ES2354030T3 - Preparación farmacéutica sólida que comprende benzacepinas, y procedimiento de producción de la misma. - Google Patents

Abstract

Preparación farmacéutica sólida que comprende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma; (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y (c) por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

Description

CAMPO TÉCNICO

5 La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida y a un procedimiento de producción de la misma.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

10 Como se describe en la publicación de patente japonesa sin examinar nº 1992154765, la 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzoacepina o una sal de la misma (en lo sucesivo denominada ocasionalmente como un compuesto de benzoacepina), representada por la Fórmula General (1), es útil

15 como un antagonista de vasopresina.

imagen1

Sin embargo, aunque un compuesto de benzoacepina tiene una excelente 20 actividad farmacológica, su mala solubilidad conduce a una capacidad de absorción en el tubo digestivo insuficiente problemática.

Para resolver este problema, la publicación de patente japonesa sin examinar nº 1999-21241 enseña una técnica para mejorar la solubilidad de un compuesto de 25 benzoacepina combinando un compuesto de benzoacepina con una hidroxipropilcelulosa, formando un material compuesto amorfo. Esta técnica mejora la solubilidad del compuesto de benzoacepina; sin embargo, cuando el material compuesto amorfo que contiene el compuesto de benzoacepina se comprime directamente en un comprimido, el comprimido no se disgrega en absoluto en el tubo digestivo. Por esta razón, el medicamento no

30 muestra actividad farmacológica.

El material compuesto amorfo varía así en propiedades de disgregación,

particularmente en forma de comprimido, y varía enormemente en la velocidad de

disgregación. Esto da como resultado una actividad farmacológica inconsistente, y no es

35 posible obtener medicamentos de actividad farmacológica consistente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una nueva preparación farmacéutica sólida con propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad y capacidad de absorción de los ingredientes activos en el tubo digestivo. La presente invención proporciona asimismo un procedimiento de producción para la preparación farmacéutica sólida.

Como resultado de un gran estudio para resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente invención encontraron que mezclando un material compuesto amorfo, obtenido mediante un compuesto de benzoacepina y una hidroxipropilcelulosa, con una hidroxipropilcelulosa poco sustituida específica, se produce una preparación farmacéutica sólida que tiene propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad, conduciendo a una capacidad de absorción suficiente de los ingredientes activos en el tubo digestivo.

Los inventores también encontraron que mezclando el material compuesto amorfo, obtenido mediante un compuesto de benzoacepina e hidroxipropilcelulosa, ya sea con carmelosa, carboximetilalmidón sódico o crospovidona, se produce una preparación farmacéutica sólida similar.

La presente invención se obtuvo a la vista de tales hallazgos, y proporciona una preparación farmacéutica sólida y un procedimiento de producción de la misma, como se define en los siguientes Apartados 1 a 30.

Apartado 1: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c)

al menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

Apartado 2: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida A”, en lo sucesivo)

Apartado 3: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

Apartado 4: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 150 a 200 µm.

Apartado 5: La preparación farmacéutica sólida según cualquiera de los Apartados 2 a 4, en la que la preparación farmacéutica sólida tiene forma de comprimido.

Apartado 6: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, obtenida mediante un procedimiento, que comprende:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 7: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 6, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 8: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 6, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 9: Un procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 10: El procedimiento según el Apartado 9, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

Apartado 11: El procedimiento según el Apartado 9 ó 10, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 12: El procedimiento según el Apartado 9 ó 10, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 13: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y (c-2) carmelosa.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida B”, en lo sucesivo).

Apartado 14: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 13, en la que el contenido de la carmelosa es 7 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.

Apartado 15: Un procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según el Apartado 13, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con carmelosa; y la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 16: El procedimiento según el Apartado 15, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

Apartado 17: El procedimiento según el Apartado 15 ó 16, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 18: El procedimiento según el Apartado 15 ó 16, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 19: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-3) carboximetilalmidón sódico.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida C”, en lo sucesivo).

Apartado 20: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 19, en la que el contenido del carboximetilalmidón sódico es 0,5 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.

Apartado 21: Un procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según el Apartado 19, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con carboximetilalmidón sódico; y

la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 22: El procedimiento según el Apartado 21, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

Apartado 23: El procedimiento según el Apartado 21 ó 22, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 24: El procedimiento según el Apartado 21 ó 22, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación. Apartado 25: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-4) crospovidona.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida D”, en lo sucesivo).

Apartado 26: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 25, en la que el contenido de la crospovidona es 2 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.

Apartado 27: Un procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según el Apartado 25, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con crospovidona; y

la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 28: El procedimiento según el Apartado 27, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

Apartado 29: El procedimiento según el Apartado 27 ó 28, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 30: El procedimiento según el Apartado 27 ó 28, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Una preparación farmacéutica sólida según la presente invención comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c)

al menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

En la presente invención, una preparación sólida que contiene, como el

componente (c) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, un tamaño medio de partículas de 30

a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm se denomina

5 como una Preparación sólida A; una preparación sólida que contiene carmelosa como el ingrediente esencial del componente (c) se denomina como Preparación Sólida B; una preparación sólida que contiene carboximetilalmidón sódico como el ingrediente esencial del componente (c) se denomina como Preparación Sólida C; y una preparación sólida que contiene crospovidona como el ingrediente esencial del componente (c) se denomina

10 como Preparación Sólida D.

Lo expuesto a continuación explica la Preparación Sólida A, Preparación Sólida B, Preparación Sólida C y Preparación Sólida D, en ese orden.

15 Preparación Sólida A

Como se describe anteriormente, la Preparación Sólida A de la presente invención comprende:

20 (a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma (compuesto benzoacepínico),

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una 25 cantidad de 50% en peso o mayor, y

(c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

30

(a) Compuesto de benzoacepina

El compuesto de benzoacepina es 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, 35 representada por la siguiente Fórmula General (1).

imagen1

La sal de benzoacepina designa, por ejemplo, una sal obtenida mezclando un

ácido o un compuesto básico farmacológicamente compatible con la benzoacepina

representada por la Fórmula General (1).

Los ejemplos del compuesto básico que forma sal con benzoacepina incluye hidróxidos metálicos tales como hidróxidos de sodio, hidróxidos de potasio, hidróxidos de litio, hidróxidos de calcio; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonatos de sodio; bicarbonatos de metales alcalinos, tales como hidrogenocarbonatos de sodio; y

5 alcoholatos de metales alcalinos, tales como metilatos de sodio o etilatos de potasio.

Los ejemplos del ácido que forman sal con benzoacepina incluyen ácidos

inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido clorhídrico, o ácido bromhídrico;

y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido

10 etanosulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido succínico,

o ácido benzoico.

Los ejemplos del compuesto de benzoacepina incluyen solvatos de benzoacepina tales como hidratos y etanolatos. 15

El Componente (a) como el compuesto de benzoacepina se puede seleccionar de diversos polimorfismos cristalinos. Adicionalmente, existen diversos estereoisómeros e isómeros ópticos del compuesto de benzoacepina de la presente invención. También es posible usarlos como Componente (a).

20 Estas diversas sustancias usadas como el componente de benzoacepina de la presente invención se pueden usar de forma individual, o en combinación. Más específicamente, el compuesto de benzoacepina de la presente invención comprende por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por 7-cloro-5-hidroxi-1

25 [2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y su sal.

El compuesto de benzoacepina de la presente invención se puede producir con

cualquier procedimiento públicamente conocido, por ejemplo el procedimiento descrito en

las Publicaciones de Patentes Japonesas Sin Examinar nº 1992-154765 o nº 1999-21241.

