CN116615184A - 口服固体制剂 - Google Patents

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加藤佑香
松冈诚
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Abstract

本发明涉及一种口服固体剂型，其包含N2‑{[1‑乙基‑6‑(4‑甲基苯氧基)‑1H‑苯并咪唑‑2‑基]甲基}‑L‑丙氨酰胺或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物作为活性成分，其具有良好的溶出和储存稳定性。当该口服固体剂型是片剂时，可以在抑制从低含量到高含量活性成分的压片问题的同时制备片剂。

Description

口服固体制剂
技术领域
本发明涉及一种口服固体剂型，其包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺(下文也称为“本化合物”)或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物(下文也称为“药剂”或“本药剂”，包含本化合物)作为活性成分，其具有良好的溶出和储存稳定性。当该口服固体剂型是片剂时，可以在抑制从低含量到高含量活性成分的压片问题的同时制备片剂。
发明背景
在临床开发计划中获得剂量及其反应的信息是重要的。根据非专利文献1，收集剂量-反应信息的目的是收集在非临床和临床开发全程的每个阶段的必要信息，并将该信息用于后续临床试验和上市后使用。也就是说，目的是了解剂量、血药浓度和临床反应(即疗效和安全性)之间的关系；找出对于群体或个体患者如何最好地确定适当的起始剂量和调节剂量以满足特定患者的需求；找出即使增加剂量也无法指望进一步益处时的剂量，或如果增加则很可能造成无法容忍的副作用的剂量；和将获得的发现带入下一阶段。此外，由于在临床开发中期可能改变剂量，优选获得覆盖从低剂量到高剂量活性成分的宽剂量范围的各种口服固体剂型的此类信息。
如果杂质量在储存过程中增加，会对由于生成副作用而对身体有不利影响以及由于货架期缩短而失去适销性产生一些担忧。此外，当固体剂型口服给药时，必须使活性成分通过崩解、分散和溶出过程溶解并到达吸收部位以发挥其作用。因此，希望设计出可以保持稳定和良好溶出以发挥和保持药理作用的制剂，因为这些过程对药物吸收有很大影响。
专利文献1公开了一种口服剂型，其包含作为活性成分的鲁拉西酮、预胶化淀粉、水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂，即使活性成分的含量变化，其也具有相同的溶出行为。但是，专利文献1既没有公开也没有暗示储存稳定性，或在作为片剂提供时的压片问题。
专利文献2具体公开了使用本化合物制备作为生产实例的片剂和粉末的方法。但是，专利文献2既没有公开也没有暗示，作为操作实施例，作为活性成分的本化合物在本化合物的浓度变化时从口服固体剂型中的任何溶出、口服固体剂型的任何储存稳定性、或另外在作为片剂提供时的任何压片问题。此外，专利文献3也公开了包含本化合物的制剂的实例，但都涉及外用制剂。
现有技术
(专利参考文献)
[专利文献1]JP 5285105 B
[专利文献2]WO 2010/074193
[专利文献3]WO 2020/017585
(非专利参考文献)
[非专利文献1]DOSE-RESPONSE INFORMATION TO SUPPORT DRUG REGISTRATION(ICH E4)
发明概述
(技术问题)
本发明的目的在于提供一种口服固体剂型，其具有良好的溶出和储存稳定性，并且当所述口服固体剂型为片剂时，可以在抑制从低含量到高含量活性成分的压片问题的同时制备片剂。
(对问题的解决方案)
本发明人已经研究了可以覆盖本化合物的宽含量范围(每片5mg至100mg)的制剂组合物，然后发现，制剂中的药物浓度越低，杂质(尤其是杂质1)增加越多，且储存稳定性变差。另一方面，当制剂中的本化合物的浓度增加时，观察到压片问题，如化合物附着于冲头表面的现象(所谓的“粘着”)和压片过程中的表面剥落现象(所谓的“顶裂(capping)”)，并且药物浓度越高，压片问题越明显，此外本化合物的溶出率可能延迟的问题也变明显。
为了解决上述问题，本发明人进行了广泛的研究，然后已经发现，通过使用预胶化淀粉，或预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，以及羟丙基纤维素作为粘合剂，可以提供具有良好的溶出和储存稳定性的口服固体剂型。此外，关于由片剂中高浓度的本化合物引起的压片问题，已经发现，使用硬脂富马酸钠代替常见润滑剂硬脂酸镁可使其获得极大的改进。但是，反而会发生由于杂质增加引起的储存稳定性问题。但是，令人惊讶地，本发明人已经发现，包含本发明的崩解剂和粘合剂的制剂组合物可以防止从低含量到高含量活性成分的压片问题，并且可以提供优异的储存稳定性，同时保持良好的溶出性质，即使是制备包含硬脂富马酸钠作为润滑剂的片剂时。基于这些新发现，完成了本发明。
本发明提供以下项目。
(项目1)一种口服固体剂型，其包含
(i)N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐，或其水合物或溶剂合物，
(ii)崩解剂，和
(iii)粘合剂。
(项目2)项目1的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉。
(项目3)项目2的口服固体剂型，其中所述预胶化淀粉包含预胶化淀粉和/或部分预胶化淀粉。
(项目4)项目2的口服固体剂型，其中所述预胶化淀粉包含部分预胶化淀粉。
(项目5)项目1至4任一项的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含纤维素型崩解剂。
(项目6)项目5的口服固体剂型，其中所述纤维素型崩解剂包含低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
(项目7)项目1的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素。
(项目8)项目1的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠。
(项目9)项目1至8任一项的口服固体剂型，其中所述粘合剂是水溶性聚合物粘合剂。
(项目10)项目9的口服固体剂型，其中所述水溶性聚合物粘合剂包含选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的一种或两种或更多种的混合物。
(项目11)项目9的口服固体剂型，其中所述水溶性聚合物粘合剂包含羟丙基纤维素。
(项目12)项目1至11任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，所述崩解剂的含量为10-50重量％。
(项目13)项目2至12任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，除预胶化淀粉以外的崩解剂的含量为5-30重量％。
(项目14)项目2至1 3任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，预胶化淀粉的含量为10-30重量％。
(项目15)项目10至14任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，羟丙基纤维素的含量为1-10重量％。
(项目16)项目1至15任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物的含量为0.5-70重量％。
