WO2020017585A1 - 外用製剤 - Google Patents

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WO2020017585A1
WO2020017585A1 PCT/JP2019/028251 JP2019028251W WO2020017585A1 WO 2020017585 A1 WO2020017585 A1 WO 2020017585A1 JP 2019028251 W JP2019028251 W JP 2019028251W WO 2020017585 A1 WO2020017585 A1 WO 2020017585A1
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pain
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雅康 田中
義博 小山田
宜則 高田
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for pain, more specifically, N 2 - ⁇ [1-ethyl-6- (4-methylphenoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl ⁇ -L-alanine
  • the present invention relates to an external preparation containing amide as an active ingredient for treating and / or preventing peripheral neuropathic pain.
  • Pain in the peripheral nerves is a significant symptom in many medical conditions, and to a large extent, can also have a significant effect on human QOL and can interfere with a variety of general human functions.
  • the mechanism of pain sensing in the peripheral nerves is known to be painful by transmitting pain signals from the peripheral sensory nerves to the brain via the spinal cord. It has been found that channels are involved and that the sodium channel at each point of action is a different type of channel. In this case, sodium channels in the brain are Nav1.1 to Nav1.4 and Nav1.6, and sodium channels in the peripheral sensory nerves are Nav1.7 to Nav1.9. Another sodium channel is Nav1.5 in the heart.
  • lidocaine As an external pain agent that acts on sodium channels, a lidocaine formulation is commercially available, and its high transdermal absorption and its effective therapeutic effect on pain have already been demonstrated, but it also has cardiotoxic side effects. Because of their reports, medical practice places severe restrictions on their use. That is, lidocaine is considered to not only effectively act on sodium channels in peripheral nerves, but also act on Nav1.5, which affects the heart. In general, it is not always easy to develop a therapeutic agent for pain using sodium channels in terms of side effects, and it is particularly important to obtain channel selectivity. Was.
  • Patent Document 1 The research team of the present inventors has clarified that a bicyclic heterocyclic compound already having a predetermined structure has a pain effect, and that the action inhibits peripheral sensory nerve-specific Na channels (SNS).
  • Patent Document 1 the confirmation of the action using the Na channel as an index in Patent Document 1 is limited to evaluation by an in vitro test, and pharmacokinetic studies such as transdermal absorption are not performed at all.
  • pharmacokinetic studies such as transdermal absorption are not performed at all.
  • it is necessary to examine the pharmacokinetic effects taking into account the efficiency of transdermal absorption and metabolism, as well as the applicability to formulations suitable for topical administration and formulation stability. Needed.
  • studying the selectivity of sodium channels was also an essential issue. However, even if they are examined, it is necessary to select a practical compound from among many compounds examined in Patent Document 1 and to examine the reduction of side effects in consideration of the selectivity of sodium channel. It was not easy to do.
  • An object of the present invention is to provide an external preparation for treating peripheral neuropathic pain.
  • N 2 - ⁇ [1-ethyl-6- (4-methylphenoxy) -1H-benzimidazole-2- [Ill] methyl ⁇ -L-alaninamide is suitable for use as an external preparation in terms of percutaneous absorption, and the preparation has good storage stability and is an existing pain remedy.
  • the present inventors have found that they have the same level of pain effect as lidocaine ointment preparations, and surprisingly show excellent safety far superior to lidocaine in terms of reduction of side effects on the cardiovascular system, thereby completing the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • An active ingredient comprising N 2 - ⁇ [1-ethyl-6- (4-methylphenoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl ⁇ -L-alaninamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the topical pharmaceutical composition of the present invention has excellent percutaneous absorbability, excellent storage stability, and shows an excellent effect similar to that of an existing topical lidocaine drug by topical administration with respect to pain, and has an effect on the heart. Because of its small amount, it is expected to be an easy-to-use pain treatment drug with a greater degree of discrepancy between pain action and side effects on the heart than lidocaine topical drug.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present invention includes a salt of an acid which forms a salt with a basic functional group in the above-mentioned compound of the present invention, specifically, hydrochloride, hydrobromic acid Salts, sulfates, nitrates, acetates, trifluoroacetates, methanesulfonates, toluenesulfonates, citrates and the like.
  • pain is intended to mean pain felt in peripheral nerves and involves peripheral nerves such as C fibers and A ⁇ fibers; spontaneous pains such as numbness, burning sensation, dull pain, stinging, and electric shock; It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for neuropathic pain with hyperalgesia or allodynia to mechanical or cold stimuli; nociceptive pain; inflammatory pain; small diameter neuropathy; .
  • neuropathic pain examples include, for example, diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, neuropathy due to chemotherapy, cancer pain, human immunodeficiency syndrome virus infectious sensory neuropathy, trigeminal neuralgia, complex regional pain syndrome, Reflex sympathetic dystrophy, lumbar postoperative neuralgia, phantom limb pain, spinal cord injury pain, prolonged postoperative pain, inflammatory demyelinating polyradiculopathy, alcoholic neuropathy, strangulated peripheral neuropathy, doctor Neuropathy, idiopathic sensory neuropathy, neuropathy due to malnutrition, post-irradiation neuropathy, radiculopathy, toxic peripheral neuropathy, traumatic peripheral neuropathy, brachial plexus withdrawal injury, tongue neuralgia, Examples include autoimmune neuropathy, chronic cauda equina disorder, limb pain, lip extremity pain and the like.
  • Nociceptive pain or inflammatory pain includes low back pain, back pain, abdominal pain, rheumatoid arthritis, pain due to osteoarthritis, myalgia, acute postoperative pain, bone fracture pain, burn pain and the like.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as a therapeutic or preventive agent for dysuria.
  • the urination disorder include frequent urination, bladder pain due to prostatic hypertrophy, and the like.
  • the compound of the present invention has the purpose of enhancing its action, for example, celecoxib, ibuprofen, loxoprofen, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac, steroidal anti-inflammatory drugs such as dexamethasone and prednisolone, tramadol, morphine, oxycodone And other opioid analgesics.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as diclofenac
  • steroidal anti-inflammatory drugs such as dexamethasone and prednisolone, tramadol, morphine, oxycodone And other opioid analgesics.
  • antiepileptic drugs such as pregabalin and carbamazepine, aldose reductase inhibitors such as epalrestat, prostaglandin derivative preparations such as limaprost alfadex, antidepressants such as amitriptyline and duloxetine, anticonvulsants, anxiolytics, dopamine receptors It can be used in combination with a drug such as a body agonist, a Parkinson's disease drug, a hormone preparation, a migraine drug, an adrenergic ⁇ receptor antagonist, a dementia drug, or a mood disorder drug.
  • a drug such as a body agonist, a Parkinson's disease drug, a hormone preparation, a migraine drug, an adrenergic ⁇ receptor antagonist, a dementia drug, or a mood disorder drug.
  • an antiepileptic drug such as pregabalin and carbamazepine
  • an antidepressant drug such as amitriptyline and duloxetine
  • a narcotic drug such as morphine, oxycodone and tramadol
  • Analgesics, anti-inflammatory drugs such as acetaminophen, diclofenac, dexamethasone, aldose reductase inhibitors such as epalrestat, and prostaglandin derivatives such as limaprost @ alphadex.
