JPWO2016186157A1 - 経皮吸収型液剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、経皮吸収遅延時間が短縮し、経皮吸収性に優れた外用液剤を提供すること。及び、皮膚刺激が低減した概要液剤を提供することを目的とする。（ａ） プロピレングリコール ４０〜９８重量％（ｂ） ホスファチジルコリン ０．１〜５重量％（ｃ） オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコール ０．１〜１０重量％（ｄ） 薬物 ０．１〜２５重量％を含む経皮吸収型液剤により上記課題を解決し得る。さらに、アルカノールアミンを含んでいることが好ましい。アルカノールアミンとしてはトリエタノールアミンが好適である。

Description

本発明は、経皮吸収型液剤に関し、特に、薬物及びホスファチジルコリンを含む、外用剤組成物に関する。

様々な薬物を経皮吸収させる技術として、薬物及びホスファチジルコリンが、プロピレングリコール中にコロイド分散した経皮吸収型液剤が知られている（特許文献１）。当該技術は、簡素な組成で広範な薬物の皮膚透過性向上に高い効果を示す。しかし、薬物の種類によっては、短時間での吸収への希求が極めて高いものもあり、さらなる皮膚透過性の向上が求められていた。

一方、経皮吸収性を高めるために、高級脂肪酸、高級アルコール、脂肪酸エステル等の経皮吸収促進剤を添加することが提案されている（例えば、特許文献２及び３）。しかし、プロピレングリコール及びホスファチジルコリンを含むコロイド液剤について、経皮吸収遅延時間を短縮し、皮膚透過性を向上する技術は提案されていなかった。

国際公開第２０１５／０７２５６４号パンフレット 特開２０１４‐１５２１６２号公報 特開２０１３−６０３９５号公報

本発明は、経皮吸収遅延時間が短く、速やかに最大皮膚透過速度を達成し得る経皮吸収型液剤を提供することを目的とする。本発明はさらに、皮膚刺激が低減され、長時間及び／又は長期投与に適した経皮吸収型液剤を提供することを目的とする。

本発明者は、薬物、ホスファチジルコリン、及びプロピレングリコールを含むコロイド分散液に、さらに特定の高級アルコールを含むことにより、経皮吸収遅延時間が短縮され、短時間で高い血漿中薬物濃度を達成する、経皮吸収型液剤が得られることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、
（ａ） プロピレングリコール ４０〜９８重量％：
（ｂ） ホスファチジルコリン ０．１〜５重量％
（ｃ） オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコール ０．１〜１０重量％
（ｄ） 薬物 ０．１〜２５重量％
を含む経皮吸収型液剤を提供する。

本発明によれば、経皮吸収遅延時間が短く、最大経皮透過速度に速やかに到達し得る、経皮吸収型液剤が得られる。また、従来の経皮投与製剤において経皮透過速度の上昇に伴う皮膚刺激が報告されている薬物であっても、本発明によれば皮膚刺激が顕著に低減され、長時間及び／又は長期投与に適した経皮吸収型液剤を提供し得る。

図１は、実施例1-1及び比較例1-1の液剤の、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏリザトリプタン血漿中濃度評価試験の結果を示すグラフである。 図２は、実施例2-1及び比較例2-3の液剤の、ミニブタを用いたｉｎ ｖｉｖｏドネペジル血漿中濃度評価試験の結果を示すグラフである。 図３は、実施例４の液剤のラット皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。

本発明の経皮吸収型液剤は、プロピレングリコール又はプロピレングリコール含有液中に、薬物、ホスファチジルコリンを含み、更にオレイルアルコール及び又はイソステアリルアルコール（１６−メチルヘプタデセン−１−オール）を含む。本明細書において『プロピレングリコール含有液』とは、下記詳述するが、水等の溶解補助剤及び／又は親水性溶媒を溶解混合したプロピレングリコールを示す。

