KR20230124655A - 경구 고형 제제 - Google Patents

경구 고형 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20230124655A
KR20230124655A KR1020237024711A KR20237024711A KR20230124655A KR 20230124655 A KR20230124655 A KR 20230124655A KR 1020237024711 A KR1020237024711 A KR 1020237024711A KR 20237024711 A KR20237024711 A KR 20237024711A KR 20230124655 A KR20230124655 A KR 20230124655A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
oral solid
solid preparation
preparation according
pregelatinized starch
disintegrant
Prior art date
Application number
KR1020237024711A
Other languages
English (en)
Inventor
히로키 이카리
유카 가토
마코토 마츠오카
야스히로 마츠이
메구미 마루야마
Original Assignee
스미토모 파마 가부시키가이샤
알파나비 파마 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스미토모 파마 가부시키가이샤, 알파나비 파마 가부시키가이샤 filed Critical 스미토모 파마 가부시키가이샤
Publication of KR20230124655A publication Critical patent/KR20230124655A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로 하고, 용출성 및 보존 안정성이 양호하고, 나아가 정제로서 제공하는 경우, 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제되어 있는 경구 고형 제제에 관한 것이다.

Description

경구 고형 제제
본 발명은, N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드(N2-{[1-ethyl-6-(4-methylphenoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]methyl}-L-alaninamide, 이하, 「본 화합물」이라고도 칭함) 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물(이하, 본 화합물로부터 용매화물까지를 「약물」 또는 「본 발명의 약물」이라고도 칭함)을 유효 성분으로 하여, 용출성 및 보존 안정성이 양호하고, 나아가 정제로서 제공하는 경우, 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제되어 있는 경구 고형 제제에 관한 것이다.
임상 개발 계획에 있어서, 용량과 그 반응에 관한 정보를 얻는 것은 중요하다. 비특허문헌 1에 의하면, 용량 반응 정보의 수집은 비임상에서 임상 개발의 전체를 통해서, 각 단계에서 필요한 정보를 수집하고, 그 후의 치험 및 시판 후의 사용에 그 유익한 정보를 활용하는 것이 목적이다. 즉, 용량, 혈중 농도 및 임상에서의 반응(유효성 및 안전성)의 관계를 알아, 집단 혹은 개개의 환자에 대하여 적절한 개시 용량, 특정한 환자의 필요성에 맞추어 용량을 조정하는 가장 좋은 방법이나, 또한 증량해도 그 이상 유익성을 기대할 수 없거나, 혹은 증량하면 용인할 수 없는 부작용이 발현된다고 생각되는 용량을 알아내어, 그것을 다음 스테이지에 활용하는 것이다. 또한, 임상 개발 중에 용량이 변경되는 경우도 있는 점에서, 이러한 정보 취득을 위한 낮은 용량으로부터 높은 용량까지 폭넓은 용량 범위에 대응한 경구 고형 제제를 얻어 두는 것이 바람직하다.
보존 중에 유연 물질이 증가하면, 그 부작용의 발생에 의한 신체에의 영향이나 유효 기간의 단축에 의해 상품성의 손실 등이 염려된다. 또한, 고형 제제를 경구 투여한 경우, 그 효과를 발휘하기 위해서는, 붕괴·분산·용출의 과정을 거쳐서 용해된 약물이 흡수 부위에 도달할 것이 필요하고, 이 과정이 약물의 흡수성에 크게 영향을 미치기 때문에, 약리 효과를 발휘, 유지하기 위해서는 안정적으로 양호한 용출을 유지할 수 있도록 제제를 설계할 것이 요망된다.
특허문헌 1에는 루라시돈을 유효 성분으로 하는 알파화 전분류, 수용성 부형제, 수용성 고분자 결합제를 함유하는 경구 제제에 있어서, 유효 성분의 함유량이 변동되어도, 동등한 용출 거동을 나타내는 경구 투여용 제제가 개시되어 있다. 그러나, 보존 안정성이나, 예를 들어 정제로서 제공하는 경우의 타정 장애에 대해서, 어떠한 개시도 시사도 없다.
특허문헌 2에는 본 화합물의 제조예로서 정제와 산제의 구체적인 개시가 있다. 그러나, 실시예로서, 본 화합물의 약물 농도를 변동시킨 경우의 경구 고형 제제로부터의 유효 성분의 용출성, 보존 안정성, 나아가 정제로서 제공하는 경우의 타정 장애에 대해서, 어떠한 개시도 시사도 없다. 또한, 특허문헌 3에도 본 화합물을 함유하는 제제예의 기재가 있지만, 모두 외용제에 관한 것이다.
일본 특허 제5285105호 WO2010/074193 WO2020/017585
신의약품의 승인에 필요한 용량-반응 관계의 검토 위한 지침(ICH E4)
본 발명의 과제는, 본 화합물에 있어서, 용출성 및 보존 안정성이 양호한 경구 고형 제제를 제공하는 것이며, 또한은 정제로서 제공하는 경우에는, 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제된 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 본 화합물을 1정당 5mg 내지 100mg 포함하는, 폭넓은 범위를 커버하는 제제의 처방 및 제법을 검토한 결과, 제제 중의 약물 농도가 낮아질수록 유연 물질(특히 유연 물질 1)이 증가하여 보존 안정성이 나빠지는 것을 확인하였다. 한편, 본 화합물의 약물 농도를 높인 바, 정제를 제조하는 공정(즉, 타정 공정)에서 막자의 표면에 본 화합물이 부착되는 현상(소위, 스티킹) 및 표면이 박리되는 현상(소위, 캐핑) 등의 타정 장애가 확인되고, 약물 농도가 높아질수록 타정 장애가 현저해지고, 나아가 본 화합물의 용출 속도가 지연된다는 문제점도 명확해졌다.
본 발명자들은 예의 검토를 행한 결과, 붕괴제로서 알파화 전분류, 또는 알파화 전분류와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 배합함으로써, 용출성 및 보존 안정성이 양호한 경구 고형 제제의 제공이 가능한 것을 알아내었다. 또한, 별도로 본 화합물의 고농도 함유 정제에서 문제로 되어 있던 타정 장애에 대해서는, 통상의 활택제인 스테아르산마그네슘이 아니라, 푸마르산스테아릴나트륨을 사용함으로써 크게 개선되는 것을 알았지만, 대신에 유연 물질이 증가한다는 보존 안정성의 문제가 발생하였다. 그러나 놀랍게도, 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제로서 배합하여 정제를 제조한 경우에도, 본 발명의 붕괴제 및 결합제를 포함하는 처방은, 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제됨과 함께, 양호한 용출성을 유지하면서, 또한 우수한 보존 안정성이 얻어지는 것을 알아내고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하의 항목을 제공한다.
[항 1]
(i) N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물
(ii) 붕괴제 및
(iii) 결합제
를 함유하는 경구 고형 제제.
[항 2]
상기 붕괴제가 알파화 전분류를 포함하는, 항 1에 기재된 경구 고형 제제.
[항 3]
상기 알파화 전분류가 알파화 전분 및/또는 부분 알파화 전분을 포함하는, 항 2에 기재된 경구 고형 제제.
[항 4]
상기 알파화 전분류가 부분 알파화 전분을 포함하는, 항 2에 기재된 경구 고형 제제.
[항 5]
상기 붕괴제가 셀룰로오스계 붕괴제를 포함하는, 항 1 내지 4 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 6]
상기 셀룰로오스계 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 항 5에 기재된 경구 고형 제제.
[항 7]
상기 붕괴제가 알파화 전분류와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는, 항 1에 기재된 경구 고형 제제.
[항 8]
상기 붕괴제가 알파화 전분류와 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 항 1에 기재된 경구 고형 제제.
[항 9]
상기 결합제가 수용성 고분자 결합제인, 항 1 내지 8 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 10]
상기 수용성 고분자 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하는, 항 9에 기재된 경구 고형 제제.
[항 11]
상기 수용성 고분자 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는, 항 9에 기재된 경구 고형 제제.
[항 12]
상기 붕괴제의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 10 내지 50중량％인, 항 1 내지 11 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 13]
상기 알파화 전분류를 제외한 붕괴제의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 5 내지 30중량％인, 항 2 내지 12 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 14]
상기 알파화 전분류의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 10 내지 30중량％인, 항 2 내지 13 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 15]
상기 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 1 내지 10중량％인, 항 10 내지 14 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 16]
상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 0.5 내지 70중량％인, 항 1 내지 15 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 17]
상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 1 내지 50중량％인, 항 1 내지 16 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 18]
부형제를 더 포함하는, 항 1 내지 17 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 19]
상기 부형제가 수용성 부형제를 포함하는, 항 18에 기재된 경구 고형 제제.
[항 20]
상기 수용성 부형제가 만니톨을 포함하는, 항 19에 기재된 경구 고형 제제.
[항 21]
활택제를 더 포함하는, 항 1 내지 20 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 22]
상기 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는, 항 21에 기재된 경구 고형 제제.
[항 23]
상기 푸마르산스테아릴나트륨의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 2 내지 10중량％인, 항 22에 기재된 경구 고형 제제.