  • the timing of administration of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and they may be administered to the subject at the same time, or may be administered at appropriate intervals. Further, the compound of the present invention and a concomitant drug may be used as a combination, or may be administered as a separate preparation from the compound of the present invention, or may be administered by another administration route. The dose of the concomitant drug can be appropriately determined based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 1000 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the "external pharmaceutical composition” is a composition for allowing a drug component to directly act on an affected area of pain by administering transdermally or transmucosally, and its formulation form is a coating, a patch, or a spray.
  • Agent aerosol
  • plasters, ointments, creams, gels, liniments, lotions and the like are used as coatings, and cataplasms, tapes, patches, plasters and the like as patches.
  • a coating agent, a patch, or a spray (aerosol) having a low water content is used.
  • the composition of the present invention may be a liquid or semi-solid composition as a coating agent, a semi-solid or solid composition as a patch, or a mist or powder as a spray (aerosol).
  • the composition is in the form of a foam or a paste. From the viewpoint of storage stability of the compound of the present invention, the lower the water content, the better.
  • the content of water in the composition is not particularly limited, but is preferably 5% or less, more preferably 3% or less, and more preferably 1% or less based on the total mass of the composition. More preferably, it is 0.5% or less, further preferably 0.1% or less.
  • substantially contains no water means a water content of not more than a level that does not greatly affect the storage stability of the compound of the present invention, and specifically, 5 to the total mass of the composition. %, Preferably 3% or less, more preferably 1% or less, further preferably 0.5% or less, further preferably 0.1% or less. preferable.
  • the coating agent in the external pharmaceutical composition of the present invention specifically includes liquid or semi-solid compositions such as plasters, ointments, creams, gels, liniments, and lotions. Ointments with a low pH are preferred. Ointments include oral ointments and eye ointments.
  • the type and properties of the solvent or the base contained in the composition are not particularly limited, and may be hydrophobic such as hydrophilic or oily, and further, a plurality of different solvents and bases may be used. May be appropriately mixed and emulsified before use.
  • solvents and bases include, as oily components, petrolatum (white, yellow), gelled hydrocarbons (Plastibase (registered trademark)), paraffins (liquid paraffin), lanolin, hydrolanolin, lanolin Alcohol, polyethylene glycol, silicone, waxes (bee wax), vegetable oil, lard, squalane, simple ointment, etc., and aqueous components such as water, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, ethanol, isopropanol, etc.
  • Oily components petrolatum (white, yellow), gelled hydrocarbons (Plastibase (registered trademark)), paraffins (liquid paraffin), lanolin, hydrolanolin, lanolin Alcohol, polyethylene glycol, silicone, waxes (bee wax), vegetable oil, lard, squalane, simple ointment, etc.
  • aqueous components such as water, glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glyco
  • the content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the coating composition is not particularly limited, but is preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 6% by weight. Is more preferable, and the content is particularly preferably 0.3 to 3% by weight.
  • composition of the coating composition of the present invention may contain, in addition to the above-mentioned solvents and bases, additives used in the field of pharmaceuticals, cosmetics and the like according to the dosage form of pharmaceutical preparations, the administration method and the like.
  • additives include, for example, gelling agents, alcohols, polyhydric alcohols, fats and oils, waxes, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, emulsifiers, solubilizers, pH adjusters, antioxidants, softeners, Examples include a thickener, a humectant, a preservative, a stabilizer, a flavoring agent, and a transdermal absorption promoter.
  • examples of the alcohol include benzyl alcohol, cetyl alcohol, lauryl alcohol, decanol, oleyl alcohol, octyl dodecanol, octyl alcohol and the like.
  • examples of the polyhydric alcohol include ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerin, and 1,3-butylene glycol.
  • examples of the fats and oils include sesame oil, soybean oil, castor oil, olive oil and the like.
  • examples of the waxes include polyoxyethylene sorbite beeswax, microcrystalline wax, wax mixed with cetanol and polyethylene glycol monostearate, and the like.
  • hydrocarbon examples include squalane, squalene, liquid paraffin, and the like.
  • Fatty acids include, for example, oleic acid, behenic acid, myristic acid, stearic acid, isostearic acid and the like.
  • fatty acid ester examples include isopropyl myristate, diisopropyl adipate, diethyl sebacate, octyldodecyl myristate, and the like.
  • emulsifier include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, and alkyl glyceryl ether.
  • solubilizer examples include isopropanol, oleic acid, ethyl oleate, polysorbate 80, anhydrous ethanol, nicotinamide and the like.
  • pH adjuster examples include hydrochloric acid, sodium hydroxide, meglumine, phosphoric acid, succinic acid, maleic acid, triisopropanolamine, monoethanolamine and the like.
  • antioxidants examples include 2-mercaptobenzimidazole, L-ascorbic acid palmitate, 3 (2) -t-butyl-4-methylphenol, propyl gallate, ⁇ -tocophenol, 1,3-butylene Glycol, benzotriazole, L-ascorbic acid, sodium pyrosulfite, sodium sulfite, sodium thiosulfate, sodium bisulfite, sodium edetate and the like.
  • softening agent examples include liquid paraffin, purified lanolin, squalane, squalene, olive oil, sesame oil, camellia oil, persic oil and peanut oil, isopropyl myristate, isopropyl oleate, diisopropyl adipate, triglyceride of medium-chain fatty acids, and the like.
  • preservative examples include alkyl parahydroxybenzoates, benzoic acid, sodium benzoate and the like.
  • thickener examples include celluloses such as methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose, cationized cellulose, xanthan gum, guar gum, cationized guar gum, starch, cationized starch, sodium hyaluronate, Examples include alginic acid, carrageenan, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, polypropylene glycol and the like.
  • Examples of flavoring agents include l-menthol, dl-menthol, peppermint oil, eucalyptus oil, lavender oil, rose oil, orange oil and the like.
  • Examples of the transdermal absorption enhancer include acetic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, butyl acetate, ethyl lactate, cetyl lactate, propylene carbonate, crotamiton, N-methyl-2-pyrrolidone, triacetin, medium-chain triglyceride, Examples include chain fatty acid diglyceride, medium chain fatty acid monoglyceride, methyl isobutyl ketone, triethanolamine, lecithin, polybutylene and the like.
  • composition of the spray (aerosol) of the present invention includes a solvent for dissolving the drug, an alcohol which improves the absorption effect from the transdermal or transmucosal membrane when the drug is jetted, and also has a dissolving aid function.
  • Formulation components such as a thickener for maintaining the particle size at the time of spraying and a propellant for jetting a liquid containing a drug are included.
  • propellant examples include LPG (liquefied petroleum gas containing propane, i-butane and n-butane as main components), n-pentane, i-pentane, dimethyl ether, 1,1,1,2-tetra
  • a liquefied gas such as fluoroethane or a chlorofluorocarbon gas instead of 1,1-difluoroethane can be used, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • a compressed gas such as air, nitrogen, oxygen, carbon dioxide, and nitric oxide can be mixed with the liquefied gas.
  • the thickener include methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, nitrocellulose, celluloses such as cationized cellulose, xanthan gum, guar gum, cationized guar gum, starch, cationized starch, hyaluronic acid Examples thereof include sodium, alginic acid, carrageenan, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol, and these can be used alone or in combination of two or more.
  • monohydric lower alcohols and polyhydric alcohols are preferable.