30

(b) Hidroxipropilcelulosa

El Componente (b) es un éter de celulosa soluble en agua que contiene un grupo hidroxipropílico en una cantidad de aproximadamente 50% en peso o mayor, 35 preferentemente en un intervalo de aproximadamente 53 a 80% en peso. El Componente

(b) es un compuesto que tiene una unidad que se repite representada por la siguiente Fórmula General (2).

imagen1

en la que R1, R2 y R3 representan cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo:

imagen1

(m es un número entero no menor que 1).

La hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor puede ser cualquier compuesto representado por la Fórmula (2) anterior. Sin embargo, en el caso de una disolución acuosa al 2%, la viscosidad de la disolución acuosa es preferentemente 2 a 10 cps, y más preferentemente 3 a 6 cps a 20ºC.

La hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor usada para la presente invención se puede producir mediante un procedimiento públicamente conocido, o se puede seleccionar a partir de productos comercialmente disponibles. Los ejemplos del producto comercializado de la hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor incluyen “HPC-L”, “HPC-SL”, y “HPC-SSL” (Nippon Soda Co. Ltd.), y “Klucel EF” (Hercules).

(c-1) Hidroxipropilcelulosa poco sustituida

La hidroxipropilcelulosa poco sustituida es celulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de aproximadamente 5 a 16% en peso, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 10 a 13% en peso.

El diámetro medio de partículas de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida está comprendido entre aproximadamente 30 y 70 µm, preferentemente entre 45 y 65 µm.

Además, el diámetro de partículas acumulado al 90% de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida es generalmente de aproximadamente 100 a 200 µm, y está comprendido preferentemente entre 150 y 200 µm.

El diámetro medio de partículas y el diámetro de partículas acumulado al 90% que están comprendidos dentro del intervalo anterior aseguran las propiedades de disgregación de la preparación sólida.

El contenido de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se puede medir, por ejemplo, mediante un procedimiento según la Farmacopea Japonesa.

Además, la distribución de partículas y el diámetro medio de partículas de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida se pueden medir mediante un procedimiento seco usando un analizador de la distribución de tamaños de partículas de tipo difracción por láser. El valor resultante se usa para encontrar el diámetro de partículas acumulado al 90%.

La hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene preferentemente un pequeño contenido soluble en agua, en términos de seguridad para la propiedad de disgregación. El contenido soluble en agua es preferentemente de aproximadamente 3% o menos.

La hidroxipropilcelulosa poco sustituida usada para la presente invención se puede producir mediante un procedimiento públicamente conocido, o se puede seleccionar de productos comercialmente disponibles. Los ejemplos del producto comercializado de hidroxipropilcelulosa poco sustituida incluyen “LH-11”, “LH-21”, y “LHB1” (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).

La (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida se puede usar con otros agentes disgregantes, en tanto que los efectos de la presente invención no se vean alterados. En este caso, se pueden usar diversos tipos de agentes disgregantes con la hidroxipropilcelulosa.

Además, la (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida se usa no sólo como un agente disgregante, sino también como otros tipos de agentes, tales como aglutinantes, diluyentes, u otros aditivos.

La (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida es preferible debido a que es compatible con el fármaco y también es fácil de manipular.

El contenido del (a) compuesto de benzoacepina en la Preparación Sólida A no está particularmente limitado, y puede oscilar ampliamente. El contenido es generalmente de aproximadamente 0,01 a 95% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 65% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso.

El contenido de la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor es generalmente de aproximadamente 0,01 a 2 veces, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1,5 veces, y particularmente de forma preferida de aproximadamente 0,2 a 1 vez el (a) compuesto de benzoacepina en peso.

El contenido de la (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida en la Preparación Sólida A es generalmente de aproximadamente 1 a 15% en peso, preferentemente de aproximadamente 2 a 13% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 3 a 12% en peso. Este intervalo de contenido asegura las propiedades de disgregación deseables.

El (a) compuesto de benzoacepina y la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor están contenidos en la Preparación Sólida A en forma de un material compuesto amorfo.

Otros ingredientes

Además de los Componentes (a), (b) y (c-1) mencionados anteriormente, la Preparación Sólida A de la presente invención puede contener otros ingredientes normales para las preparaciones farmacéuticas sólidas, tales como diluyentes, aglutinantes, ajustadores del pH, potenciadores de la absorción, lubricantes, agentes colorantes, sustancias correctoras, o perfumes. Los contenidos de estos ingredientes están comprendidos dentro de un intervalo para no alterar los efectos de la presente invención.

La Preparación Sólida A puede estar en forma de polvo, gránulo, comprimido, píldora, cápsula, etc.

Entre estos, la presente invención prefiere la forma de un polvo, gránulo, cápsulas, o comprimido, en vista de los beneficios de dosificaciones fáciles. La forma de comprimido es particularmente preferida.

Procedimiento de producción para la Preparación Sólida A

Un procedimiento de producción para la Preparación Sólida A de la presente invención comprende las siguientes Etapas 1, 2 y 3.

Etapa 1: producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi-1-[2metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma (compuesto de benzoacepina), e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

Etapa 2: mezclar el material compuesto amorfo producido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida; y

Etapa 3: procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Lo expuesto a continuación detalla la Etapa 1, la Etapa 2 y la Etapa 3.

Etapa 1

La Etapa 1 es un proceso para producir un material compuesto amorfo a partir de un compuesto de benzoacepina, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor. El material compuesto amorfo se puede producir de muchas maneras, incluyendo lo siguiente.

i) Se disuelve un compuesto de benzoacepina y una hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor en un disolvente orgánico, y el disolvente orgánico se separa entonces mediante destilación mediante un procedimiento conocido para obtener un material compuesto sólido (por ejemplo, un polvo) del material compuesto amorfo.

ii) El material compuesto amorfo también se puede producir usando una tecnología de amasado de masa fundida por calor; por ejemplo, usando una extrusora de doble tornillo. Este procedimiento, que no usa un disolvente orgánico, tiene ventajas tales como un riesgo bajo de contaminación medioambiental y una elevada eficacia de producción.

iii) El material compuesto amorfo también se puede producir usando una máquina de producción de comprimidos ultrasónica (máquina de comprimidos giratoria, máquina de moldeo por compresión, etc.).

Cuando se usa un disolvente orgánico en la Etapa 1, se puede usar cualquier disolvente orgánico conocido convencionalmente que pueda disolver la hidroxipropilcelulosa que contiene benzoacepina y un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor. Los ejemplos del disolvente orgánico incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol o isopropanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, o tetracloruro de carbono; y disolventes mixtos de estos. Entre ellos, particularmente es preferible un disolvente mixto de alcohol inferior e hidrocarburo halogenado, en términos de solubilidad, destilación, etc. Se prefiere particularmente un disolvente mixto de diclorometano, y metanol y/o etanol.

Cuando se usa una disolución mixta de un alcohol inferior y un hidrocarburo halogenado, el alcohol inferior y el hidrocarburo halogenado se mezclan en una relación en peso de aproximadamente 99:1 a 1:99. Cuando se usa una disolución mixta de metanol y/o etanol y diclorometano, el metanol y/o etanol y el diclorometano se mezclan en una relación en peso de aproximadamente 99:1 a 1:99, preferentemente 10:90 a 40:60. Se puede añadir 0,01 a 5% en peso de agua al disolvente orgánico.

Cuando se usa un disolvente orgánico en la Etapa 1, el disolvente orgánico se puede separar por destilación mediante un procedimiento de evaporación, procedimiento de secado por pulverización, procedimiento de secado en lecho fluidizado, o similar. Es preferible un procedimiento de secado por pulverización.

