% to 52% by weight, and further preferably 5% to 50% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal may contain cholesterol or the like as an auxiliary surfactant.
  • the auxiliary surfactant By including the auxiliary surfactant, it is possible to reduce the curvature of the interface film even when a wide variety of surfactants are used, thereby facilitating the formation and stabilization of the liquid crystal structure.
  • the proportion of the cosurfactant in the lyotropic liquid crystal is preferably 0.01% to 10% by weight.
  • the lyotropic liquid crystal can be prepared by mixing a surfactant and water as constituent components at a predetermined ratio at a predetermined temperature. If necessary, the operation may be performed when the components are heated temporarily before or after mixing.
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention can percutaneously absorb various active ingredients without depending on the physicochemical properties of the active ingredients.
  • active ingredient means a substance that can be used as a drug for preventing and treating various diseases and maintaining and improving health and beauty for mammals including humans.
  • a high molecular weight substance having a molecular weight of 100000 or more (the upper limit of the molecular weight is not limited, for example, 500,000 to 10
  • water-soluble substances such as niacinamide (nicotinic acid amide) (for example, a water-soluble substance has a transmittance (1Z absorbance) in the range of 70% to 100% at a wavelength of 450 nm when dispersed in water) It can be defined as ⁇ inside and no macroscopic separation is observed in appearance observation ''), and so on. It is to allow percutaneous absorption of the ingredients that have been made.
  • the transdermal absorption enhancer of the present invention contains lyotropic liquid crystal that has been used as a base material for externally used pharmaceuticals and cosmetics as an active ingredient. Therefore, a transdermal absorption composition can be obtained by adding an active ingredient to lyotropic liquid crystal. be able to.
  • the compounding amount of the active ingredient is, for example, 0.01% to 50% by weight with respect to the lyotropic liquid crystal.
  • keratinocyte differentiation'proliferation promoting substances include retinal, 3-dehydroretinal, retinoic acid, 3-dehydroretinoic acid, retinoic acid analog, retinol, retinol fatty acid ester, 3-dehydroretinoic acid. Examples include fatty acid esters.
  • substances having an inhibitory action on melanin pigment production include ascorbic acid darcoside, arbutin, superoxide dismutase (SOD), and the like.
  • substance having an action of promoting the synthesis of intercellular lipids in the stratum corneum include niacinamide. These substances may be blended by uniformly dispersing themselves in lyotropic liquid crystals and incorporating them between phases of the liquid crystal structure, or divalent metal inorganic acid salt fine particles, for example, calcium carbonate having a diameter of 100 nm to 1000 nm.
  • Fine particles, magnesium carbonate fine particles, zinc carbonate fine particles, calcium phosphate fine particles, magnesium phosphate fine particles, zinc phosphate fine particles are encapsulated inside (if necessary, refer to the pamphlet of International Publication No. 02Z096396).
  • Fine particles (nanoparticles) encapsulating substances may be blended by uniformly dispersing them in lyotropic liquid crystals and incorporating them between phases of the liquid crystal structure.
  • divalent metal ions and their counterions on the surface of the lyotropic liquid crystal (interfacial film) and increasing the viscoelasticity of the film, the physicochemical stability of the substances incorporated between the phases is improved. be able to.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention It can also be used as V, if it is applied to the skin surface and then absorbed through the skin by later adding the active ingredient.
  • the percutaneous absorption enhancer of the present invention may be directly applied to the skin surface as an external preparation, or may be dispersed in an ointment base, cream base or lotion base and applied to the skin surface. It's good. Needless to say, known ingredients such as preservatives, moisturizers and antioxidants may be appropriately added during formulation.
  • Nanoparticles encapsulating retinoic acid (all trans isomers, the same applies hereinafter) as active ingredients with the three prescription powers listed in Table 1 were prepared as follows.
  • retinoic acid, ethanol, and 1N aqueous sodium hydroxide solution were added to uniformly dissolve retinoic acid.
  • glycerin and trade name: Emulgen 2020G-HA (polyoxyethylene otatilde decyl ester), which is a nonionic surfactant of Kao Corporation were added and stirred for about 10 minutes.
  • distilled water was added and stirring was continued for about 10 minutes to obtain mixed micelles of retinoic acid and nonionic surfactant.
  • 5M magnesium chloride aqueous solution or 5M calcium chloride aqueous solution was added, and stirring was continued for about 1 hour.
  • a 1M sodium carbonate aqueous solution was added and stirred for about 1 hour to obtain nanoparticles in which retinoic acid was encapsulated in a magnesium carbonate thin film or calcium carbonate thin film having a diameter of ⁇ m to 1000 nm.
  • a lyotropic liquid crystal (surfactant 28.0 wt%, water 16.0 wt%, oil 25.0 wt%, polyhydric alcohol 31.0 wt%).
  • the nanoparticles obtained in step 1 are 0.1% (composition 1), 0.2% (composition 2), in which the amount of retinoic acid is 0.1% (composition 1), 0.2% (composition 2),
  • a lyotropic liquid crystal in which the nanoparticles encapsulated with retinoic acid were uniformly dispersed without being decomposed was obtained by blending to a concentration of 0.4% (composition 3).
  • the above operations were all performed under light shielding, and the nonionic surfactant was melted at about 60 ° C and the force was used (the same applies hereinafter).
  • retinoic acid-encapsulated nanoparticles (retinoic acid-encapsulated calcium carbonate fine particles) were blended so that the liquid crystal of composition 1 and the amount of retinoic acid were the same.
  • each of retinoic acid itself was coated with cerium-line containing the same amount of liquid crystal of composition 1 and retinoic acid, and the blood retinoic acid concentration was measured. The results are shown in Figure 1.
  • (A) to (E) in Fig. 1 are as follows.
  • the blood retinoic acid concentration when lyotropic liquid crystal containing retinoic acid-encapsulated magnesium carbonate fine particles and lyotropic liquid crystal containing retinoic acid-encapsulated calcium carbonate fine particles were applied was subcutaneously compared with that of retinoic acid. Since it was comparable to the blood retinoic acid concentration when injected, it was found that lyotropic liquid crystals have a transdermal absorption promoting effect.
  • Vaseline (Mg-atRAZ Vaseline) containing retinoic acid-encapsulated magnesium carbonate fine particles so that the liquid crystal composition of Example 1 and the amount of retinoic acid are the same.
  • Example 3 Vaseline (Ca-atRAZ Vaseline) containing calcium carbonate fine particles encapsulated in retinoic acid so as to have the same amount of liquid crystal and retinoic acid in composition 1 of Example 1 [0025]
  • Example 3 Vaseline (Ca-atRAZ Vaseline) containing calcium carbonate fine particles encapsulated in retinoic acid so as to have the same amount of liquid crystal and retinoic acid in composition 1 of Example 1 [0025]
  • Example 3 Example 3:
  • Figure 4 shows a cross-sectional photograph of the skin to which each sample was applied, along with a cross-sectional photograph of the skin to which nothing was applied.
  • Fig. 4 thickening of the epidermis was observed when lyotropic liquid crystal containing retinoic acid was applied in various forms and when lyotropic liquid crystal itself was applied.
  • Vaseline (Mg-atRAZ Vaseline) containing retinoic acid-encapsulated magnesium carbonate fine particles so that the liquid crystal composition of Example 1 and the amount of retinoic acid were the same.
  • a lyotropic liquid crystal containing 0.5%, 1%, and 3% (weight ratio) of insulin (the lyotropic liquid crystal itself was obtained in Step 2 of Example 1) was prepared. Similarly, blood insulin concentration was measured. As a comparative example, 0.2 mg / 200 L of insulin was subcutaneously injected and blood insulin concentration was measured. The results are shown in FIG. In addition, (A) to (D) in FIG. 5 are as follows.
  • niacinamide is a water-soluble substance, and therefore it is usually very difficult to absorb through the skin. This was thought to be due to the fact that it was taken into the blood through the capillaries.