  • Representative examples of the monohydric lower alcohol include alcohols having 2 to 4 carbon atoms such as ethanol, denatured ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol and i-butanol.
  • Representative examples of polyhydric alcohols include ethylene glycol, diethylene glycol, polyethylene glycol, propylene glycol, polypropylene glycol, glycerin, and 1,3-butylene glycol.
  • the patch of the present invention is a patch comprising a support and an adhesive layer laminated on at least one surface of the support, wherein the adhesive layer contains the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable compound thereof. And a formulation component such as a softener, a tackifier, and an absorption enhancer.
  • the content of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the pressure-sensitive adhesive layer as the patch of the present invention is not particularly limited, but is 30 to 80 based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the patch of the present invention. %, Preferably 40-70% by weight.
  • a softening agent it is preferable to further contain at least one selected from the group consisting of liquid paraffin, squalane, isopropyl myristate, olive oil, camellia oil, persic oil and peanut oil.
  • the amount is preferably from 1 to 70% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the tackifier is not particularly limited, but preferred examples thereof include alicyclic saturated hydrocarbon resin (petroleum resin), terpene resin, rosin resin, rosin ester resin, oil-soluble phenol resin and the like.
  • the absorption enhancer is not particularly limited as long as it is a compound that has been shown to have an absorption promoting effect on the skin.
  • Preferred examples thereof include fatty acids, aliphatic alcohols, fatty acid esters, fatty acid ethers, and aromatic organic compounds. Examples include acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters, and aromatic organic acid ethers.
  • the support is not particularly limited as long as it is a support generally used for a patch.
  • the material include polyesters such as polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate; polyolefins such as polyethylene and polypropylene; nylon A polycarbonate; a metal such as aluminum is preferably used.
  • PET polyethylene terephthalate
  • polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate polyolefins such as polyethylene and polypropylene
  • nylon A polycarbonate a metal such as aluminum is preferably used.
  • the support is preferably used in the form of a film, a cloth, a foil, a porous sheet, or the like, or a form in which these are laminated.
  • the surface of the pressure-sensitive adhesive layer opposite to the support may be covered with a release liner.
  • a release liner is a release film for covering and protecting the pressure-sensitive adhesive layer, and may be any release liner generally used for a patch, and is not particularly limited.
  • examples of such a release liner include resin films such as polyesters (polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene terephthalate, etc.), polyolefins (polyethylene, polypropylene, etc.), paper, cellulose derivatives, and the like. It is preferable that the surface in contact with is coated with silicone, Teflon (registered trademark) or the like and then subjected to a release treatment. In particular, a silicone-treated polyethylene terephthalate film is suitably used.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer in the patch of the present invention is not particularly limited, but is generally preferably 30 to 500 ⁇ m, more preferably 40 to 300 ⁇ m, and further preferably 50 to 200 ⁇ m. preferable.
  • N 2 - ⁇ [1-ethyl-6- (4-methylphenoxy) -1H-benzimidazol-2-yl] methyl ⁇ -L-alanineamide of the compound of the present invention is referred to as “compound A ".
  • Example 1 An ointment preparation was prepared in Examples 1 to 6 and Comparative Example 1 below, a patch was prepared in Examples 7 and 8, and a gel preparation was prepared in Example 9.
  • Example 1 Compound A was mixed and dissolved with 1% by mass of 7% by mass of oleic acid, and 92% by mass of white petrolatum was added and kneaded and kneaded so as to obtain an ointment preparation.
  • Example 2 Compound A was mixed with 1% by mass of 7% by mass of oleic acid, mixed and dissolved, and 91% by mass of white petrolatum and 1% by mass of water for injection were added, and the mixture was kneaded and kneaded so that an ointment was prepared. did.
  • Example 3 Compound A was mixed with 1% by mass of 7% by mass of oleic acid, mixed and dissolved, 89% by mass of white petrolatum and 3% by mass of water for injection were added, and the mixture was uniformly mixed to prepare an ointment preparation. .
  • Example 4 Oleic acid (7% by mass) was added to Compound A (1% by mass), mixed and dissolved, white petrolatum (87% by mass) and water for injection (5% by mass) were added, and the mixture was uniformly mixed to prepare an ointment preparation.
  • Example 5 Compound A was mixed with 1% by mass of 7% by mass of oleic acid and dissolved therein, and 92% by mass of gelled hydrocarbon was added thereto.
  • Example 6 Compound A was mixed and dissolved with 6% by mass of 44% by mass of oleic acid, and 50% by mass of gelled hydrocarbon was added thereto.
  • Embodiment 7 Production example of adhesive patch (production example of rubber-based adhesive) 0.5 g of polyisobutylene (Oppanol N-100: BASF Co., Ltd.), 0.24 g of liquid paraffin (Hicor M-352; Kaneda Co., Ltd.), polybutene (Nisseki Polybuden HV-300F; JXTG Energy Co., Ltd.) 0 0.3 g and 0.6 g of an alicyclic saturated hydrocarbon resin (Alcon P-100; Arakawa Chemical Industries, Ltd.) were dissolved in 6 mL of tetrahydrofuran to obtain an adhesive layer.
  • polyisobutylene Oppanol N-100: BASF Co., Ltd.
  • liquid paraffin Hicor M-352; Kaneda Co., Ltd.
  • polybutene Neki Polybuden HV-300F; JXTG Energy Co., Ltd.
  • Alcon P-100 alicyclic saturated hydrocarbon resin
  • polyethylene terephthalate and / or ethylene vinyl acetate copolymer laminate film (Scotchpak # 9732) manufactured by 3M Healthcare Co., Ltd. was used as the support.
  • release liner a binder sheet 64S-018B manufactured by Fujimori Kogyo Co., Ltd. was used.
  • Embodiment 8 FIG. Production example of adhesive patch (production example of acrylic adhesive) 0.854 g of an acrylic adhesive (DURO-TAK 387-2287, manufactured by Henkel, solid content: 51% by mass), 0.3 mL of ethyl acetate, and oleic acid so that the content in the adhesive layer becomes 10% Mixed. Compound A dissolved in 0.4 mL of methanol was added to this mixture so that the content in the adhesive layer became 3%, and the mixture was sufficiently stirred to obtain a mixture. The obtained mixture was spread on a support so that the thickness after drying was about 60 ⁇ m, and dried at room temperature for one day. Thereafter, a release liner was attached to produce a tape preparation.
  • an acrylic adhesive DURO-TAK 387-2287, manufactured by Henkel, solid content: 51% by mass
  • Compound A dissolved in 0.4 mL of methanol was added to this mixture so that the content in the adhesive layer became 3%, and the mixture was sufficiently stirred to obtain a mixture
  • Embodiment 9 FIG. Preparation Example of Gel Preparation Compound A was mixed and dissolved by adding 7% by mass of oleic acid to 1% by mass. In this solution, 6.4% by mass of hydrogenated soybean phospholipid (Resinol S-10; Nikko Chemicals Co., Ltd.) and 27.6% by mass of medium-chain fatty acid triglyceride (Triester F-810; Nikko Chemicals Co., Ltd.) Glycerin triisooctanoate (Trifat S-308; Nikko Chemicals Co., Ltd.) 4.6% by mass, octyldodecyl myristate (ODM-100; Nikko Chemicals Co., Ltd.) 12.9% by mass, microcrystalline wax (purified micro 5.5% by mass of crystallin wax; Nikko Guatemala Co., Ltd .; 3.0% by mass of dextrin palmitate (Dextrin palmitate N; Nikko Chemicals Co., Ltd.); monostearyl g
  • Comparative Example 1 Ointment preparation was manufactured by adding white vaseline (93% by mass) to oleic acid (7% by mass), mixing and mixing uniformly.