[항 24]
상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물, 상기 붕괴제 및 상기 수용성 부형제를 포함하는 혼합말을, 상기 결합제를 용해시킨 용액을 사용하여 조립한 것인, 항 19 내지 23 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 25]
코팅제에 의해 필름 코팅이 실시되어 있는, 항 1 내지 24 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 26]
동통의 치료 및/또는 예방하기 위한, 항 1 내지 25 중 어느 한 항에 기재된 경구 고형 제제.
[항 27]
동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 항 26에 기재된 경구 고형 제제.
본 발명의 경구 고형 제제는, 붕괴제로서 알파화 전분류, 또는 알파화 전분류와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 배합함으로써, 용출성 및 보존 안정성이 양호한 경구 고형 제제의 제공이 가능하다. 또한, 보존 안정성에 악영향을 미칠 우려가 있는 푸마르산스테아릴나트륨을 활택제로서 배합하여 정제를 제조한 경우에도, 본 처방은 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제됨과 함께, 양호한 용출성을 유지하면서, 또한 보존 안정성이 우수한 정제를 제공할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 더욱 상세하게 설명한다. 이하에 제공되는 실시 형태는, 본 발명의 보다 양호한 이해를 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위는 이하의 기재에 한정되지 않는다. 또한, 이하의 실시 형태는 단독으로도 사용되거나 혹은 그들을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서 「평균 입자경」이란, 분체 입자의 체적 기준 측정에 있어서의 누적 50％ 입경 D50을 의미한다. 이러한 평균 입자경은 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(예를 들어, 파우렉스사제 Particle Viewer, 또는 시마즈 세이사쿠쇼사제 SALD-3000J, 또는 Sympatec사제 HELOS & RODOS)로 체적 기준에 의해 측정한다.
본 발명에 있어서 「타정 장애」란, 정제를 제조하는 공정(즉, 타정 공정)에서 막자의 표면에 본 화합물이 부착되는 현상(스티킹) 및 정제의 표면이 박리되는 현상(캐핑)을 의미한다.
본 발명에 있어서 「함유량」이란, 특별한 기재가 없는 한, 제제 전량을 100중량％로 했을 때의, 배합량 또는 함유량(wt/wt)을 의미한다. 본 발명의 약물의 함유량으로서는, 제제 100중량％당, 바람직하게는 0.1 내지 96중량％, 0.5 내지 70중량％, 1 내지 50％, 1 내지 40％이다.
본 발명에 있어서 「우수한 보존 안정성」은, 보존 안정성 시험의 순도 시험에 있어서, 유연 물질량의 증가가 적거나, 및 보존 후의 용출 시험에 있어서 양호한 용출성을 유지하는 제제 특성을 나타내는 것을 의미한다.
「보존」이란, 제조된 제제를 적절한 용기 내에 넣어 둔 채로 하는 것, 저장하는 것 또는 보관하는 것을 말한다. 보존 시에, 용기는 밀봉되어 있어도, 개봉 상태여도 되고, 차광되어 있어도 되어 있지 않아도 된다. 보존의 예로서는, 상온 보존, 실온 보존, 냉소 보존, 냉장 보존 또는 냉동 보존 등을 들 수 있다. 보존 시의 온도로서는, 표준 온도: 20℃, 상온: 15 내지 25℃, 실온: 1 내지 30℃, 미온: 30 내지 40℃, 냉소: 1 내지 15℃, 냉장: 2 내지 6℃, 냉동: 약 -20℃ 내지 -18℃ 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 보존 시의 상대 습도(％RH)로서는, 0 내지 100％RH 중 어느 것이어도 되고, 40 내지 60％RH가 바람직하지만, 이들에 한정되지 않는다. 보존 기간으로서는, 수시간, 수일, 수주일, 수개월 또는 수년 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 상기 보존에 관한 파라미터는, 제제의 성질이나 보존 상태에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 「보존 안정성 시험」이란, 제조된 제제의 품질이 유지되어 있는지를 확인하기 위한 안정성 시험이며, 제제의 화학적 변화 또는 물리적 변화를 촉진시키는 보존 조건을 사용하여 행하는 시험이다. 시험의 성적은, 정해진 보존 방법으로 장기간 보존한 경우의 화학적 영향을 평가하는 데에 이용할 수 있다. 동시에 수송 중에 일어날 수 있는 보존 방법에서의 단기적인 일탈의 영향의 평가에도 이용할 수 있다. 온도/상대 온도의 차이에 의해, 장기 시험(예를 들어, 25℃/60％RH), 가속 시험(예를 들어, 40℃/75％RH), 가혹 시험(예를 들어, 50℃/85％RH) 등이 있다. 본 명세서에 있어서의 가속 시험 또는 가혹 시험은, 항온 항습기의 조건을 보다 높은 온도/보다 높은 상대 습도(예를 들어, 각각 40℃/75％RH 또는 50℃/85％RH)로 설정하고, 조제한 고형 제제를 적절한 용기(예를 들어, HDPE Bottle(재질: 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 또는 갈색 스크루 캡 시험관(재질: 유리))에 넣어, 개봉 또는 폐쇄 마개 상태에서 항온 항습기 내에 일정 보존 기간(예를 들어, 각각 1, 3, 6개월간, 또는 2주일, 4주일) 보존함으로써 실시된다. 보존 안정성 시험에 있어서 유연 물질의 양을 규정량 이하로 수용하는 것이, 환자에게 우수한 품질의 제제를 제공함에 있어서 필요하다. 유연 물질의 규정량으로서는 1개의 유연 물질당 0.2％ 이하가 기준이다.
본 발명에 있어서 「양호한 용출성」이란, 예를 들어 제16 개정 일본 약전 용출 시험 제2법을 따라 이하의 용출 시험 조건에서, 제제의 용출 시험을 실시했을 때, 15분 시점에서 바람직하게는 80％ 이상, 보다 바람직하게는 85％ 이상의 용출률을 나타내는 것을 의미한다.
시험 용액: 0.05mol/L 인산1수소나트륨과 0.025mol/L 시트르산을 사용하여 pH를 4.5로 조정한 완충액
패들 회전수: 50rpm
시험액: 900mL
시험액 온도: 37±0.5℃
[1] 경구 고형 제제
「경구 고형 제제」란, 경구 투여되는 일정한 형상의 고형 제제를 말한다. 고형 제제로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 환제 및 산제 등의 제형으로 제제화된 것이 포함된다.
본 개시의 경구 고형 제제는 특히 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제로 제제화되는 것을 말한다. 경구 고형 제제로서 바람직한 예로서는, 정제 또는 캡슐제를 들 수 있다. 경구 고형 제제로서 보다 바람직한 예로서는, 정제를 들 수 있다.
본 개시에 있어서의 경구 고형 제제(예를 들어, 정제)에는, 복용을 용이하게 하거나, 또는 유효 성분의 분해를 방지하는 등의 목적으로, 코팅제에 의해 필름 코팅을 실시할 수 있다. 그 경우, 본 개시의 경구 고형 제제는 필름 코팅정이라고 할 수 있다. 필름 코팅정은 일반적으로, 소정에 고분자 화합물 등의 적절한 코팅제로 필름 코팅을 실시하여 제제화된 정제이다.
본 개시의 경구 고형 제제는 (i) 약물, (ii) 붕괴제, (iii) 결합제를 포함하고, 또한 필요에 따라서 (iv) 활택제, (v) 부형제, 나아가 본 개시의 제제 특성에 영향을 주지 않는 범위에서, 다른 (vi) 첨가제를 임의로 포함해도 된다.
정제의 경우에는, 소정, 소정의 표면에 필름 코팅을 실시한 필름 코팅정(본 명세서에 있어서, FC정이라고 기재하기도 함), 소정의 표면에 당의를 실시한 당의정과 같은 형태를 포함하고, 바람직하게는 소정 또는 필름 코팅정이다.
(i) 약물
본 개시에 있어서 「약물」이란, 본 개시의 유효 성분인, N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드(본 화합물) 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물을 의미한다.
본 개시에 있어서 「약학상 허용되는 염」으로서는, 염산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, 베실산염, 브롬산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 「수화물」이란, 본 화합물의 분자에 일정한 비율로 물 분자를 함유하고 있는 고형 상태를 말하고, 「용매화물」이란, 물 분자가 유기 용매 분자인 경우를 의미한다. 본 발명에 있어서의 용매화물을 형성할 수 있는 유기 용매는, 물질의 종류 및 성질 등에 의해 적절히 선택할 수 있고, 예를 들어 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 아세톤, 아세트산에틸 등의 일반적인 용매를 들 수 있다. 수화물 및 용매화물에 있어서의 용매의 분자 수는, 용매화물의 안정성 등에 의해 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 약물의 함유량으로서, 제제 100중량％당, 통상 0.1 내지 96중량％이며, 바람직한 예로서는 0.5 내지 70중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 1 내지 50중량％이며, 더욱 바람직한 예로서는 1 내지 40중량％를 들 수 있다.