  • the sample in (B) is composed of retinoic acid-encapsulated calcium carbonate fine particles of composition 1 of Example 1.
  • the sample of (D) corresponds to the lyotropic liquid crystal compounded with the retinoic acid-encapsulated magnesium carbonate fine particles having the composition 1 of Example 1.
  • Samples (A) and (C) were prepared according to the sample preparation methods (B) and (D).
  • a colored guinea pig (Weiser Maples, 5 weeks old, male) with melanin-producing cells is shaved, and the shaved part is washed with lukewarm water, and the melanin dye is applied to an area of 1.5 cm X l. 5 cm. 30 mg of lyotropic liquid crystal compounded with 0.1% (weight ratio) of SOD (molecular weight 32000) having a production inhibitory effect was applied, and the effect on the epidermis was examined by the method described in Example 4.
  • Fig. 9 shows a cross-sectional photograph of the skin (Fontanamasson staining).
  • Fig. 9 shows a cross-sectional photograph of the skin (Fontanamasson staining).
  • Fig. 9 shows a cross-sectional photograph of the skin (Fontanamasson staining).
  • FIGS. 9 to 11 show a cross-sectional photograph of the skin (Fontanamasson staining) when 30 L of a dispersion in which SO D is dispersed in water at a rate of 0.1% (weight ratio) is applied.
  • Fig. 11 shows a cross-sectional photograph of the skin when L is applied (Fontanamasson staining).
  • the lyotropic liquid crystal containing SOD when the lyotropic liquid crystal containing SOD is applied, the amount of melanin pigment in the epidermis is larger than when applying a dispersion in which SOD is dispersed in water or only water. Remarkably reduced (judged by few black spots and areas). This was thought to be the force that SOD penetrated through the stratum corneum and reached the epidermis. Apply lyotropic liquid crystal containing SOD. It was considered that the thickening of the epidermis observed when applied was due to the skin regeneration promoting action of the lyotropic liquid crystal itself.
  • Fig. 12 shows a cross-sectional photograph of the skin (Fontanamasson staining).
  • arbutin which has an inhibitory effect on melanin pigment production
  • thickening of the epidermis was observed, confirming that lyotropic liquid crystal itself has a skin regeneration promoting effect.
  • FITC fluorescein with fluorescein isothiocyanate
  • FIGS. 13 and 14 shows a fluorescence cross-sectional photograph of the skin when 30 L of a dispersion liquid in which oligo DNA fluorescently labeled with FITC is dispersed in water at a ratio (weight ratio) of 2% is applied.
  • oligo DNA was mixed with lyotropic liquid crystal and applied, and penetrated into the epidermis 2 hours after application.
  • Example 12 In the same manner as in Example 11, skin permeability was examined when lyotropic liquid crystal containing dextran (molecular weight 4000) fluorescently labeled with FITC at a ratio of 5% (weight ratio) was applied.
  • Fig. 15 shows a fluorescence cross-sectional photograph of the skin. As is clear from FIG. 15, dextran penetrated into the epidermis after 15 minutes when it was formulated and applied to the lyophobic liquid crystal, and penetrated more into the interior over time.
  • Example 11 the skin permeability when lyotropic liquid crystal containing dextran (molecular weight 70000) fluorescently labeled with FITC at a ratio (weight ratio) of 5% was applied was examined.
  • skin permeability was examined when 30 L of a dispersion solution in which dextran (same as above) fluorescently labeled with FITC was dispersed in water at a ratio of 5% (weight ratio) was applied.
  • Fig. 16 shows fluorescence cross-sectional photographs of each skin. As is clear from FIG. 16, dextran was mixed with lyotropic liquid crystal and applied, and after 15 minutes, it penetrated into the epidermis, and penetrated into the interior as time passed.
  • lyotropic liquid crystal comprising a 860% by weight was prepared. By applying this lyotropic liquid crystal to the skin surface in advance and adding retinoic acid to the skin surface later, the transdermal absorbability of retinoic acid could be improved.
  • a commercial antiseptic was added to the lyotropic liquid crystal of Example 14 to prepare a formulation.
  • the lyotropic liquid crystal of Example 14 was blended with a self-prepared lotion base (milky lotion), and a commercially available antiseptic was added to prepare a lotion.
  • the lotion base was prepared by mixing and emulsifying soy lecithin, cholesterol, PEG4000, cyclic silicone, carbopol (polymer gelling agent), ketrol (polymer gelling agent), and distilled water.