  • Test Example 1 Storage stability test of ointment preparation An accelerated stability test was performed on the ointment preparations obtained from Examples 1 to 4 and Comparative Example 1. About 5 g of each ointment preparation immediately after production was filled in a polypropylene ointment jar for a capacity of 6 mL, and stored at 60 ° C. The drug content after storage was determined by weighing the ointment preparation from the ointment jar, adding 2 mL of tetrahydrofuran and stirring, adding 2 mL of a 50% methanol solution and stirring, and measuring the aqueous layer after centrifugation by HPLC.
  • the following table shows the residual drug amount (%) after storage.
  • Test example 2 Measurement of Analgesic Effect in Fifth Lumbar Ligation Model
  • the inhibitory effect of compound A and lidocaine on neuropathic pain was confirmed by evaluating the analgesic effect in the fifth lumbar nerve ligation (SNL) model.
  • the SNL model was created by partially modifying the method of Kim and Chung (Pain 50, 355-363, 1992). That is, a male 5-week-old Wistar rat was exposed to pentobarbital and isoflurane anesthesia to expose the fifth lumbar nerve on one side, and the fifth lumbar nerve was ligated with a silk suture to prepare an SNL model. The von Frey test was used to evaluate the analgesic effect.
  • Response thresholds were measured the day before and two days before the test compound was evaluated, and the average value was defined as the response threshold before administration of the test compound.
  • One day after the grouping the test compound was administered.
  • the ointment preparation of Example 1 was administered to the compound A administration group, lidocaine ointment 5% (USP) sold by Taro Pharmaceuticals USA, Inc. in the United States was administered to the lidocaine administration group, and the control example was administered to the solvent administration group.
  • USP lidocaine ointment 5%
  • the administration of the test compound was performed by applying about 10 mg of each preparation to a medical adhesive film, and applying the preparation to the surgical footpad of an SNL rat under anesthesia by inhalation of isoflurane. One hour after application, the film was peeled off, and one hour later, the reaction threshold after administration of the test compound was evaluated. After the evaluation, blood was immediately collected from the jugular vein, and the plasma concentration of the test compound was measured.
  • the analgesic effect of the test compound is (Reaction threshold after administration of test compound)-(Reaction threshold before administration of test compound) Is expressed as an extension width of the reaction threshold value ⁇ standard error (g) by the following formula.
  • the extended range of the reaction threshold in the solvent administration group, the compound A administration group, and the lidocaine administration group was 0.0 ⁇ 0.37 g, 2.2 ⁇ 0.56 g, and 4.1 ⁇ 0.62 g, respectively.
  • the extended range of the response threshold of the compound A administration group and the lidocaine administration group was statistically significantly increased as compared with the solvent administration group, respectively. No significant difference was found.
  • the plasma concentrations of compound A and lidocaine were 25.2 ng / mL and 132.6 ng / mL, respectively.
  • Test Example 3 Cardiovascular Safety Pharmacology Test The effect of Compound A or lidocaine on the cardiovascular system was confirmed by the effect on ECG (Electrocardiogram) parameters in guinea pigs under anesthesia. Evaluation of the electrocardiogram in guinea pigs was performed under anesthesia by intraperitoneal administration of a urethane and ⁇ -chloralose mixture. The anesthetized guinea pig was held in a supine position, the right jugular vein was exposed, and a cannula was placed.
  • a solvent for dissolving the test compound a solvent prepared using 20% polyethylene glycol 400, 10% dimethylformamide, 10% ethanol, and 0.6% lactic acid was used.
  • the solvent increased the PR time by 15.2%, the QRS time by 8.4% and the QTc time by 30% 30 minutes after administration.
  • Lidocaine increased PR time by 35.1%, QRS time by 44.5%, and QTc time by 15.8% 30 minutes after administration.