La forma del material compuesto amorfo de la presente invención no está particularmente limitada. El material compuesto amorfo puede estar en forma de un polvo,

o un sólido redondo o cuadrado de un cierto tamaño.

Etapa 2

La Etapa 2 es un proceso para mezclar el material compuesto amorfo producido a partir del Componente (a) y Componente (b) en la Etapa 1 con (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida. El procedimiento de mezclamiento no está particularmente limitado. Por ejemplo, se puede usar una mezcladora de difusión (un tipo giratorio de recipiente), una mezcladora de convección (un tipo de agitación en máquina), una amasadora, una mezcladora de tipo flujo de aire, o similar.

Tras mezclar el material compuesto amorfo con el Componente (c-1), se puede añadir un lubricante. La adición de un lubricante da algunos efectos, incluyendo la supresión de impedimentos en la Etapa 3 siguiente de procesamiento de la preparación sólida en comprimidos.

Los ejemplos de lubricantes incluyen goma arábiga en polvo, cera de carnauba, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, dióxido de silicio hidratado, gel de hidróxido de aluminio seco, ésteres de glicerol con ácido graso, silicato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite hidrogenado, silicato de aluminio sintético, óxido de magnesio, almidón de trigo, cera blanca de abejas, ácido silícico anhidro pesado, ésteres de sacarosa con ácido graso, alcohol estearílico, ácido esteárico, estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnesio, cetanol, gelatina, talco, carbonato de magnesio, carbonato de calcio precipitado, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, grasa dura, almidón de patata, ácido fumárico, estearilfumarato de sodio, polioxietileno (160), polioxipropilen (30) glicol, polisorbato 80, macrogol 400, macrogol 600, macrogol , macrogol, macrogol 6000, cera amarilla de abejas, aluminometasilicato de magnesio, metilcelulosa, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, sulfato de calcio, y sulfato de magnesio.

El procedimiento de producción de la presente invención comprende preferentemente, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la Etapa 1’ de procesamiento del material compuesto amorfo en gránulos usando un procedimiento de granulación, o, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la Etapa 2’ de procesamiento de la mezcla que resulta de la Etapa 2 en gránulos usando un procedimiento de granulación.

En el procedimiento de granulación en la Etapa 1’ o en la Etapa 2’, es preferible usar un diluyente y un aglutinante.

Los ejemplos del diluyente usado en el procedimiento de granulación incluyen ácido L-aspártico, polvo de jarabe de maltosa, goma arábiga, goma arábiga en polvo, ácido algínico, alginato de sodio, almidón pregelatinizado, inositol, etilcelulosa, copolímero de etileno y acetato de vinilo, eritritol, cloruro sódico, caolín, caseína, caseinato sódico, fructosa, carboximetilalmidón sódico, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, dióxido de silicio hidratado, hidrato de óxido de silicio amorfo, agar, agar en polvo, xilitol, ácido cítrico, glicina, ésteres de glicerol con ácido graso, croscarmelosa sódica, crospovidona, aluminosilicato de magnesio, silicato de calcio, silicato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, celulosa cristalina y carmelosa sódica, aceite hidrogenado, almidón de trigo, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato-ftalato de celulosa, óxido de titanio, óxido de magnesio, β-ciclodextrina, ácido silícico anhidro pesado, ácido tartárico, ésteres de sacarosa con ácido graso, coprecipitado de hidróxido de magnesio-hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, alcohol estearílico, ácido esteárico, y estearato de calcio, estearato de polioxilo 40, estearato de magnesio, gelatina purificada, goma laca purificada, urea purificada, sacarosa, sesquioleato de sorbitán, cetanol, alcohol cetoestearílico, gelatina, D-sorbitol, fosfato cálcico tribásico, aceite hidrogenado de haba de soja, lecitina de haba de soja, talco, carbonato de amonio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carboximetilalmidón sódico poco sustituido, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, dextrina, almidón de maíz, dióxido de silicio, lactato de aluminio, lactato de calcio, monohidrato de lactosa, goma laca blanca, azúcar blanda blanca, almidón de patata, celulosa cristalina, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 2208, hipromelosa 2906, hipromelosa 2910, ftalato de hipromelosa, almidón parcialmente pregelatinizado, pululano, sacarosa en polvo, jarabe de almidón de maltosa hidrogenado en polvo, pectina, povidona, aceite de ricino hidrogenado polioxietilénico 60, polioxiestirensulfonato sódico, polisorbato 80, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, maltitol, maltosa, monohidrato de maltosa, D-manitol, jarabe de almidón, ácido cítrico anhidro, hidrato de ácido silícico anhidro, lactosa anhidra, sulfato de sodio anhidro, fosfato cálcico dibásico anhidro, copolímero de ácido metacrílico LD, aluminometasilicato de magnesio, copolímero de acrilato de metilo/ácido metacrílico, metilcelulosa, monoestearato de aluminio, monoestearato de glicerina, monoestearato de sorbitán, laurilsulfato sódico, sulfato de aluminio, sulfato de calcio, ácido DL-málico, monohidrogenofosfato de calcio, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, fosfato potásico dibásico, fosfato cálcico monobásico, y dihidrato de dihidrogenofosfato sódico.

Los ejemplos del aglutinante incluyen dispersión de copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo, copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo, amilopectina, polvo de jarabe de maltosa, goma arábiga, goma arábiga en polvo, alginato sódico, almidón pregelatinizado, etilcelulosa, gelatina hidrolizada en polvo, caseinato de sodio, fructosa, polímero carboxivinílico, carboximetiletilcelulosa, carboximetilalmidón sódico, carmelosa, carmelosa sódica, dióxido de silicio hidratado, agar, aceite de sebo hidrogenado, agar en polvo, goma guar, glicerina, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, aceite hidrogenado, silicato de aluminio sintético, poli[(2-oxo-1-pirrolidinil)etileno], copolividona, polvo de arroz, almidón de trigo, poliacetato de vinilo, acetato-ftalato de celulosa, cera blanca de abejas, ésteres de sacarosa con ácido graso, alcohol estearílico, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de polioxilo 40, gelatina purificada, goma laca purificada, sacarosa, sesquioleato de sorbitán, cetanol, goma laca, ésteres de sorbitán con ácido graso, D-sorbitol, lecitina de haba de soja, carbonato de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, dextrina, almidón, almidón de maíz, goma de tragacanto, goma de tragacanto en polvo, monohidrato de lactosa, glicerina concentrada, goma laca blanca, almidón de patata, celulosa microcristalina, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hipromelosa 2208, hipromelosa 2906, hipromelosa 2910, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hipromelosa, copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, glucosa, almidón parcialmente pregelatinizado, mezcla de ácido fumárico, ácido fumárico y ácido esteárico y dietilaminoacetato de polivinilacetal, e hidroxipropilmetilcelulosa 2910, pululano, propilenglicol, pectina, povidona, polioxietilen

(160) polioxipropilen (30) glicol, polisorbato 80, dietilaminoacetato de polivinilacetal, alcohol polivinílico completamente hidrolizado, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, polifosfato sódico, macrogol 400, macrogol 1500, macrogol 4000, macrogol 6000, Dmanitol, jarabe de almidón, cera amarilla de abejas, copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico, copolímero S de ácido metacrílico, aluminometasilicato de magnesio, metafosfato de sodio, metilcelulosa, monoestearato de glicerilo, y laurilsulfato de sodio.