  • the present invention is a lyotropic that has been used as a base material for externally used pharmaceuticals and cosmetics.
  • the present invention has industrial applicability in that it can provide a transdermal absorption enhancer for use as a new medicinal liquid crystal.

Abstract

　本発明の課題は、様々な活性成分を経皮吸収させるための経皮吸収促進剤を提供することである。これまで外用医薬品や化粧品の基材として利用されてきたリオトロピック液晶を有効成分とする本発明の経皮吸収促進剤によれば、高分子物質や水溶性物質の経皮吸収性を向上することができる。

Description

経皮吸収促進剤
技術分野
[0001] 本発明は、様々な活性成分を経皮吸収させるための経皮吸収促進剤に関する。
背景技術
[0002] 経皮投与は、経口投与や注射による投与に比較して簡便であり、効力の持続性や 副作用発現の軽減などの利点も考えられることから優れた投与方法である。しかしな がら、経皮投与によって活性成分を体内に浸透させるためには、活性成分を生体の 一次バリアを構成する皮膚を透過させなければならな 、ことから、その生物学的利用 能 (薬物が血流に吸収される量）は本来的に低いものである。従って、活性成分の生 物学的利用能の改善を図るために、ジプロピレングリコール、へキシレンダリコール、 イソパラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアルコールのエチレンオキサイド付カロ 物、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸ェ ステル、炭酸プロピル、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素、乳酸、乳酸ナトリウム、 レシチン、ジメチルスルホキシド、ピロリドンカルボン酸エステル、ニコチン酸エステル 、 N—メチルプロリンエステル、ォレイン酸コレステリルエステル、ァミンオキサイドなど を経皮吸収促進剤として外用製剤に配合することが行われる。
[0003] 本発明者らは、これまでに活性成分を経皮吸収させるための研究開発を精力的に 行ってきており、その成果として、角化細胞 (ケラチノサイト）の分化'増殖を促進させ ることで皮膚の再生を促進させる作用を有するレチノイン酸を、ナノメートルオーダー のカプセル (ナノ粒子）に封入して皮膚表面に塗付することにより、上記のような経皮 吸収促進剤を配合することなくレチノイン酸を効率的かつ徐放的に経皮吸収させるこ とができることを見出している (非特許文献 1および非特許文献 2)。
非特許文献 1 :経皮デリバリーのための新規ナノテクノロジー、山口葉子、 Bioベンチ ヤー、第 4卷、第 6号、 62頁— 64頁、 2004年
J j¾2： Y. Yamaguchi, T.Nagasawa, N.Nakamura, M.Takenaga, M. izogucni, S.Kawai, Y.Mizushima, R.Igarashi, Successlul treatment of photo-damaged skin of na no-scale atRA particles using a novel transdermal delivery, 104, 29—40, 2005 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 上記のレチノイン酸封入ナノ粒子は、レチノイン酸が有する皮膚に対する刺激が少 なぐレチノイン酸を経皮吸収させる方法として臨床応用が期待されるところであるが 、様々な活性成分を経皮吸収させるための方法の探求は意義のあることである。 そこで本発明は、様々な活性成分を経皮吸収させるための経皮吸収促進剤を提供 することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記の点に鑑みて鋭意検討を重ねた結果、外用医薬品や化粧品 の基材として公知であるリオトロピック液晶（例えば特許第 2547151号や特許第 345 9253号など)が様々な活性成分に対して経皮吸収促進作用を有することを見出した
[0006] 上記の知見に基づいてなされた本発明の経皮吸収促進剤は、請求項 1記載の通り 、リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする。
また、請求項 2記載の経皮吸収促進剤は、請求項 1記載の経皮吸収促進剤におい て、リオトロピック液晶が界面活性剤 5重量％〜80重量％と水 5重量％〜80重量％ を含むものであることを特徴とする。
また、請求項 3記載の経皮吸収促進剤は、請求項 2記載の経皮吸収促進剤におい て、界面活性剤が非イオン性界面活性剤および Zまたはレシチンであることを特徴と する。
また、請求項 4記載の経皮吸収促進剤は、請求項 3記載の経皮吸収促進剤におい て、非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチ レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油力も選ばれる少なく とも 1つであることを特徴とする。
また、請求項 5記載の経皮吸収促進剤は、請求項 2記載の経皮吸収促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに油分 1重量％〜80重量％を含むものであることを特徴 とする。 また、請求項 6記載の経皮吸収促進剤は、請求項 5記載の経皮吸収促進剤におい て、油分がスクァランであるであることを特徴とする。
また、請求項 7記載の経皮吸収促進剤は、請求項 2記載の経皮吸収促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに多価アルコール 1重量％〜55重量％を含むものである ことを特徴とする。
また、請求項 8記載の経皮吸収促進剤は、請求項 7記載の経皮吸収促進剤におい て、多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする。
また、請求項 9記載の経皮吸収促進剤は、請求項 2記載の経皮吸収促進剤におい て、リオトロピック液晶がさらに補助界面活性剤 0. 01重量％〜10重量％を含むもの であることを特徴とする。
また、請求項 10記載の経皮吸収促進剤は、請求項 9記載の経皮吸収促進剤にお Vヽて、補助界面活性剤がコレステロールであることを特徴とする。
また、本発明の経皮吸収組成物は、請求項 11記載の通り、リオトロピック液晶に活 性成分が配合されてなることを特徴とする。
また、請求項 12記載の経皮吸収組成物は、請求項 11記載の経皮吸収組成物に おいて、活性成分が有機化合物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、 DNA、 RNAから選ばれる少なくとも 1つであることを特徴とする。
また、請求項 13記載の経皮吸収組成物は、請求項 11記載の経皮吸収組成物に おいて、活性成分が分子量が 1000以上の高分子物質または水溶性物質であること を特徴とする。
また、請求項 14記載の経皮吸収組成物は、請求項 11記載の経皮吸収組成物に おいて、活性成分が 2価金属無機酸塩微粒子の内部に封入された形態で配合され てなることを特徴とする。
また、請求項 15記載の経皮吸収組成物は、請求項 11記載の経皮吸収組成物に おいて、活性成分がリオトロピック液晶に対して重量比で 0. 01%〜50%配合されて なることを特徴とする。
発明の効果
本発明によれば、これまで外用医薬品やィ匕粧品の基材として利用されてきたリオト 口ピック液晶の新規な医薬用途としての経皮吸収促進剤が提供され、本発明の経皮 吸収促進剤は、様々な活性成分を経皮吸収させることができる。
図面の簡単な説明
[図 1]実施例 1における血中レチノイン酸濃度の変化を示すグラフである。
[図 2]実施例 2における 4種類のサンプルをそれぞれ塗付した際の HB—EGF産生量 の変化を示すグラフである。
[図 3]実施例 3における 4種類のサンプルをそれぞれ塗付した際の HB—EGF産生量 の変化と何も塗布していない皮膚の HB— EGF産生量を示すグラフである。
[図 4]実施例 4における 5種類のサンプルをそれぞれ塗付した際の皮膚の断面写真と 何も塗布して 、な 、皮膚の断面写真である。
[図 5]実施例 5における血中インスリン濃度の変化を示すグラフである。
[図 6]実施例 6における投与量に対する全血中のナイァシンアミドの割合の経時変化 を示すグラフである。
[図 7]実施例 7における 5種類のサンプルのレチノイン酸の残存率の経時変化を示す グラフである。
[図 8]実施例 8における 4種類のサンプルのレチノールパルミテートの残存率の経時 変化を示すグラフである。
[図 9]実施例 9における SODを配合したリオトロピック液晶を塗付した皮膚の断面写 真である。
[図 10]同、 SODを水に分散させた分散液を塗付した皮膚の断面写真である。
[図 11]同、水だけを塗付した皮膚の断面写真である。
[図 12]実施例 10における 6種類のサンプルをそれぞれ塗布した際の皮膚の断面写 真である。
[図 13]実施例 11における FITCで蛍光ラベルしたオリゴ DNAを配合したリオトロピッ ク液晶を塗付した皮膚の蛍光断面写真である。
[図 14]同、 FITCで蛍光ラベルしたオリゴ DNAを水に分散させた分散液を塗付した 皮膚の蛍光断面写真である。
[図 15]実施例 12における FITCで蛍光ラベルしたデキストラン (分子量 4000)を配合 したリオトロピック液晶を塗付した皮膚の蛍光断面写真である。