(项目17)项目1至16任一项的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物的含量为1-50重量％。
(项目18)项目1至17任一项的口服固体剂型，其进一步包含赋形剂。
(项目19)项目18的口服固体剂型，其中所述赋形剂包含水溶性赋形剂。
(项目20)项目19的口服固体剂型，其中所述水溶性赋形剂包含甘露糖醇。
(项目21)项目1至20任一项的口服固体剂型，其进一步包含润滑剂。
(项目22)项目21的口服固体剂型，其中所述润滑剂包含硬脂富马酸钠。
(项目23)项目22的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，硬脂富马酸钠的含量为2-10重量％。
(项目24)项目19至23任一项的口服固体剂型，其通过用粘合剂溶液将包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物、崩解剂和水溶性赋形剂的混合粉末造粒制备。
(项目25)项目1至24任一项的口服固体剂型，其用包衣剂进行薄膜包衣。
(项目26)项目1至25任一项的口服固体剂型，其用于治疗和/或预防疼痛。
(项目27)项目26的口服固体剂型，其中所述疼痛是周围神经性疼痛。
(发明效果)
本发明的口服固体剂型包含预胶化淀粉，或预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，以及羟丙基纤维素作为粘合剂，由此能够提供具有良好的溶出和储存稳定性的口服固体剂型。此外，本发明中的制剂组合物可以防止从本化合物的低含量到高含量的压片问题，并且可以提供优异的储存稳定性，同时保持良好的溶出性质，即使是制备包含硬脂富马酸盐作为润滑剂(其具有对储存稳定性的不利影响的问题)的片剂时。
实施方案的描述
下面更详细解释本发明。下示实施方案是为了更好地理解本发明而提供的，但本发明的范围不限于此。此外，以下实施方案可以单独使用或组合使用。
本文所用的“平均粒度”是指在粉末粒子的基于体积的测量中累积50％粒度D50。用激光衍射粒度分布分析仪(例如Powrex corp.的Particle Viewer、SHIMADZU CORPORATION的SALD-3000J或Sympatec GmbH的HELOS&RODOS)在体积基础上测量平均粒度。
本文所用的“压片问题”是指化合物附着于冲头表面的现象(所谓的“粘着”)和压片中的片剂的表面剥落现象(所谓的“顶裂”)。
除非另有说明，本发明中所用的“含量”是指相对于100重量％的整个剂型计的配混量或含量(重量/重量)。相对于100重量％的整个剂型计，本药剂的含量优选为0.1-96重量％、0.5-70重量％、1-50％、或1-40％。
本文所用的“优异的储存稳定性”是指，在储存稳定性试验中的纯度评估中杂质的增加很少，并且在储存后的溶出试验中保持良好的溶出性质。
“储存”是指将制备的剂型置于合适的容器中，以将其储存或保存。在储存中，容器可以是密封的或敞开的，并且可以避光或不避光。储存包括例如常温储存、室温储存、冷处储存、冷藏储存和冷冻储存。储存温度包括但不限于，标准温度：20℃，常温：15-25℃，室温：1-30℃，微温：30-40℃，冷处：1-15℃，冷藏：2-6℃，冷冻：大约-20℃--18℃，等等。储存时的相对湿度(％RH)可以是0-100％RH，优选40-60％RH的任一种，但不限于此。储存期包括但不限于数小时、数天、数周、数月或数年。储存试验中的参数可以根据剂型的性质和储存条件适当地选择。“储存稳定性试验”是确认制备的剂型的品质是否得以保持的稳定性测试，其使用促进剂型中的化学或物理变化的储存条件。试验结果可用于评估在规定的储存条件下长期储存的化学效应。其也可用于评估在运输期间可能发生的短期偏离存储方法的影响。根据温度/相对湿度的差异，存在长期试验(例如25℃/60％RH)、加速试验(例如40℃/75％RH)、应力试验(例如50℃/85％RH)等。本发明中的加速试验或应力试验通过将恒温恒湿器的条件设定为更高温度/更高相对湿度(例如40℃/75％RH或50℃/85％RH)、将制备的固体剂型置于适当的容器(例如HDPE瓶(材料：高密度聚乙烯(HDPE)或琥珀色螺旋盖试管(材料：玻璃))中并将其在未密封下或在封闭下在恒温恒湿器中储存一段时间(例如各1、3、6个月或2周、4周)来进行。为了向患者提供优质剂型，在储存稳定性试验中必须将杂质量保持在指定量内。作为杂质的指定量，以每种杂质0.2％或更小为准则。
本文所用的“良好的溶出性质”是指，例如，当在根据日本药典，第16版，溶出试验(Dissolution Test)，装置2方法(Apparatus 2method)的以下溶出试验条件下进行剂型的溶出试验时，在15分钟时溶出率优选为80％或更高，更优选85％或更高。
溶出介质：使用0.05mol/L磷酸氢二钠和0.025mol/L柠檬酸调节至pH 4.5的缓冲液
桨叶转速：50rpm
溶出介质的体积：900mL
溶出介质的温度：37±0.5℃
[1]口服固体剂型
“口服固体剂型”是指口服给药的具有一定形状的固体剂型。固体剂型包括配制成如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、丸剂和粉剂之类剂型的那些。
本文公开的口服固体剂型特别意指配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和细粒剂的那些。口服固体剂型的一个优选实例是片剂或胶囊剂。口服固体剂型的一个更优选实例是片剂。
本文公开的口服固体剂型(例如片剂)可以用包衣剂进行薄膜包衣以促进给药或防止活性成分的分解。因此，本文公开的口服固体剂型可以是薄膜衣片。薄膜衣片通常通过用合适的包衣剂如聚合物化合物对未包衣片进行薄膜包衣制备。
本文公开的口服固体剂型包含(i)药剂、(ii)崩解剂和(iii)粘合剂，并可任选包含(iv)润滑剂和(v)赋形剂，并进一步可任选包含其它(vi)添加剂，只要它们不影响本发明的制剂功能。
本发明的片剂包括未包衣片、通过未包衣片的表面的薄膜包衣制备的薄膜衣片(在本文中也可被称为FC片剂)和通过未包衣片的表面的糖包衣制备的糖衣片；并且优选是未包衣片和薄膜衣片。
(i)药剂
本文公开的“药剂”是指N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺(本化合物)或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物，其是本发明的活性成分。
本文公开的“可药用盐”包括盐酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐。
“水合物”在本发明中是指其中水分子以一定比率包含在本化合物的分子中的固体状态，“溶剂合物”是指其中水分子被有机溶剂分子替代的情况。能够形成本发明中的溶剂合物的有机溶剂可以根据物质的类型和性质适当地选择，并且包括例如醇，如乙醇、丙醇，和一般溶剂，如丙酮和乙酸乙酯。水合物和溶剂合物中的溶剂分子数可以根据溶剂合物的稳定性等适当地选择。
相对于100重量％的整个剂型计，本药剂的含量通常为0.1-96重量％，这包括例如，优选0.5-70重量％，更优选1-50重量％，再更优选1-40重量％。
可以酌情将药剂研磨至所需粒度。药剂的平均粒度包括例如，通常0.1-100μm，优选0.1-80μm，更优选0.1-50μm，再更优选1-10μm。药剂的平均粒度可以在作为起始材料的上述范围内，并且可能在制造方法等过程中变化。
(ii)崩解剂
“崩解剂”是指为了使固体剂型如片剂或颗粒剂崩解/分散成粒子而添加的成分。
“崩解剂”包括例如玉米淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基乙基纤维素和交聚维酮；优选预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钙；更优选预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素；再更优选预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素。崩解剂可以是选自上文提到的那些的一种或其中两种或更多种的组合。