En el procedimiento de producción según la presente invención, al llevar a cabo la Etapa 1’ tras la Etapa 1, o la Etapa 2’ tras la Etapa 2, es posible mejorar la uniformidad de contenido del componente (a) en las preparaciones sólidas que contienen una baja proporción de Componente (a). Además, se mejora el llenado de una preparación sólida en las matrices de la máquina de hacer comprimidos, debido a que la preparación sólida se densifica en un proceso de granulación. El procedimiento de granulación en la Etapa 1’

o 2’ no está particularmente limitado, y se puede usar cualquier procedimiento de granulación según, por ejemplo, las formas de dosificación diana. Los ejemplos de los procedimientos de granulación incluyen procedimientos de granulación en seco y procedimientos de granulación en húmedo (por ejemplo, un procedimiento de granulación en lecho fluidizado, un procedimiento de granulación mediante amasado, etc.).

Etapa 3

La Etapa 3 es una etapa para procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

El procedimiento para procesar la mezcla en una preparación sólida depende de las formas de dosificación diana. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación diana de una preparación sólida son comprimidos, la mezcla se puede comprimir con una máquina para hacer comprimidos. Los ejemplos de los procedimientos de obtención de comprimidos incluyen el procedimiento de compresión en seco, un procedimiento de compresión en húmedo, y un procedimiento de compresión mediante lubricación externa, etc.

Además, la preparación sólida se puede revestir con una película para enmascarar el sabor relacionado con el fármaco, o para mejorar la fotoestabilidad. La Preparación Sólida A se puede revestir con una película entérica o con una película de liberación sostenida, para modificar la liberación farmacéutica en el tubo digestivo.

Preparación Sólida B

La Preparación Sólida B de la presente invención contiene:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-2) carmelosa.

Lo expuesto a continuación detalla cada uno de los Componentes (a), (b) y (c-2).

(a)

Compuesto de benzoacepina

La Preparación Sólida B usa el mismo compuesto de benzoacepina que la Preparación Sólida A.

(b)

Hidroxipropilcelulosa

La hidroxipropilcelulosa usada para la Preparación Sólida B es la misma hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor usada para la Preparación Sólida A.

(c-2) Carmelosa

La carmelosa se puede producir con uno de los procedimientos públicamente conocidos. Adicionalmente, existen fácilmente productos comerciales tales como el “NS300”, producido por Nichirin Chemical Co.

La Preparación Sólida B puede contener otros agentes disgregantes junto con la (c-2) carmelosa dentro de un intervalo que no altere el efecto de la presente invención. En este caso, se pueden usar múltiples tipos de agentes disgregantes.

La (c-2) carmelosa se usa no sólo como agente disgregante, sino también como un aglutinante, un diluyente, u otro aditivo.

El contenido del (a) compuesto de benzoacepina en la formulación sólida B no está particularmente limitado, y puede variar ampliamente, pero es generalmente de aproximadamente 0,01 a 95% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 65% en peso, y más preferentemente 0,1 a 50% en peso.

La proporción de la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene por lo menos 50% en peso de grupo hidroxipropoxílico es generalmente 0,01 a 2 veces, preferentemente 0,1 a 1,5 veces, y particularmente de forma preferida 0,2 a 1 vez el (a) compuesto de benzoacepina.

El contenido de la (c-2) carmelosa en la Preparación Sólida B es generalmente 7 a 15% en peso, preferentemente 9 a 13% en peso, y más preferentemente 10 a 12% en peso. El contenido en este intervalo asegura una propiedad deseable de disgregación.

En la Preparación Sólida B, cada uno del (a) compuesto de benzoacepina y la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor está en una forma de material compuesto amorfo.

Otro ingrediente

Al igual que con la Preparación Sólida A, la Preparación Sólida B puede contener otros ingredientes para uso en preparaciones farmacéuticas sólidas, además de los Componentes (a), (b) y (c-2). Los ejemplos de los ingredientes incluyen diluyentes, aglutinantes, ajustadores del pH, potenciadores de la absorción, lubricantes, agentes saborizantes colorantes, o perfumes.

Los contenidos de estos ingredientes adicionales están comprendidos en el intervalo para no alterar el efecto de la presente invención.

Al igual que con la Preparación Sólida A, la Preparación Sólida B que contiene (a) compuesto de benzoacepina, la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor, y la (c-2) carmelosa, puede estar en una forma de polvo, gránulo, comprimido, píldora, o cápsula. Entre estos, la presente invención prefiere la forma de un polvo, gránulos, cápsulas, y comprimido, a la vista de una fácil preparación y dosificación. Se prefiere particularmente la forma de comprimido.

Procedimiento de producción para Preparación Sólida B

La Preparación Sólida B se prepara de la misma manera que la Preparación Sólida A, excepto que se usa carmelosa en lugar de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

Preparación Sólida C

La Preparación Sólida C de la presente invención comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-3) carboximetilalmidón sódico.

Lo expuesto a continuación detalla cada uno de los Componentes (a), (b) y (c-3).

(a)

Compuesto de benzoacepina

La Preparación Sólida C usa el mismo compuesto de benzoacepina que la Preparación Sólida A.

(b)

Hidroxipropilcelulosa

La hidroxipropilcelulosa usada para la Preparación Sólida C es la misma que la hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor usada para la Preparación Sólida A.

(c-3) Carboximetilalmidón sódico

El carboximetilalmidón sódico se puede obtener fácilmente a partir de productos comerciales, por ejemplo “GLYCOLYS LV” (Roquette), y “Primojel” (DMV). También se puede usar almidón parcialmente pregelatinizado como Componente (c-3).

El almidón parcialmente pregelatinizado se puede obtener fácilmente a partir de productos comerciales, por ejemplo PCS” (Asahi Kasei Chemicals), “Starch 1500” (Colorcon), o “LYCATAB C” (Roquette).

El diámetro medio de partículas del carboximetilalmidón sódico es, por ejemplo, no mayor que 105 µm, preferentemente no mayor que 80 µm, y más preferentemente de aproximadamente 20 a 65 µm.

El diámetro medio de partículas del almidón parcialmente pregelatinizado es, por ejemplo, no mayor que 150 µm, preferentemente no mayor que 100 µm, y más preferentemente de aproximadamente 15 a 85 µm.

Además, el contenido soluble en agua del almidón parcialmente pregelatinizado es generalmente de aproximadamente no mayor que 20% en peso, preferentemente de aproximadamente no mayor que 10% en peso, y adicionalmente de forma preferida de aproximadamente 1 a 4% en peso, con respecto a agua a la temperatura ambiente.

Además, el almidón parcialmente pregelatinizado libre de metales o similar también muestra una propiedad de disgregación relativamente deseable cuando se usa en una pequeña cantidad como el agente disgregante en la preparación sólida. Por lo tanto, el almidón parcialmente pregelatinizado libre de metales puede ser útil para la preparación sólida de la presente invención cuando el contenido del agente disgregante es pequeño.

A medida que aumenta el contenido del agente disgregante, el carboximetilalmidón sódico que contiene metal se hace más adecuado que el almidón parcialmente pregelatinizado libre de metales, en términos de propiedades de disgregación.

Por el contrario, en el agente disgregante de celulosa tal como la (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida o (c-2) carmelosa anteriores, es más adecuada una sustancia libre de metales que una sustancia que contiene metales, en términos de propiedades de disgregación, independientemente de su contenido.

La Preparación Sólida C puede contener otros agentes disgregantes junto con el (c-3) carboximetilalmidón sódico en un intervalo que no altere el efecto de la presente invención. En este caso, se pueden usar múltiples tipos de agentes disgregantes.

El (c-3) carboximetilalmidón sódico se usa no sólo como agente disgregante, sino también como aglutinante, diluyente, u otro aditivo.