  • the change rates of various parameters of lidocaine were statistically significantly different from those after the administration of the solvent.
  • the highest plasma concentration of lidocaine at the time of 15 mg / kg administration was 3.57 ⁇ g / mL.
  • Compound A prolonged PR time by 22.3%, QRS time by 10.3% and QTc time by 9.0% 30 minutes after administration.
  • the change rates of the various parameters of Compound A were not statistically significantly different from the various parameters after the solvent administration.
  • the maximum plasma concentration of Compound A at the time of administration of 30 mg / kg was 16.9 ⁇ g / mL.

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Abstract

本発明は、疼痛の治療および／または予防薬、さらに詳しくは、Ｎ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドを有効成分とする末梢性神経障害性疼痛を治療および／または予防するための外用製剤に関する。

Description

外用製剤
　本発明は、疼痛の治療および／または予防薬、さらに詳しくは、Ｎ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドを有効成分とする末梢性神経障害性疼痛を治療および／または予防するための外用製剤に関する。
　末梢神経での疼痛は、多くの病状において重大な症状であり、その程度にもよるが、ヒトのＱＯＬにも大きな影響を及ぼし、また種々のヒトの一般的機能を妨げ得るものである。
　末梢神経での疼痛を感じるメカニズムは、末梢の感覚神経から脊髄を経由して脳へと痛みのシグナルが伝達することで痛いと感じることが知られており、その経路における各作用点においてはナトリウムチャネルが関与しており、またその各作用点におけるナトリウムチャネルはそれぞれ異なるタイプのチャネルであることがわかっている。
　この場合、脳におけるナトリウムチャネルはＮａｖ１．１～Ｎａｖ１．４、Ｎａｖ１．６であり、末梢感覚神経におけるナトリウムチャネルはＮａｖ１．７～Ｎａｖ１．９ある。また別のナトリウムチャネルとして心臓においてはＮａｖ１．５が存在する。
　ナトリウムチャネルに作用する外用疼痛剤としては、リドカイン製剤が市販されており、その高い経皮吸収性や、その有効な疼痛への治療効果は既に実証済みであるが、一方で心毒性の副作用も報告されているため、医療現場ではその使用にあたって厳しい制限が課せられている。すなわち、リドカインにおいては、有効に末梢神経のナトリウムチャネルに作用するだけでなく、心臓へ影響するＮａｖ１．５への作用もあると考えられ、しかも外用による局所投与にもかかわらず、体内の奥深く心臓のチャネルに作用していると考えられることから、一般的にナトリウムチャネルを利用した疼痛治療剤の開発は副作用の点で必ずしも容易ではなく、特にチャネルの選択性を獲得する点が大きな課題といえた。
　本発明者らの研究チームは、既に所定の構造を有する二環性複素環化合物において、疼痛作用があり、その作用が末梢の知覚神経特異的Ｎａチャネル（ＳＮＳ）を阻害することを明らかにしている（特許文献１）。
　しかしながら、特許文献１でのＮａチャネルを指標とした作用の確認はin vitro試験による評価にとどまっており、経皮吸収性など薬物動態的な検討は一切行っておらず、末梢部位で局所投与による適用を実際実現するためには、経皮吸収の効率や代謝を考慮した薬物動態的影響を検討する必要があり、また局所投与に適した製剤への適用性や製剤の安定性なども検討する必要があった。更に、上記のリドカインでの副作用の懸念を考慮すれば、ナトリウムチャネルの選択性の検討も必須課題であった。しかしながら、それらを検討するとしても、特許文献１の中で検討された多くの化合物の中から実用可能なものを選び出した上で、ナトリウムチャネルの選択性を考慮した上での副作用低減の検討を行うことは容易なことではなかった。
ＷＯ ２０１０／０７４１９３
　本発明の課題は、末梢性神経障害性疼痛を治療するための、外用製剤を提供することにある。
　本発明者らは、鋭意検討した結果、特許文献１で挙げられた数多くの化合物の中で、Ｎ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドが経皮吸収性の点で外用製剤にするのに適しており、その製剤が保存安定性においても良好な特性を有し、また既存の疼痛治療薬であるリドカインの軟膏製剤と同程度の疼痛効果があり、且つ驚くべきは心臓血管系の副作用低減の点で、リドカインを大きく凌ぐ卓越した安全性を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
〔項１〕Ｎ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する外用医薬組成物。
〔項２〕ワセリン（白色、黄色）、ゲル化炭化水素（プラスチベース(登録商標)）、パラフィン類（流動パラフィン）、ラノリン、加水ラノリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、シリコン、ロウ類（ミツロウ）、植物油、豚脂、スクワラン、及び単軟膏からなる群より少なくとも１つを含む外用基剤を更に含む、項１の外用医薬組成物。
〔項３〕有効成分が０．０１％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）で含有する、項１または項２の外用医薬組成物。
〔項４〕実質的に水を含有しない項１～項３のいずれかの外用医薬組成物。
〔項５〕外用医薬組成物の製剤形が塗布剤、貼付剤またはスプレー剤（エアゾール剤）である、項１～４のいずれかの医薬組成物。
〔項６〕塗布剤が軟膏剤である、項５の外用医薬組成物。
〔項７〕疼痛の治療および／または予防用の項１～項６のいずれかの外用医薬組成物。
〔項８〕疼痛が末梢性神経障害性疼痛である、項７の外用医薬組成物。
〔項９〕局所への外用投与において、有効成分の量が１回あたり０．１ｍｇ以上投与可能な、項１～８のいずれかの外用医薬組成物。
　本発明の外用医薬組成物は、経皮吸収性に優れ、保存安定性に優れ、疼痛作用に関しても局所投与により既存のリドカイン外用薬と同程度の優れた作用を示し、且つ心臓への作用が少ないことから、リドカイン外用薬よりも疼痛作用と心臓への副作用の乖離度が大きく、使いやすい疼痛治療薬として期待される。
　本発明のＮ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミド（以下、「本発明化合物」ともいう）とは、特許文献１で開示される化合物である。
　本発明において医薬的に許容される塩とは、上記の本発明化合物中にある塩基性官能基と塩を形成する酸との塩が挙げられ、具体的には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩等が挙げられる。
　本発明において「疼痛」とは、末梢神経で感じる疼痛を意図し、Ｃ繊維やＡδ繊維等の末梢神経が関与する痛み；しびれ感、灼熱感、鈍痛、刺痛、電撃痛等の自発痛；機械刺激や冷熱刺激に対する痛覚過敏あるいはアロディニアを伴う神経障害性疼痛；侵害受容性疼痛；炎症性疼痛；小径線維ニューロパチー；肢端紅痛症；発作性激痛症等に対する治療剤または予防剤として使用できる。ここでいう神経障害性疼痛としては、例えば糖尿病性ニューロパチー、帯状疱疹後神経痛、化学療法による神経障害、癌性疼痛、ヒト免疫不全症候群ウイルス感染性感覚神経障害、三叉神経痛、複合性局所疼痛症候群、反射性交感神経性ジストロフィー、腰部術後神経痛、幻肢痛、脊髄損傷後疼痛、遷延性術後疼痛、炎症性の脱髄性多発神経根障害、アルコール性神経障害、絞扼性末梢神経障害、医原性神経障害、突発性感覚神経障害、栄養障害による神経障害、放射線照射後神経障害、神経根障害、有毒性末梢神経障害、外傷性末梢性神経障害、腕神経叢引き抜き損傷、舌因神経痛、自己免疫性神経障害、慢性馬尾障害、四肢疼痛、肢端紅痛等が挙げられる。侵害受容性疼痛ないしは炎症性疼痛としては、腰痛、背部痛、腹痛、慢性関節リウマチ、変形性関節症による疼痛、筋肉痛、急性術後痛、骨折痛、熱傷性疼痛等が挙げられる。また、本発明の化合物またはその製薬学的に許容される塩は、排尿障害に対する治療剤または予防剤としても使用できる。ここでいう排尿障害としては、頻尿、前立腺肥大による膀胱痛等が挙げられる。
