ES2257772T3 - Preparacion de nateglinida en comprimidos. - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UNA COMPOSICION EN FORMA DE TABLETAS QUE CONTIENE N-(TRANS-4-ISOPROPILCICLOHEXANOCARBONIL)-D-FENILALANINA E HIDROXIPROPILCELULOSA SUSTITUIDA. ESTA COMPOSICION EN FORMA DE TABLETAS SE DESINTEGRA RAPIDAMENTE EN EL ESTOMAGO DESPUES DE SU ADMINISTRACION Y SE ABSORBE SIN SER INFLUENCIADAS POR LAS COMIDAS PARA INHIBIR LA ELEVACION DE LOS NIVELES DE AZUCAR EN SANGRE DE LOS DIABETICOS DESPUES DE LAS COMIDAS.
Description
Preparación de nateglinida en comprimidos.
La presente invención se refiere a una
composición para comprimidos usada para controlar los niveles de
azúcar en sangre de los diabéticos.
Se sabe que la
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina
de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(posteriormente denominada aquí
"compuesto [1]") exhibe un excelente efecto de disminución del
nivel de azúcar en sangre cuando se toma oralmente, y así es
utilizable como una medicina para los diabéticos [Publicación de
Patente Japonesa con Propósitos de Oposición (posteriormente
denominada aquí "J.P. KOKOKU") Nº Hei
4-15221].
Sin embargo, se ha encontrado que cuando el
compuesto [1] se toma oralmente antes o después de una comida con
el propósito de prevenir que aumente el nivel de azúcar en sangre
después de la comida, la biodisponibilidad del compuesto se
disminuye.
El objetivo de la presente invención es
proporcionar una composición para comprimidos que sea absorbida
rápidamente sin estar influida por las comidas y sin deteriorar las
propiedades esenciales del compuesto [1] contenido en ella, que
tenga un efecto de disminución del nivel de azúcar en sangre y solo
un corto tiempo de duración del efecto.
La presente invención se refiere a una
composición para comprimidos que contiene el compuesto [1] como el
ingrediente activo y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida como
un desintegrante.
La presente invención también se refiere a una
composición para comprimidos que contiene una carga, preferiblemente
una carga que contiene lactosa, además de dicho compuesto [1] y la
hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
La presente invención se refiere además a la
composición para comprimidos descrita anteriormente que contiene
además una hidroxipropilcelulosa como un aglutinante.
Después de la administración, las composiciones
en forma de comprimido descritas anteriormente se desintegran
rápidamente en el estómago después de la administración y se
absorben sin estar influidas por las comidas para evitar que aumente
el nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
La Fig. 1 muestra la concentración de compuesto
[1] en el plasma sanguíneo de pacientes en ayunas.
La Fig. 2 muestra la concentración de compuesto
[1] en el plasma sanguíneo de pacientes, que se administró antes de
las comidas.
El compuesto activo en la composición para
comprimidos de la presente invención es
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina
[compuesto 1] de la fórmula anterior. Procedimientos para producir
el compuesto [1] se describen en J. P. KOKOKU Nº Hei
4-15221 o similares. Este compuesto puede obtenerse,
por ejemplo, al condensar ácido
4-isopropilciclohexanocarboxílico con
D-fenilalanina o uno de sus ésteres, por ejemplo,
mediante el método del éster activo. Procedimientos para obtener
cristales estables de este compuesto se describen en la Solicitud
Publicada de Patente Japonesa No Examinada (denominada
posteriormente aquí "J.P. KOKAI") Nº Hei
5-208943. Por ejemplo, el compuesto [1] puede
obtenerse al cristalizar en un disolvente mixto de etanol, acetona o
similares y agua a una temperatura no inferior que 10°C.
La cantidad de compuesto [1] en la composición
para comprimidos de la presente invención es habitualmente de 5 a
50% en peso, preferiblemente de 10 a 40% en peso y más
preferiblemente de 20 a 30% en peso.