“崩解剂”的另一优选实施方案包括预胶化淀粉和纤维素型崩解剂的组合。单独使用预胶化淀粉或使用预胶化淀粉和纤维素型崩解剂的组合作为崩解剂可以抑制由改变药剂含量引起的溶出率的降低。此外，即使对于可能担心杂质增加的低含量制剂，这样的崩解剂的使用也可带来具有良好储存稳定性的剂型。
“纤维素型崩解剂”包括例如，上文例举的崩解剂中的交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和羧甲基乙基纤维素；优选交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素；更优选低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠；再更优选低取代羟丙基纤维素。
相对于100重量％的整个剂型计，崩解剂的含量通常为0.1-80重量％，这包括例如，优选1-70重量％，更优选10-50重量％，再更优选15-30重量％。
相对于100重量％的整个剂型计，除预胶化淀粉以外的崩解剂(例如纤维素型崩解剂，如低取代羟丙基纤维素)的含量通常为1-50重量％，这包括例如，优选5-40重量％，更优选5-30重量％，再更优选10-20重量％。
上述“低取代羟丙基纤维素”是具有纤维素的低取代羟丙基醚，其包括例如日本药典中定义的“低取代羟丙基纤维素”。低取代羟丙基纤维素包括例如L-HPCTM LH-21(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)。
“预胶化淀粉”包括例如，Japanese Pharmaceutical Excipient中定义的“预胶化淀粉”和“部分预胶化淀粉”，还包括USP/NF中的“预胶化淀粉”和Ph.Eur.中的″淀粉，预胶化的″。“预胶化淀粉”优选包括“部分预胶化淀粉”。市售预胶化淀粉或部分预胶化淀粉包括，例如，PCS(商品名，经销商：Asahi Kasei Corporation)、SWELSTAR(商品名，经销商：AsahiKasei Corporation)、STARCH 1500和STARCH 1500G(商品名，经销商：Colorcon)和LYCATABC(商品名，经销商：Roquette)。预胶化淀粉的原材料包括例如，各种淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉和木薯淀粉。
相对于100重量％的整个剂型计，预胶化淀粉的含量通常为1-50重量％，这包括例如，优选5-40重量％，更优选10-30重量％。
(iii)粘合剂
“粘合剂”是指用于赋予粉末结合力并形成和维持剂型的形状的成分，本发明中的优选粘合剂是水溶性聚合物粘合剂。“水溶性聚合物粘合剂”包括例如，甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、共聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇-丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、预胶化淀粉、糊精、葡聚糖、普鲁兰多糖、藻酸、明胶和果胶；更优选羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇；再更优选羟丙基纤维素。本文所用的水溶性聚合物粘合剂可以是选自上文提到的那些的一种或同时是其中两种或更多种。
使用羟丙基纤维素作为水溶性聚合物粘合剂可以在配制工艺(即造粒)中令人满意地制备含药物的颗粒，并且也得到具有优异的可操作性和良好崩解的剂型。特别地，在低含量剂型中可以获得具有良好储存稳定性的剂型。
上述羟丙基纤维素的粘度包括但不限于2-400mPa·s，优选2-10mPa·s。
相对于100重量％的整个剂型计，粘合剂的含量通常为1-20重量％，这包括例如，优选1-10重量％，更优选1-5重量％。
本文公开的粘合剂可以溶解在溶剂如水中，并在造粒中喷洒。此外，也可能将粘合剂与其它成分一起溶解在溶剂如水中以在造粒中喷洒。
(iv)润滑剂
“润滑剂”是在胶囊剂或片剂的制备过程中为改进粉末流动性和可填充性和防止在填充胶囊或压片中的附着而添加的成分。在片剂的情况下，润滑剂可以在压片前与其它成分混合，或可以在压片过程中喷到冲头和模具上。
润滑剂包括例如，硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和氢化植物油；更优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠；再更优选硬脂富马酸钠。当使用硬脂富马酸钠作为润滑剂时，有可能抑制压片过程中的压片问题，并获得具有优异的可操作性和良好崩解的剂型。
相对于100重量％的整个剂型计，润滑剂的含量通常为0.1-20重量％，这包括例如，优选1-20重量％，更优选2-10重量％，再更优选2.5-10重量％。
(v)赋形剂
“赋形剂”是为了制造剂型、增加体积或在主药本身无法在剂型制造中提供足够“体积(bulk)”时稀释主药以使其更容易操作而添加的成分，除简单增量外，其可进一步带来粉末可混合性的改进、在颗粒剂的情况下在制造粒子时的造粒性质的改进、在片剂的情况下在压片过程中在模具中的可填充性、附着性和流动性的改进以及在胶囊剂的情况下胶囊可填充性的改进。
“赋形剂”包括水溶性赋形剂和水不溶性赋形剂，优选水溶性赋形剂。
作为本文所用的水溶性赋形剂，可以使用制剂中常用的水溶性赋形剂，且优选实例包括糖和糖醇。
本文所用的糖和糖醇包括但不限于，例如，D-甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、乳糖、蔗糖和海藻糖；优选D-甘露糖醇、赤藓糖醇、乳糖和海藻糖；更优选D-甘露糖醇和乳糖；最优选D-甘露糖醇。水溶性赋形剂可以是选自上文提到的那些的一种或其中两种或更多种的组合。
相对于100重量％的整个剂型计，赋形剂的含量通常为0.1-90重量％，这包括例如，优选10-90重量％，更优选30-80重量％。
(vi)添加剂
“添加剂”是指除活性成分外的包含在剂型中的成分，其用于增强活性成分和剂型的效用，促进制剂化，稳定品质或改进可用性。
如果必要，本发明的剂型可包含通常用于制药领域的无毒和惰性添加剂，只要它们不影响本药剂的作用。添加剂包括不影响本药剂的治疗效果并用于常见口服制剂的那些。添加剂包括但不限于，例如，稳定剂、调味剂、甜味剂、除臭剂、香料、抗氧化剂、抗静电剂、流化剂、着色剂、增塑剂、抗附聚剂和抛光剂。
可以任意调节添加剂的含量，其包括，例如，相对于100重量％的整个剂型计0.001-10重量％，优选0.005-10重量％，更优选0.01-5重量％。另一优选实施方案包括不含添加剂的剂型。
“包衣剂”是指用于剂型表面的包衣的成分，其用于防止与水、空气和光接触，提供制药特性如掩盖气味和苦味，以及缓释/肠溶性质，或通过外观增加商业价值。
包衣剂包括但不限于，例如，基础材料如羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物；和增塑剂如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、甘油和甘油脂肪酸酯的组合。此外，有可能在上述组合中加入另一添加剂，如氧化钛、氧化铁、滑石和着色剂。
“着色剂”是指用于识别胶囊剂、片剂等、将所含药物遮光或增加商业价值的成分。着色剂包括例如焦油色素、色淀颜料、黄色氧化铁、红色氧化铁和氧化钛。此外，在薄膜包衣后，可以加入巴西棕榈蜡、滑石等作为增亮剂。