[図 16]実施例 13における FITCで蛍光ラベルしたデキストラン (分子量 70000)を配 合したリオトロピック液晶を塗付した皮膚の蛍光断面写真と FITCで蛍光ラベルした デキストラン（同）を水に分散させた分散液を塗付した皮膚の蛍光断面写真である。 発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の経皮吸収促進剤は、リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする ものである。本発明におけるリオトロピック液晶（lyotropic liquid crystal)とは、界 面活性剤 (分子内に親水性部分と疎水性 (親油性)部分を有する両親媒性分子)と 水との共存系にお 、て、両者の混合比率と温度によって液晶状態 (結晶のようにその 分子配列に一定の規則性を保ちながら液体のような流動性を兼ね備えた状態)を形 成するものを意味する。リオトロピック液晶は、原理的には、疎水性部分 (アルキル基 などの疎水性基）同士を向け合った結晶構造をとる固体状態の界面活性剤に所定の 温度範囲で水を加えていくと、当該部分が熱運動により規則性を失って液体状態と なるが、今度は親水性部分が水素結合により作用しあって長周期を維持して会合構 造 (へキサゴナル構造ゃラメラ構造など）をとるものと理解することができる（必要であ れば「鈴木敏幸、液晶、第 2卷、 194頁— 201頁、 1998年」を参照のこと)。
[0010] リオトロピック液晶の構成成分となる界面活性剤は、水との共存系において、水との 混合比率と温度によって液晶状態（とりわけ面間隔が ΙΟηπ！〜 800nmの周期構造が 望ましい）を形成することができるものであれば特段制限されるものではなぐ非ィォ ン性タイプ、ァ-オン性タイプ、カチオン性タイプ、両性タイプのいずれのタイプの界 面活性剤であってもよぐまた、レシチン (卵黄レシチンや大豆レシチンなど）やサボ ニンなどの天然由来の界面活性剤であってもよい。界面活性剤は単一のものを単独 で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。
[0011] 非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ エチレンアルキルフエノールエーテル、アルキルダルコシド、ポリオキシエチレン脂肪 酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸アル力ノールアミド、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油などが挙げられる。ァ-オン性界面活性剤としては、セッケン (脂肪酸のナトリウ ム塩ゃカリウム塩など）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（ナトリウム塩など）、高級ァ ルコール硫酸エステル塩（ナトリウム塩など）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル 硫酸塩 (ナトリウム塩など）、 α—スルホ脂肪酸エステル、 α—才レフインスルホン酸塩 (ナトリウム塩など）、モノアルキルリン酸エステル塩（ナトリウム塩など）、アルカンスル ホン酸塩 (ナトリウム塩など)などが挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、アル キルトリメチルアンモ-ゥム塩（クロリドなど）、ジアルキルジメチルアンモ-ゥム塩（クロ リドなど）、アルキルジメチルベンジルアンモ-ゥム塩（クロリドなど）、アミン塩（酢酸塩 や塩酸塩など)などが挙げられる。両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸 塩 (ナトリウム塩など）、アルキルべタイン、アルキルアミンォキシドなどが挙げられる。 リオトロピック液晶に占める界面活性剤の割合は 5重量％〜80重量％が望ましぐ 7 重量％〜70重量％がより望ましぐ 10重量％〜65重量％がさらに望ましい。界面活 性剤の HLB値は 8以上が望ましぐ 10以上がより望ましぐ 12以上がさらに望ましい
[0012] リオトロピック液晶の構成成分となる水としては、蒸留水などを用いることができる。
水には水と相溶性のあるエタノールやイソプロパノールなどの有機溶媒が含まれてい てもよい。リオトロピック液晶に占める水の割合は 5重量％〜80重量％が望ましぐ 10 重量％〜60重量％がより望ましぐ 13重量％〜50重量％がさらに望ましい。
[0013] リオトロピック液晶は、界面活性剤と水の他に油分を含んでもよい。油分を含むこと で液晶構造は角質層の細胞間脂質が形成するラメラ構造に近似したものとなり、皮 膚表面に塗付した際に細胞間脂質構造の相転移を起こさせやすくし、この結果とし て優れた活性成分に対する経皮吸収促進作用を発揮する。油分としては、小麦胚芽 油やトウモロコシ油やヒマヮリ油ゃヒマシ油や大豆油などの植物油、シリコーン油、ィ ソプロピルミリステートゃグリセリルトリオクタノエートゃジエチレングリコールモノプロピ レンペンタエリスリトールエーテルやペンタエリスリチルテトラオクタノエートなどのエス テル油、スクァラン、スクアレン、流動パラフィン、ポリブテンなどが挙げられる。油分 は単一のものを単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。リオトロピ ック液晶に占める油分の割合は 1重量％〜80重量％が望ましぐ 5重量％〜70重量 %がより望ましぐ 10重量％〜65重量％がさらに望ましい。 [0014] また、リオトロピック液晶は、多価アルコールを含んでもよい。多価アルコールを含 むことで液晶構造の形成容易化 (相領域の拡大)や安定ィ匕を図ることができる。多価 アルコールとしては、ポリエチレングリコールやポリアルキレングリコールなどのポリア ノレキレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、 1, 3 プロパンジオール、 2- ブテン 1, 4ージオール、ペンタン 1, 5 ジオール、 2, 2 ジメチルプロパン 1 , 3 ジオール、 3—メチルペンタン 1, 5 ジオール、ペンタン 1, 2 ジオール、 2, 2, 4 トリメチルペンタン 1, 3 ジオール、 2 メチルプロパン 1, 3 ジォー ル、へキシレングリコール、 1, 3 ブチレングリコーノレ、ジプロピレングリコール、ジェ チレングリコール、トリエチレングリコールなどが挙げられる。多価アルコールは単一 のものを単独で用いてもよいし、複数種類を混合して用いてもよい。リオトロピック液 晶に占める多価アルコールの割合は 1重量％〜55重量％が望ましぐ 3重量％〜52 重量％がより望ましく、 5重量％〜 50重量％がさらに望まし 、。
[0015] また、リオトロピック液晶は、コレステロールなどを補助界面活性剤として含んでもよ V、。補助界面活性剤を含むことで多種多様の界面活性剤を用いた場合でも界面膜 曲率の低減ィ匕を図ることができ、よって、液晶構造の形成容易化や安定化を図ること ができる。リオトロピック液晶に占める補助界面活性剤の割合は 0. 01重量％〜10重 量％が望ましい。
[0016] リオトロピック液晶は、その構成成分となる界面活性剤や水を、所定の温度におい て所定の比率で混合することにより調製することができる。必要に応じて構成成分を 混合前や混合後に一時的に加温するといつた操作を行ってもよい。
[0017] 本発明の経皮吸収促進剤は、活性成分の物理化学的特性に依存せず、様々な活 性成分を経皮吸収させることができる。ここで「活性成分」とは、ヒトを含む哺乳動物に 対して各種の疾患の予防や治療、健康'美容の維持や改善を図るための薬剤となり えるものを意味し、具体的には、ビタミン類、プロスタグランディン類、抗癌剤、成長ホ ルモン類、各種成長因子、ワクチン抗原、有用タンパク質をコードする遺伝子をはじ めとする、有機化合物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、 DNA、 RNAなど が挙げられる。本発明の経皮吸収促進剤について特筆すべき事項は、分子量が 10 00以上の高分子物質 (分子量の上限は制限されるものではないが例えば 50万〜 10 0万である）や、ナイァシンアミド (ニコチン酸アミド)などの水溶性物質 (水溶性物質は 例えば「水に分散させた際に波長 450nmにおいて透過度（1Z吸光度）が 70%〜1 00%の範囲内にあって外観観察において巨視的な分離が認められないもの」と定義 することができる）などの、これまで皮膚を透過させて体内に浸透させることができな い、または、困難であるとされてきた成分の経皮吸収を可能にすることである。
本発明の経皮吸収促進剤は、これまで外用医薬品や化粧品の基材として利用され てきたリオトロピック液晶を有効成分とするので、リオトロピック液晶に活性成分を配合 することで経皮吸収組成物とすることができる。活性成分の配合量は、リオトロピック 液晶に対して重量比で例えば 0. 01%〜50%である。例えば、リオトロピック液晶に ケラチノサイトの分化'増殖促進作用を有する物質、メラニン色素産生抑制作用を有 する物質、角質層の細胞間脂質の合成促進作用を有する物質などを配合することで 、皮膚の老化やシミの発生などを効果的に抑制することができる皮膚再生促進組成 物とすることができる。ここで、ケラチノサイトの分化'増殖促進作用を有する物質とし ては、レチナール、 3—デヒドロレチナール、レチノイン酸、 3—デヒドロレチノイン酸、 レチノイン酸類似物、レチノール、レチノール脂肪酸エステル、 3—デヒドロレチノ一 ル脂肪酸エステルなどが挙げられる。メラニン色素産生抑制作用を有する物質として は、ァスコルビン酸ダルコシド、アルブチン、スーパーオキサイド'デイスムターゼ（SO D)などが挙げられる。角質層の細胞間脂質の合成促進作用を有する物質としては、 ナイァシンアミドなどが挙げられる。これらの物質は、それ自体をリオトロピック液晶に 均一分散させて液晶構造の相間に取り込ませることで配合してもよいし、 2価金属無 機酸塩微粒子、例えば、直径が 100nm〜1000nmの炭酸カルシウム微粒子、炭酸 マグネシウム微粒子、炭酸亜鉛微粒子、リン酸カルシウム微粒子、リン酸マグネシウム 微粒子、リン酸亜鉛微粒子などの内部に封入し (その方法は必要であれば国際公開 第 02Z096396号パンフレットを参照のこと）、これらの物質が封入された微粒子 (ナ ノ粒子）をリオトロピック液晶に均一分散させて液晶構造の相間に取り込ませることで 配合してもよい。また、リオトロピック液晶の面上 (界面膜）に 2価金属イオンとその対ィ オンを吸着させて膜の粘弾性を上昇させることで、相間に取り込まれた物質の物理 化学的安定性を向上させることができる。なお、本発明の経皮吸収促進剤は、予め 皮膚表面に塗付しておき、そこに活性成分を後から添加することで経皮吸収させると V、つたように利用することもできる。