『薬物』としては、生理活性を有する低分子、中分子、または高分子の化合物をいずれも用いることができ、これらは通常、１又は２以上の極性基を有する。本明細書において『薬物』の語には、これらの薬理的に許容し得る塩も含まれる。上記『低分子の化合物』とは、分子量が概ね５００未満の化合物を意味し、具体的には、例えば、ラメルテオン、ラサジリン、ドネぺジル等のインダン構造を含む薬物；リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン等のインドール構造を含む薬物；ドネペジル、トリヘキシフェニジル、ペリソキサール等のピペリジン骨格を含む薬物、モルヒネ、オキシコドン、ガランタミン等のベンゾフリン骨格を含む薬物；エスシタロプラム、ガランタミン等のイソベンゾフリン構造を含む薬物；パロキセチン等のベンゾジオキソール構造を含む薬物；インドメタシン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、オンダンセトロン等のインドール構造を含む薬物；グラニセトロン等のインダゾール構造を含む薬物；ラロキシフェン、ジレウトン等のベンゾチロフェン構造を含む薬物；ルシドラン等のベンゾイソチアゾール構造を含む薬物；チザニジン等のベンゾチアジアゾール構造を含む薬物；アマンタジン、メマンチン、ビルダグリプチン等のアダマンタン骨格を含む薬物；トラマドール、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルフォン等のオピオイド系鎮痛剤、アンセリン等のヒスチジン誘導体；アスピリン、サリチル酸メチル等のサリチル酸誘導体等を例示できる。上記『中分子の化合物』とは、分子量が５００〜２０００程度の化合物を意味し、ペプチド類が含まれる。上記『高分子化合物』とは、分子量が１５万〜２００万程度の化合物であり、糖鎖、タンパク質等が例示できる。薬物は、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

薬物は、１種又は２種以上を組み合わせて用いることができ、その含量は、液剤の総重量に対して、例えば、０．１〜２５重量％の範囲から選択することができる。

ホスファチジルコリンは式（Ｉ）で示される化合物の総称であり、通常、Ｒ^１及びＲ^２の種類及び組み合わせの異なる混合物として提供される。

（式中、Ｒ^１及びＲ^２は同一又は異なって、Ｃ_{１２−２２}炭化水素基を示す）

本発明では、Ｒ^１、Ｒ^２の少なくとも一方が、不飽和炭化水素基である、不飽和ホスファチジルコリンを用いることができる。Ｒ^１、Ｒ^２としてパルミチル基（１６：０）、ステアリル基（１８：０）等の飽和炭化水素基を含んでいてもよいが、本発明で使用できる不飽和ホスファチジルコリンは、このような飽和炭化水素基の含有率が８０％未満、好ましくは７０％未満、さらに好ましくは６０％未満、特に好ましくは５０％未満である。不飽和炭化水素基としては、パレミトイル基（１６：１）、オレイル基（１８：１）、リノレイル基（１８：２）、リノレニル基（１８：３）を例示できる。本発明において不飽和ホスファチジルコリンは、オレイル基、リノレイル基、リノレニル基等の炭素数１８である不飽和炭化水素基の含有率が２０％以上であるのが好ましく、さらに好ましくは３０％以上、特に好ましくは４０％以上である。不飽和ホスファチジルコリンを用いると、皮膚透過性に優れた安定なコロイド分散液を調製することができる。

本発明では、不飽和ホスファチジルコリンとして、大豆レシチン、卵黄レシチン等の天然由来であり、ホスファチジルコリンの含有量が９５％以上である高純度のホスファチジルコリンを好ましく使用できる。水素添加処理を行った水素化ホスファチジルコリンや、酵素処理等により得られるリゾホスファチジルコリン等の化学的及び／又は生物学的修飾がなされたホスファチジルコリンを用いると、安定なコロイド分散液が得られない場合があり、好ましくない。ただし、天然由来レシチンの部分水添物等、化学的及び／又は生物学的修飾がなされたホスファチジルコリンであっても、不飽和度の高い、高純度ホスファチジルコリン（例えば、ヨウ素価が２０以上であり、リゾレシチンの含有量が１０％未満である）は、本発明の『不飽和ホスファチジルコリン』として用い得る。