El contenido del (a) compuesto de benzoacepina en la formulación sólida B no está particularmente limitado y puede variar ampliamente, pero es generalmente de aproximadamente 0,01 a 95% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 65% en peso, y más preferentemente 0,1 a 50% en peso.

La proporción de la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene por lo menos 50% en peso de un grupo hidroxipropoxílico es generalmente de aproximadamente 0,01 a 2 veces, preferentemente de 0,1 a 1,5 veces, y particularmente de forma preferida de aproximadamente 0,2 a 1 vez el (a) compuesto de benzoacepina.

El contenido del (c-3) carboximetilalmidón sódico en la Preparación Sólida C es generalmente de aproximadamente 0,5 a 15% en peso, preferentemente de aproximadamente 1 a 10% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 1 a 5% en peso. El contenido en este intervalo asegura propiedades de disgregación deseables.

Cuando se usa almidón parcialmente pregelatinizado como Componente (c-3), el contenido no está particularmente limitado; sin embargo, el contenido es generalmente de aproximadamente 1 a 15% en peso, preferentemente de aproximadamente 2 a 10% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 3 a 7% en peso, basado en la cantidad total de la preparación sólida.

Otro ingrediente

Al igual que con la Preparación Sólida A, la Preparación Sólida C puede contener otros ingredientes para uso en preparaciones farmacéuticas sólidas, además de los Componentes (a), (b) y (c-3). Los ejemplos de los ingredientes incluyen diluyentes, aglutinantes, ajustadores del pH, potenciadores de la absorción, lubricantes, agentes saborizantes colorantes, o perfumes.

Los contenidos de estos ingredientes adicionales están comprendidos en el intervalo para no alterar el efecto de la presente invención.

Al igual que con la Preparación Sólida A, la Preparación Sólida C que contiene (a) compuesto de benzoacepina, la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor, y el (c-3) carboximetilalmidón sódico, puede estar en una forma de un polvo, gránulo, comprimido, píldora, o cápsula. Entre estos, la presente invención prefiere polvos, gránulos, cápsulas, y comprimidos, a la vista de una fácil preparación y dosificación. Se prefieren particularmente los comprimidos.

Procedimiento de producción para preparación sólida C

La Preparación Sólida C se prepara de la misma manera que la Preparación Sólida A, excepto que se usa carboximetilalmidón sódico en lugar de hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

Preparación Sólida D

La Preparación Sólida D de la presente invención comprende:

(a)

7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzoacepina y/o una sal de la misma;

(b)

hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-4) crospovidona. Lo expuesto a continuación detalla cada uno de los Componentes (a), (b) y (c-4).

(a)

Compuesto de benzoacepina

El compuesto de benzoacepina usado para la Preparación Sólida D es el mismo que el compuesto de benzoacepina usado para la Preparación Sólida A.

(b)

Hidroxipropilcelulosa

La hidroxipropilcelulosa usada para la Preparación Sólida D es la misma que la hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor usada para la Preparación Sólida A.

(c-4) Crospovidona

Crospovidona designa un homopolímero reticulado sintético de N-vinil-2pirrolidinona, no soluble en agua.

El contenido del (a) compuesto de benzoacepina en la Preparación Sólida D no está particularmente limitado y puede variar ampliamente, pero es generalmente de aproximadamente 0,01 a 95% en peso, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 65% en peso, y más preferentemente 0,1 a 50% en peso.

La proporción de la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene por lo menos 50% en peso de un grupo hidroxipropoxílico es generalmente de aproximadamente 0,01 a 2 veces, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1,5 veces, y particularmente de forma preferida de aproximadamente 0,2 a 1 vez el (a) compuesto de benzoacepina.

El contenido de la (c-4) crospovidona en la Preparación Sólida D es generalmente de aproximadamente 2 a 15% en peso, preferentemente de aproximadamente 3 a 12% en peso, y más preferentemente de aproximadamente 3 a 10% en peso. El contenido en este intervalo asegura propiedades de disgregación deseables.

La Preparación Sólida D puede contener otros agentes disgregantes para uso en preparaciones farmacéuticas sólidas, además de la (c-4) crospovidona. En este caso, se pueden usar diversos tipos de agentes disgregantes. La (c-4) crospovidona se usa no sólo como agente disgregante, sino también como un aglutinante, un diluyente, u otro aditivo.

Otros ingredientes

La Preparación Sólida D puede contener otros ingredientes para uso en preparaciones farmacéuticas sólidas, además de los Componentes (a), (b) y (c-4). Los ejemplos de los ingredientes incluyen diluyentes, aglutinantes, ajustadores del pH, potenciadores de la absorción, lubricantes, agentes saborizantes colorantes, o perfumes. Los contenidos de estos ingredientes adicionales están comprendidos en el intervalo para no alterar el efecto de la presente invención.

La Preparación Sólida D que contiene (a) compuesto de benzoacepina, la (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor, y la (c-4) crospovidona, puede estar en una forma de polvo, gránulos, comprimido, píldora, o cápsula. Entre estos, la presente invención prefiere la forma de un polvo, gránulos, cápsulas, o comprimido, a la vista de una fácil preparación y dosificación. Se prefieren particularmente los comprimidos.

Procedimiento de producción para Preparación Sólida D

La Preparación Sólida D se prepara de la misma manera que la Preparación Sólida A, excepto que se usa crospovidona en lugar de hidroxipropilcelulosa poco sustituida.

Cada unidad de las Preparaciones Sólidas A a D de la presente invención en forma de dosificación contiene preferentemente el (a) compuesto de benzoacepina como ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 120 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 90 mg, y más preferentemente de aproximadamente 5 a 60 mg.

Las dosis de las Preparaciones Sólidas A a D se determinan dependiendo del uso, del estado del paciente, incluyendo edad y sexo, el grado de la enfermedad, etc. Generalmente, la cantidad del (a) compuesto de benzoacepina como ingrediente activo por día es de aproximadamente 0,02 a 2 mg por kg de peso del paciente.

EFECTO DE LA INVENCIÓN

La preparación farmacéutica sólida de la presente invención muestra propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad, conduciendo a una capacidad de absorción suficiente de los ingredientes activos en el tubo digestivo.

Particularmente, la Preparación Sólida A según la presente invención asegura propiedades de disgregación muy superiores y una excelente solubilidad, conduciendo a una capacidad de absorción suficiente de ingredientes activos en el tubo digestivo.

Además, en forma de comprimido, la Preparación Sólida A de la presente invención asegura propiedades de disgregación uniforme de los productos, reduciendo de ese modo la variación en el tiempo de disgregación entre los productos. En consecuencia, se espera que la Preparación Sólida A muestre el mejor efecto farmacológico invariable, y de ese modo sea la más preferible.

El procedimiento según la presente invención produce una preparación farmacéutica sólida con estas características ventajosas.

MEJOR MODO DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN

La presente invención se describe de forma más específica a continuación haciendo referencia a los Ejemplos de Referencia, Ejemplos, Ejemplos Comparativos y Ejemplos Experimentales; sin embargo, la presente invención no se limita a esos ejemplos.

Ejemplo de Referencia 1 (Preparación de polvo amorfo)

Se disolvieron 100 g de 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina (“ingrediente principal”, en lo sucesivo) y 50 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL; Nippon Soda Co. Ltd.) que contiene 53 a 78% en peso de grupo hidroxipropoxílico en una disolución mixta de 1.390 g de diclorometano y 350 g de etanol. La disolución se trató con un secador de pulverización ODT-8 (Ohkawara Kakohki Co., Ltd.), y después se secó inmediatamente con un secador de vacío LCV-232 (Tabai Espec Corporation), para preparar un polvo amorfo.