약물은 필요에 따라서, 원하는 입자경으로 분쇄해도 된다. 약물의 평균 입자경은 통상 0.1 내지 100㎛, 바람직한 예로서는 0.1 내지 80㎛, 보다 바람직한 예로서는 0.1 내지 50㎛, 더욱 바람직한 예로서는 1 내지 10㎛를 들 수 있다. 약물의 평균 입자경은 원료로서 상기 범위이면 되고, 제조 과정 등에서 변화되어도 된다.
(ii) 붕괴제
「붕괴제」란, 정제 또는 과립제 등의 고형 제제를 입자로 붕괴·분산시키는 것을 목적으로 하여 첨가되는 성분을 말한다.
「붕괴제」로서는, 예를 들어 옥수수 전분, 알파화 전분류, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 크로스포비돈 등을 들 수 있고, 바람직한 예로서는, 알파화 전분류, 크로스카르멜로오스나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 및 카르멜로오스칼슘을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는, 알파화 전분류, 크로스카르멜로오스나트륨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는, 알파화 전분류 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다. 붕괴제는 상술한 것에서 선택되는 1종 또는 그들의 2종 이상의 조합이어도 된다.
「붕괴제」로서 다른 바람직한 형태로서는, 알파화 전분류와 셀룰로오스계 붕괴제의 조합을 들 수 있다. 붕괴제로서 알파화 전분류 단독, 혹은 알파화 전분류와 셀룰로오스계 붕괴제의 조합을 사용함으로써, 약물의 함유량을 변화시킴으로써 발생한 용출률의 저하를 억제할 수 있다. 또한 유연 물질의 증가가 우려되는 저함유량 제제에 있어서도, 양호한 보존 안정성의 제제가 얻어진다.
「셀룰로오스계 붕괴제」로서는, 예를 들어 상기 붕괴제 예시 중, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스칼슘 및 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등을 들 수 있고, 바람직한 예로서는, 크로스카르멜로오스나트륨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로오스를 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스카르멜로오스나트륨을 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다.
붕괴제의 함유량으로서, 제제 100중량％당, 통상 0.1 내지 80중량％이며, 바람직한 예로서는 1 내지 70중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 10 내지 50중량％, 더욱 바람직한 예로서는 15 내지 30중량％를 들 수 있다.
알파화 전분류를 제외한 붕괴제(예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 붕괴제)의 함유량으로서, 제제 100중량％당, 통상 1 내지 50중량％이며, 바람직한 예로서는 5 내지 40중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 5 내지 30중량％이며, 더욱 바람직한 범위로서는 10 내지 20중량％를 들 수 있다.
상기 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스」는 셀룰로오스의 저치환도 히드록시프로필에테르이며, 예를 들어 일본 약전에 기재된 「저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(영어명: Low-Substituted Hydroxypropylcellulose)」 등을 들 수 있다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 구체예로서는, L-HPC(등록 상표) LH-21(신에쯔 가가꾸 고교 가부시키가이샤) 등을 들 수 있다.
「알파화 전분류」의 구체예로서, 의약품 첨가물 규격에 있는 「알파화 전분(영어명: Pregelatinized Starch)」 또는 「부분 알파화 전분(영어명: Partly Pregelatinized Starch)」을 들 수 있고, 또한 USP/NF에 있는 「Pregelatinized starch」 및 Ph.Eur.에 있는 「Starch, pregelatinised」 등도 들 수 있다. 「알파화 전분류」로서 바람직한 예로서는, 「부분 알파화 전분」을 들 수 있다. 시판되고 있는 알파화 전분 또는 부분 알파화 전분의 구체예로서, PCS(상품명, 판매원: 아사히 가세이 가부시키가이샤), SWELSTAR(상품명, 판매원: 아사히 가세이 가부시키가이샤), 스타치 1500 및 스타치 1500G(상품명, 판매원: 컬러콘) 또는 LYCATAB C(상품명, 판매원: Roquette) 등을 들 수 있다. 알파화 전분류의 원료로서는, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 소맥 전분, 쌀 전분, 타피오카 전분 등 각종 전분류를 들 수 있다.
알파화 전분류의 함유량으로서, 제제 100중량％당, 통상 1 내지 50중량％이며, 바람직한 예로서는 5 내지 40중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 10 내지 30중량％를 들 수 있다.
(iii) 결합제
「결합제」란, 분체에 결합력을 부여하여, 제제의 형을 만들어 유지하기 위해 사용되는 성분을 말하고, 본 발명에 있어서는 수용성 고분자 결합제가 바람직하다. 「수용성 고분자 결합제」로서는, 예를 들어 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 코폴리비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올·아크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 아세트산비닐·비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머, 알파화 전분류, 덱스트린, 덱스트란, 풀루란, 알긴산, 젤라틴 및 펙틴을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올을 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는, 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다. 수용성 고분자 결합제는 상술한 것 중 1종 또는 동시에 2종 이상을 사용할 수 있다.
수용성 고분자 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하면, 제제화에 있어서의 약물 함유 조립물의 조제(즉, 조립)를 양호하게 실시할 수 있음과 함께, 취급성이 우수하고, 붕괴성이 양호한 제제가 얻어질 수 있다. 특히 저함유량 제제에 있어서는 보존 안정성이 양호한 제제가 얻어진다.
상기 히드록시프로필셀룰로오스의 점도는, 특별히 한정되지 않지만, 2 내지 400mPa·s를 갖고, 바람직하게는 2 내지 10mPa·s를 갖는다.
결합제의 함유량으로서는, 제제 100중량％당, 통상 1 내지 20중량％이며, 바람직한 예로서는 1 내지 10중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 1 내지 5중량％를 들 수 있다.
본 개시의 결합제는 물 등의 용매에 용해시켜, 살포하면서 조립할 수 있다. 또한, 결합제를 다른 성분과 함께 투입하여 물 등의 용매를 분무하면서 조립할 수도 있다.
(iv) 활택제
「활택제」란, 캡슐제나 정제의 제조 공정에서, 캡슐에의 충전이나 정제에의 타정 시, 분체의 유동성, 충전성의 개선, 부착 방지 등을 목적으로 하여 첨가되는 성분을 말한다. 정제의 경우, 활택제는 타정 전에 기타 성분과 혼합해도 되고, 타정 시에 저구에 분무해도 된다.
활택제로서, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카 또는 경화 식물유 등을 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는, 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있고, 더욱 바람직한 예로서는, 푸마르산스테아릴나트륨을 들 수 있다. 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 사용하면, 제정 시에 있어서의 타정 장애를 억제할 수 있음과 함께, 취급성이 우수하고, 붕괴성이 양호한 제제가 얻어진다.
활택제의 함유량으로서는, 제제 100중량％당, 통상 0.1 내지 20중량％이며, 바람직한 예로서는 1 내지 20중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 2 내지 10중량％, 더욱 바람직한 예로서는 2.5 내지 10중량％를 들 수 있다.
(v) 부형제
「부형제」란, 제형을 만들 때에 주약만으로는 충분한 「부피」를 얻을 수 없는 경우에, 제제의 형을 만들거나, 증량하거나, 희석하여 취급하기 쉽게 하기 위해 첨가되는 성분이며, 또한 단순히 증량뿐만 아니라, 산제의 혼합성의 개선, 과립제 등에서는 입자를 만들 때의 조립성의 향상, 정제의 경우에는 타정 시의 절구에의 충전성, 부착성, 유동성의 개선, 캡슐제 등에서는 캡슐에의 충전성의 개선 등의 작용을 갖는 것을 말한다.
「부형제」로서는, 수용성 부형제 및 비수용성 부형제를 들 수 있고, 바람직하게는 수용성 부형제를 들 수 있다.
수용성 부형제로서는, 통상 제제화에 있어서 사용되는 수용성 부형제를 사용할 수 있고, 바람직한 예로서는, 당 또는 당알코올을 들 수 있다.
여기에서의 당 또는 당알코올의 종류는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 D-만니톨, 에리트리톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨, 유당, 백당 또는 트레할로스 등을 들 수 있고, 바람직한 예로서는, D-만니톨, 에리트리톨, 유당 또는 트레할로스를 들 수 있고, 보다 바람직한 예로서는, D-만니톨 또는 유당을 들 수 있고, 가장 바람직한 예로서는, D-만니톨을 들 수 있다. 수용성 부형제는 상술한 것에서 선택되는 1종 또는 그들의 2종 이상의 조합이어도 된다.
부형제의 함유량으로서는, 제제 100중량％당, 통상 0.1 내지 90중량％이며, 바람직한 예로서는 10 내지 90중량％이며, 보다 바람직한 예로서는 30 내지 80중량％를 들 수 있다.
(vi) 첨가제
「첨가제」란, 제제에 포함되는 유효 성분 이외의 물질로, 유효 성분 및 제제의 유용성을 높이는, 제제화를 용이하게 하거나, 품질의 안정화를 도모하거나, 또는 사용성을 향상시키는 등의 목적으로 사용되는 성분을 말한다.