ホスファチジルコリンの含量は通常、０．１〜５重量％から選択され、好ましくは、０．1〜３重量％、さらに好ましくは０．１〜２．０重量％、特に好ましくは０．２〜１．５重量％である。ホスファチジルコリンの含量が０．１重量％未満であると、安定な液剤が形成されない場合があり、好ましくない。５重量％を超えてホスファチジルコリンを添加しても、ホスファチジルコリン含量の増加に依存する皮膚透過性の向上はみられない。

本発明の液剤は、プロピレングリコールに溶解状態の薬物と、プロピレングリコールに溶解状態のホスファチジルコリンとを混合することにより製造する。薬物がプロピレングリコールに不溶又は難溶であり、所望の量を溶解することができない場合は、プロピレングリコールに水、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤を添加して『プロピレングリコール含有液』とし、このプロピレングリコール含有液に薬物を溶解することにより、溶解状態の薬物を調製する。プロピレングリコールまたはプロピレングリコール含有液に溶解した薬物にホスファチジルコリン又はホスファチジルコリンのプロピレングリコール溶液を添加混合すると、優れた皮膚透過性を示す液剤となる。この液剤は、通常、コロイド分散液であり、薬物が低分子であれば、５〜２００ｎｍの範囲に粒子径の中央値が観測される場合が多い。溶解補助剤の添加量は、液剤の総重量に対するプロピレングリコールの割合が４０重量％以上、好ましくは６０重量％以上となる範囲から選択することができる。プロピレングリコールに対する溶解補助剤の添加量は、例えば、０〜５０重量％、好ましくは０〜３５重量％の範囲から選択することができる。

プロピレングリコール含有液には、必要に応じてプロピレングリコールと混和する親水性有機溶媒をさらに含むこともできる。具体的には、例えば、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコールを挙げることができる。このような親水性有機溶媒の含有量は、プロピレングリコール含有液の例えば３０重量％未満、好ましくは２０重量％未満である。プロピレングリコールに対する親水性有機溶媒の含有量は、プロピレングリコールの５０重量％未満である。

本発明の液剤には、さらに、オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコールを含む。オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコールを含む事により、薬物の皮膚透過性が飛躍的に向上する。特に、経皮吸収遅延時間が短縮し、皮膚に適応後速やかに最大皮膚透ん過速度に到達する。オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコールの添加量は、液剤の総重量に対して、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％、特に好ましくは０．５〜３重量％の範囲から選択することができる。オレイルアルコール及び又はイソステアリルアルコールの添加量が０．１重量％未満であると、皮膚透過促進効果が得られにくく、５重量％を超えて添加してもオレイルアルコール及び又はイソステアリルアルコールの濃度依存的な皮膚透過性の向上は観察されない。

オレイルアルコールとイソステアリルアルコールはいずれも、ホスファチジルコリン及びプロピレングリコールを含む液剤との組み合わせにより皮膚透過性を向上させる効果が高いが、オレイルアルコールは特に効果が高い。従って、少なくともオレイルアルコールを含んでいることが好ましい。オレイルアルコールとイソステアリルアルコールとを共に用いる場合は、両者の比率は特に制限されず、任意に選択することができる。

本発明の液剤には、さらに、アルカノールアミンを含んでいることが好ましい。アルカノールアミンを含むことにより、薬物の皮膚透過性がさらに向上する。アルカノールアミンとしては、炭素数２〜１２の１級、２級、又は３級のアルカノールアミンを使用することができる。これらの中で、２級又は３級アルカノールアミンが好ましく、３級のアルカノールアミンが特に好ましい。具体的には、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。皮膚透過促進効果が優れていることから、トリエタノールアミンが特に好ましい。

アルカノールアミンの含量は、薬物の特性に応じて０．０１〜１０重量％の範囲から適宜選択される。多くの薬物においては０．１〜５重量％、特に０．２〜２重量％の範囲で顕著な皮膚透過促進効果を示す。例えば、薬物が塩酸ドネぺジルである場合は、１％を超えてアルカノールアミンを添加すると、結晶の析出・凝集がみられることがあるため、アルカノールアミンの添加量は、０．０１〜１．０重量％が好ましい。