La hidroxipropilcelulosa poco sustituida
contenida como un desintegrante en la composición para comprimidos
de la presente invención es un éter hidroxipropílico de celulosa
obtenido al eterificar solo una parte de los grupos hidroxilo del
anillo de piranosa de una celulosa con óxido de propileno. Cuando se
determina hidroxipropilcelulosa poco sustituida secada, su
contenido de grupo hidroxipropilo es 5,0 a 16,0% en peso (hágase
referencia a la Farmacopea Japonesa, 13ª Revisión,
D-885 a D-888, y la Farmacopea de
EE.UU., 23ª Revisión, páginas 2253 a 2254). Ejemplos de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida incluyen hidroxipropilcelulosa
poco sustituida L-HPC (LH-11,
LH-20, LH-21, LH-22,
LH-30, LH-31 y
LH-32; productos de Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.).
La cantidad de la hidroxipropilcelulosa poco
sustituida es habitualmente 5 a 50% en peso, preferiblemente 5 a
40% en peso, más preferiblemente 10 a 40% en peso y lo más
preferiblemente 20 a 40% en peso.
La carboximetilcelulosa sódica, la
carboximetilcelulosa cálcica, la croscarmelosa sódica, etc. no se
prefieren debido a que se colorean durante el almacenamiento. Si
bien el almidón de maíz, el carboximetilalmidón sódico, la celulosa
cristalina, el almidón parcialmente pregelatinizado, etc., que
tienen una baja propiedad desintegrante, no se usan solos
preferiblemente, su propiedad desintegrante se mejora al combinar
cada uno de ellos con hidroxipropilcelulosa poco sustituida.
La composición para comprimidos de la presente
invención puede contener adicionalmente como la carga lactosa,
almidón, celulosa cristalina, monohidrogenofosfato cálcico, ácido
silícico anhidro ligero, óxido de titanio, aluminometasilicato
magnésico, además de los ingredientes indispensables descritos
anteriormente. Entre ellos, la lactosa se prefiere debido a que no
es fácilmente incompatible con el compuesto [1]. La cantidad de la
carga puede ser el resto en la composición para tabletas. Es
preferiblemente 10 a 90% en peso, más preferiblemente 20 a 80% en
peso y más preferiblemente 30 a 60% en peso.
Además, es deseable incorporar 0,1 a 5% en peso,
preferiblemente 0,5 a 2% en peso, de hidroxipropilcelulosa como un
aglutinante a fin de facilitar la granulación en el procedimiento de
fabricación. La hidroxipropilcelulosa usada para este propósito es
diferente de la hidroxipropilcelulosa poco sustituida descrita
anteriormente. Se determina que la cantidad de grupo
hidroxipropoxilo en la hidroxipropilcelulosa seca es 53,4 a 77,5% en
peso (hágase referencia a la Farmacopea Japonesa, 13ª Revisión,
D-880 a D-885, y la Farmacopea de
EE.UU., 23ª Revisión, página 2253). Tal hidroxipropilcelulosa está
disponible fácilmente como HPC-L, L (polvo fino) o
similares (productos de Nippon Soda Co., Ltd.).
La composición para comprimidos de la presente
invención puede contener aditivos habitualmente incorporados en
composiciones para comprimidos además de los ingredientes descritos
anteriormente, con tal de que no se deteriore el efecto de la
presente invención. Los aditivos incluyen cargas tales como celulosa
cristalina, monohidrogenofosfato cálcico, almidón, ácido silícico
anhidro ligero, óxido de titanio, aluminometasilicato magnésico y
polietilenglicol; desintegrantes tales como almidón, celulosa
cristalina, hidroxipropilalmidón y almidón parcialmente
pregelatinizado; aglutinantes tales como gelatina, goma arábiga,
etilcelulosa y poli(alcohol vinílico); lubricantes tales
como ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico, talco
y aceite hidrogenado; agentes de revestimiento tales como
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa,
etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(dietilaminoacetato de vinil-acetal),
copolímeros de metacrilato de aminoalquilo y
poli(acetato-ftalato de vinilo); colorantes
tales como un colorante de alquitrán y óxido de titanio;
correctores tales como ácido cítrico, ácido adípico, ácido ascórbico
y mentol; y tensioactivos tales como monoestearato de glicerol,
polisorbatos, laurilsulfato sódico y ésteres de sacarosa de ácidos
grasos.