본 발명의 제제에는, 본 발명의 약물 작용에 영향을 주지 않는 범위 내이면, 필요에 따라서, 제제 분야에 있어서 통상 사용되는 무독성 또한 불활성의 첨가제를 첨가할 수 있다. 이들 첨가제로서는, 본 발명의 약물 치료 효과에 영향을 주지 않고, 일반적인 경구 제제에 사용되는 것을 들 수 있다. 첨가제로서, 예를 들어 안정화제, 교미제, 감미제, 교취제, 향료, 항산화제, 대전 방지제, 유동화제, 착색제, 가소제, 응집 방지제, 광택화제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
첨가제의 함유량은 임의로 설정할 수 있지만, 제제 100중량％당, 0.001 내지 10중량％, 바람직한 예로서는 0.005 내지 10중량％, 보다 바람직한 예로서는 0.01 내지 5중량％를 들 수 있다. 다른 바람직한 형태로서, 첨가제를 포함하지 않는 제제를 들 수 있다.
「코팅제」란, 제제의 표면을 피복하기 위한 성분이며, 물이나 공기, 광과의 접촉의 방지나, 악취, 쓴맛의 마스킹, 서방성이나 장용성 등의 제제적인 특성을 부여하기 위해서, 혹은 외관을 통해 상품 가치를 높이기 위해 사용된다.
코팅제로서는, 예를 들어 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올·폴리에틸렌글리콜·그래프트 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머 L, 메타크릴산 코폴리머 LD, 메타크릴산 코폴리머 S, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 아크릴산에틸·메타크릴산메틸 코폴리머 등의 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 글리세린, 글리세린지방산에스테르 등의 가소제를 조합한 것을 들 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 또한, 산화티타늄, 산화철, 탈크, 착색제 등의 첨가제를 첨가할 수도 있다.
「착색제」란, 캡슐이나 정제 등의 식별, 내용 의약품의 차광 혹은 상품적 부가 가치를 위해 사용되는 성분을 말한다. 착색제로서, 예를 들어 타르 색소, 레이크 색소, 황색 삼산화이철, 삼산화이철, 또는 산화티타늄 등을 들 수 있다. 또한, 필름 코팅 후에, 광택화제로서 카르나우바 왁스, 탈크 등을 첨가할 수도 있다.
본 개시의 경구 제제의 조제는 원하는 제형에 따라서 다르지만, 통상의 방법에 따라서 원하는 제형으로 할 수 있다.
(1) 결합제의 수용액의 조제:
결합제를 정제수에 용해시킨다. 결합제의 양으로서는, 정제수의 양에 대하여 예를 들어 1 내지 20중량％의 범위, 바람직한 예로서는 2 내지 8중량％의 범위에서 선택된다.
(2) 본 발명의 약물 함유 조립물의 조제:
본 발명의 약물, 수용성 부형제 및 붕괴제를 투입한 조립기에, 상기 (1)의 공정에서 조제된 결합제를 살포하면서 조립한다. 또한, 본 개시의 약물, 수용성 부형제, 붕괴제 및 결합제를 투입한 조립기에, 물 등의 용매를 분무하면서 조립할 수도 있다.
조립 장치로서는, 예를 들어 유동층 조립(Fluid Bed Granulation), 고속 교반 조립(High-Share Granulation), 전동형 유동층 조립(Roto Fluid Bed Granulation), 2축 스크루 연속 조립(Twin Screw Granulation) 등으로 분류되는 조립 장치를 들 수 있다. 단, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(3) 조립물의 건조:
상기 조립물을 감압 또는 상압에서 건조시킨다. 이 건조는, 적외선 수분계로 측정되는 건조 감량값이, 예를 들어 4중량％ 이내, 바람직한 예로서는 2중량％ 이내가 되도록 행한다.
(4) 활택제의 배합:
상기 (3)에서 건조시킨 조립물에 활택제를 첨가하여 혼합한다. 혼합은, 예를 들어 교반 믹서[텀블](Diffusion Mixers[Tumble])로 분류되는 혼합기가 사용된다. 구체적으로는, 텀블러 블렌더(Tumble Blender), V 블렌더(V Blenders), 더블 콘(Double Cone), 빈 텀블러(Bin Tumble) 등을 들 수 있다. 단, 이들에 한정되는 것은 아니다.
(5) 타정:
상기 혼합물을 타정하여 정제를 조제한다. 타정 장치로서는, 예를 들어 정제 프레스(Tablet Press)로 분류되는 타정기 등을 들 수 있다. 타정 경도로서는, 예를 들어 20 내지 250N 범위에서 선택된다.
(6) 원한다면 필름 코팅을 실시한다:
상기 정제에는, 필요에 따라서 필름 코팅해도 된다. 코팅 장치로서는, 예를 들어 코팅 팬으로 분류되는 장치를 들 수 있다. 바람직한 예로서는, 통기식 코팅 시스템(Perforated Coating System)으로 분류되는 장치를 들 수 있다.
(7) 건조:
상기와 같이 하여 얻어진 정제를 건조시킨다. 건조는 감압 또는 상압에서 행하고, 적외선 수분계로 측정되는 건조 감량값이, 예를 들어 4중량％ 이내, 바람직한 예로서는 2중량％ 이내가 되도록 행한다.
본 개시의 하나의 실시 형태에 있어서,
(i) N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물,
(ii) 알파화 전분류를 포함하는 붕괴제, 및
(iii) 수용성 고분자 결합제로서, 히드록시프로필셀룰로오스
를 함유하고, 또한 필요에 따라서 (iv) 부형제, (v) 활택제 및/또는 (vi) 첨가제를 포함하고 있어도 되는, 경구 고형 제제가 제공된다.
본 개시의 하나의 실시 형태에 있어서,
(i) N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물,
(ii) 알파화 전분류 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 붕괴제, 및
(iii) 수용성 고분자 결합제로서, 히드록시프로필셀룰로오스
를 함유하고, 또한 필요에 따라서 (iv) 부형제, (v) 활택제 및/또는 (vi) 첨가제를 포함하고 있어도 되는, 경구 고형 제제가 제공된다.
[2] 경구 고형 제제의 의약 용도
본 발명의 약물은, 주로 말초 신경에 발현되는 인간 Nav1.7 및 Nav1.8에서 전위 개구형 나트륨(Na+) 채널 전류를 선택적으로 저해하고, 동통 질환의 치료제 및 예방제로서 유효하다. 그 때문에, 본 발명은, 본 발명의 약물을 포함하는, 동통 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약 조성물, 동통 질환의 치료제 및/또는 예방제, 바람직하게는 경구 고형 제제에 관한 것이다.
본 개시에 있어서 「예방」이란, 투여 시점에서는 질환을 발증하지 않았거나 혹은 건강 상태가 나쁘지 않은 건강인에 대하여 유효 성분인 본 발명의 약물을 투여하는 행위이며, 「예방제」는 이러한 건강인에 투여되는 것이며, 예를 들어 질환의 발증을 방지할 것을 목적으로 하는 것이며, 특히 이전에 질환의 증상이 있었던 사람이나, 질환에 이환될 리스크가 증가하고 있다고 생각되는 사람에 대하여 적절하다고 기대되고 있다. 「치료」란, 의사에 의해 질환을 발증하고 있다고 진단을 한 사람(환자)에 대하여 유효 성분인 본 발명의 약물을 투여하는 행위이며, 「치료제」는 이러한 환자에 투여되는 것이며, 예를 들어 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 질환 또는 증상을 악화시키지 않는 것, 또는 질환 발증 전의 상태로 되돌리는 것을 목적으로 하는 것이다. 또한, 투여의 목적이 질환 또는 증상의 악화 방지라도, 투여되는 것이 환자라면, 치료 행위이다.
본 개시에 있어서 「동통」이란, 말초 신경에서 느끼는 동통을 의도하고, C 섬유나 Aδ 섬유 등의 말초 신경이 관여하는 통증; 저림감, 작열감, 둔통, 자통, 전격통 등의 자발통; 신경 장애성 동통; 침해 수용성 동통; 염증성 동통 등을 들 수 있다. 여기에서 말하는 신경 장애성 동통으로서는, 예를 들어 말초성 신경 장애성 동통, 기계 자극이나 냉열 자극에 대한 통각 과민 혹은 알로디니아를 수반하는 신경 장애성 동통, 당뇨병성 신경병증, 대상 포진 후 신경통, 화학 요법에 의한 신경 장애, 암성 동통, 인간 면역 부전 증후군 바이러스 감염성 감각 신경 장애, 삼차 신경통, 복합성 국소 동통 증후군, 반사성 교감 신경성 디스트로피, 요부 수술 후 신경통, 환지통, 척수 손상 후 동통, 천연성 수술 후 동통, 염증성의 탈수성 다발 신경근 장애, 알코올성 신경 장애, 교액성 말초 신경 장애, 수근관 증후군, 주부관 증후군, 족근관 증후군, 의원성 신경 장애, 돌발성 감각 신경 장애, 영양 장애에 의한 신경 장애, 방사선 조사 후 신경 장애, 신경근 장애, 유독성 말초 신경 장애, 외상성 말초성 신경 장애, 완신경총 인발 손상, 혀 원인 신경통, 자기 면역성 신경 장애, 만성 마미 장애, 소섬유 신경병증, 지단 홍통증, 발작성 격통증, 소아 사지 동통 발작증 등을 들 수 있다. 침해 수용성 동통 내지 염증성 동통으로서는, 요통, 배부통, 복통, 만성 관절 류머티즘, 변형성 관절증에 의한 동통, 근육통, 급성 수술 후통, 발치 후통, 골절통, 화상성 동통, UV 조사에 수반하는 동통 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 배뇨 장애에 대한 치료제 또는 예방제로서도 사용할 수 있다. 여기에서 말하는 배뇨 장애로서는, 빈뇨, 전립선 비대에 의한 방광통 등을 들 수 있다.