本発明の液剤は、必要に応じて外用剤又は化粧料に使用する各種添加剤を含むこともできる。このような添加剤には、香料、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗菌剤等が含まれる。酸化剤としては、酢酸トコフェロール、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、１，３−ブチレングリコール、ピロ亜硫酸ナトリウム等を例示できる。防腐剤としては、ソルビン酸、タウリン等を例示できる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸；リン酸、塩酸等の無機酸を例示できる。

本発明の液剤を皮膚に適応する方法は特に制限されず、液剤を塗布又は噴霧する方法、液剤を担持させた適宜な担持体を皮膚上に貼付する方法などが例示できる。これらの中で、液剤を担持した担持体（不織布、発泡マトリックス等）を貼付する方法が、用量調節が容易である事や取扱い性の点から好ましい。

［リザトリプタンを含む液剤］

表１に示す組成（重量％）で液剤を調製した。得られた液剤について、ラットを用いたイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）血中濃度評価試験を行った。各採血ポイントにおけるリザトリプタン血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を併せて表１に示す。また、図１に血漿中濃度の推移を示すグラフを示す。
試験条件は以下のとおりであった。
動物種：ヘアレスラット（ＨＷＹ／Ｓｌｃ）、５週齢、雄
投与量：実施例１−１ 薬液０．０６ｇ／２ｃｍ^２（リザトリプタン１２ｍｇ）
：比較例１−１ 薬液０．２７ｇ／９ｃｍ^２（リザトリプタン２７ｍｇ）
血漿中濃度測定：ＨＰＬＣ

オレイルアルコールを含む本発明の液剤では、リザトリプタンは速やかに血漿中へ移行し、２時間後には血漿中濃度がピークに達した。オレイルアルコールを含まない比較例の液剤では、液剤貼付面積が広く、薬物投与量が多いにもかかわらず薬物の血漿中への移行は少なく、しかも、皮膚透過遅延時間が長かった。

［メマンチン及びドネペジルを含む液剤］
表２に示す組成（重量％）で液剤を調製した。得られた液剤について、フランツセルを用いてドネペジル及びメマンチンの皮膚透過性を評価した。試験に用いた皮膚は、ユカタン・マイクロ・ピッグ（雌性、５ヶ月齢）であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。試験開始後７時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を表２に示す。

実施例２−１及び比較例２−３で得られた液剤について、ミニブタを用いたイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）血中濃度評価試験を行った。図２に血漿中濃度（ng／mg）の推移を表すグラフを示す。
試験条件は以下のとおりであった。
動物種：ミニブタ
投与量：実施例２−１ 薬液 ６ｇ／１００ｃｍ^２（ドネペジル３００ｍｇ）
：比較例２−３ 薬液 ６ｇ／１００ｃｍ^２（ドネペジル３００ｍｇ）
血漿中濃度測定：ＨＰＬＣ

オレイルアルコールを含む実施例２−１の液剤、及びイソステアリルアルコールを含む実施例２−２の液剤は、オレイルアルコール及びイソステアリルアルコールのいずれをも含まない比較例２−１及び、オレイルアルコールを含むがホスファチジルコリンを含まない比較例２−２の液剤に比べて、試験開始後７時間という短時間において皮膚透過性が向上することが確認できた。ホスファチジルコリンと高級アルコールとの組み合わせによる相乗効果により、短時間における皮膚透過性が飛躍的に向上した。

［メマンチンを含む液剤］
表３に示す組成（重量％）で液剤を調製した。得られた液剤について、フランツセルを用いてメマンチンの皮膚透過性を評価した。試験に用いた皮膚は、５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。試験開始後６時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を併せて表３に示す。

イソステアリルアルコール又はオレイルアルコールと、ホスファチジルコリンとが添加されている実施例３−１〜実施例３−５の製剤は、ｖｉｔｒｏ試験で優れた皮膚透過性を示すため、ウサギ皮膚刺激試験においてもメマンチンが経皮吸収されていると考えられるが、皮膚刺激は軽微であった。一方、ＰＣが添加されていない比較例３−１の液剤は、実施例３−１〜３−５の液剤に比べ透過性は低いにもかかわらず皮膚刺激は逆に強くなった。