本文公开的口服剂型的制备随所需剂型而变，但所需剂型可根据常规方法制造。
(1)粘合剂的水溶液的制备：
将粘合剂溶解在纯化水中。粘合剂的量选自相对于纯化水的量计例如1-20重量％，优选2-8重量％的范围。
(2)包含本药剂的颗粒的制备：
将本药剂、水溶性赋形剂和崩解剂装入造粒机，并在造粒的同时将上述步骤(1)中制备的粘合剂溶液分散到该混合物中。或者，也可以在将溶剂如水喷洒到装有本药剂、水溶性赋形剂、崩解剂和粘合剂的造粒机中的同时进行造粒。
此处所用的造粒机包括但不限于，分类为例如流化床造粒(Fluid BedGranulation)、高剪切造粒(High-Share Granulation)、旋转流化床造粒(Roto Fluid BedGranulation)、双螺杆造粒(Twin Screw Granulation)等的造粒机。
(3)颗粒的干燥：
将上述颗粒在减压或环境压力下干燥。进行干燥，以使得用红外水分仪测得的干燥失重例如在4重量％以内，优选在2重量％以内。
(4)润滑剂的添加：
将润滑剂添加到上述步骤(3)中干燥的颗粒中并混合。用分类为例如扩散混合机[翻滚]的混合机进行混合。混合机包括但不限于，例如，Tumble Blender、V型掺合机(VBlenders)、双锥型混合机(Double Cone)和Bin Tumble。
(5)压片：
将上述混合物压片以制备片剂。压片机包括例如分类为Tablet Press的压片机。压片硬度选自例如20-250N的范围。
(6)任选薄膜包衣：
上面制备的片剂可以酌情进行薄膜包衣。包衣机包括例如分类为包衣锅的机器。该机器的优选实例包括分类为穿孔包衣系统(Perforated Coating System)的机器。
(7)干燥：
将上面制备的片剂干燥。干燥在减压或环境压力下进行，以使得用红外水分仪测得的干燥失重例如在4重量％以内，优选在2重量％以内。
作为本公开的一个实施方案，本发明提供一种口服固体剂型，其包含
(i)N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物，
(ii)包含预胶化淀粉的崩解剂，和
(iii)羟丙基纤维素作为水溶性聚合物粘合剂，
其酌情进一步任选包含(iv)赋形剂、(v)润滑剂和/或(vi)添加剂。
作为本公开的一个实施方案，本发明提供一种口服固体剂型，其包含
(i)N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物，
(ii)包含预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素的崩解剂，和
(iii)羟丙基纤维素作为水溶性聚合物粘合剂，
其酌情进一步任选包含(iv)赋形剂、(v)润滑剂和/或(vi)添加剂。
[2]口服固体剂型的医学用途
本药剂选择性地抑制主要在外周神经中表达的人Navl.7和Nav1.8中的电压门控钠(Na+)通道电流，因此有效地作为治疗和预防疼痛疾病的药剂。因此，本发明涉及一种用于治疗和/或预防疼痛疾病的药物组合物，其包含本药剂，即用于治疗和/或预防疼痛疾病的药剂，优选为口服固体剂型。
本文所用的“预防”是将本药剂作为活性成分给药至在给药时未患疾病或健康状况良好的健康个体的行为。将本文所用的“预防剂”给药至这样的健康个体，例如，其目的在于预防疾病的发展，即，其预计适合于具有该疾病的先前症状或被认为患上该疾病的风险增加的人。本文所用的“治疗”是将本药剂作为活性成分给药至已被医生诊断为患有疾病的个体(患者)的行为。将本文所用的“治疗剂”给药至这样的患者，例如，其目的在于减轻疾病或症状，不使疾病或症状恶化，或恢复到疾病发作前的状态。即使给药的目的是预防疾病或状况的恶化，但如果将其给药于患者，这是治疗行为。
本文所用的“疼痛”是指在外周神经中感觉到的疼痛，其包括与外周神经如C纤维和Aδ纤维相关的疼痛；自发性疼痛，如麻木、烧灼感、钝痛、刺痛和电击样疼痛；神经性疼痛；伤害性疼痛；和炎性疼痛。神经性疼痛包括，例如，周围神经性疼痛、对机械或冷刺激具有痛觉过敏或异常性疼痛的神经性疼痛、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、化疗诱导的神经病变、癌症疼痛、人免疫缺陷综合征中由病毒感染引起的感觉神经损伤、三叉神经痛、复杂性区域疼痛综合征、反射交感性营养不良、下背部手术后神经痛、幻肢痛、脊髓损伤后疼痛、术后持续性疼痛、炎性脱髓鞘性多发性神经病变、酒精性神经病变、卡压性周围神经病变、腕管综合征、肘管综合征、跗管综合征、医源性神经病变、突发性感觉神经障碍、营养不良诱导的神经病变、辐射诱导的神经病变、神经根病、中毒性周围神经病变、创伤性周围神经病变、臂丛撕脱伤、舌咽神经痛、自身免疫性神经病变、慢性马尾综合征(chronic caudaequina disorder)、小纤维神经病、红斑性肢痛病、阵发性剧痛症和小儿四肢疼痛发作。伤害性疼痛或炎性疼痛包括下背痛、背痛、腹痛、慢性类风湿性关节炎、由骨关节炎引起的疼痛、肌肉疼痛、急性术后疼痛、拔牙后疼痛、骨折疼痛、烧伤痛和与UV照射有关的疼痛。此外，本化合物可用作治疗或预防排尿困难的药剂。本文所用的术语“排尿困难”包括尿频和由前列腺增生引起的膀胱疼痛。
为了增强其作用，本药剂可以与例如非甾体抗炎药，如塞来考昔、布洛芬、洛索洛芬、对乙酰氨基酚和双氯芬酸；甾体抗炎药，如地塞米松和泼尼松龙；和阿片类镇痛药，如曲马多、吗啡、羟考酮、氢可酮和芬太尼；钠通道阻断剂，如利多卡因、布比卡因和丙胺卡因；和止痛剂如肾上腺素联合使用，以增强本药剂的作用。本药剂还可以与抗癫痫药，如普瑞巴林和卡马西平；醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他；前列腺素衍生物药物，如利马前列素阿法环糊精；抗抑郁药，如阿米替林和度洛西汀；抗惊厥药；抗焦虑药；多巴胺受体激动剂；抗帕金森病药；激素制剂；偏头痛药物；β-肾上腺素能受体拮抗剂；抗痴呆药；和情绪障碍改善剂联合使用。与本药剂组合的更优选的药剂包括抗癫痫药，如普瑞巴林和卡马西平；抗抑郁药，如阿米替林和度洛西汀；麻醉止痛剂，如吗啡、羟考酮和曲马多；抗炎药，如对乙酰氨基酚、双氯芬酸和地塞米松；醛糖还原酶抑制剂，如依帕司他；和前列腺素衍生物，如利马前列素阿法环糊精。本化合物还可以与如止吐剂和睡眠诱导剂之类的药剂组合以减少副作用。
本药剂和联合使用的另一药剂可以在任何适当的时间给药，并且可以同时或以任何适当的间隔给药至治疗对象。本药剂可以与联合使用的其它药剂配制成单一单位剂型，或本药剂和联合使用的其它药剂在分开的制剂中或经由分开的给药途径给药。联合使用的其它药剂的剂量可以基于临床使用的剂量适当地选择。本药剂与联合使用的其它药剂的比率可以根据治疗对象、给药途径、目标疾病、症状或其组合适当地选择。
本化合物或其可药用盐、或其水合物或溶剂合物的给药途径可以是口服给药或肠胃外给药，但优选口服给药。本化合物的剂量可随给药途径、患者的症状和年龄等而变，其包括通常0.01-30mg/kg/天，优选0.05-10mg/kg/天，更优选0.1-3mg/kg/天的范围。在另一实施方案中，剂量包括通常0.01mg-1000mg/天，优选0.1mg-500mg/天，更优选0.5mg-300mg/天，再更优选1mg-200mg/天，最优选5mg-100mg/天的范围。给药频率优选为每日一次或每日数次，例如优选每日2或3次。
实施例
下面用实施例举例说明本发明，但本发明不限于此。以下公开的范围可能变化，除非该变化超出整个本公开的范围。以下实施例、试验和参比例中的化合物名称不一定遵循IUPAC命名法。
在实施例、试验和参比例中，除非另有说明，在溶液中使用的″％″是指″w/w％″，在粒子中使用的″％″是指″重量％″。
除非另有说明，实施例、试验和参比例中所用的添加剂如下。
羟丙基纤维素：HPC-SL(3-5.9mpa·s1))(NIPPON SODA CO.，LTD.)