[0019] 本発明の経皮吸収促進剤は、そのまま外用製剤として皮膚表面に塗付してもよい し、軟膏基剤やクリーム基剤やローション基剤に分散させて皮膚表面に塗付してもよ い。なお、製剤化の際には、防腐剤や保湿剤ゃ抗酸化剤などの公知の成分を適宜 添カロしてもよ 、ことは言うまでもな 、。
実施例
[0020] 実施例 1 :
(工程 1)
表 1に記載の 3種類の処方力もなる活性成分としてレチノイン酸 (全トランス体，以下 同じ）が封入されたナノ粒子を以下のようにして調製した。
ビーカーにレチノイン酸、エタノール、 1N水酸化ナトリウム水溶液を入れ、レチノィ ン酸を均一に溶解させた。続いて、グリセリンと花王株式会社の非イオン性界面活性 剤である商品名：ェマルゲン 2020G—HA (ポリオキシエチレンオタチルドデシルェ 一テル)を添加し、約 10分間攪拌した。次いで、蒸留水を添加して約 10分間攪拌を 続けることでレチノイン酸と非イオン界面活性剤の混合ミセルを得た。その後、 5M塩 化マグネシウム水溶液または 5M塩ィ匕カルシウム水溶液を添加して約 1時間攪拌を 続けた。最後に、 1M炭酸ナトリウム水溶液を添加して約 1時間攪拌し、直径が ΙΟΟη m〜1000nmの炭酸マグネシウム薄膜または炭酸カルシウム薄膜にレチノイン酸が 封入されたナノ粒子を得た。
[0021] [表 1] 処方 1 処方 2 処方 3
レチノイン酸 140mg 280mg 560mg
エタノール 400 jU L 800 jU L 1600 ^ L
1 N水酸化ナトリウム水溶液 560 jt L 1 120 i L 2240 ^/ L グリセリン 5mL 5mL 5mL
蒸留水 17.72mL 16.76mL 14.28mL
非イオン性界面活性剤 2mL 2mL 2mL
5Mの MgCI2または CaCI2の水溶液 46.5 jU L 93 i L 186 jU L
1 M炭酸ナトリウム水溶液 46.5 ju L 93 ^ L 186 jU L [0022] (工程 2)
17mLの蒸留水が入ったビーカーに 3 lmLのグリセリンを添カ卩してこれを均一に溶 解させた。次いで、 28mLのェマルゲン 2020G—HAを添カ卩してこれを均一に分散 させた。この際、液の粘性が上昇するので、その現象を各原料の均一分散の目安と した。続いて、 20mLのスクァランを添カ卩してこれを均一に混合した後、さらに 10mL のスクアレンを添加して約 5分間攪拌し続けた。さらに 5mLのスクァランを添加して攪 拌を続けると、液の粘性が徐々に上昇し、瞬間的にゲルィ匕した。この現象を液晶形 成の目安とした。その後も数分間攪拌を続け、リオトロピック液晶 (界面活性剤 28. 0 重量％,水 16. 0重量％,油分 25. 0重量％,多価アルコール 31. 0重量％)を得た 。このリオトロピック液晶に対し、工程 1で得たナノ粒子を、レチノイン酸の配合量がリ オト口ピック液晶に対して重量比で 0. 1% (組成 1) , 0. 2% (組成 2) , 0. 4% (組成 3 )になるように配合し、レチノイン酸が封入されたナノ粒子が分解することなく均一分 散したリオトロピック液晶を得た。なお、以上の操作は、全て遮光下で行い、非イオン 性界面活性剤は約 60°Cで融解させて力も用いた (以下同じ)。
[0023] Wistarラット（7週齢，雄)の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 5cmの面積に、上記の組成 1のレチノイン酸封入ナノ粒子を配合したリオトロ ピック液晶（レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子配合液晶とレチノイン酸封入 炭酸カルシウム微粒子配合液晶）をそれぞれ 30mg塗布し、血中レチノイン酸濃度を 測定した。また、比較例として、同じ投与量のレチノイン酸を皮下注射し、血中レチノ イン酸濃度を測定した。さらに、レチノイン酸封入ナノ粒子を配合したリオトロピック液 晶のかわりに、レチノイン酸封入ナノ粒子（レチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子） を組成 1の液晶とレチノイン酸の配合量が同じになるように配合したワセリンと、レチノ イン酸自体を組成 1の液晶とレチノイン酸の配合量が同じになるように配合したヮセリ ンをそれぞれ塗布し、血中レチノイン酸濃度を測定した。結果を図 1に示す。なお、 図 1の（A)〜（E)は以下の通りである。
(A)レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオトロピック液晶を塗布し た結果
(B)レチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を配合したリオトロピック液晶を塗布した 結果
(c)レチノイン酸を皮下注射した結果
(D)レチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を配合したワセリンを塗付した結果
(E)レチノイン酸自体を配合したワセリンを塗付した結果
図 1から明らかなように、レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオト 口ピック液晶およびレチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を配合したリオトロピック 液晶を塗付した場合の血中レチノイン酸濃度は、レチノイン酸を皮下注射した場合の 血中レチノイン酸濃度に匹敵したことから、リオトロピック液晶には経皮吸収促進作用 があることがわかった。
実施例 2 :
ddYマウス（7週齢，雄)の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 1 . 5cm X I. 5cmの面積に、以下の 4種類のサンプルをそれぞれ 30mg塗布した。塗 付日力ら 1日後、 2日後、 3日後の皮膚再生機能を担う HB— EGF (heparin -bindi ng EGF -like growth factor)の産生量の変化を測定することで（測定手法の 詳細は必要であれば非特許文献 2を参照のこと）、それぞれのレチノイン酸の経皮吸 収性に対する効果を評価した。結果を図 2に示す。図 2から明らかなように、レチノィ ン酸封入炭酸マグネシウム微粒子およびレチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を リオトロピック液晶に配合した場合、ワセリンに配合した場合に比較して、塗付日から 2日後と 3日後の HB— EGF産生量が多いことから、リオトロピック液晶の経皮吸収促 進作用によってレチノイン酸の経皮吸収性が向上したことがわ力つた。
(ァ）実施例 1の組成 1のレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオトロ ピック液晶（Mg— atRAZ液晶）
(ィ）実施例 1の組成 1のレチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を配合したリオトロピ ック液晶（Ca— atRAZ液晶）
(ゥ）レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を実施例 1の組成 1の液晶とレチノィ ン酸の配合量が同じになるように配合したワセリン（Mg— atRAZワセリン）
(ェ）レチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を実施例 1の組成 1の液晶とレチノイン 酸の配合量が同じになるように配合したワセリン（Ca— atRAZワセリン） [0025] 実施例 3 :
実施例 2と同様にして、以下の 4種類のサンプルの塗付による HB— EGFの産生量 の変化を測定することで、それぞれのレチノイン酸の経皮吸収性に対する効果を評 価した。結果を何も塗布していない皮膚の HB— EGF産生量とともに図 3に示す。図 3から明らかなように、リオトロピック液晶にレチノイン酸を配合することで、その配合形 態によらずレチノイン酸の経皮吸収性が向上し、 HB— EGF産生量が増加した。また 、リオトロピック液晶自体にも HB— EGF産生増加作用が認められ、リオトロピック液晶 が皮膚再生促進剤の有効成分となりえることがわ力つた。
(ァ）実施例 1の組成 1のレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオトロ ピック液晶（Mg— atRAZ液晶）
(ィ)実施例 1の工程 1でレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を調製する際に得 られたレチノイン酸と非イオン界面活性剤の混合ミセルを実施例 1の組成 1の液晶と レチノイン酸の配合量が同じになるように配合したリオトロピック液晶（atRAミセル Z 液晶）
(ゥ）レチノイン酸自体を実施例 1の組成 1の液晶とレチノイン酸の配合量が同じにな るように配合したリオトロピック液晶（atRAZ液晶）
(ェ）実施例 1の工程 2で得られたリオトロピック液晶（液晶のみ）
[0026] 実施例 4 :
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser Maples, 5週齢，雄）の背 部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 5cmの面積に、以下の 5 種類のサンプルをそれぞれ 30mg塗布した。 UVA, UVB, UVAと UVBの両方のい ずれかの照射下で塗付日から 3日後、サンプルを塗布した部分の皮膚を採取し、切 片をホルマリンで固定した後、パラフィン包埋し、メラニン色素を黒く染め出すフォンタ ナマッソン法で染色し、皮膚再生促進作用を評価した。それぞれのサンプルを塗布 した皮膚の断面写真を何も塗布していない皮膚の断面写真とともに図 4に示す。図 4 から明らかなように、各種の形態でレチノイン酸を配合したリオトロピック液晶を塗布し た場合およびリオトロピック液晶自体を塗布した場合において、表皮の肥厚が認めら (ァ）実施例 1の組成 1のレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオトロ ピック液晶（Mg— atRAZ液晶）