본 발명의 약물은 그 작용의 증강 목적으로서 , 예를 들어 셀레콕시브, 이부프로펜, 록소프로펜, 아세트아미노펜, 디클로페낙 등의 비스테로이드계 항염증약, 덱사메타손이나 프레드니솔론 등의 스테로이드계 항염증약, 트라마돌, 모르핀, 옥시코돈, 히드로코돈, 펜타닐 등의 오피오이드계 진통약, 리도카인, 부피바카인, 프로피토카인 등의 나트륨 채널 저해약, 아드레날린 등의 진통약과 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 에팔레스타트 등의 알도오스 환원 효소 저해제, 리마프로스트알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체 제제, 아미트리프틸린, 둘록세틴 등의 항우울약, 항경련약, 항불안약, 도파민 수용체 작동약, 파킨슨병 치료약, 호르몬 제제, 편두통 치료약, 아드레날린 β 수용체 길향약, 인지증 치료약, 기분 장애 치료약 등의 약제와도 조합하여 사용할 수 있다. 보다 바람직한 조합에 사용되는 약제로서는, 프레가발린, 카르바마제핀 등의 항간질약, 아미트리프틸린, 둘록세틴 등의 항우울약, 모르핀, 옥시코돈, 트라마돌 등의 마약성 진통약, 아세트아미노펜, 디클로페낙, 덱사메타손 등의 항염증약, 에팔레스타트 등의 알도오스 환원 효소 저해제, 리마프로스트알파덱스 등의 프로스타글란딘 유도체를 들 수 있다. 또한, 그 부작용 억제를 목적으로 하여, 제토제, 수면 도입제 등의 약제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약물과 병용 약제의 투여 시기는 한정되지 않고, 이들을 투여 대상에 대하여 동시에 투여해도 되고, 적당한 간격을 두고 투여해도 된다. 또한, 본 발명의 약물과 병용 약제의 합제로 해도 되고, 또한 본 발명의 약물과 다른 제제로서 병용 약제를 투여해도 되고, 나아가 다른 투여 루트로 투여해도 된다. 병용 약제의 투여량은 임상상 사용되고 있는 용량을 기준으로 하여 적절히 선택할 수 있다. 또한, 본 발명의 약물과 병용 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상, 조합 등에 의해 적절히 선택할 수 있다.
본 화합물 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물의 투여 형태에 대해서는, 경구 투여 또는 비경구 투여 중 어느 것이어도 되지만, 경구 투여가 바람직하다. 투여량은 투여 방법, 환자의 증상·연령 등에 따라서 다르지만, 통상 0.01 내지 30mg/kg/일, 바람직하게는 0.05 내지 10mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 3mg/kg/일의 범위이다. 투여량의 다른 바람직한 형태로서, 통상 0.01mg 내지 1000mg/일, 바람직하게는 0.1mg 내지 500mg/일, 보다 바람직하게는 0.5mg 내지 300mg/일, 더욱 바람직하게는 1mg 내지 200mg/일, 가장 바람직하게는 5mg 내지 100mg/일의 범위를 들 수 있다. 투여 횟수는 1일에 1회 또는 1일에 수회, 예를 들어 2 또는 3회가 바람직하다.
실시예
이하에 본 개시의 실시예를 들지만, 본 실시예는 본 개시를 설명하기 위한 것으로서, 본 개시를 한정하는 것은 전혀 아니다. 또한, 본 개시를, 본 개시의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다. 또한, 이하의 실시예, 시험예 및 비교예에 있어서 나타내진 화합물명은, 반드시 IUPAC 명명법을 따르는 것은 아니다.
본 실시예, 시험예 및 비교예에 있어서, 특별히 언급이 없는 한, 용액에 있어서의 ％는 (W/W％)를 나타내고, 입자에 있어서의 ％는 중량％를 나타낸다.
본 실시예, 시험예 및 비교예에 있어서 사용한 첨가제는, 특별히 언급이 없는 한, 이하의 것을 사용하였다.
히드록시프로필셀룰로오스: HPC-SL(3 내지 5.9mPa·s주1))(닛폰 소다 가부시키가이샤)
히드록시프로필셀룰로오스: HPC-L(6 내지 10mPa·s주1))(닛폰 소다 가부시키가이샤)
히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스)(TC-5ETM/3mPa·s, Tc-5RTM/6mPa/s주2)): 신에쯔 가가꾸 고교 가부시키가이샤
폴리비닐알코올(GohsenolTM EG-05P/4.8 내지 5.8mPa·s 주3)): 미츠비시 가가쿠 가부시키가이샤
부분 알파화 전분: PCSTM(상품명, 판매원: 아사히 가세이 가부시키가이샤)
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스: L-HPCTM LH-21(신에쯔 가가꾸 고교 가부시키가이샤)
카르복시메틸스타치나트륨: Primojel(DMV)
크로스카르멜로오스나트륨: Ac-Di-SolTM(FMC BioPolymer)
만니톨: 만니트 P(미쓰비시 쇼지 라이프 사이언스 가부시키가이샤)
푸마르산스테아릴나트륨: PRUVTM(JRS PHARMA)
OPADRYTM 03H430000 ORANGE: 니혼 컬러콘 고도 가이샤
또한, 본 실시예 중에서 사용한 OPADRY는 용출성에 영향을 미치지 않는 필름 코팅제이다.
주1) 20℃, 2％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
주2) 20℃, 2％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
주3) 20℃, 4％ 용액에 있어서의 메이커 카탈로그값.
실시예 1
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 필름 코팅정(약물 농도 1.8％)
이하의 (1-1), (1-2), (1-3), (1-4) 및 (1-5)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말, 소정 및 필름 코팅정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 1에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(1-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(42g)를 정제수(798g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(1-2) 조립:
본 화합물(25g), 만니톨(914g), 부분 알파화 전분(175g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(175g)를 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (1-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 저약물 농도용 혼합말을 얻었다(저약물 농도용 처방은, 하기 표 1 중에서 「처방 A」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 A에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 50m3/시
스프레이 속도: 9 내지 14g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.2MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(1-3) 타정:
상기 (1-2)에서 조제한 혼합말을, 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(1-4) 코팅:
SUS제의 비이커에 정제수를 취하고, 교반하면서 히프로멜로오스 Tc-5RTM(9.36g), 프로필렌글리콜(2.16g)을 투입하고 용해시켜, 필름 코팅액 (1)로 하였다. 다른 SUS제의 비이커에 정제수를 취하고, 산화티타늄(2.30g), 삼산화이철(0.58g)을 서서히 투입하고 분산시켜, 필름 코팅액 (2)로 하였다. 필름 코팅액 (1)과 필름 코팅액 (2)를 혼합하고, 정제수가 273.6g으로 되도록 하여, 이 액을 눈 크기 105㎛의 스크린을 통해서, 필름 코팅액 (3)으로 하였다.
상기 (1-3)에서 조제한 소정을 팬식 코팅기 FC-하이코터 HCT-30N(프로인트 산교)으로 피막량이 6.0mg으로 되도록 하기 조건에서 필름 코팅액 (3)을 스프레이하여, 필름 코팅정을 얻었다.
필름 코팅 조건
급기 온도: 85℃
풍량: 0.6m3/시
스프레이 압력: 0.16MPa
액속: 5 내지 6g/분
(1-5) 보존 안정성 시험:
상기 (1-4)에서 조제한 필름 코팅정을 하기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 2
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분을 사용한 소정(약물 농도 1.8％)
이하의 (2-1), (2-2), (2-3) 및 (2-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 2에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(2-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.4g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(2-2) 조립:
본 화합물(2.03g), 만니톨(76.22g), 부분 알파화 전분(28.35g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (2-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 저약물 농도용 혼합말을 얻었다(저약물 농도용 처방은, 하기 표 1 중에서 「처방 A」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 A에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.1 내지 0.2m3/분
스프레이 속도: 3 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(2-3) 타정:
상기 (2-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(2-4) 보존 안정성 시험:
상기 (2-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 3
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 소정(약물 농도 1.8％)
이하의 (3-1), (3-2), (3-3) 및 (3-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 3에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(3-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.4g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(3-2) 조립:
본 화합물(2.03g), 만니톨(76.22g), 부분 알파화 전분(28.35g) 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(14.18g)를 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (3-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 저약물 농도용 혼합말을 얻었다(저약물 농도용 처방은, 하기 표 1 중에서 「처방 A」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 A에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0. 내지 0.3m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(3-3) 타정:
상기 (3-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(3-4) 보존 안정성 시험:
상기 (3-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 1
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨, 활택제에 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 소정(약물 농도 1.8％)
이하의 (4-1), (4-2), (4-3) 및 (4-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 1에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(4-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.4g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(4-2) 조립:
본 화합물(2.03g), 만니톨(76.22g), 부분 알파화 전분(14.18g), 카르복시메틸스타치나트륨(14.18g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (4-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 저약물 농도용 혼합말을 얻었다(저약물 농도용 처방은, 하기 표 1 중에서 「처방 A」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 A에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.2m3/분
스프레이 속도: 3 내지 4g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(4-3) 타정:
상기 (4-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(4-4) 보존 안정성 시험
상기 (4-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
처방 A(실시예 1, 2, 3, 비교예 1의 소정 처방: 약물 농도 1.8％)
Figure pct00001
상술한 방법에 의해 얻어진 제제는 하기 방법에 의해 품질을 평가하였다.