Ejemplo de Referencia 2 (Preparación de sustancia de granulación)

Se mezclaron 135 g del polvo amorfo, 222 g de monohidrato de lactosa, 60 g de almidón de maíz, y 60 g de celulosa cristalina, y la mezcla se colocó en una secadora de granulación de lecho fluidizado de agitación Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). La granulación en lecho fluidizado se llevó a cabo con 240 g de una disolución acuosa al 5% p/v de hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 53 a 78% en peso (HPC-L; Nippon Soda Co., Ltd.), seguido del secado. Se obtuvo así una sustancia de granulación.

En los Ejemplos y Ejemplos Comparativos a continuación, se usaron los siguientes productos como Componente (c).

Componente (c)

· Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 150 a 200 µm; contenido de grupo hidroxipropoxílico = 10,0 a 12,9% en peso) (LH-11; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

· Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un diámetro medio de partículas de 35 a 55 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 150 µm; contenido de grupo hidroxipropoxílico = 10,0 a 12,9% en peso) (LH-21; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

· Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un diámetro medio de partículas de 17 a 23 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 40 a 100 µm; contenido de grupo hidroxipropoxílico = 10,0 a 12,9% en peso) (LH-31; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

· Hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 150 µm; contenido de grupo hidroxipropoxílico = 10,0 a 12,9% en peso) (LH-B1; Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

· Carmelosa ((carboximetilcelulosa) NS-300; Nichirin Chemical Industries Ltd.)

· Carboximetilalmidón sódico (Primojel; DMV; después de un tamizado con un tamiz de 63 µm, 5% o menos de las partículas permanecen en el tamiz)

· Almidón parcialmente pregelatinizado (PCS PC-10; Asahi Kasei Chemicals; un diámetro medio de partículas de 70 µm, no más de 3% en peso de contenido soluble en agua)

· Crospovidona (Polyplasdone XL; ISP; un diámetro medio de partículas de 75 µm)

· Carmelosa cálcica ((carboximetilcelulosa cálcica) ECG-505; Nichirin Chemical Industries, Ltd.)

· Croscarmelosa sódica ((croscarboximetilcelulosa sódica) Ac-Di-Sol; FMC International)

Ejemplo 1

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,3 g de LH-11, y 0,3 g de estearato de magnesio. Usando un Autograph AG-I Universal Testing Instruments (Shimadzu Corporation), se produjo un comprimido plano (6 mm de diámetro) de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, bajo una velocidad de compresión de 6 kN, con una tasa de compresión de 20 mm/min.

El contenido de LH-11 en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo 2

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,4 g de LH-11, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-11 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo 3

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 2,9 g de LH-11, y 0,4 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-11 en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo 4

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 4,4 g de LH-11, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 97 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-11 en el comprimido plano fue 14,9% en peso.

Ejemplo 5

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de LH-21, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-21 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo 6

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de LH-B1, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-B1 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 1

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 83 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

Ejemplo Comparativo 2

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,1 g de LH-31, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-31 en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 3

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de LH-31, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de LH-31 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 4

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,3 g de Ac-Di-Sol, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Ac-Di-Sol en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 5

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,3 g de Ac-Di-Sol, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Ac-Di-Sol en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 6

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 2,9 g de Ac-Di-Sol, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Ac-Di-Sol en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo Comparativo 7

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 4,4 g de Ac-Di-Sol, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 97 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Ac-Di-Sol en el comprimido plano fue 14,9% en peso.

Ejemplo Comparativo 8

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,3 g de ECG-505, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de ECG-505 en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 9

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,4 g de ECG-505, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de ECG-505 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo Comparativo 10

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 2,9 g de ECG-505, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de ECG-505 en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo Comparativo 11

Se mezclaron 24,5 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 4,4 g de ECG-505, y 0,3 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 97 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de ECG-505 en el comprimido plano fue 14,9% en peso.

Ejemplo Experimental 1

Usando seis comprimidos de cada uno, se examinaron los comprimidos respectivos preparados en los Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos Comparativos 1 a 11 en busca de sus propiedades de disgregación según un procedimiento de ensayo de disgregación descrito en la Farmacopea Japonesa (fluido de ensayo: agua, sin disco).

La Tabla 1 muestra los resultados del ensayo de disgregación para los Ejemplos 1 a 6 y Ejemplos Comparativos 1 a 11.

Tabla 1

Comprimido plano

Tiempo de disgregación (segundo, media ± desviación estándar)

Ejemplo 1 (LH-11, 1,2%)

70,8 ± 5,8

Ejemplo 2 (LH-11, 5,2%)

63,7 ± 3,9

Ejemplo 3 (LH-11, 10,3%)

52,8 ± 2,4

Ejemplo 4 (LH-11, 14,9%)

60,5 ± 2,0

Ejemplo 5 (LH-21, 5,2%)

79,8 ± 10,7

Ejemplo 6 (LH-B1, 5,2%)

75,5 ± 1,9

Ejemplo comparativo 1 (Sin agente de disgregación)

95,8 ± 6,1

Ejemplo comparativo 2 (LH-31, 1,2%)

104,7 ± 6,2

Ejemplo comparativo 3 (LH-31, 5,2%)

130,3 ± 37,4

Ejemplo comparativo 4 (Ac-Di-Sol, 1,2%)

92,3 ± 3,0

Ejemplo comparativo 5 (Ac-Di-Sol, 52%)

161,3 ± 12,0

Ejemplo comparativo 6 (Ac-Di-Sol, 10,3%)

163,8 ± 3,5

Ejemplo comparativo 7 (Ac-Di-Sol, 14,9%)

188,0 ± 3,8

Ejemplo comparativo 8 (ECG-505, 1,2%)

85,5 ± 3,9

Ejemplo comparativo 9 (ECG-505, 5,2%)

100,5 ± 5,1

Ejemplo comparativo 10 (ECG-505, 10,3%)

130,3 ± 4,5

Ejemplo comparativo 11 (ECG-505, 14,9%)

170,0 ± 5,1

La Tabla 1 reveló lo siguiente.

Para los comprimidos de los Ejemplos Comparativos 2 y 3 que usan LH-31 (hidroxipropilcelulosa poco sustituida (un diámetro medio de partículas de 17 a 23 µm, y

un diámetro de partículas acumulado al 90% de 40 a 100 µm), el tiempo de disgregación fue mayor que el Ejemplo Comparativo 1 que no contiene agente disgregante.

El tiempo de disgregación en el comprimido del Ejemplo Comparativo 4 que contiene 1,2% en peso de Ac-Di-Sol (croscarmelosa sódica) y en el comprimido del Ejemplo Comparativo 8 que contiene 1,2% en peso de ECG-505 (carmelosa sódica) fue ligeramente más corto que aquel en el comprimido del Ejemplo Comparativo 1 que no contiene ningún agente disgregante. Sin embargo, incrementando las proporciones de AcDi-Sol y ECG-505 en los comprimidos hasta 5,2% en peso, 10,3% en peso, y 14,9% en peso (Ejemplos Comparativos 5 a 7 y Ejemplos Comparativos 9 a 11), el tiempo de disgregación se prolongó notablemente.

Aunque se sabe que Ac-Di-Sol usado en los Ejemplos Comparativos 4 a 7 y ECG-505 usado en los Ejemplos Comparativos 8 a 11 son superagentes de disgregación, se demostró que los comprimidos que usan estos agentes de disgregación en lugar de los agentes de disgregación usados para la presente invención muestran propiedades de disgregación insuficientes. Además, a medida que aumentó su cantidad, las propiedades de disgregación se redujeron significativamente.