　本発明化合物は、その作用の増強目的として、例えば、セレコキシブ、イブプロフェン、ロキソプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク等の非ステロイド系抗炎症薬、デキサメサゾンやプレドニゾロン等のステロイド系抗炎症薬、トラマドール、モルヒネ、オキシコドン等のオピオイド系鎮痛薬とも組み合わせて用いることができる。また、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体製剤、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不安薬、ドーパミン受容体作動薬、パーキンソン病治療薬、ホルモン製剤、偏頭痛治療薬、アドレナリンβ受容体拮抗薬、認知症治療薬、気分障害治療薬等の薬剤とも組み合わせて用いることができる。本発明の化合物およびその製薬学的に許容される塩と組み合わせて用いる薬剤として好ましくは、プレガバリン、カルバマゼピン等の抗てんかん薬、アミトリプチリン、デュロキセチン等の抗うつ薬、モルヒネ、オキシコドン、トラマドール等の麻薬性鎮痛薬、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、デキサメサゾン等の抗炎症薬、エパルレスタット等のアルドース還元酵素阻害剤、リマプロスト アルファデクス等のプロスタグランジン誘導体が挙げられる。また、その副作用抑制を目的として、制吐剤、睡眠導入剤等の薬剤と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、適当な間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物と併用薬剤の合剤としてもよく、また本発明の化合物と別の製剤として投与してもよく、更には別の投与ルートで投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１～１０００重量部用いればよい。
　本発明において「外用医薬組成物」とは、経皮または経粘膜に投与することによって疼痛の患部に医薬成分を直接作用させるための組成物であり、その製剤形が塗布剤、貼付剤、スプレー剤（エアゾール剤）であるものをいう。具体的には塗布剤としては硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤などが、貼付剤としてはパップ剤、テープ剤、パッチ剤、プラスター剤などが挙げられる。好ましくは水の含量が低い塗布剤、貼付剤、スプレー剤（エアゾール剤）が挙げられる。
　本発明の組成物は、塗布剤として液状又は半固形状の組成物であるか、貼付剤として半固形状または固形状の組成物であるか、スプレー剤（エアゾール剤）として霧状、粉末状、泡沫状またはペースト状の組成物であるが、本発明化合物の保存安定性の観点から、水含量は低い方が好ましい。ここで、組成物中の水の含有量は、特に限定されないが、組成物全質量に対し５％以下であるのが好ましく、３％以下であるのがより好ましく、１％以下であるのがさらに好ましく、０．５％以下であることがさらに好ましく、０．１％以下であることがさらに好ましい。なお、本発明において「実質的に水を含有しない」とは、本発明化合物の保存安定性に大きな影響を及ぼさない程度の水含量以下をいい、具体的には、組成物全質量に対し５％以下であるのが好ましく、３％以下であるのがより好ましく、１％以下であるのがさらに好ましく、０．５％以下であることがさらに好ましく、０．１％以下であることがさらに好ましい。
　本発明における外用医薬組成物における塗布剤は、具体的には硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤などの液状または半固形状の組成物が挙げられるが、水含量が低い軟膏剤が好ましい。軟膏剤には、口腔用軟膏剤や眼軟膏剤が含まれる。
　本発明において組成物に含まれる溶媒あるいは基剤の種類・性質等は特に限定されず、親水性であっても油性等の疎水性であってもよく、さらには異なる複数種の溶媒・基剤を適宜混合・乳化等して用いてもよい。こうした溶媒・基剤としては、具体的には例えば、油性成分としてはワセリン（白色、黄色）、ゲル化炭化水素（プラスチベース(登録商標)）、パラフィン類（流動パラフィン）、ラノリン、加水ラノリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、シリコン、ロウ類（ミツロウ）、植物油、豚脂、スクワラン、単軟膏などが挙げられ、水性成分として水、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、エタノール、イソプロパノールなどが挙げられる。本発明における溶媒・基剤としては油性のものが好ましい。
　塗布剤中の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、特に限定されないが、０．０１～１０重量％含有するのが好ましく、０．１～６重量％含有するのがより好ましく、０．３～３重量％含有するのが特に好ましい。
　本発明の塗布剤の組成物には、上記溶媒・基剤以外に、医薬製剤の剤形、投与方法等に応じて医薬品分野、化粧品分野等において用いられる添加物を配合してもよい。こうした添加物としては、例えば、ゲル化剤、アルコール、多価アルコール、油脂類、ロウ類、炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、軟化剤、増粘剤、保湿剤、防腐剤、安定化剤、着香剤、経皮吸収促進剤等が挙げられる。具体的には、アルコールとして、例えば、ベンジルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、デカノール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、オクチルアルコールなどが挙げられる。多価アルコールとして、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、１,３－ブチレングリコールなどが挙げられる。油脂類としては、例えば、ゴマ油、大豆油、ヒマシ油、オリーブ油などが挙げられる。ロウ類としては、例えば、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、マイクロクリスタリンワックス、セタノール・モノステアリン酸ポリエチレングリコール混合ワックスなどが挙げられる。炭化水素としては、例えば、スクワラン、スクワレン、流動パラフィンなどが挙げられる。脂肪酸としては、例えば、オレイン酸、ベヘン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸などが挙げられる。脂肪酸エステルとしては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどが挙げられる。乳化剤としては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、アルキルグリセリルエーテルなどが挙げられる。可溶化剤としては、例えば、イソプロパノール、オレイン酸、オレイン酸エチル、ポリソルベート８０、無水エタノール、ニコチン酸アミドなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、メグルミン、リン酸、コハク酸、マレイン酸、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、２－メルカプトベンズイミダゾール、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル、３（２）－ｔ－ブチル－４－メチルフェノール、没食子酸プロピル、α－トコフェノール、１，３－ブチレングリコール、ベンゾトリアゾール、Ｌ－アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。軟化剤として、例えば、流動パラフィン、精製ラノリン、スクワラン、スクワレン、オリーブ油、ゴマ油、ツバキ油、パーシック油及びラッカセイ油、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸アルキル類、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニトロセルロース、カチオン化セルロースなどのセルロース類、キサンタンガム、グアガム、カチオン化グアガム、デンプン、カチオン化デンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。安定化剤としては、例えば、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－アルギニン、Ｌ－ロイシン、Ｌ－メチオニン、安息香酸ナトリウム、エタノール、エテド酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリシン、ゴマ油、酢酸ナトリウム、酸化亜鉛、ジエタノールアミン、酒石酸、ステアリン酸、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、炭酸水素ナトリウム、尿素、グリセリン、白糖、ブドウ糖、プロピレングリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール４００などが挙げられる。着香剤としては、例えば、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、ハッカ油、ユーカリ油、ラベンダー油、ローズ油、オレンジ油などが挙げられる。経皮吸収促進剤としては、例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酢酸ブチル、乳酸エチル、乳酸セチル、炭酸プロピレン、クロタミトン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、中鎖脂肪酸ジグリセリド、中鎖脂肪酸モノグリセリド、メチルイソブチルケトン、トリエタノールアミン、レシチン、ポリブチレンなどが挙げられる。