羟丙基纤维素：HPC-L(6-10mPa·s1))(NIPPON SODA CO.，LTD.)
羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)(TC-5ETM/3mPa·s、Tc-5RTM/6mPa·s2))：Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.
聚乙烯醇(GohsenolTMEG-05P/4.8-5.8mPa·s3))：Mitsubishi ChemicalCorporation
部分预胶化淀粉：PCSTM(商品名，经销商：Asahi Kasei Corporation)
低取代羟丙基纤维素：L-HPCTM LH-21(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)
羧甲基淀粉钠：Primojel(DMV)
交联羧甲基纤维素钠：Ac-Di-SolTM(FMC BioPolymer)
甘露糖醇：Mannit P(Mitsubishi Corporation Life Sciences Limited)
硬脂富马酸钠：PRUVTM(JRS PHARMA)
OPADRYTM 03H430000ORANGE：Colorcon
以下实施例中所用的OPADRY是不影响溶出性质的薄膜包衣剂。
1)在20℃、2％溶液中的制造商目录值
2)在20℃、2％溶液中的制造商目录值
3)在20℃、4％溶液中的制造商目录值
实施例1
包含5毫克本化合物的薄膜衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：1.8％)
根据以下(1-1)、(1-2)、(1-3)、(1-4)和(1-5)，依序制备颗粒、混合粉末、未包衣片和薄膜衣片，并进行薄膜衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例1中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(1-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(42克)作为粘合剂溶解在纯化水(798克)中以制备粘合溶液。
(1-2)造粒：
将本化合物(25克)、甘露糖醇(914克)、部分预胶化淀粉(175克)和低取代羟丙基纤维素(175克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01/POWREX CORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(1-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于低药物浓度的混合粉末(用于低药物浓度的配方作为“配方A”共同显示在下表1中)。在此，由配方A基于配方A中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：50m3/hr
喷洒速度：9-14g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.2MPa
喷洒类型：顶喷
(1-3)压片：
将上述(1-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(1-4)包衣：
在搅拌的同时，在SUS烧杯中向纯化水中加入羟丙甲纤维素Tc-5RTM(9.36克)和丙二醇(2.16克)，并将该混合物溶解以得到薄膜包衣溶液(1)。在另一SUS烧杯中向纯化水中逐渐加入氧化钛(2.30克)和红色氧化铁(0.58克)，并分散该混合物以得到薄膜包衣溶液(2)。混合薄膜包衣溶液(1)和薄膜包衣溶液(2)，向其中加入纯化水直至其达到273.6克。该溶液经过网孔为105μm的筛网以得到薄膜包衣溶液(3)。
在锅式包衣机FC-HI-COATER HCT-30N(Freund Corp.)中在下面规定的条件下将薄膜包衣溶液(3)喷洒到上述(1-3)中制备的未包衣片上，以使包衣量为6.0毫克以得到薄膜衣片。
薄膜包衣条件
进气温度：85℃
进气风量：0.6m3/hr
喷洒压力：0.16MPa
液体速度：5-6g/min
(1-5)储存稳定性试验：
将上述(1-4)中制备的薄膜衣片储存在下示试验2中规定的条件下。
实施例2
包含5毫克本发明化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉作为崩解剂(药物浓度：1.8％)
根据以下(2-1)、(2-2)、(2-3)和(2-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例2中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(2-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.4克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(2-2)造粒：
将本化合物(2.03克)、甘露糖醇(76.22克)和部分预胶化淀粉(28.35克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(2-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于低药物浓度的混合粉末(用于低药物浓度的配方作为“配方A”共同显示在下表1中)。在此，由配方A基于配方A中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.1-0.2m3/min
喷洒速度：3-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(2-3)压片：
将上述(2-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(2-4)储存稳定性试验：
将上述(2-3)中制备的未包衣片储存在下示试验2中规定的条件下。
实施例3
包含5毫克本发明化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：1.8％)
根据以下(3-1)、(3-2)、(3-3)和(3-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例3中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(3-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.4克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(3-2)造粒：
将本化合物(2.03克)、甘露糖醇(76.22克)、部分预胶化淀粉(28.35克)和低取代羟丙基纤维素(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(3-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于低药物浓度的混合粉末(用于低药物浓度的配方作为“配方A”共同显示在下表1中)。在此，由配方A基于配方A中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.-0.3m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(3-3)压片：
将上述(3-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(3-4)储存稳定性试验：
将上述(3-3)中制备的未包衣片储存在下示试验2中规定的条件下。
参比例1
包含5毫克本发明化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，使用部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠作为崩解剂，并使用硬脂富马酸钠作为润滑剂(药物浓度：1.8％)
根据以下(4-1)、(4-2)、(4-3)和(4-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例1中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(4-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.4克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(4-2)造粒：
将本化合物(2.03克)、甘露糖醇(76.22克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和羧甲基淀粉钠(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(4-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于低药物浓度的混合粉末(用于低药物浓度的配方作为“配方A”共同显示在下表1中)。在此，由配方A基于配方A中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.2m3/min
喷洒速度：3-4g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(4-3)压片：
将上述(4-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(4-4)储存稳定性试验
将上述(4-3)中制备的未包衣片储存在下示试验2中规定的条件下。
配方A(实施例1、2和3和参比例1中的未包衣片的配方：药物浓度1.8％)
*1使用HPC-L.