(ィ)実施例 1の工程 1でレチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を調製する際に得 られたレチノイン酸と非イオン界面活性剤の混合ミセルを実施例 1の組成 1の液晶と レチノイン酸の配合量が同じになるように配合したリオトロピック液晶（atRAミセル Z 液晶）
(ゥ）レチノイン酸自体を実施例 1の組成 1の液晶とレチノイン酸の配合量が同じにな るように配合したリオトロピック液晶（atRAZ液晶）
(ェ）実施例 1の工程 2で得られたリオトロピック液晶（液晶のみ）
(ォ）レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を実施例 1の組成 1の液晶とレチノィ ン酸の配合量が同じになるように配合したワセリン（Mg— atRAZワセリン） 実施例 5 :
インスリンを 0. 5%, 1%, 3%の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶（リオト 口ピック液晶自体は実施例 1の工程 2で得られたもの）を調製し、実施例 1と同様にし て、血中インスリン濃度を測定した。また、比較例として、インスリンを 0. 2mg/200 L皮下注射し、血中インスリン濃度を測定した。結果を図 5に示す。なお、図 5の (A )〜（D)は以下の通りである。
(A)インスリンを 0. 5%の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶を塗布した結果
(B)インスリンを 1%の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶を塗付した結果
(C)インスリンを 3%の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶を塗付した結果
(D)インスリンを 0. 2mgZ200 L皮下注射した結果
図 5から明らかなように、インスリンを配合したリオトロピック液晶を塗布した場合の初 期の血中インスリン濃度は、インスリンを皮下注射した場合の初期の血中インスリン濃 度に及ばないものの、その後、インスリンを皮下注射した場合には血中インスリン濃 度は急激に減少するのに対し、インスリンを配合したリオトロピック液晶を塗布した場 合には血中インスリン濃度は比較的高く維持された。この結果から、インスリンをリオト 口ピック液晶に配合することで、インスリンを徐放的に経皮吸収させることができること がわかった。 [0028] 実施例 6 :
Wistarラット（7週齢，雄)の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 2cm X 2cmの面積に、 (A) "Cナイァシンアミドを 2%の割合 (重量比）で配合したリ オト口ピック液晶（リオトロピック液晶自体は実施例 1の工程 2で得られたもの）、 (B) 14 Cナイァシンアミドを 2%の割合 (重量比）で配合した水性ゲル (カルボキシビ二ルポリ マー， 日光ケミカルズ株式会社の商品名「カーボポール」 )の 2種類のサンプルをそ れぞれ 30mg塗布した。塗付してから 15分後〜 6時間後に採血し、血液 200 しに 含まれる14 Cの放射活性を測定することで、投与量に対する全血中のナイァシンアミド の割合 (％)を算出した。結果を図 6に示す。図 6から明らかなように、ナイァシンアミド をリオトロピック液晶に配合することで、ナイァシンアミドが血中に取り込まれやすくな ること、その血中濃度は長時間にわたって比較的高く維持されることがわ力つた。以 上の結果は、ナイァシンアミドは水溶性物質であるので、通常、経皮吸収させることが 非常に困難な物質であるが、リオトロピック液晶の経皮吸収促進作用によって皮膚表 面から浸透し、真皮内の毛細血管を通じて血中に取り込まれたことによるものと考え られた。
[0029] 実施例 7 :
以下の 5種類のサンプルを 40°Cで保存した場合の、レチノイン酸の残存率の経時 変化を調べた。結果を図 7に示す。図 7から明らかなように、レチノイン酸封入 2価金 属無機酸塩微粒子をリオトロピック液晶に配合することで、調製後 60日経過した時点 でもレチノイン酸は安定に残存することがわ力つた。
(A)レチノイン酸封入炭酸亜鉛微粒子をレチノイン酸の配合量がリオトロピック液晶 に対して重量比で 0. 1%になるように配合したリオトロピック液晶
(B)レチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を同様に配合したリオトロピック液晶
(C)レチノイン酸封入リン酸カルシウム微粒子を同様に配合したリオトロピック液晶
(D)レチノイン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を同様に配合したリオトロピック液晶
(E)レチノイン酸自体をレチノイン酸の配合量がリオトロピック液晶に対して重量比で 0. 1%になるように酉己合したワセリン
注：（B)のサンプルは実施例 1の組成 1のレチノイン酸封入炭酸カルシウム微粒子を 配合したリオトロピック液晶に相当し、 (D)のサンプルは実施例 1の組成 1のレチノィ ン酸封入炭酸マグネシウム微粒子を配合したリオトロピック液晶に相当する。 (A)と（ C)のサンプルは（B)と (D)のサンプルの調製方法に準じて調製した。
[0030] 実施例 8 :
以下の 4種類のサンプルを 40°Cで保存した場合の、レチノールパルミテートの残存 率の経時変化を調べた。結果を図 8に示す。図 8から明らかなように、レチノールパル ミテートをリオトロピック液晶に配合することで、調製後 30日経過した時点でもレチノ ールパルミテートは安定に残存することがわ力つた。
(A)レチノールノルミテートを 0. 1 %の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶（ リオトロピック液晶自体は実施例 1の工程 2で得られたもの）
(B)レチノールパルミテートの 0. 1% (w/w)エタノール溶液
(C) (B)のエタノール溶液に酸ィ匕防止剤（BHT)を添加したエタノール溶液
(D)実施例 1の工程 1のレチノイン酸が封入されたナノ粒子の調製方法に準じて調製 したレチノールパルミテートが封入されたナノ粒子（レチノールパルミテート含量 0. 1 重量％)
[0031] 実施例 9 :
メラニン色素産生細胞を持つ有色モルモット（Weiser Maples, 5週齢，雄）の背 部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 1. 5cm X l. 5cmの面積に、メ ラニン色素産生抑制作用を有する SOD (分子量 32000)を 0. 1%の割合 (重量比） で配合したリオトロピック液晶を 30mg塗布し、実施例 4に記載の方法で表皮に対す る影響を調べた。皮膚の断面写真 (フォンタナマッソン染色)を図 9に示す。また、 SO Dを 0. 1%の割合 (重量比)で水に分散させた分散液を 30 L塗付した場合の皮膚 の断面写真 (フォンタナマッソン染色）を図 10に、水だけを 30 μ L塗付した場合の皮 膚の断面写真 (フォンタナマッソン染色）を図 11に示す。図 9〜図 11から明らかなよう に、 SODを配合したリオトロピック液晶を塗布した場合、 SODを水に分散させた分散 液や水だけを塗布した場合に比較して、表皮内のメラニン色素量が顕著に減少した（ 黒色のスポットやエリアが少ないことで判定)。これは SODが角質層を透過して表皮 内に到達した力もであると考えられた。なお、 SODを配合したリオトロピック液晶を塗 布した場合に認められる表皮の肥厚は、リオトロピック液晶自体の皮膚再生促進作用 によるものと考えられた。
[0032] 実施例 10 :
実施例 9と同様にして、以下の 6種類のサンプルの表皮に対する影響を調べた。皮 膚の断面写真 (フォンタナマッソン染色)を図 12に示す。図 12から明らかなように、メ ラニン色素産生抑制作用を有するアルブチンをリオトロピック液晶に配合して塗布す ることで、表皮内のメラニン色素量が顕著に減少した。また、リオトロピック液晶だけを 塗布した場合にも表皮の肥厚が認められたことから、リオトロピック液晶自体に皮膚再 生促進作用があることが確かめられた。
(ァ） α—アルブチン (分子量 272,江崎グリコ株式会社)を 2%の割合 (重量比）で配 合したリオトロピック液晶
(ィ） β—アルブチン (分子量 272,株式会社林原)を 2%の割合 (重量比)で配合し たリオトロピック液晶
(ゥ）リオトロピック液晶のみ
(ェ） α アルブチンを 2%の割合 (重量比)で水に分散させた分散液
(ォ） β アルブチンを 2%の割合 (重量比)で水に分散させた分散液
(力）水のみ
[0033] 実施例 11 :
ddYマウス（7週齢，雄)の背部を毛剃りし、毛剃りした部分をぬるま湯で洗浄後、 1 . 5cm X I. 5cmの面積に、フルォレセインイソチオシァネート（FITC)で蛍光ラベル したオリゴ DNA (分子量 8899)を 2%の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶 を 30mg塗布した。塗付してから 2時間後、サンプルを塗布した部分の皮膚を採取し 、凍結切片を調製して蛍光観察を行った。皮膚の蛍光断面写真を図 13に示す。また 、 FITCで蛍光ラベルしたオリゴ DNAを 2%の割合 (重量比）で水に分散させた分散 液を 30 L塗付した場合の皮膚の蛍光断面写真を図 14に示す。図 13と図 14から明 らかなように、オリゴ DNAはリオトロピック液晶に配合して塗布されることで、塗付して から 2時間後に表皮内に浸透した。
[0034] 実施例 12 : 実施例 11と同様にして、 FITCで蛍光ラベルしたデキストラン (分子量 4000)を 5% の割合 (重量比）で配合したリオトロピック液晶を塗付した場合の皮膚透過性を調べ た。皮膚の蛍光断面写真を図 15に示す。図 15から明らかなように、デキストランはリ オト口ピック液晶に配合して塗布されることで、 15分後には表皮内に浸透し、時間が 経つにつれてより内部に浸透した。