　本発明のスプレー剤（エアゾール剤）の組成物には、薬物を溶解させる溶剤、薬物を噴射した際に経皮や経粘膜からの吸収作用を向上させ、溶解補助の働きもあるアルコール類、噴射した際の粒子径を保つための増粘剤、薬物が入った液体を噴射するための噴射剤等の製剤成分が含まれる。
　前記噴射剤の代表例としては、たとえばＬＰＧ（プロパン、ｉ－ブタンおよびｎ－ブタンを主成分とする液化石油ガス）、ｎ－ペンタン、ｉ－ペンタン、ジメチルエーテル、１，１，１，２－テトラフルオロエタン、１，１－ジフルオロエタンの代替フロンガスなどの液化ガスが挙げられ、これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。また、前記液化ガスに、たとえば空気、窒素、酸素、二酸化炭素、一酸化窒素などの圧縮ガスを配合することができる。
　前記増粘剤の代表例としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ニトロセルロース、カチオン化セルロースなどのセルロース類、キサンタンガム、グアガム、カチオン化グアガム、デンプン、カチオン化デンプン、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられ、これらは単独または２種以上を混合して用いることができる。
　前記アルコール類の代表例としては、１価の低級アルコールや多価アルコールが好ましい。１価の低級アルコールの代表例としては、エタノール、変性エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノールなどの炭素数２～４のアルコールが挙げられる。多価アルコールの代表例としては、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、１,３－ブチレングリコールなどが挙げられる。
　本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体の少なくとも一方の面に積層された粘着剤層とを備える貼付剤であって、粘着剤層には、本発明化合物またはその医薬的に許容される塩と、軟化剤、粘着付与剤、吸収促進剤等の製剤成分が含まれる。
　本発明の貼付剤として粘着剤層に含まれる化合物またはその医薬的に許容される塩の含有量は、特に限定されないが、本発明の貼付剤の粘着剤層の全質量を基準として３０～８０重量％、好ましくは４０～７０重量％であることが好ましい。
　軟化剤として、流動パラフィン、スクワラン、ミリスチン酸イソプロピル、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油及びラッカセイ油からなる群から選択される少なくとも一種を更に含有していることが好ましく、その場合、前記軟化剤の配合量が前記粘着剤層の全質量を基準として１～７０質量％であることが好ましい。
　粘着付与剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、脂環族飽和炭化水素樹脂（石油樹脂）、テルペン樹脂、ロジン樹脂、ロジンエステル樹脂、油溶性フェノ－ル樹脂等が挙げられる。
　吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればよく、特に限定されないが、好ましい例として、脂肪酸、脂肪族アルコ－ル、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ－ル、芳香族系有機酸エステル、芳香族系有機酸エ－テル等が挙げられる。
　本発明の貼付剤においては、所望により架橋剤、防腐剤、充填剤等のその他の添加成分を配合することもできる。
　支持体は一般に貼付剤に用いられる支持体であればよく、特に限定されないが、材質としては、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン；ナイロン；ポリカーボネート；アルミニウム等の金属が好適に使用される。前記支持体は、フィルム状、布帛状、箔状、多孔質シート状等の形態、又はこれらを積層した形態のものが好適に使用される。
　また、本発明の貼付剤においては、前記粘着剤層の支持体と反対側の面が剥離ライナーにより被覆されてもよい。このような剥離ライナーは、粘着剤層を被覆して保護するための剥離フィルムであり、一般的に貼付剤に用いられる剥離ライナーであればよく、特に限定はされない。このような剥離ライナーとしては、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリオレフィン（ポリエチレン、ポリプロピレン等）等の樹脂フィルム、紙、セルロース誘導体、等の材質が例示され、粘着剤層に当接する面をシリコーン、テフロン（登録商標）等をコーティングして離型処理を施したものが好ましく、特にシリコーン処理したポリエチレンテレフタレートフィルムが好適に用いられる。
　本発明の貼付剤における前記粘着剤層の厚みは特に限定はされないが、一般的には３０～５００μｍであることが好ましく、４０～３００μｍであることがより好ましく、５０～２００μｍであることがさらに好ましい。
　以下、本発明を実施例、比較例、種々の試験例等により説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
　なお、以下の実施例において、本発明化合物のＮ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドは、「化合物Ａ」と略す。
　以下の実施例１～６および比較例１にて軟膏製剤、実施例７および８にて貼付剤、実施例９にてゲル剤を調製した。
実施例１
　化合物Ａを１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、白色ワセリン９２質量％を添加して、均一になるように混和練合して軟膏製剤を製造した。
実施例２
　化合物Ａを１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、白色ワセリン９１質量％、注射用水１質量％を添加して、均一になるように混和練合して軟膏製剤を製造した。
実施例３
　化合物Ａを１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、白色ワセリン８９質量％、注射用水３質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
実施例４
　化合物Ａ１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、白色ワセリン８７質量％、注射用水５質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
比較例１
　化合物Ａ１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、白色ワセリン８２質量％、注射用水１０質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
実施例５
　化合物Ａを１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解し、ゲル化炭化水素９２質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
実施例６
　化合物Ａを６質量％にオレイン酸４４質量％を添加して混合溶解し、ゲル化炭化水素５０質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
実施例７．貼付剤の製造例（ゴム系粘着剤の製造例）
　ポリイソブチレン（Ｏｐｐａｎｏｌ Ｎ－１００：ＢＡＳＦ（株））０．５ｇ、流動パラフィン（ハイコールＭ－３５２；カネダ（株））０．２４ｇ、ポリブデン（日石ポリブデンＨＶ－３００Ｆ；ＪＸＴＧエネルギー（株））０．３ｇ、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン Ｐ－１００；荒川化学工業（株））０．６ｇをテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、粘着剤層を得た。
　化合物Ａ０．０２ｇをオレイン酸０．１４ｇに添加して、溶解を確認後にミリスチン酸イソプロピル０．２ｇを添加し、先に調製した粘着剤層を加えて十分に撹拌して混合液を得た。得られた混合液を乾燥後の粘着剤層の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後、剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。この製剤中の化合物Ａ含有量は１質量％である。
　支持体には、スリーエムヘルスケア株式会社製の５０．８μｍポリエチレンテレフタレート、および／またはエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネートフィルム（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ＃９７３２）を使用した。剥離ライナーには、藤森工業株式会社製のバイナシート６４Ｓ－０１８Ｂを使用した。
実施例８．貼付剤の製造例（アクリル系粘着剤の製造例）
　アクリル系粘着剤（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ ３８７－２２８７、ヘンケル社製、固形分５１質量％）０．８５４ｇ、酢酸エチル０．３ｍＬ、および粘着剤層中の含有率が１０%となるようにオレイン酸を混合した。この混合液に、粘着剤層中の含有量が３％になるように、メタノール０．４ｍＬに溶解した化合物Ａを添加し、十分に撹拌して混合液を得た。得られた混合液を、乾燥後の厚さが約６０μｍとなるように支持体の上に延展し、室温で１日乾燥した。その後剥離ライナーを貼り合わせてテープ製剤を製造した。