<시험예 1>
실시예 1, 2, 3 및 비교예 1의 타정 시에 타정 장애의 유무의 평가 결과를 표 2에 나타낸다. 구체적으로는 하기 조건에서 평가하였다.
타정 장애의 유무: 타정 중의 스티킹, 다이 프릭션 등의 타정 장애의 유무, 또한 그 정도가 제품으로서의 정제 외관에 영향을 미칠 정도인지에 대하여 평가하였다.
Figure pct00002
<시험예 2>
보존 안정성 시험(순도 시험)
항온 항습기의 조건을 50℃/85％RH로 설정하고, 실시예 1, 2, 3 및 비교예 1에서 조제한 소정, 혹은 필름 코팅정을 갈색 스크루 캡 시험관(재질: 유리)에 넣고, 개봉 상태에서 항온 항습기 내에 2주일 또는 4주일 보존한 후, 순도 시험을 행하여, 유연 물질량을 평가하였다.
시험 조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 220nm)
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 약 10cm의 스테인리스관에 3㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전시킨다(YMC-Pack Pro C18 RS).
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상 A: 0.01mol/L 인산염 완충액
이동상 B: 메탄올/테트라히드로푸란 혼합액(4:1)
용리법: 고압 구배법
유량: 약 1mL/분
면적 측정 범위: 주입 후 70분간
유연 물질 1: 상기 조건에서 측정한 경우에 상대 유지 시간 약 0.45에 검출되는 유연 물질
얻어진 액체 크로마토그래피의 피크 면적값을 바탕으로, 본 화합물에 대한 유연 물질 1의 양을 산출하였다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00003
실시예 4
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분, 활택제에 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 소정(약물 농도 7.1％)
이하의 (5-1), (5-2), (5-3) 및 (5-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 4에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(5-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(15g)를 정제수(285g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(5-2) 조립:
본 화합물(50g), 만니톨(535g), 부분 알파화 전분(100g)을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (5-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 80℃
풍량: 50 내지 55m3/시
스프레이 속도: 10 내지 15g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(5-3) 타정:
상기 (5-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 HT-AP12SS-II(하타테코쇼)를 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 4kN
(5-4) 보존 안정성 시험:
상기 (5-3)에서 조제한 소정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 5
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 필름 코팅정(약물 농도 7.1％)
이하의 (6-1), (6-2), (6-3), (6-4) 및 (6-5)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말, 소정 및 필름 코팅정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 5에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(6-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(42g)를 정제수(798g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(6-2) 조립:
본 화합물(100g), 만니톨(866g), 부분 알파화 전분(175g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(175g)를 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (6-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하여, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 80 내지 90℃
풍량: 55 내지 65m3/시
스프레이 속도: 12 내지 13g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.15MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(6-3) 타정:
상기 (6-2)에서 조제한 혼합말을, 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 6kN
(6-4) 코팅:
1800g의 정제수를 SUS제의 비이커에 있어서, 교반하면서 200g의 OPADRYTM 03H43000 ORANGE를 서서히 투입하고, 분산·용해시켰다. 이 액을 눈 크기 105㎛의 스크린을 통해서, 필름 코팅액 (4)로 하였다.
상기 (6-3)에서 조제한 소정을 팬식 코팅기 FC-하이코터 HCT-30N(프로인트 산교)으로 피막량이 2.5mg으로 되도록 하기 조건에서 필름 코팅액 (4)를 스프레이하여, 필름 코팅정을 얻었다.
필름 코팅 조건
급기 온도: 80℃
풍량: 0.6m3/시
스프레이 압력: 0.15MPa
액속: 5g/분
(6-5) 보존 안정성 시험:
상기 (6-4)에서 조제한 필름 코팅정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 6
본 화합물을 10mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 필름 코팅정(약물 농도 14.3％)
이하의 (7-1), (7-2), (7-3), (7-4) 및 (7-5)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말, 소정 및 필름 코팅정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 6에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(7-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(42g)를 정제수(798g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(7-2) 조립:
본 화합물(200g), 만니톨(766g), 부분 알파화 전분(175g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(175g)를 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01D/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (7-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하고, V형 혼합기(쓰쓰이 리카가쿠 기카이제)를 사용하여 40rpm으로 30분간 혼합하고, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 80℃
풍량: 0.5 내지 0.9m3/분
스프레이 속도: 10 내지 14g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.1MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(7-3) 타정:
상기 (7-2)에서 조제한 혼합말을, 로터리 타정기 VELAC(기꾸스이 세이사꾸쇼)를 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 5-6kN
(7-4) 코팅:
1300g의 정제수를 SUS제의 비이커에 있어서, 교반하면서 150g의 OPADRYTM 03H43000 ORANGE를 서서히 투입하고, 분산·용해시켰다. 이 액을 눈 크기 105㎛의 나일론 크로스를 통해서, 필름 코팅액 (5)로 하였다.
상기 (7-3)에서 조제한 소정을 팬식 코팅기 HC-LABO(프로인트 산교)로 피막량이 2.5mg으로 되도록 하기 조건에서 필름 코팅액 (5)를 스프레이하여, 필름 코팅정을 얻었다.
필름 코팅 조건
급기 온도: 80℃
풍량: 0.6m3/시
스프레이 압력: 0.15MPa
액속: 3 내지 5g/분
(7-5) 보존 안정성 시험:
상기 (7-4)에서 조제한 필름 코팅정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 2
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분, 활택제에 스테아르산마그네슘을 사용한 소정(약물 농도 7.1％)
이하의 (8-1), (8-2) 및 (8-3)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 2에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(8-1) 조립:
상기 (5-2)의 조립 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 스테아르산마그네슘의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
(8-2) 타정:
상기 (8-1)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 HT-AP12SS-II(하타테코쇼)를 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 4kN
(8-3) 보존 안정성 시험:
상기 (8-2)에서 조제한 소정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 3
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 폴리비닐알코올, 붕괴제에 부분 알파화 전분, 활택제에 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 소정(약물 농도 7.1％)
이하의 (9-1), (9-2), (9-3) 및 (9-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 3에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(9-1) 결합액의 조제(5％ 폴리비닐알코올 수용액):
결합제의 폴리비닐알코올(15g)을 정제수(285g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(9-2) 조립:
본 화합물(50g), 만니톨(535g), 부분 알파화 전분(100g)을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (9-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 80℃
풍량: 50 내지 55m3/시
스프레이 속도: 10 내지 15g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(9-3) 타정:
상기 (9-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 HT-AP12SS-II(하타테코쇼)를 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 4kN
(9-4) 보존 안정성 시험:
상기 (9-3)에서 조제한 소정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 4
본 화합물을 5mg 함유하고, 결합제에 히프로멜로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분, 활택제에 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 소정(약물 농도 7.1％)
이하의 (10-1), (10-2), (10-3) 및 (10-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말, 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가혹 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 4에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(10-1) 결합액의 조제(5％ 히프로멜로오스 수용액):
결합제의 히프로멜로오스 TC-5ETM(15g)을 정제수(285g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(10-2) 조립:
본 화합물(50g), 만니톨(535g), 부분 알파화 전분(100g)을 유동층 조립 건조기(멀티플렉스 FD-MP-01/파우렉스제)에 투입하고, 상기 (10-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 중약물 농도용 혼합말을 얻었다(중약물 농도용 처방은, 하기 표 4 중에서 「처방 B」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 B에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 80℃
풍량: 50 내지 55m3/시
스프레이 속도: 10 내지 15g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
스프레이 형식: 톱 스프레이
(10-3) 타정:
상기 (10-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 HT-AP12SS-II(하타테코쇼)를 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: φ5.5mm7R
타정 압축 압력: 4kN
(10-4) 보존 안정성 시험:
상기 (10-3)에서 조제한 소정을 상기 시험예 2에 기재된 조건에서 보존하였다.
처방 B(실시예 4, 5, 6, 비교예 2, 3, 4의 소정 처방: 약물 농도 7.1％, 14.9％)
Figure pct00004
상술한 방법에 의해 얻어진 제제는 하기 방법에 의해 품질을 평가하였다.