Por el contrario, como se muestra en la Tabla 1, el tiempo de disgregación fue significativamente corto en los Ejemplos 1 a 4 que usan LH-11 como agente disgregante, comparado con los Ejemplos Comparativos 1 a 11, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseadas.

Adicionalmente, en la preparación sólida del Ejemplo 5 que usa LH-21 como agente disgregante, el tiempo de disgregación fue más corto que el Ejemplo Comparativo 1 que no contiene ningún agente disgregante, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

Además, en la preparación sólida del Ejemplo 6 que usa LH-B1 como agente disgregante, el tiempo de disgregación fue más corto que el Ejemplo Comparativo 1 que no contiene ningún agente disgregante. De este modo se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

Ejemplo Experimental 2

La Tabla 2 muestra el valor medio y la variación en el tiempo de disgregación entre las seis muestras sólidas (nº 1 a 6) para cada uno de los Ejemplos 2, 5 y 6 y Ejemplo Comparativo 3, que se midieron en el Ejemplo Experimental 1 mencionado anteriormente.

Tabla 2

Nº de Preparación Sólida

Ejemplo 2 Ejemplo 5 Ejemplo 6 Ejemplo Comparativo 3

Tiempo de Disgregación (Segundos)

1 58 70 73 106

2

60 72 74 107

3

64 73 75 112

4

66 80 76 121

5

66 86 77 132

6

68 98 78 204

Tiempo Medio de Disgregación (Segundos)

63,7 79,8 75,5 130,3

Variación (Segundos)

3,9 10,7 1,9 37,4

Como se muestra en la Tabla 2, la variación en el tiempo de disgregación en el

5 Ejemplo 2 que usa LH-11 como agente disgregante fue 3,9 segundos; la variación en el tiempo de disgregación en el Ejemplo 5 que usa LH-21 fue 10,7 segundos; y la variación en el tiempo de disgregación en el Ejemplo 6 que usa LH-B1 fue 1,9 segundos. Esto es, la variación en el tiempo de disgregación fue pequeña para los comprimidos de todos los Ejemplos 2, 5 y 6; más específicamente, los comprimidos de estos Ejemplos aseguran un

10 efecto farmacológico uniforme.

Mientras tanto, la variación en el tiempo de disgregación en el Ejemplo Comparativo 3 que usa LH-31 fue 37,4 segundos, que es muy grande.

15 Ejemplo 7

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de

Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de NS-300, y 0,1 g de estearato de

magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que

20 contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de NS-300 en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo 8

25 Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,0 g de NS-300, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

30 El contenido de NS-300 en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo Experimental 3

35 Se llevó a cabo un ensayo de disgregación para cada una de las seis muestras sólidas en los Ejemplos 7 y 8, usando un procedimiento de ensayo de disgregación según la Farmacopea Japonesa (fluido de ensayo: agua, sin disco).

-29 La Tabla 3 muestra los resultados del ensayo de disgregación para los Ejemplos

7 y8.

Tabla 3

Tiempo de Disgregación (Segundos, Media ± Desviación Estándar)

Ejemplo 7 (NS-300, 5,2%)

88,8 ± 7,0

Ejemplo 8 (NS-300,10,3%)

55,2 ± 15,1

La Tabla 3 reveló lo siguiente.

En las preparaciones sólidas de los Ejemplos 7 y 8, usando NS-300 como agente

10 disgregante, sus tiempos de disgregación fueron más cortos que el del Ejemplo Comparativo 1 (mostrado en la Tabla 1) que no contiene ningún agente disgregante, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

Particularmente, el tiempo de disgregación del Ejemplo 8 que usan 10,3% en

15 peso de NS-300 en cada comprimido fue significativamente más corto que el de los Ejemplos Comparativos 1 a 11. De este modo, las propiedades de disgregación del Ejemplo 8 fueron excelentes.

Ejemplo 9

20 Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,1 g de Primojel, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

25 El contenido de Primojel en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo 10

30 Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de Primojel, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

35 El contenido de Primojel en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo 11

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de

40 Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,0 g de Primojel, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Primojel en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo 12

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de

5 Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de PCS PC-10, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de PCS PC-10 en el comprimido plano fue 5,2% en peso. 10 Ejemplo 13

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,0 g de PCS PC-10, y 0,1 g de estearato de 15 magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que

contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de PCS PC-10 en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

20 Ejemplo Experimental 4

Se llevó a cabo un ensayo de disgregación para cada una de las seis muestras sólidas en los Ejemplos 9 a 13, usando un procedimiento de ensayo de disgregación según la Farmacopea Japonesa (fluido de ensayo: agua, sin disco).

25 La Tabla 4 muestra los resultados del ensayo de disgregación para los Ejemplos 9 a 13.

Tabla 4 30

Tiempo de Disgregación (Segundos, Media ± Desviación Estándar)

Ejemplo 9 (Primojel, 12%)

58,8 ± 7,4

Ejemplo 10 (Primojel, 52%)

6,52 ± 4,2

Ejemplo 11 (Primojel, 10,3%)

72,2 ± 7,4

Ejemplo 12 (PCS PC-10, 5,2%)

87,2 ± 5,3

Ejemplo 13 (PCS PC-10, 10,3%)

92,5 ± 2,9

La Tabla 4 reveló lo siguiente.

En las preparaciones sólidas de los Ejemplos 9 a 11 que usan Primojel (carboximetilalmidón sódico) como agente disgregante, el tiempo de disgregación fue más corto que el del Ejemplo Comparativo 1 que no contiene ningún agente disgregante, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

Particularmente, el tiempo de disgregación fue significativamente corto en el Ejemplo 9 que usa 1,2% en peso de Primojel como agente disgregante, comparado con los Ejemplos Comparativos 1 a 11. De este modo, las propiedades de disgregación del Ejemplo 9 fueron excelentes.

Adicionalmente, en las preparaciones sólidas de los Ejemplos 12 y 13 que usan PCS PC-10 (almidón parcialmente pregelatinizado) como agente disgregante, el tiempo de disgregación fue más corto que el del Ejemplo Comparativo 1 que no contiene ningún agente disgregante, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

Ejemplo 14

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,1 g de Polyplasdone XL, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 84 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Polyplasdone XL en el comprimido plano fue 1,2% en peso.

Ejemplo 15

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 0,5 g de Polyplasdone XL, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 87 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Polyplasdone XL en el comprimido plano fue 5,2% en peso.

Ejemplo 16

Se mezclaron 8,2 g de la sustancia de granulación preparada en el Ejemplo de Referencia 2 mencionado anteriormente, 1,0 g de Polyplasdone XL, y 0,1 g de estearato de magnesio. Se produjo un comprimido plano de aproximadamente 92 mg de peso, que contiene 15 mg del ingrediente principal, de la misma manera como en el Ejemplo 1.

El contenido de Polyplasdone XL en el comprimido plano fue 10,3% en peso.

Ejemplo Experimental 5

Se llevó a cabo un ensayo de disgregación para cada una de las seis muestras sólidas en los Ejemplos 14 a 16, usando un procedimiento de ensayo de disgregación según la Farmacopea Japonesa (fluido de ensayo: agua, sin disco).

La Tabla 5 muestra los resultados del ensayo de disgregación para los Ejemplos 14 a 16.