実施例９．ゲル剤の製造例
　化合物Ａを１質量％にオレイン酸７質量％を添加して混合溶解した。この溶解液に、水素添加大豆リン脂質（レシノールＳ－１０；日光ケミカルズ（株））６．４質量％、中鎖脂肪酸トリグリセリド（トリエスターＦ－８１０；日光ケミカルズ（株））２７．６質量％、トリイソオクタン酸グリセリン（Ｔｒｉｆａｔ Ｓ－３０８；日光ケミカルズ（株））４．６質量％、ミリスチン酸オクチルドデシル（ＯＤＭ－１００；日光ケミカルズ（株））１２．９質量％、マイクロクリスタリンワックス（精製マイクロクリスタリンワックス；日興リカ（株））５．５質量％、パルミチン酸デキストリン（デキストリンパルミテートＮ；日光ケミカルズ（株））３．０質量％、モノステアリルグリセリルエーテル（バチルアルコールＥＸ；日光ケミカルズ（株））２．０質量％、白色ワセリン２５．０質量％、流動パラフィン８．０質量％を添加し、常温で均一分散した後、９０℃に加温して撹拌し溶解した。その後、容器に充填して冷却し、ゲル製剤を得た。
対照例１
　オレイン酸７質量％に白色ワセリン９３質量％を添加して、均一になるように混和連合して軟膏製剤を製造した。
試験例１．軟膏製剤の保存安定性試験
　実施例１～４および比較例１から得られた軟膏製剤について加速安定性試験を実施した。容量６ｍＬ用のポリプロピレン製の軟膏壺に製造直後の各軟膏製剤約５ｇを充填して、６０℃条件下で保存した。保存後の薬物含量は、軟膏壺から軟膏製剤を量り取り、テトラヒドロフランを２ｍＬ加えて撹拌し、さらに５０％メタノール溶液を２ｍＬ加えて撹拌し、遠心分離後の水層をＨＰＬＣ法にて測定した。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ／ＮＸ－Ｃ１８ ３μｍ（４．６φ×１００ｍｍ）
移動相Ａ：１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：３０℃
流速：２．０ｍＬ／分
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
　保存後の薬物残存量（％）を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
試験例２．第５腰神経結紮モデルにおける鎮痛作用の測定
　化合物Ａおよびリドカインの神経障害性疼痛の抑制効果は、第５腰神経結紮（ＳＮＬ)モデルにおける鎮痛作用の評価により確認した。
　ＳＮＬモデルの作成は、KimとChungの方法（Pain 50, 355－363, 1992）を一部改変して行った。すなわち、雄性５週齢Wistarラットをペントバルビタールおよびイソフルラン吸入による麻酔下にて片側の第５腰神経を露出させ、絹製の縫合糸で第５腰神経を結紮してＳＮＬモデルを作成した。
　鎮痛作用の評価方法は、von Frey testを採用した。すなわち、動物の手術側の後肢足蹠を毛髪（von Frey hair）でつつき、Chaplanらの方法（Journal of Neuroscience Methods 53, 55-63, 1994）に則った数式を用いることで、機械刺激に対する反応閾値（５０％ paw withdrawal thresholds）を算出した。
　ＳＮＬモデル作成後７日目以降においては、動物の手術側の後肢の反応閾値は顕著に低下していることが予備検討により確認できたため、試験化合物の鎮痛作用は、ＳＮＬ手術後７日目から１０日目の何れかの日に評価した。試験化合物を評価する前日および前々日に反応閾値を測定し、平均した値を試験化合物投与前の反応閾値とした。
　試験化合物投与前の反応閾値を平均した値の差が群間で小さくなるよう、および群内のばらつきが小さくなるよう、動物を３群（ｎ＝９）に分けた。群分け１日後、試験化合物の投与を行った。化合物Ａ投与群には実施例１の軟膏製剤を、リドカイン投与群には米国でTaro Pharmaceuticals U.S.A., Inc.から販売されているリドカイン軟膏５％（米国薬局方）を、溶媒投与群には対照例１の軟膏製剤を使用した。試験化合物の投与は、医療用粘着フィルムに各種製剤約１０ｍｇを塗布し、イソフルラン吸入による麻酔下にてＳＮＬラットの手術側足蹠に貼付することで行った。貼付１時間後にフィルムを剥離し、その１時間後に試験化合物投与後の反応閾値を評価した。評価後、速やかに頸静脈より採血を行い、試験化合物の血漿中濃度を測定した。
　試験化合物の鎮痛作用の効力は、
（試験化合物投与後の反応閾値）－（試験化合物投与前の反応閾値）
の計算式によって反応閾値の延長幅±標準誤差（ｇ）として表す。
（試験結果）
　溶媒投与群、化合物Ａ投与群およびリドカイン投与群の反応閾値の延長幅は、それぞれ０．０±０．３７ｇ、２．２±０．５６ｇおよび４．１±０．６２ｇであった。化合物Ａ投与群およびリドカイン投与群の反応閾値の延長幅は、溶媒投与群に比べそれぞれ統計学的有意に増加したが、化合物Ａ投与群とリドカイン投与群の反応閾値の延長幅の間に統計学的有意な差は認められなかった。なお、化合物Ａおよびリドカインの血漿中濃度は、それぞれ２５．２ｎｇ／ｍＬおよび１３２．６ｎｇ／ｍＬであった。
　以上の結果から、実施例１の軟膏製剤により化合物Ａは経皮的に吸収され、病態動物モデルであるＳＮＬモデルラットにおいて、良好な鎮痛作用を示すことが確認された。また、その鎮痛作用はリドカインと同等であった。
試験例３．心臓血管系安全性薬理試験
　化合物Ａあるいはリドカインの心臓血管系への作用は、麻酔下モルモットにおけるＥＣＧ（Electrocardiogram）パラメータへの影響により確認した。モルモットにおける心電図の評価は、ウレタンおよびα－クロラロース混合液の腹腔内投与による麻酔下にて実施した。麻酔下のモルモットを仰臥位に保定し、右頸静脈を露出させてカニューレを留置した。試験化合物を溶解させる溶媒は２０％のポリエチレングリコール４００、１０％のジメチルホルムアミド、１０％のエタノール、０．６％の乳酸で調製された溶媒を使用した。溶媒で３０ｍｇ／ｋｇの投与量で溶解させた化合物Ａ、溶媒で１５ｍｇ／ｋｇの投与量で溶解させたリドカイン、あるいは溶媒を、カニューレを介して一定速度で３０分間持続静脈投与した。リドカインの心電図への作用の効力は、ＰＲ時間については、
{(投与後30分後のＰＲ時間)－(投与前のＰＲ時間)}／(投与前のＰＲ時間)×100
の計算式によって変化率（％）として表す。ＱＲＳ時間、ＱＴｃ時間についても同様の計算式によって変化率（％）として表す。
　投与開始から１０分、２０分、３０分の時点で左頸静脈から採血を行い、化合物Ａあるいはリドカインの血漿中濃度を測定した。
（試験結果）
　溶媒は投与３０分後において、ＰＲ時間を１５．２％、ＱＲＳ時間を８．４％、ＱＴｃ時間を６．０％延長させた。
　リドカインは投与３０分後において、ＰＲ時間を３５．１％、ＱＲＳ時間を４４．５％、ＱＴｃ時間を１５．８％延長させた。リドカインの各種パラメータの変化率は溶媒投与後の各種パラメータと統計学的有意な差が認められた。１５ｍｇ／ｋｇ投与時のリドカインの最高血漿中濃度は３．５７μｇ／ｍＬであった。
　化合物Ａは投与３０分後において、ＰＲ時間を２２．３％、ＱＲＳ時間を１０．３％、ＱＴｃ時間を９．０％延長させた。化合物Ａの各種パラメータの変化率は溶媒投与後の各種パラメータと統計学的有意な差は認められなかった。３０ｍｇ／ｋｇ投与時の化合物Ａの最高血漿中濃度は１６．９μｇ／ｍＬであった。
　以上の結果から、化合物Ａは、心臓血管系への作用は３０ｍｇ／ｋｇの投与まで認められなかった。一方、リドカインは１５ｍｇ／ｋｇの投与でＥＣＧパラメータへの影響が確認された。
　薬効モデルの結果と合わせると、化合物Ａは鎮痛作用を示した時の血漿中濃度から約６７０倍高い血漿中濃度でも心臓血管系への作用は認められなかった。一方、リドカインは鎮痛作用を示した時の血漿中濃度から約２７倍高い血漿中濃度でＥＣＧパラメータへの影響が認められた。よって、化合物Ａはリドカインに比べ、より安全性の高い薬剤であることが判明した。

Claims (9)

  1. 　Ｎ２－｛［１－エチル－６－（４－メチルフェノキシ）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル］メチル｝－Ｌ－アラニンアミドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する外用医薬組成物。
  2. 　ワセリン（白色、黄色）、ゲル化炭化水素、パラフィン類、ラノリン、加水ラノリン、ラノリンアルコール、ポリエチレングリコール、シリコン、ロウ類、植物油、豚脂、スクワラン、及び単軟膏からなる群より少なくとも１つを含む外用基剤を更に含む、請求項１の外用医薬組成物。
  3. 　有効成分が０．０１％（ｗ／ｖ）～１０％（ｗ／ｖ）で含有する、請求項１または２の外用医薬組成物。
  4. 　実質的に水を含有しない請求項１～３のいずれかの外用医薬組成物。
  5. 　外用医薬組成物の製剤形が塗布剤、貼付剤またはスプレー剤（エアゾール剤）である、請求項１～４のいずれかの医薬組成物。
  6. 　塗布剤が軟膏剤である、請求項５の外用医薬組成物。
  7. 　疼痛の治療および／または予防用の請求項１～６のいずれかの外用医薬組成物。
  8. 　疼痛が末梢性神経障害性疼痛である、請求項７の外用医薬組成物。
  9. 　局所への外用投与において、有効成分の量が１回あたり０．１ｍｇ以上投与可能な、請求項１～８のいずれかの外用医薬組成物。
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