[0035] 実施例 13 :
実施例 11と同様にして、 FITCで蛍光ラベルしたデキストラン（分子量 70000)を 5 %の割合 (重量比)で配合したリオトロピック液晶を塗付した場合の皮膚透過性を調 ベた。また、 FITCで蛍光ラベルしたデキストラン（同）を 5%の割合 (重量比）で水に 分散させた分散液を 30 L塗付した場合の皮膚透過性も調べた。それぞれの皮膚 の蛍光断面写真を図 16に示す。図 16から明らかなように、デキストランはリオトロピッ ク液晶に配合して塗布されることで、 15分後には表皮内に浸透し、時間が経つにつ れてより内部に浸透した。
[0036] 実施例 14 :
スクァラン 16. 819重量0 /0、大豆レシチン 8. 931重量0 /0、コレステロール 4. 466重 量0 /0、 POE (60)硬ィ匕ヒマシ油 15. 026重量0 /0、グリセリン 38. 897重量0 /0、蒸留水 15. 860重量％からなるリオトロピック液晶を調製した。このリオトロピック液晶を予め 皮膚表面に塗付しておき、そこにレチノイン酸を後から添加することで、レチノイン酸 の経皮吸収性を向上させることができた。
[0037] 製剤例 1 :
実施例 14のリオトロピック液晶に市販の防腐剤を添加して製剤化した。
[0038] 製剤例 2 :
実施例 14のリオトロピック液晶を自家調製したローション基剤（乳液）に配合し、巿 販の防腐剤を添加してローション剤に製剤化した。ローション基剤は、大豆レシチン、 コレステロール、 PEG4000、環状シリコーン、カーボポール（高分子ゲル化剤）、ケ ルトロール (高分子ゲル化剤）、蒸留水を混合して乳化することで調製した。
産業上の利用可能性
[0039] 本発明は、これまで外用医薬品やィ匕粧品の基材として利用されてきたリオトロピック 液晶の新規な医薬用途としての経皮吸収促進剤を提供することができる点において 産業上の利用可能性を有する。

Claims

請求の範囲
[I] リオトロピック液晶を有効成分とすることを特徴とする経皮吸収促進剤。
[2] リオトロピック液晶が界面活性剤 5重量％〜80重量％と水 5重量％〜80重量％を 含むものであることを特徴とする請求項 1記載の経皮吸収促進剤。
[3] 界面活性剤が非イオン性界面活性剤および Zまたはレシチンであることを特徴とす る請求項 2記載の経皮吸収促進剤。
[4] 非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油力 選ばれる少なくと も 1つであることを特徴とする請求項 3記載の経皮吸収促進剤。
[5] リオトロピック液晶がさらに油分 1重量％〜80重量％を含むものであることを特徴と する請求項 2記載の経皮吸収促進剤。
[6] 油分力 Sスクァランであるであることを特徴とする請求項 5記載の経皮吸収促進剤。
[7] リオトロピック液晶がさらに多価アルコール 1重量％〜55重量％を含むものであるこ とを特徴とする請求項 2記載の経皮吸収促進剤。
[8] 多価アルコールがグリセリンであることを特徴とする請求項 7記載の経皮吸収促進 剤。
[9] リオトロピック液晶がさらに補助界面活性剤 0. 01重量％〜10重量％を含むもので あることを特徴とする請求項 2記載の経皮吸収促進剤。
[10] 補助界面活性剤がコレステロールであることを特徴とする請求項 9記載の経皮吸収 促進剤。
[I I] リオトロピック液晶に活性成分が配合されてなることを特徴とする経皮吸収組成物。
[12] 活性成分が有機化合物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、 DNA、 RNA 力 選ばれる少なくとも 1つであることを特徴とする請求項 11記載の経皮吸収組成物
[13] 活性成分が分子量が 1000以上の高分子物質または水溶性物質であることを特徴 とする請求項 11記載の経皮吸収組成物。
[14] 活性成分が 2価金属無機酸塩微粒子の内部に封入された形態で配合されてなるこ とを特徴とする請求項 11記載の経皮吸収組成物。 [15] 活性成分がリオトロピック液晶に対して重量比で 0. 01%〜50%配合されてなるこ とを特徴とする請求項 11記載の経皮吸収組成物。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007308668A (ja) * 2005-06-06 2007-11-29 Konica Minolta Holdings Inc 液晶組成物およびこれを用いた液晶表示素子
JP2009179570A (ja) * 2008-01-29 2009-08-13 Nano Egg:Kk 皮膚外用組成物および色素沈着抑制剤
JP2010229117A (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 皮膚外用剤
WO2012137500A1 (ja) * 2011-04-05 2012-10-11 株式会社ナノエッグ メラニン色素排出用組成物
WO2014007266A1 (ja) * 2012-07-02 2014-01-09 大日本住友製薬株式会社 癌抗原ペプチド経皮剤
JPWO2012165468A1 (ja) * 2011-05-31 2015-02-23 株式会社ナノエッグ 親油性化合物を高濃度で含有する液晶組成物の製造方法及びその方法によって製造された液晶組成物
US9663563B2 (en) 2013-03-12 2017-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Aqueous liquid composition

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006118245A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Japan Science And Technology Agency 皮膚再生促進剤
EP2327419B1 (en) * 2008-06-30 2020-05-13 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Microneedle device for enhancing the efficacy of influenza vaccine by using microneedle device
US20120160095A1 (en) * 2010-11-29 2012-06-28 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Novel Nanoporous Supported Lyotropic Liquid Crystal Polymer Membranes and Methods of Preparing and Using Same
CN102038954B (zh) * 2010-12-29 2012-05-09 济南市皮肤病防治院 一种适于制备维a酸水溶性制剂的水溶基质
CA2868334C (en) * 2011-12-27 2020-03-10 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Tolterodine-containing adhesive patch
CN102526745B (zh) * 2012-02-02 2013-02-27 西安交通大学 一种用微电场控制溶致液晶担载药物分子的缓释方法
US10105358B2 (en) 2013-05-09 2018-10-23 Zeenar Enterprises Pty Ltd Niacin formulation
CN104274337B (zh) * 2013-07-02 2016-12-28 济南大学 一种生物液晶作为护肤品保湿成分及其制备方法
EP2823811A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-14 OTC GmbH Targeted active release system comprising solid lipid nano-particles
DK3928763T3 (da) 2015-03-02 2022-05-23 Medlab Clinical U S Inc Transmukosale og transdermale leveringssystemer
JPWO2016186157A1 (ja) * 2015-05-19 2018-03-08 株式会社 メドレックス 経皮吸収型液剤
WO2022152131A1 (zh) * 2021-01-12 2022-07-21 广州新济药业科技有限公司 司美格鲁肽可溶性微针贴片及其制备方法
CN112972381B (zh) * 2021-03-29 2022-02-01 华东理工大学 一种液晶包覆晶型药物的载药乳液及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
JP2004161739A (ja) * 2002-09-25 2004-06-10 Ltt Bio-Pharma Co Ltd レチノイン酸ナノカプセル

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH18145A (en) * 1982-07-07 1985-04-03 Unilever Nv Hair conditioning preparation
JPS6253910A (ja) * 1985-09-02 1987-03-09 Kao Corp 液晶型油性化粧料
JPS6296585A (ja) * 1985-10-24 1987-05-06 Kao Corp ラメラ型液晶構造体
JPH0661454B2 (ja) * 1986-11-18 1994-08-17 株式会社資生堂 マイクロエマルシヨン
DE3880923T3 (de) * 1987-02-23 1997-12-18 Shiseido Co Ltd Perkutaner absorptionspromotor und dermatologische zusammensetzung für externe anwendung.