실시예 4, 5, 6 및 비교예 2, 3, 4의 타정 시에 타정 장애의 유무의 평가 결과를 표 5에 나타낸다. 구체적인 평가는 상술한 <시험예 1>의 방법으로 실시하였다.
보존 안정성 시험(순도 시험)
실시예 4, 5, 6 및 비교예 2, 3, 4에서 조제한 소정, 혹은 필름 코팅정을, 상기 시험예 2의 방법을 보존 안정성 시험(순도 시험)을 실시하였다.
얻어진 액체 크로마토그래피의 피크 면적값을 바탕으로, 본 화합물에 대한 유연 물질 1의 양을 산출하였다. 그 결과를 표 6에 나타낸다.
Figure pct00006
표 1, 표 2 및 표 3으로부터, 약물 농도가 1.8％로 낮은 처방에 있어서는, 붕괴제로서 부분 알파화 전분 단독 혹은 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 소정 혹은 필름 코팅정(실시예 1, 2 및 3)은, 유연 물질 1의 생성량은 적고, 양호한 보존 안정성이며, 또한 양호한 성형성을 나타냈다. 또한, 표 4, 표 5 및 표 6으로부터, 약물 농도가 7.1％ 혹은 14.3％인 처방에서는, 상술한 약물 농도 1.8％ 처방에 비교하면 유연 물질 1의 양은 적지만, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 사용한 경우(비교예 2)에는 타정 장애가 발생하였다. 그러나 놀랍게도, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 사용하고, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 실시예 4, 5 및 6은, 타정 장애가 확인되지 않고, 또한 비교예 3 및 4보다도 양호한 보존 안정성을 나타냈다. 즉, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제로서 부분 알파화 전분 단독 혹은 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 정제 처방에서는, 저약물 농도에 있어서도 양호한 보존 안정성 및 성형성을 나타냈다.
실시예 7
본 화합물을 60mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 소정(약물 농도 21.4％)
이하의 (11-1), (11-2), (11-3) 및 (11-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 7에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(11-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(11-2) 조립:
본 화합물(24.30g), 만니톨(53.95g), 부분 알파화 전분(14.18g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(14.18g)를 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (11-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 84℃
풍량: 0.2m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(11-3) 타정:
상기 (11-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(11-4) 보존 안정성 시험:
상기 (11-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 8
본 화합물을 100mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분을 사용한 소정(약물 농도 35.7％)
이하의 (12-1), (12-2), (12-3) 및 (12-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 8에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(12-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(12-2) 조립:
본 화합물(40.50g), 만니톨(37.75g), 부분 알파화 전분(28.35g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (12-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.2m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(12-3) 타정:
상기 (12-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(12-4) 보존 안정성 시험:
상기 (12-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 9
본 화합물을 100mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 크로스카르멜로오스나트륨을 사용한 소정(약물 농도 35.7％)
이하의 (13-1), (13-2), (13-3) 및 (13-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 9에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(13-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(13-2) 조립:
본 화합물(40.50g), 만니톨(37.75g), 부분 알파화 전분(14.18g), 크로스카르멜로오스나트륨(14.18g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (13-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75 내지 80℃
풍량: 0.2m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(13-3) 타정:
상기 (13-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(13-4) 보존 안정성 시험:
상기 (13-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
실시예 10
본 화합물을 100mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 소정(약물 농도 35.7％)
이하의 (14-1), (14-2), (14-3) 및 (14-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 실시예 10에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(14-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(14-2) 조립:
본 화합물(40.50g), 만니톨(37.75g), 부분 알파화 전분(14.18g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (14.18g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (14-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.1 내지 0.2m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(14-3) 타정:
상기 (14-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(14-4) 보존 안정성 시험:
상기 (14-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 5
본 화합물을 60mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨을 사용한 소정(약물 농도 21.4％)
이하의 (15-1), (15-2), (15-3) 및 (15-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 5에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(15-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(15-2) 조립:
본 화합물(24.30g), 만니톨(53.95g), 부분 알파화 전분(14.18g), 카르복시메틸스타치나트륨(14.18g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (15-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.2 내지 0.3m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(15-3) 타정:
상기 (15-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(15-4) 보존 안정성 시험:
상기 (15-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
비교예 6
본 화합물을 100mg 함유하고, 결합제에 히드록시프로필셀룰로오스, 붕괴제에 부분 알파화 전분 및 카르복시메틸스타치나트륨을 사용한 소정(약물 농도 35.7％)
이하의 (16-1), (16-2), (16-3) 및 (16-4)에 기초하여, 조립 과립, 혼합말 및 소정을 제조하고, 보존 안정성 시험(가속 시험)을 실시하였다.
또한, 설명문 중의 괄호 내에 나타내는 투입량은, 비교예 6에 나타내는 처방의 제제를 조제하기 위한 일례를 나타내는 것이다. 원칙으로서 이 제조 방법에 준하면, 동일한 비율로 투입량을 바꾸어 동일한 수순으로 조작을 행해도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
(16-1) 결합액의 조제(5％ 히드록시프로필셀룰로오스 수용액):
결합제의 히드록시프로필셀룰로오스(3.40g)를 정제수(64.64g)에 용해시켜, 이것을 결합액으로 하였다.
(16-2) 조립:
본 화합물(40.50g), 만니톨(37.75g), 부분 알파화 전분(14.18g), 카르복시메틸스타치나트륨(14.18g)을 유동층 조립 건조기(FL-LABO/프로인트제)에 투입하고, 상기 (16-1)에서 조제한 결합액을 사용하여, 하기 조건에서 스프레이 조립하여 조립 과립을 얻었다. 얻어진 조립 과립에 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 고약물 농도용 혼합말을 얻었다(고약물 농도용 처방은, 하기 표 7 중에서 「처방 C」로서 통합하여 나타냄). 또한, 푸마르산스테아릴나트륨의 투입량은, 처방 C에 나타내는 조립 과립의 투입량에 기초하여 처방으로부터 산출되는 양을 혼합하였다.
조립 조건
급기 온도: 75℃
풍량: 0.2 내지 0.3m3/분
스프레이 속도: 4 내지 5g/분
스프레이 노즐 직경: 1.0mm
스프레이 압력: 0.12MPa
(16-3) 타정:
상기 (16-2)에서 조제한 혼합말을 로터리 타정기 VEL2 0308SW2M형(기꾸스이 세이사꾸쇼)을 사용하여 타정하고, 소정을 제조하였다.
막자 사이즈: 9mm
타정 압축 압력: 10kN
(16-4) 보존 안정성 시험:
상기 (16-3)에서 조제한 소정을 하기 시험예 3에 기재된 조건에서 보존하였다.
처방 C(실시예 7, 8, 9, 10 및 비교예 5, 6의 소정 처방: 약물 농도 21.4％, 35.7％)
Figure pct00007
상술한 방법에 의해 얻어진 제제는 하기 방법에 의해 품질을 평가하였다.
실시예 7, 8, 9, 10 및 비교예 5, 6의 타정 중에 있어서의 타정 장애의 유무의 평가 결과를 표 8에 나타낸다. 구체적인 평가는 상술한 <시험예 1>의 방법으로 실시하였다.
Figure pct00008
<시험예 3>
보존 안정성 시험(용출 시험)
항온 항습기의 조건을 40℃/75％RH로 설정하고, 조제한 소정, 혹은 필름 코팅정을 HDPE Bottle(재질: 고밀도 폴리에틸렌(HDPE), 내용량 30ml, H61mm, W35mm, L30mm)에 넣어, 폐쇄 마개 상태에서 항온 항습기 내에 1, 3, 6개월간 보존하고, 용출 시험으로 유효 성분의 용출률을 평가하였다. 이하에 측정 조건을 나타낸다.
시험 조건
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장 290nm)
칼럼: 내경 4.6mm, 길이 약 10cm의 스테인리스관에 3㎛의 액체 크로마토그래프용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전시킨다(YMC-Pack Pro C18 RS).
칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 메탄올/0.01mol/L 인산염 완충액(pH 6.8) 혼합액(4:1)
유량: 약 1mL/분
면적 측정 범위: 주입 후 70분간
용출 시험 용액: 묽게 한 McIlvaine액(pH 4.5)
패들 회전수: 50rpm
시험액: 900mL
샘플링: 10, 15, 30, 45, 60분
실시예 7, 8, 9, 10 및 비교예 5, 6의 소정(보존 전 초기), 시험예 3에 기재된 보관 조건에서 보존한 실시예 7, 8, 9, 10 및 비교예 5, 6의 보존품(가속 시험품)의 용출 시험을 실시하고, 용출률(％)을 표 9, 표 10, 표 11 및 표 12에 나타냈다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
표 8로부터, 약물 농도가 21.4％ 혹은 35.7％이며, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 사용한 정제 처방에서는, 제품의 외관에 영향을 미칠 만큼의 타정 장애는 확인되지 않고, 성형성은 양호하였다. 한편, 표 9, 표 10, 표 11 및 표 12로부터, 약물 농도가 21.4％로부터 35.7％로 높아지면, 약물의 용출 속도는 느려지는 경향이 확인되지만, 동일한 약물 농도간에서 비교하면(실시예 7과 비교예 5, 실시예 8, 9 및 10과 비교예 6을 비교함), 붕괴제로서 부분 알파화 전분 단독 혹은 알파화 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 혹은 크로스카르멜로오스나트륨을 함유하는 처방에서는, 15분 후의 용출률은 높고, 모두 85％ 이상으로 양호하였다. 또한 가속 시험 후에도 용출 지연을 일으키지 않고, 양호한 보존 안정성을 나타냈다.