以下列方式评估上面制备的制剂的品质。
<试验1>
表2显示在实施例1、2和3和参比例1的压片中是否存在压片问题的评估结果。具体地，在下列条件下进行评估。
是否存在压片问题：评估是否存在压片问题，如在压片过程中的粘着和模具摩擦，及其对作为产品的片剂外观的影响程度。
无：没有影响产品外观的压片问题
<试验2>
储存稳定性试验(纯度试验)
将实施例1、2和3和参比例1中制备的各未包衣片或薄膜衣片置于琥珀色螺旋盖试管(材料：玻璃)中，并将各试管在开放状态下在恒温恒湿容器中在50℃/85％RH下储存2周或4周。对各样品进行纯度测试以评估产生的杂质量。
试验条件
检测器：UV吸收光度计(测量波长220nm)
柱：其中在具有4.6mm内径和大约10cm长度的不锈钢管中填充3μm十八烷基甲硅烷基化硅胶以用于液相色谱法(YMC-Pack Pro C 18RS)。
柱温：大约40℃的恒定温度
流动相A：0.01mol/L磷酸盐缓冲液
流动相B：甲醇/四氢呋喃混合物(4：1)
洗脱方法：高压梯度法
流量：大约1mL/min
测量面积的时间：注入后70分钟
杂质1：在上述条件下测量时在大约0.45的相对保留时间检测到的杂质。
基于通过液相色谱法获得的各峰面积，计算相对于本化合物计的杂质1的量。表3显示结果。
实施例4
包含5毫克本发明化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，使用部分预胶化淀粉作为崩解剂，并使用硬脂富马酸钠作为润滑剂(药物浓度：7.1％)
根据以下(5-1)、(5-2)、(5-3)和(5-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例4中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(5-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(15克)作为粘合剂溶解在纯化水(285克)中以制备粘合溶液。
(5-2)造粒：
将本化合物(50克)、甘露糖醇(535克)和部分预胶化淀粉(100克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01/POWREXCORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(5-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-80℃
进气风量：50-55m3/hr
喷洒速度：10-15g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
喷洒类型：顶喷
(5-3)压片：
将上述(5-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机HT-AP12SS-II(HATA TEKKOSHO)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：4kN
(5-4)储存稳定性试验：
将上述(5-3)中制备的未包衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
实施例5
包含5毫克本化合物的薄膜衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：7.1％)
根据以下(6-1)、(6-2)、(6-3)、(6-4)和(6-5)，依序制备颗粒、混合粉末、未包衣片和薄膜衣片，并进行薄膜衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例5中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(6-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(42克)作为粘合剂溶解在纯化水(798克)中以制备粘合溶液。
(6-2)造粒：
将本化合物(100克)、甘露糖醇(866克)、部分预胶化淀粉(175克)和低取代羟丙基纤维素(175克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01/POWREX CORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(6-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：80-90℃
进气风量：55-65m3/hr
喷洒速度：12-13g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.15MPa
喷洒类型：顶喷
(6-3)压片：
将上述(6-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：6kN
(6-4)包衣：
在搅拌的同时，在SUS烧杯中向1800克纯化水中逐渐加入200克OPADRYTM 03H43000ORANGE，并将该混合物分散和溶解。该溶液经过网孔为105μm的筛网以得到薄膜包衣溶液(4)。
在锅式包衣机FC-HI-COATER HCT-30N(Freund Corp.)中在下面规定的条件下将薄膜包衣溶液(4)喷洒到上述(6-3)中制备的未包衣片上，以使包衣量为2.5毫克以得到薄膜衣片。
薄膜包衣条件
进气温度：80℃
进气风量：0.6m3/hr
喷洒压力：0.15MPa
液体速度：5g/min
(6-5)储存稳定性试验：
将上述(6-4)中制备的薄膜衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
实施例6
包含10毫克本化合物的薄膜衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：14.3％)
根据以下(7-1)、(7-2)、(7-3)、(7-4)和(7-5)，依序制备颗粒、混合粉末、未包衣片和薄膜衣片，并进行薄膜衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例6中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(7-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(42克)作为粘合剂溶解在纯化水(798克)中以制备粘合溶液。
(7-2)造粒：
将本化合物(200克)、甘露糖醇(766克)、部分预胶化淀粉(175克)和低取代羟丙基纤维素(175克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01D/POWREX CORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(7-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠在V型混合机(Tsutsui Rikagaku Kikai)中在40rpm下混合30分钟以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-80℃
进气风量：0.5-0.9m3/min
喷洒速度：10-14g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.1MPa
喷洒类型：顶喷
(7-3)压片：
将上述(7-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VELAC(KIKUSUI SEISAKUSHOLTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：5-6kN
(7-4)包衣：
在搅拌的同时，在SUS烧杯中向1300克纯化水中逐渐加入150克OPADRYTM 03H43000ORANGE，并将该混合物分散和溶解。该溶液经过网孔为105μm的尼龙布以得到薄膜包衣溶液(5)。
在锅式包衣机HC-LABO(Freund Corp.)中在下面规定的条件下将薄膜包衣溶液(5)喷洒到上述(7-3)中制备的未包衣片上，以使包衣量为2.5毫克以得到薄膜衣片。
薄膜包衣条件
进气温度：80℃
进气风量：0.6m3/hr
喷洒压力：0.15MPa
液体速度：3-5g/min
(7-5)储存稳定性试验：
将上述(7-4)中制备的薄膜衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
参比例2
包含5毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，使用部分预胶化淀粉作为崩解剂，并使用硬脂酸镁作为润滑剂(药物浓度：7.1％)
根据以下(8-1)、(8-2)和(8-3)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例2中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(8-1)造粒：
将上述(5-2)中制备的颗粒与硬脂酸镁混合以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂酸镁的量，然后将其与颗粒混合。
(8-2)压片：
将上述(8-1)中制备的混合粉末用旋转式压片机HT-AP 12SS-II(HATA TEKKOSHO)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：4kN
(8-3)储存稳定性试验：
将上述(8-2)中制备的未包衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
参比例3
包含5毫克本化合物的未包衣片，其中使用聚乙烯醇作为粘合剂，使用部分预胶化淀粉作为崩解剂，并使用硬脂富马酸钠作为润滑剂(药物浓度：7.1％)
根据以下(9-1)、(9-2)、(9-3)和(9-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例3中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(9-1)粘合溶液(5％聚乙烯醇水溶液)的制备：
将聚乙烯醇(15克)作为粘合剂溶解在纯化水(285克)中以制备粘合溶液。
(9-2)造粒：
将本化合物(50克)、甘露糖醇(535克)和部分预胶化淀粉(100克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01/POWREX CORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(9-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-80℃
进气风量：50-55m3/hr
喷洒速度：10-15g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
喷洒类型：顶喷
(9-3)压片：
将上述(9-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机HT-AP 12SS-II(HATA TEKKOSHO)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：4kN
(9-4)储存稳定性试验：
将上述(9-3)中制备的未包衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
参比例4
包含5毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙甲纤维素作为粘合剂，使用部分预胶化淀粉作为崩解剂，并使用硬脂富马酸钠作为润滑剂(药物浓度：7.1％)
根据以下(10-1)、(10-2)、(10-3)和(10-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(应力试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例4中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(10-1)粘合溶液(5％羟丙甲纤维素水溶液)的制备：
将羟丙甲纤维素TC-5ETM(15克)作为粘合剂溶解在纯化水(285克)中以制备粘合溶液。
(10-2)造粒：