La composición para comprimidos de la presente
invención puede prepararse mediante un método de granulación en
húmedo normal, en el que los ingredientes descritos anteriormente se
mezclan a fondo y a continuación se granulan con agua que puede
contener un alcohol inferior tal como etanol o isopropanol, los
gránulos así obtenidos se secan y, si es necesario, se reducen en
tamaño y se forman como comprimidos con una máquina para formar
comprimidos. Los comprimidos así obtenidos pueden revestirse, si se
desea.
Los siguientes Ejemplos ilustrarán adicionalmente
la presente invención.
Los ingredientes mostrados en la Tabla 1 se
pesaron y todos los ingredientes excluyendo el estearato magnésico
se mezclaron con un mezclador de alto cizallamiento durante 10
minutos. Se añadió a esto agua purificada en una cantidad tal (15 a
75 partes en peso) que se obtendrían gránulos que tenían un diámetro
de 100 a 500 \mum, y la mezcla resultante se granuló con un
mezclador de alto cizallamiento durante 10 minutos. Los gránulos
así obtenidos se redujeron en tamaño con un molino y a continuación
se secaron. Se añadió estearato magnésico a los gránulos secos así
obtenidos y la mezcla así obtenida se combinó con un mezclador con
conformación de V durante 2 minutos y se formó como comprimidos
para obtener comprimidos que tenían un diámetro de 7 mm, un grosor
de 3 mm y un peso de 100 mg. El tiempo de desintegración de los
comprimidos así obtenidos en agua se determinó de acuerdo con una
prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa.
L-HPC(LH-31) (un producto de
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), que tenía un
contenido de grupo hidroxipropoxilo de 10 a 12,9% en peso y un
diámetro de partícula media de no más de 30 \mum, se usó como la
hidroxipropilcelulosa poco sustituida. Los resultados se muestran en
la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición comparativa | Composición de la presente | |||||||||
| invención | ||||||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| Compuesto [1] | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Lactosa | 74 | 49 | 44 | 54 | 64 | 54 | 44 | 44 | 34 | 44 |
| Almidón de maíz | 20 | 10 | 20 | 10 | ||||||
| Carboximetilalmidón Na | 10 | 10 | ||||||||
| Almidón parcialmente | 10 | 10 | ||||||||
| pregelatinizado | ||||||||||
| Celulosa cristalina | 5 | 20 | 10 | 10 | 10 | |||||
| Hidroxipropilcelulosa | 20 | 10 | 20 | 10 | 20 | |||||
| poco sustituida | ||||||||||
| Estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Tiempo de | >30 | >30 | >30 | >30 | 11 | 0,8 | 3,1 | 3,1 | 3,0 | 3,8 |
| desintegración (min) |
\vskip1.000000\baselineskip
Es evidente a partir de la Tabla 1 que los
comprimidos preparados al usar una hidroxipropilcelulosa poco
sustituida como el desintegrante se desintegraban más rápidamente
que los comprimidos preparados al usar otro desintegrante.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 250 g de compuesto [1], 530 g de lactosa y 200 g de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida (LH-31; un
producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) que tenía
un contenido de grupo hidroxipropoxilo de 10,0 a 13,0% en peso y un
diámetro de partícula media de no más de 30 \mum. Se añadieron a
esto 10 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L; un
producto de Nippon Soda Co., Ltd.) disueltos en 500 g de agua
purificada y la mezcla obtenida se granuló con un mezclador de alto
cizallamiento. Los gránulos así obtenidos se redujeron en tamaño y
se secaron. Se añadieron al polvo 10 g de estearato magnésico y la
mezcla así obtenida se formó como comprimidos para obtener
comprimidos que tenían un diámetro de 7 mm, un grosor de 3,7 mm y
un peso de 120 mg y que contenían 30 mg de compuesto [1]. Los
comprimidos se revistieron por pulverización con un líquido de
revestimiento que comprendía 8 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5
g de polietilenglicol 6000, 2,4 g de talco, 0,5 g de óxido de
titanio y 87,6 g de agua purificada, para obtener los comprimidos
revestidos.