JP3298867B2 (ja) * 1988-06-20 2002-07-08 株式会社資生堂 透明組成物
JPH0374313A (ja) * 1989-08-11 1991-03-28 Kao Corp 外用組成物
GB9207191D0 (en) * 1992-04-01 1992-05-13 Unilever Plc Cosmetic compositions
JPH0818950B2 (ja) * 1992-05-01 1996-02-28 花王株式会社 化粧料
DE4238779A1 (de) * 1992-11-12 1994-05-19 Max Delbrueck Centrum Lyotrophe Mesophasen und ihre Anwendung in der Pharmazie, der Kosmetik und der Dermatologie
US5688831A (en) * 1993-06-11 1997-11-18 The Procter & Gamble Company Cosmetic make-up compositions
GB9312100D0 (en) 1993-06-11 1993-07-28 Procter & Gamble Cosmetic make-up compositions
DE4320119A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Henkel Kgaa Flüssigkristalline wäßrige Tensidzubereitung
JPH0899856A (ja) 1994-09-29 1996-04-16 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
GB9423974D0 (en) * 1994-11-28 1995-01-11 Procter & Gamble Skin care compositions
US5871760A (en) * 1994-11-28 1999-02-16 The Procter & Gamble Company Skin care compositions
GB9604674D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Procter & Gamble Skin care compositions
WO2003106168A1 (en) * 2000-08-16 2003-12-24 Lyotropic Therapeutics, Inc. Coated particles, methods of making and using
JP3386989B2 (ja) * 1997-11-10 2003-03-17 花王株式会社 化粧料
WO1999047133A1 (en) * 1998-03-16 1999-09-23 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Use of selegiline or desmethylselegiline for treating wounds, burns and dermatological damage
US6224888B1 (en) * 1999-02-12 2001-05-01 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
JP4036560B2 (ja) * 1999-02-23 2008-01-23 三菱鉛筆株式会社 液体化粧料
KR100320721B1 (ko) 1999-07-24 2002-01-19 서경배 농도전이형 액정형성화합물 및 이의 제조방법
CA2389865A1 (en) * 1999-11-04 2001-05-10 Xel Herbaceuticals Transdermal administration of huperzine
US6238653B1 (en) * 1999-12-22 2001-05-29 Revlon Consumer Products Corporation Liquid crystalline peroxide compositions and methods for coloring and/or bleaching hair
KR100356676B1 (ko) 2000-04-28 2002-10-18 주식회사 태평양 농도 전이형 액정형성화합물 및 이의 제조방법, 및 이를함유하는 화장료 조성물
JP2002053436A (ja) * 2000-08-11 2002-02-19 Lion Corp 外用組成物
JP4880816B2 (ja) * 2000-12-15 2012-02-22 株式会社ヤクルト本社 皮膚老化防止剤
JP2002348234A (ja) * 2001-05-28 2002-12-04 Purotekku:Kk 薬物封入無機物微粒子、その製造法及び薬物封入無機物微粒子製剤
HUP0303313A2 (hu) * 2003-10-09 2005-07-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Transzdermális gyógyszerkészítmények
WO2005037267A1 (ja) * 2003-10-15 2005-04-28 Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. 多価金属無機塩被覆レチノイン酸ナノ粒子の粒径の調整方法および当該調整方法により得られたナノ粒子
EP1674094A4 (en) * 2003-10-15 2009-12-09 Nanoegg Res Lab Inc COMPOSITION CONTAINING RETINOIC ACID NANOPARTICLES COATED WITH A VERSATILE METAL INORGANIC SALT
CN1921843A (zh) * 2004-01-23 2007-02-28 独立行政法人科学技术振兴机构 含视黄酸的糖尿病治疗药
WO2006038721A1 (ja) * 2004-10-07 2006-04-13 Toyo Shinyaku Co., Ltd. 外用剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001524958A (ja) * 1997-04-17 2001-12-04 ジーエス ディベロップメント アクティエボラーグ 新規な液晶をベースとする生物接着性薬剤送出系
JP2004161739A (ja) * 2002-09-25 2004-06-10 Ltt Bio-Pharma Co Ltd レチノイン酸ナノカプセル

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CSOKA I. ET AL.: "In vitro and in vivo percutaneous absorption of topical dosage forms: case studies", INT. J. PHARM., vol. 291, no. 1-2, 3 March 2005 (2005-03-03), pages 11 - 19, XP004737771 *
GABBOUN N.H. ET AL.: "Release of salicyclic acid, diclofenac acid and diclofenac acid salts formisotropic and anisotropic nonionic surfactant systems across rat skin", INT. J. PHARM., vol. 212, 2001, pages 73 - 80, XP003006157 *
MAKAI M. ET AL.: "Structural properties of nonionic surfactant/glycerol/paraddin lyotropic liquid crystals", COLLOID POLYM. SCI., vol. 281, 2003, pages 839 - 844, XP003006158 *
NESSEEM D.I. ET AL.: "Formulation and evaluation of itraconazole via liquid crystal for topical delivery system", J. PHARM. BIOMED. ANAL., vol. 26, 2001, pages 387 - 399, XP003006159 *
OSBORNE D.W. ET AL.: "Lyotropic Liquid Crystals as Topical Drug Delivery Vehicles", INT. J. PHARM. ADV., vol. 1, no. 1, 1995, pages 38 - 45, XP003006156 *
See also references of EP1878425A4 *
SUZUKI T.: "Ekisho de Keshohin o Tsukuru", CHEMISTRY & CHEMICAL INDUSTRY, vol. 51, no. 8, 1998, pages 1208 - 1211, XP003006160 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007308668A (ja) * 2005-06-06 2007-11-29 Konica Minolta Holdings Inc 液晶組成物およびこれを用いた液晶表示素子
JP2009179570A (ja) * 2008-01-29 2009-08-13 Nano Egg:Kk 皮膚外用組成物および色素沈着抑制剤
JP2010229117A (ja) * 2009-03-30 2010-10-14 Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd 皮膚外用剤
WO2012137500A1 (ja) * 2011-04-05 2012-10-11 株式会社ナノエッグ メラニン色素排出用組成物
JPWO2012165468A1 (ja) * 2011-05-31 2015-02-23 株式会社ナノエッグ 親油性化合物を高濃度で含有する液晶組成物の製造方法及びその方法によって製造された液晶組成物
WO2014007266A1 (ja) * 2012-07-02 2014-01-09 大日本住友製薬株式会社 癌抗原ペプチド経皮剤
JPWO2014007266A1 (ja) * 2012-07-02 2016-06-02 大日本住友製薬株式会社 癌抗原ペプチド経皮剤
US9663563B2 (en) 2013-03-12 2017-05-30 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Aqueous liquid composition

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