이상의 결과에 의해, 본 발명의 제제는, 용출성, 또한 보존 안정성이 양호하고, 나아가 정제로서 제공하는 경우, 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애를 억제하는 것이 명확해졌다.
이상과 같이, 바람직한 실시 형태를 사용하여 본 개시를 예시해 왔지만, 본 개시는, 특허 청구 범위에 의해서만 그 범위가 해석되어야 하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 있어서 인용한 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은, 그 내용 자체가 구체적으로 본 명세서에 기재되어 있는 것과 마찬가지로 그 내용이 본 명세서에 대한 참고로서 원용되어야 하는 것으로 이해된다.
본 개시에 의해, (i) N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물을 유효 성분으로서 포함하고, (ii) 붕괴제 및 (iii) 결합제를 함유하는, 약물이 저함유량으로부터 고함유량까지 타정 장애가 억제됨과 함께, 양호한 용출성을 유지하고, 또한 보존 안정성이 우수한 경구 고형 제제를 제공할 수 있다. 그 결과, 임상 개발 계획에 있어서 요구되는 폭넓은 용량 범위를 커버하는 제제를, 안정적으로 제공하는 것이 가능하고, 또한 직경 5.5mm와 같은 소형의 정제도 제조할 수 있어, 환자나 피험자의 복용성이나 컴플라이언스를 개선하는 경구 고형 제제를 제공할 수 있다.

Claims (27)

  1. (i) N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물
    (ii) 붕괴제 및
    (iii) 결합제
    를 함유하는 경구 고형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 붕괴제가 알파화 전분류를 포함하는, 경구 고형 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 알파화 전분류가 알파화 전분 및/또는 부분 알파화 전분을 포함하는, 경구 고형 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 알파화 전분류가 부분 알파화 전분을 포함하는, 경구 고형 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕괴제가 셀룰로오스계 붕괴제를 포함하는, 경구 고형 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 붕괴제가 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 경구 고형 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 붕괴제가 알파화 전분류와 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는, 경구 고형 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 붕괴제가 알파화 전분류와 크로스카르멜로오스나트륨을 포함하는, 경구 고형 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 결합제가 수용성 고분자 결합제인, 경구 고형 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 수용성 고분자 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함하는, 경구 고형 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 수용성 고분자 결합제가 히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는, 경구 고형 제제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕괴제의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 10 내지 50중량％인, 경구 고형 제제.
  13. 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알파화 전분류를 제외한 붕괴제의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 5 내지 30중량％인, 경구 고형 제제.
  14. 제2항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 알파화 전분류의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 10 내지 30중량％인, 경구 고형 제제.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히드록시프로필셀룰로오스의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 1 내지 10중량％인, 경구 고형 제제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 0.5 내지 70중량％인, 경구 고형 제제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 1 내지 50중량％인, 경구 고형 제제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는, 경구 고형 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 부형제가 수용성 부형제를 포함하는, 경구 고형 제제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 수용성 부형제가 만니톨을 포함하는, 경구 고형 제제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 활택제를 더 포함하는, 경구 고형 제제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 활택제가 푸마르산스테아릴나트륨을 포함하는, 경구 고형 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 푸마르산스테아릴나트륨의 함유량이 상기 제제 100중량％에 대하여 2 내지 10중량％인, 경구 고형 제제.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N2-{[1-에틸-6-(4-메틸페녹시)-1H-벤즈이미다졸-2-일]메틸}-L-알라닌아미드 혹은 그의 약학상 허용되는 염, 또는 그의 수화물 혹은 용매화물, 상기 붕괴제 및 상기 수용성 부형제를 포함하는 혼합말을, 상기 결합제를 용해시킨 용액을 사용하여 조립한 것인, 경구 고형 제제.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅제에 의해 필름 코팅이 실시되어 있는, 경구 고형 제제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 동통의 치료 및/또는 예방하기 위한, 경구 고형 제제.
  27. 제26항에 있어서, 동통이 말초성 신경 장애성 동통인, 경구 고형 제제.
KR1020237024711A 2020-12-23 2021-12-22 경구 고형 제제 KR20230124655A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2020-213086 2020-12-23
JP2020213086 2020-12-23
PCT/JP2021/047561 WO2022138717A1 (ja) 2020-12-23 2021-12-22 経口固形製剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230124655A true KR20230124655A (ko) 2023-08-25

Family

ID=82159788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237024711A KR20230124655A (ko) 2020-12-23 2021-12-22 경구 고형 제제

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240100022A1 (ko)
EP (1) EP4268816A1 (ko)
JP (1) JPWO2022138717A1 (ko)
KR (1) KR20230124655A (ko)
CN (1) CN116615184A (ko)
AU (1) AU2021410896A1 (ko)
CA (1) CA3199523A1 (ko)
IL (1) IL303789A (ko)
MX (1) MX2023007601A (ko)
WO (1) WO2022138717A1 (ko)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285105U (ko) 1975-12-23 1977-06-24
WO2010074193A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 大日本住友製薬株式会社 新規２環性複素環化合物
WO2020017585A1 (ja) 2018-07-19 2020-01-23 大日本住友製薬株式会社 外用製剤

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1884242T3 (da) * 2005-05-26 2013-05-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co Farmaceutisk sammensætning omfattende lurasidon
JP5537927B2 (ja) * 2007-03-13 2014-07-02 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
EP3437646A4 (en) * 2016-03-31 2019-11-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. ORAL PREPARATION WITH EXTRAORDINARY ELABILITY
JP2018184382A (ja) * 2017-04-27 2018-11-22 高田製薬株式会社 エゼチミブ含有錠剤およびその製法
JP7316777B2 (ja) * 2017-06-30 2023-07-28 キッセイ薬品工業株式会社 光安定性に優れたシロドシン含有経口固形製剤
JPWO2019230937A1 (ja) * 2018-06-01 2021-07-01 大日本住友製薬株式会社 溶出性に優れた経口固形製剤
JP7322475B2 (ja) * 2019-04-04 2023-08-08 ニプロ株式会社 アジルサルタンを含有する錠剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5285105U (ko) 1975-12-23 1977-06-24
WO2010074193A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 大日本住友製薬株式会社 新規２環性複素環化合物
WO2020017585A1 (ja) 2018-07-19 2020-01-23 大日本住友製薬株式会社 外用製剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
신의약품의 승인에 필요한 용량-반응 관계의 검토 위한 지침(ICH E4)

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021410896A1 (en) 2023-06-29
WO2022138717A1 (ja) 2022-06-30
IL303789A (en) 2023-08-01
CN116615184A (zh) 2023-08-18
US20240100022A1 (en) 2024-03-28
EP4268816A1 (en) 2023-11-01
MX2023007601A (es) 2023-07-10
JPWO2022138717A1 (ko) 2022-06-30
CA3199523A1 (en) 2022-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2935800T3 (es) Forma de dosificación oral de ketamina
EP2974720B1 (en) Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration
KR102072371B1 (ko) 7-[4-(4-벤조[ｂ]티오펜-4-일-피페라진-1-일)부톡시]-1Ｈ-퀴놀린-2-온 또는 그 염을 함유하는 정제
US20200000730A1 (en) Solid preparation
JP2011126915A (ja) 医薬品組成物
WO2004054574A1 (ja) 経口固形医薬
WO2015145145A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lapatinib
EA039091B1 (ru) Фармацевтический комбинированный состав капсулы, содержащий тадалафил и тамсулозин
CA3157788A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor
CN104940152B (zh) 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物
EP3437645B1 (en) Film-coated tablet having high chemical stability of active ingredient
CA3224531A1 (en) A pharmaceutical composition comprising combination of sitagliptin and empagliflozin
JP5699339B2 (ja) 徐放性製剤
KR20230124655A (ko) 경구 고형 제제
KR102486126B1 (ko) 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
CN110913843B (zh) 药物组合物
WO2019230937A1 (ja) 溶出性に優れた経口固形製剤
JP2010001242A (ja) レバミピド固形製剤及びその製造方法
JP2021187767A (ja) 服用性、安定性等に優れた医薬組成物
TW202038918A (zh) 醫藥組合物
JP2007290975A (ja) プランルカスト錠剤
EP3251669B1 (en) Solid composition of pyrrole carboxamide
TW201607568A (zh) 包含１－［６－（嗎啉－４－基）嘧啶－４－基］－４－（１ｈ－１，２，３－三唑－１－基）－１ｈ－吡唑－５－醇鈉之醫藥劑型
JP2020063202A (ja) カフェインおよびヒヨスチアミン含有医薬組成物およびその製造方法
KR102065090B1 (ko) 레베티라세탐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 서방성 제제 및 이의 제조방법