\newpage
Ejemplo Comparativo
1
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 250 g de compuesto [1], 440 g de lactosa, 100 g de
almidón de maíz y 200 g de celulosa cristalina. Se añadieron a esto
3,0 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L; un producto
de Nippon Soda Co., Ltd.) disueltos en 360 g de agua purificada y la
mezcla así obtenida se granuló con un mezclador de alto
cizallamiento. Los gránulos así obtenidos se redujeron en tamaño y
se secaron. Se añadieron al polvo 10 g de estearato magnésico y la
mezcla obtenida se formó como comprimidos para obtener comprimidos
que tenían un diámetro de 7 mm, un grosor de 3,7 mm y un peso de 120
mg y que contenían 30 mg de compuesto [1]. Los comprimidos se
revistieron por pulverización con un líquido de revestimiento que
comprendía 6 g de hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de
polietilenglicol 6000, 2,4 g de talco, 0,5 g de óxido de titanio y
87,6 g de agua purificada, para obtener los comprimidos
revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos obtenidos en el Ejemplo
2 y el Ejemplo Comparativo 1. Como controles, se usaron cápsulas de
gelatina duras Nº 3 que contenían cada una 30 mg de compuesto [1] y
70 mg de lactosa. Los comprimidos o cápsulas se administraron
oralmente a perros beagle (n=8) y los alimentos se dieron cinco
minutos después. Se tomaron muestras de sangre 0, 15, 30, 45, 60,
90, 120, 180, 240, 360 y 420 minutos después de la administración y
la concentración de compuesto [1] en el plasma sanguíneo se
determinó mediante HPLC. Se determinaron el tiempo para alcanzar la
concentración en sangre máxima (Tmax), la concentración en sangre
máxima (Cmax) y el área bajo la curva de la concentración en sangre
(AUC). Para comparación, se repitieron las mismas pruebas excepto
que los comprimidos o cápsulas se administraron a los perros beagle
en ayunas. Los resultados se muestran en la Tabla 2 y las Figs. 1 y
2.
Es evidente a partir de la Tabla 2 y la Fig. 1
que cuando la composición para comprimidos de la presente invención
se administraba a los perros beagle en ayunas, su absorción era
equivalente a, o ligeramente superior que, la de la composición
para comprimidos y las cápsulas del Ejemplo Comparativo 1. Por el
contrario, cuando la composición para comprimidos de la presente
invención se administraba antes de las comidas suponiendo que se
usa en la práctica de ese modo, se absorbía rápidamente sin ser
influida por los alimentos y podía inhibir la elevación del nivel
de azúcar en sangre de los diabéticos después de las comidas,
mientras que cuando la composición para comprimidos o las cápsulas
del Ejemplo Comparativo 1 se usaban en el Ejemplo Comparativo 1, la
absorción de compuesto [1] era baja y poco práctica.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 330 g de compuesto [1], 450 g de lactosa y 200 g de
una hidroxipropilcelulosa poco sustituida (LH-31; un
producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Se
añadieron a esto 10 g de hidroxipropilcelulosa
(HPC-L; un producto de Nippon Soda Co., Ltd)
disueltos en 500 g de agua purificada y la mezcla obtenida se
granuló con un mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos así
obtenidos se redujeron en tamaño y se secaron. Se añadieron al
polvo 10 g de estearato magnésico y la mezcla obtenida se formó
como comprimidos para obtener comprimidos que tenían un diámetro de
7 mm, un grosor de 3,7 mm y un peso de 121 mg y que contenían 40 mg
de compuesto [1]. Los comprimidos se revistieron por pulverización
con un líquido de revestimiento que comprendía 8 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de polietilenglicol 6000, 2,4 g de
talco, 0,5 g de óxido de titanio y 87,6 g de agua purificada, para
obtener los comprimidos revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos revestidos obtenidos
como se describe anteriormente. Los comprimidos revestidos tenían
una absorción superior a la de los comprimidos o cápsulas del
Ejemplo Comparativo 1, como los comprimidos revestidos del Ejemplo
2, cuando se administraban durante el ayuno o antes de las comidas.