［比較製剤の製造］
公知（特開２００９−１３１７１号公報に記載）のメマンチン含有経皮吸収製剤を下記の要領で製造した。
メマンチン塩酸塩 ２０．０％
水酸化ナトリウム ３．７％
水酸基含有タイプのアクリル粘着剤 ７６．３％
上記の割合で秤量したメマンチン塩酸塩に水酸化ナトリウム水溶液を添加し、撹拌した。これに、上記割り当いで秤量した水酸基含有タイプのアクリル粘着剤を加えて撹拌し、支持体上に約１００μｍの厚さで塗布して乾燥し、貼付剤を製造した。

［ヒト皮膚を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験 ウサギ皮膚一次刺激性試験］
表４に示す処方に従い、実施例３−６の液剤を調製した。実施例３−６の液剤、及び比較製剤について、ヒト皮膚を用いｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。
刺激性試験では、実施例３−６の液剤はウレタンフォームに含浸（０．０３ｇ／ｃｍ^２）させて試験製剤とした。これらをウサギ（Ｋｂｌ：ＪＷ種、雄雌、８週齢）に２４時間適用した。剥離後１、２４、及び４８時間後の皮膚の状態を目視して、皮膚一次刺激をＤｒａｉｚｅ法により評価した。一次刺激評点（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を表４に併せて示す。

実施例３−６の液剤は、ｖｉｔｒｏ試験で優れた皮膚透過性を示すため、ウサギ皮膚刺激試験においてもメマンチンが経皮吸収されていると考えられるが、皮膚刺激性は軽度であった。

［トラマドールを含む液剤］
表５に示す組成（重量％）で液剤を調製した。得られた液剤について、フランツセルを用いてトラマドールの皮膚透過性を評価した。試験に用いた皮膚は、ヘアレスラット、５週齢 腹部摘出皮膚）であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。試験開始後６時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を併せて表５に示す。図３に、累積皮膚透過量の推移を表すグラフを示す。
得られた液剤を含浸させたウレタンフォーム（２×２ｃｍ^２：０．０３ｇ／ｃｍ^２）をウサギ（Ｋｂｌ：ＪＷ種、雄雌、８週齢）に２４時間適用した。剥離後１、２４、及び４８時間後の皮膚の状態を目視して、皮膚一次刺激をＤｒａｉｚｅ法により評価した。一次刺激評点（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を表５に併せて示す。

トラマドール塩酸塩を含む本発明の液剤は、４時間で１８１５．６μｇ／ｃｍ^２、６時間で４５２３．４μｇ／ｃｍ^２と、短時間で極めて高い透過性を示した。また、ウサギ皮膚一次刺激性試験の結果から、皮膚刺激性は認められなかった。

［参考製造例］
表６に示す処方で液剤を調製した。得られた液剤について、フランツセルを用いてドネぺジル及びメマンチンの皮膚透過性を評価した。試験に用いた皮膚は、ユカタン・マイクロピッグ（雌性、５か月齢）であり、レセプター溶液は（水：エタノール＝９：１）溶液であった。試験開始後６時間又は２４時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を表６に示す。

液剤ａは、メマンチンを含まない液剤ｂに比べてドネぺジルの皮膚透過量が顕著に多かった。これは、メマンチンがドネぺジルの皮膚透過を促進しているためであると考えられる。一方、ドネぺジルの存否はメマンチンの皮膚透過量に影響を与えなかった。

Claims (2)

1. （ａ） プロピレングリコール ４０〜９８重量％
   （ｂ） ホスファチジルコリン ０．１〜５重量％
   （ｃ） オレイルアルコール及び／又はイソステアリルアルコール ０．１〜１０重量％
   （ｄ） 薬物 ０．１〜２５重量％
   を含む経皮吸収型液剤。
2. さらに、アルカノールアミンを含む、請求項１に記載の経皮吸収型液剤。

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