将本化合物(50克)、甘露糖醇(535克)和部分预胶化淀粉(100克)投入流化床造粒机/干燥机(Multiplex FD-MP-01/POWREX CORPORATION)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(10-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于中等药物浓度的混合粉末(用于中等药物浓度的配方作为“配方B”共同显示在下表4中)。在此，由配方B基于配方B中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-80℃
进气风量：50-55m3/hr
喷洒速度：10-15g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
喷洒类型：顶喷
(10-3)压片：
将上述(10-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机HT-AP 12SS-II(HATATEKKOSHO)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：
用于压片的压缩压力：4kN
(10-4)储存稳定性试验：
将上述(10-3)中制备的未包衣片储存在上示试验2中规定的条件下。
配方B(实施例4、5和6和参比例2、3和4中的未包衣片的配方：药物浓度7.1％、14.9％)
*1使用HPC-SL*2使用HPC-L
以下列方式评估上面制备的制剂的品质。
表5显示在实施例4、5和6和参比例2、3和4的压片中是否存在压片问题的评估结果。以上文提到的<试验1>的方式进行具体评估。
元：没有影响产品外观的压片问越
是：影响产品外观的压片问题
储存稳定性试验(纯度试验)
以上述试验2的方式对实施例4、5和6和参比例2、3和4中制备的各未包衣片或薄膜衣片进行储存稳定性试验(纯度试验)。
基于通过液相色谱法获得的各峰面积，计算相对于本化合物计的杂质1的量。表6显示结果。
根据表1、表2和表3——其中药物浓度低至1.8％，包含单独的部分预胶化淀粉或包含预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的未包衣片或薄膜衣片(实施例1、2和3)产生较少的杂质1，具有良好的储存稳定性，并表现出良好的可模制性。根据表4、表5和表6——其中药物浓度为7.1％或14.3％，与上文提到的1.8％药物浓度制剂相比，产生的杂质1的量更低，但其中使用硬脂酸镁作为润滑剂的片剂(参比例2)出现压片问题。但是，令人惊讶地，其中使用硬脂富马酸钠作为润滑剂并使用羟丙基纤维素作为粘合剂的实施例4、5和6没有表现出压片问题，并表现出比参比例3和4更好的储存稳定性。也就是说，包含羟丙基纤维素作为粘合剂、单独的部分预胶化淀粉，或预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，以及硬脂富马酸钠作为润滑剂的片剂制剂甚至在低药物浓度下也表现出良好的储存稳定性和可模制性。
实施例7
包含60毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：21.4％)
根据以下(11-1)、(11-2)、(11-3)和(11-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例7中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(11-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(11-2)造粒：
将本化合物(24.30克)、甘露糖醇(53.95克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和低取代羟丙基纤维素(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(11-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-84℃
进气风量：0.2m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(11-3)压片：
将上述(11-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(11-4)储存稳定性试验：
将上述(11-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
实施例8
包含100毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉作为崩解剂(药物浓度：35.7％)
根据以下(12-1)、(12-2)、(12-3)和(12-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例8中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(12-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(12-2)造粒：
将本化合物(40.50克)、甘露糖醇(37.75克)和部分预胶化淀粉(28.35克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(12-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.2m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(12-3)压片：
将上述(12-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(12-4)储存稳定性试验：
将上述(12-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
实施例9
包含100毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂(药物浓度：35.7％)
根据以下(13-1)、(13-2)、(13-3)和(13-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例9中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(13-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(13-2)造粒：
将本化合物(40.50克)、甘露糖醇(37.75克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和交联羧甲基纤维素钠(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(13-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75-80℃
进气风量：0.2m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(13-3)压片：
将上述(13-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(13-4)储存稳定性试验：
将上述(13-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
实施例10
包含100毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素作为崩解剂(药物浓度：35.7％)
根据以下(14-1)、(14-2)、(14-3)和(14-4)，依序制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备实施例10中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(14-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(14-2)造粒：
将本化合物(40.50克)、甘露糖醇(37.75克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和低取代羟丙基纤维素(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(14-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.1-0.2m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(14-3)压片：
将上述(14-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(14-4)储存稳定性试验：
将上述(14-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
参比例5
包含60毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠作为崩解剂(药物浓度：21.4％)
根据以下(15-1)、(15-2)、(15-3)和(15-4)，制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例5中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(15-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(15-2)造粒：
将本化合物(24.30克)、甘露糖醇(53.95克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和羧甲基淀粉钠(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(15-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，然后将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.2-0.3m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(15-3)压片：
将上述(15-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(15-4)储存稳定性试验：
将上述(15-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
参比例6
包含100毫克本化合物的未包衣片，其中使用羟丙基纤维素作为粘合剂，并使用部分预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠作为崩解剂(药物浓度：35.7％)
根据以下(16-1)、(16-2)、(16-3)和(16-4)，制备颗粒、混合粉末和未包衣片，并进行未包衣片的储存稳定性试验(加速试验)。
在以下描述中显示在括号中的用量各自是用于制备参比例6中所示的制剂的一个实例。理论上，当遵循这种制备方法时，即使在相同比率下改变用量并遵循相同程序，也可以进行相同的制备。
(16-1)粘合溶液(5％羟丙基纤维素水溶液)的制备：
将羟丙基纤维素(3.40克)作为粘合剂溶解在纯化水(64.64克)中以制备粘合溶液。
(16-2)造粒：
将本化合物(40.50克)、甘露糖醇(37.75克)、部分预胶化淀粉(14.18克)和羧甲基淀粉钠(14.18克)投入流化床造粒机/干燥机(FL-LABO/Freund Corporation)，并通过在下面规定的条件下喷洒上述(16-1)中制备的粘合溶液而将该混合物造粒以制备颗粒。将所得颗粒与硬脂富马酸钠混合以制备用于高药物浓度的混合粉末(用于高药物浓度的配方作为“配方C”共同显示在下表7中)。在此，由配方C基于配方C中所示的用于制备颗粒的量计算所用硬脂富马酸钠的量，将其与颗粒混合。
造粒条件
进气温度：75℃
进气风量：0.2-0.3m3/min
喷洒速度：4-5g/min
喷嘴直径：1.0mm
喷洒压力：0.12MPa
(16-3)压片：
将上述(16-2)中制备的混合粉末用旋转式压片机VEL2 0308SW2M(KIKUSUISEISAKUSHO LTD.)压片以制备未包衣片。
冲头尺寸：9mm
用于压片的压缩压力：10kN
(16-4)储存稳定性试验：
将上述(16-3)中制备的未包衣片储存在下示试验3中规定的条件下。
配方C(实施例7、8、9和10和参比例5和6中的未包衣片的配方：药物浓度21.4％、35.7％)
*1使用HPC-L.