En particular, los comprimidos revestidos podían inhibir el aumento
del nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 125 g de compuesto [1], 655 g de lactosa y 200 g de
hidroxipropilcelulosa poco sustituida (LH-31; un
producto de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Se
añadieron a esto 10 g de hidroxipropilcelulosa
(HPC-L; un producto de Nippon Soda Co., Ltd)
disueltos en 500 g de agua purificada y la mezcla obtenida se
granuló con un mezclador de alto cizallamiento. Los gránulos así
obtenidos se redujeron en tamaño y se secaron. Se añadieron 10 g de
estearato magnésico al polvo y la mezcla obtenida se formó como
comprimidos para obtener comprimidos que tenían un diámetro de 7 mm,
un grosor de 3,7 mm y un peso de 120 mg y que contenían 15 mg de
compuesto [1]. Los comprimidos se revistieron por pulverización con
un líquido de revestimiento que comprendía 8 g de
hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de polietilenglicol 6000, 2,4 g de
talco, 0,5 g de óxido de titanio y 87,6 g de agua purificada, para
obtener los comprimidos revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos revestidos obtenidos
como se describe anteriormente. Los comprimidos revestidos tenían
una absorción superior a la de los comprimidos o cápsulas del
Ejemplo Comparativo 1, como los comprimidos revestidos del Ejemplo
2, cuando se administraban durante el ayuno o antes de las comidas.
En particular, los comprimidos revestidos podían inhibir el aumento
del nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 250 g de compuesto [1], 430 g de lactosa, 100 g de
celulosa cristalina y 200 g de hidroxipropilcelulosa poco sustituida
(LH-31; un producto de Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.). Se añadieron a esto 10 g de
hidroxipropilcelulosa (HPC-L; un producto de Nippon
Soda Co., Ltd) disueltos en 570 g de agua purificada y la mezcla
obtenida se granuló con un mezclador de alto cizallamiento. Los
gránulos así obtenidos se redujeron en tamaño y se secaron. Se
añadieron 10 g de estearato magnésico al polvo y la mezcla obtenida
se formó como comprimidos para obtener comprimidos que tenían un
diámetro de 7 mm, un grosor de 3,7 mm y un peso de 120 mg y que
contenían 30 mg de compuesto [1]. Los comprimidos se revistieron
por pulverización con un líquido de revestimiento que comprendía 8 g
de hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de polietilenglicol 6000, 2,4
g de talco, 0,5 g de óxido de titanio y 87,6 g de agua purificada,
para obtener los comprimidos revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos revestidos obtenidos
como se describe anteriormente. Los comprimidos revestidos tenían
una absorción superior a la de los comprimidos o cápsulas del
Ejemplo Comparativo 1, como los comprimidos revestidos del Ejemplo
2, cuando se administraban durante el ayuno o antes de las comidas.
En particular, los comprimidos revestidos podían inhibir el aumento
del nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 250 g de compuesto [1], 320 g de lactosa, 100 g de
almidón de maíz, 100 g de celulosa cristalina, 100 de almidón
parcialmente pregelatinizado y 100 g de hidroxipropilcelulosa
(LH-31; un producto de Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.). Se añadieron a esto 10 g de
hidroxipropilcelulosa (HPC-L; un producto de Nippon
Soda Co., Ltd) disueltos en 450 g de agua purificada y la mezcla
obtenida se granuló con un mezclador de alto cizallamiento. Los
gránulos así obtenidos se redujeron en tamaño y se secaron. Se
añadieron 10 g de estearato magnésico al polvo y la mezcla obtenida
se formó como comprimidos para obtener comprimidos que tenían un
diámetro de 7 mm, un grosor de 3,7 mm y un peso de 100 mg y que
contenían 30 mg de compuesto [1]. Los comprimidos se revistieron
por pulverización con un líquido de revestimiento que comprendía 8
g de hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de polietilenglicol 6000, 2,4
g de talco, 0,5 g de óxido de titanio y 87,6 g de agua purificada,
para obtener los comprimidos revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos revestidos obtenidos
como se describe anteriormente. Los comprimidos revestidos tenían
una absorción superior a la de los comprimidos o cápsulas del
Ejemplo Comparativo 1, como los comprimidos revestidos del Ejemplo
2, cuando se administraban durante el ayuno o antes de las comidas.