Tabla 5

Tiempo de Disgregación (Segundos, Media ± Desviación Estándar)

Ejemplo 14 (Poliplasdone XL, 1,2%)

80,5 ± 19,9

Ejemplo 15 (Poliplasdone XL, 5,2%)

73,5 ± 6,6

Ejemplo 16 (Polyplasdone XL, 103%)

53,8 ± 3,4

La Tabla 5 reveló lo siguiente. 5

En las preparaciones sólidas de los Ejemplos 14 a 16 que usan Polyplasdone XL (crospovidona) como agente disgregante, el tiempo de disgregación fue más corto que el de los Ejemplos Comparativos 1 a 11, y se obtuvieron propiedades de disgregación deseables.

10 Particularmente, el tiempo de disgregación fue significativamente corto en el Ejemplo 16 que usa la preparación sólida que contiene 10,3% en peso de Polyplasdone

XL. De este modo, las propiedades de disgregación del Ejemplo 16 fueron excelentes.

15 Ejemplo 17

Se mezclaron 270 g del polvo amorfo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1,

50,5 g de monohidrato de lactosa, 60 g de almidón de maíz, y 60 g de celulosa cristalina, y

la mezcla se colocó en una secadora de granulación de lecho fluidizado de agitación

20 Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). La granulación en lecho fluidizado se llevó a cabo con 240 g de una disolución acuosa al 5% p/v de hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 53 a 78% en peso, seguido del secado. Se obtuvo así una sustancia de granulación de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. La sustancia de granulación obtenida se mezcló con 27 g de LH-11, 0,48 g

25 de laca de aluminio azul FDC nº 2, y 6 g de estearato de magnesio, para preparar gránulos para comprimidos. Con los gránulos obtenidos, se produjeron comprimidos planos con una máquina giratoria formadora de comprimidos 12HUK-AWC (producto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm y a una fuerza de compresión de 900 kg. Cada comprimido tuvo un peso de aproximadamente 162 mg, 8 mm de diámetro, y contiene 60

30 mg de un ingrediente principal. El contenido de LH-11 en cada comprimido fue 5,6% en peso.

Ejemplo 18

35 Se mezclaron 112,5 g del polvo amorfo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, 184,6 g de monohidrato de lactosa, 50 g de almidón de maíz, y 50 g de celulosa cristalina, y la mezcla se colocó en una secadora de granulación de lecho fluidizado de agitación Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). La granulación en lecho fluidizado se llevó a cabo con 200 g de una disolución acuosa al 5% p/v de hidroxipropilcelulosa que contiene un

40 grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 53 a 78% en peso, seguido del secado. Se obtuvo así una sustancia de granulación de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. La sustancia de granulación obtenida se mezcló con 22,5 g de LH-11, 0,43 g de laca de aluminio azul FDC nº 2, y 5 g de estearato de magnesio, para preparar gránulos para comprimidos. Con los gránulos obtenidos, se produjeron comprimidos planos con una máquina giratoria formadora de comprimidos 12HUK-AWC (producto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm y a una fuerza de compresión de 900 kg. Cada comprimido tuvo un peso de aproximadamente 174 mg, 8 mm de diámetro, y contiene 30 mg de un ingrediente principal. El contenido de LH-11 en cada comprimido fue 5,2% en peso.

Ejemplo 19

Con los gránulos obtenidos en el Ejemplo 18, se produjeron comprimidos planos con una máquina giratoria formadora de comprimidos 12HUK-AWC (producto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 40 rpm y a una fuerza de compresión de 900 kg. Cada comprimido tuvo un peso de aproximadamente 87 mg, 6 mm de diámetro, y contiene 15 mg de un ingrediente principal. El contenido de LH-11 en cada comprimido fue 5,2% en peso.

Ejemplo 20

Se mezclaron 56,3 g del polvo amorfo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, 255,8 g de monohidrato de lactosa, 50 g de almidón de maíz, y 50 g de celulosa cristalina, y la mezcla se colocó en una secadora de granulación de lecho fluidizado de agitación Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). La granulación en lecho fluidizado se llevó a cabo con 200 g de una disolución acuosa al 5% p/v de hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 53 a 78% en peso, seguido del secado. Se obtuvo así una sustancia de granulación de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. La sustancia de granulación obtenida se mezcló con 22,5 g de LH-11, 0,45 g de laca de aluminio azul FDC nº 2, y 5 g de estearato de magnesio, para preparar gránulos para comprimidos. Con los gránulos obtenidos, se produjeron comprimidos planos con una máquina giratoria formadora de comprimidos 12HUK-AWC (producto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50 rpm y a una fuerza de compresión de 1000 kg. Cada comprimido tuvo un peso de aproximadamente 180 mg, 8 mm de diámetro, y contiene 15 mg de un ingrediente principal. El contenido de LH-11 en cada comprimido fue 5,0% en peso.

Ejemplo 21

Se mezclaron 33,75 g del polvo amorfo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1, 350,25 g de monohidrato de lactosa, 60 g de almidón de maíz, y 60 g de celulosa cristalina, y la mezcla se colocó en una secadora de granulación de lecho fluidizado de agitación Multiplex MP-01 (Powrex Corporation). La granulación en lecho fluidizado se llevó a cabo con 240 g de una disolución acuosa al 5% p/v de hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 53 a 78% en peso, seguido del secado. Se obtuvo así una sustancia de granulación de la misma manera como en el Ejemplo de Referencia 2. La sustancia de granulación obtenida se mezcló con 27 g de LH11 y 5 g de estearato de magnesio, para preparar gránulos para comprimidos. Con los gránulos obtenidos, se produjeron comprimidos planos con una máquina giratoria formadora de comprimidos 12HUK-AWC (producto de Kikusui Seisakusho Ltd.), a 50 rpm y a una fuerza de compresión de 1000 kg. Cada comprimido tuvo un peso de aproximadamente 183 mg, 8 mm de diámetro, y contiene 7,5 mg de un ingrediente principal. El contenido de LH-11 en cada comprimido fue 4,9% en peso.

5 APLICABILIDAD INDUSTRIAL

La preparación farmacéutica sólida de la presente invención contiene (a)

compuesto de benzoacepina, (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo

hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor, y un agente disgregante, que

10 es (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, (c-2) carmelosa, (c-3) carboximetilalmidón sódico o (c-4) crospovidona. Con esta composición, la preparación farmacéutica sólida de la presente invención asegura propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad, conduciendo a una capacidad de absorción suficiente del ingrediente activo a través del tubo digestivo. La preparación farmacéutica sólida de la presente invención

15 tiene por lo tanto muchos usos en el campo médico. El procedimiento de producción de la presente invención proporciona la preparación farmacéutica sólida con tales características superiores.

Claims (17)

1. 
   
   -35

   1. Preparación farmacéutica sólida que comprende:

   (a)

   7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

   (b)

   hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

   (c)

   por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

2. 2. Preparación farmacéutica sólida que comprende:

   (a)

   7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

   (b)

   hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

   (c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

3. 3.

   Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

4. 4.

   Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, en la que la preparación farmacéutica sólida está en forma de comprimido.

5. 5.

   Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, obtenida mediante un procedimiento, que comprende:

   la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

   la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y

   la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

6. 6.

   Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 5, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

7. 7.

   Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 5, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

8. 8.

   Procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, comprendiendo el procedimiento:

   la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

   la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y

   la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

9. 9.

   Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

10. 10.

    Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

11. 11.

    Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

12. 12. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

    (a)

    7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

    (b)

    hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

    (c-2) carmelosa.
13. 13. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 12, en la que el contenido de la carmelosa es 7 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.
14. 14. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

    (a)

    7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

    (b)

    hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

    (c-3) carboximetilalmidón sódico.
15. 15. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 14, en la que el contenido del carboximetilalmidón sódico es 0,5 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.
16. 16. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

    (a)

    7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

    (b)

    hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

    (c-4) crospovidona.
17. 17. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 16, en la que el contenido de la crospovidona es 2 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.