以下列方式评估上面制备的制剂的品质。
表8显示在实施例7、8、9和10和参比例5和6的压片中是否存在压片问题的评估结果。以上文提到的<试验1>的方式进行具体评估。
无：没有影响产品外观的压片问题
<试验3>
储存稳定性试验(溶出试验)
将上面制备的各未包衣片或薄膜衣片置于HDPE瓶(材料：高密度聚乙烯(HDPE)，内部体积30ml、H 61mm、W 35mm、L 30mm)中，并将各瓶子在封闭状态下在恒温恒湿容器中在40℃/75％RH下储存1、3和6个月。对各样品进行溶出试验的测试以评估活性成分的溶出率。下面规定条件。
试验条件
检测器：UV吸收光度计(测量波长290nm)
柱：其中在具有4.6mm内径和大约10cm长度的不锈钢管中填充3μm十八烷基甲硅烷基化硅胶以用于液相色谱法(YMC-Pack Pro C18 RS)。
柱温：大约40℃的恒定温度
流动相：甲醇/0.01mol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.8)混合物(4：1)
流量：大约1mL/min
测量面积的时间：注入后70分钟
用于溶出试验的介质：稀释McIlvaine溶液(pH 4.5)
桨叶转速：50rpm
试验介质的体积：900mL
取样：10、15、30、45和60分钟
对实施例7、8、9和10和参比例5和6的未包衣片(储存前的初始片剂)以及在试验3中规定的储存条件中储存的实施例7、8、9和10和参比例5和6的储存片剂(加速试验后的样品)进行溶出试验的测试，且溶出率(％)的结果显示在表9、表10、表11和表12中。
根据表8，关于其中药物浓度为21.4％或35.7％、使用羟丙基纤维素作为粘合剂并使用硬脂富马酸钠作为润滑剂的片剂制剂，没有观察到影响产品外观的压片问题，并且可模制性良好。另一方面，根据表9、10、11和12，观察到当药物浓度从21.4％提高到35.7％时，药物溶出速率倾向于减慢。但是，在相同药物浓度之间进行比较时(比较实施例7与参比例5，和比较实施例8、9和10与参比例6)，包含单独的部分预胶化淀粉或包含预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂的制剂在15分钟后具有高溶出率，都很好地为85％或更大。此外，甚至在加速试验后，也没有造成溶出延迟并表现出良好的储存稳定性。
由上述结果，已经清楚的是，本发明的制剂具有良好的溶出和储存稳定性，此外，当作为片剂提供时，其可以抑制从本化合物的低含量到高含量的压片问题。
因此，本公开已经例举了优选实施方案，但应该理解的是，本公开的范围仅由权利要求书解释。还应该理解的是，本文引用的专利、专利申请和其它出版物全文经此引用并入本文，就像在本文中明确阐述其内容一样。
工业适用性
本公开可以提供一种口服固体剂型，其包含(i)N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物作为活性成分，(ii)崩解剂，和(iii)粘合剂，其可以抑制从本化合物的低含量到高含量的压片问题，还可以保持良好的溶出并具有优异的储存稳定性。因此，本发明可以稳定地提供覆盖临床开发计划中所需的宽剂量范围的制剂，并且还可以生产直径为例如5.5mm的小片剂，由此可提供改进易给药性以及患者和受试者的服药依从性的口服固体剂型。

Claims (27)

1.一种口服固体剂型，其包含
(i)N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐，或其水合物或溶剂合物，
(ii)崩解剂，和
(iii)粘合剂。
2.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉。
3.根据权利要求2所述的口服固体剂型，其中所述预胶化淀粉包含预胶化淀粉和/或部分预胶化淀粉。
4.根据权利要求2所述的口服固体剂型，其中所述预胶化淀粉包含部分预胶化淀粉。
5.根据权利要求1至4任一项所述的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含纤维素型崩解剂。
6.根据权利要求5所述的口服固体剂型，其中所述纤维素型崩解剂包含低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
7.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1所述的口服固体剂型，其中所述崩解剂包含预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1至8任一项所述的口服固体剂型，其中所述粘合剂是水溶性聚合物粘合剂。
10.根据权利要求9所述的口服固体剂型，其中所述水溶性聚合物粘合剂包含选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的一种或两种或更多种的混合物。
11.根据权利要求9所述的口服固体剂型，其中所述水溶性聚合物粘合剂包含羟丙基纤维素。
12.根据权利要求1至11任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，所述崩解剂的含量为10-50重量％。
13.根据权利要求2至12任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，除预胶化淀粉以外的崩解剂的含量为5-30重量％。
14.根据权利要求2至13任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，预胶化淀粉的含量为10-30重量％。
15.根据权利要求10至14任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，羟丙基纤维素的含量为1-10重量％。
16.根据权利要求1至15任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物的含量为0.5-70重量％。
17.根据权利要求1至16任一项所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物的含量为1-50重量％。
18.根据权利要求1至17任一项所述的口服固体剂型，其进一步包含赋形剂。
19.根据权利要求18所述的口服固体剂型，其中所述赋形剂包含水溶性赋形剂。
20.根据权利要求19所述的口服固体剂型，其中所述水溶性赋形剂包含甘露糖醇。
21.根据权利要求1至20任一项所述的口服固体剂型，其进一步包含润滑剂。
22.根据权利要求21所述的口服固体剂型，其中所述润滑剂包含硬脂富马酸钠。
23.根据权利要求22所述的口服固体剂型，其中相对于100重量％的整个剂型计，硬脂富马酸钠的含量为2-10重量％。
24.根据权利要求19至23任一项所述的口服固体剂型，其通过用粘合剂溶液将包含N2-{[1-乙基-6-(4-甲基苯氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-L-丙氨酰胺或其可药用盐或其水合物或溶剂合物、崩解剂和水溶性赋形剂的混合粉末造粒制备。
25.根据权利要求1至24任一项所述的口服固体剂型，其用包衣剂进行薄膜包衣。
26.根据权利要求1至25任一项所述的口服固体剂型，其用于治疗和/或预防疼痛。
27.根据权利要求26所述的口服固体剂型，其中所述疼痛是周围神经性疼痛。
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