En particular, los comprimidos revestidos podían inhibir el aumento
del nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
Se mezclaron a fondo con un mezclador de alto
cizallamiento 250 g de compuesto [1], 430 g de lactosa, 100 g de
carboximetilalmidón sódico y 200 g de hidroxipropilcelulosa poco
sustituida (LH-31; un producto de
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). Se añadieron a esto
10 g de hidroxipropilcelulosa (HPC-L; un producto de
Nippon Soda Co., Ltd) disueltos en 640 g de agua purificada y la
mezcla obtenida se granuló con un mezclador de alto cizallamiento.
Los gránulos así obtenidos se redujeron en tamaño y se secaron. Se
añadieron 10 g de estearato magnésico al polvo y la mezcla obtenida
se formó como comprimidos para obtener comprimidos que tenían un
diámetro de 7 mm, un grosor de 3,7 mm y un peso de 120 mg y que
contenían 30 mg de compuesto [1]. Los comprimidos se revistieron
por pulverización con un líquido de revestimiento que comprendía 8 g
de hidroxipropilmetilcelulosa, 1,5 g de polietilenglicol 6000, 2,4
g de talco, 0,5 g de óxido de titanio y 87,6 g de agua purificada,
para obtener los comprimidos revestidos.
Se examinaron las influencias de los alimentos
sobre la absorción oral de los comprimidos revestidos obtenidos
como se describe anteriormente. Los comprimidos revestidos tenían
una absorción superior a la de los comprimidos o cápsulas del
Ejemplo Comparativo 1, como los comprimidos revestidos del Ejemplo
2, cuando se administraban durante el ayuno o antes de las comidas.
En particular, los comprimidos revestidos podían inhibir el aumento
del nivel de azúcar en sangre de los diabéticos después de las
comidas.
Según se describe anteriormente con detalle, la
composición para comprimidos de
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina
que es absorbida rápidamente para exhibir el efecto de disminuir el
nivel de azúcar en sangre sin ser influida por las comidas puede
proporcionarse mediante la presente invención.
Claims (14)
1. Una composición para comprimidos que
contiene
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina
y una hidroxipropilcelulosa poco sustituida que tiene un contenido
de grupo hidroxipropilo de 5,0 a 16,0% en peso.
2. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 1, en la que una cantidad de la
hidroxipropilcelulosa poco sustituida contenida en ella es 5 a 50%
en peso.
3. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 1, que contiene además una carga.
4. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 3, en la que al menos un tipo de la
carga es lactosa.
5. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 1, que contiene además
hidroxipropilcelulosa.
6. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 5, en la que la hidroxipropilcelulosa
contiene 53,4 a 77,5% en peso de grupo hidroxipropoxilo.
7. Una composición para comprimidos que
contiene 5 a 50% en peso de
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina,
5 a 40% en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene
un contenido de grupo hidroxipropilo de 5 a 16,0% en peso, y 10 a
90% en peso de una carga.
8. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 7, que comprende 10 a 80% en peso de
una carga.
9. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que la carga es
lactosa.
10. La composición para comprimidos de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, que
contiene además hidroxipropilcelulosa.
11. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 10, en la que la hidroxipropilcelulosa
contiene 53,4 a 77,5% en peso de grupo hidroxipropoxilo.
12. Una composición para comprimidos que
contiene 5 a 50% en peso de
N-(trans-4-isopropilciclohexanocarbonil)-D-fenilalanina,
5 a 40% en peso de hidroxipropilcelulosa poco sustituida que tiene
un contenido de grupo hidroxipropilo de 5,0 a 16,0% en peso y 10 a
80% en peso de una carga y 0,1 a 5% en peso de hidroxipropilcelulosa
que tiene un contenido de grupo hidroxipropilo de 53,4 a 77,5% en
peso.
13. Una composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 12, que comprende entre 20 y 80% en
peso en una carga.
14. La composición para comprimidos de
acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en la que la carga es
lactosa.
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