CN101686941A - 包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了新型的药物固体制剂，其具有优良的崩解性质和良好的溶解性，导致有效成分通过胃肠道的充分的吸收性。本发明的药物固体制剂包含：(a)7－氯－5－羟基－1－[2－甲基－4－(2－甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]－2，3，4，5－四氢－1H－苯并氮杂和/或其盐；(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和(c)至少一种选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和具有30－70μm的平均粒径和100－200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素的成分。

Description

包含苯并氮杂的药物固体制剂及其生产方法
技术领域
本发明涉及一种药物固体制剂及其生产方法。
背景技术
如日本未经审查的专利公布1992-154765所公开的，通式(1)代表的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00012
(benzoazepine)或其盐(下文有时称为苯并氮杂
Figure G2008800210799D00013
化合物)可用作血管加压素拮抗剂。
Figure G2008800210799D00014
不过，虽然苯并氮杂化合物具有良好的药理活性，但它的较差的溶解度导致在胃肠道中的吸收性不足，这成为一个问题。
为了解决这个问题，日本未经审查的专利公布1999-21241教导了通过将苯并氮杂
Figure G2008800210799D00016
化合物与羟丙基纤维素结合而形成非晶形组合物(amorphous composite)以改进苯并氮杂
Figure G2008800210799D00017
化合物的溶解度的技术。这种技术提高了苯并氮杂
Figure G2008800210799D00018
化合物的溶解度；然而，当包含苯并氮杂
Figure G2008800210799D00019
化合物的非晶形组合物被直接压制成片剂时，该片剂在胃肠道中根本不崩解。因此，该药物没有显示药理活性。
因此，非晶形组合物的崩解性质会有差别，尤其是在片剂形式时，而且崩解速度非常不同。这导致不一致的药理活性，不可能获得具有一致的药理活性的药品。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有优良的崩解性质和有效成分在胃肠道中良好的溶解性和吸收性的新型药物固体制剂。本发明还提供了该药物固体制剂的生产方法。
为解决上述问题进行了大量研究，本发明的发明人发现，由苯并氮杂
Figure G2008800210799D00021
化合物和羟丙基纤维素获得的非晶形组合物与特定的低取代羟丙基纤维素混合，产生了具有优良的崩解性质和良好的溶解性的药物固体制剂，导致有效成分在胃肠道中的充分的吸收性。
本发明人还发现，由苯并氮杂
Figure G2008800210799D00022
化合物和羟丙基纤维素获得的非晶形组合物与羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基淀粉钠或交聚维酮(crospovidone)混合，产生类似的药物固体制剂。
本发明基于这些发现而完成，并提供了如以下面第1-30项所述的药物固体制剂及其生产方法。
第1项：药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c)至少一种选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和具有30-70μm的平均粒径(average particle diameter)和100-200μm的90％累积粒径(90％cumulative particle diameter)的低取代羟丙基纤维素的成分。
第2项：药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-1)具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素。
(这种药物固体制剂在下文称为“固体制剂A”)
第3项：如第2项所述的药物固体制剂，其中，低取代羟丙基纤维素具有45-65μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径。
第4项：如第2项所述的药物固体制剂，其中，低取代羟丙基纤维素具有45-65μm的平均粒径和150-200μm的90％累积粒径。
第5项：如第2-4项中的任一项所述的药物固体制剂，其中，药物固体制剂是片剂的形式。
第6项：如第2项所述的药物固体制剂，其通过包括以下步骤的方法获得：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00031
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
第7项：如第6项所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
第8项：如第6项所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
第9项：生产如第2项所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00032
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
第10项：如第9项所述的方法，其中，通过加工步骤2获得的混合物成为片剂进行步骤3。
第11项：如第9项或第10项所述的方法，在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
第12项：如第9项或第10项所述的方法，在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
第13项：药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00041
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-2)羧甲基纤维素。
(这种药物固体制剂在下文称为“固体制剂B”)
第14项：如第13项所述的药物固体制剂，其中，羧甲基纤维素的含量占药物固体制剂的总量的7-15重量％。
第15项：生产如第13项所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00042
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与羧甲基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
第16项：如第15项所述的方法，其中，通过加工步骤2获得的混合物成为片剂进行步骤3。
第17项：如第15项或第16项所述的方法，在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
第18项：如第15项或第16项所述的方法，在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
第19项：药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00051
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-3)羧甲基淀粉钠。
(这种药物固体制剂在下文称为“固体制剂C”)
第20项：如第19项所述的药物固体制剂，其中，羧甲基淀粉钠的含量占药物固体制剂的总量的0.5-15重量％。
第21项：生产如第19项所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00052
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与羧甲基淀粉钠混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
第22项：如第21项所述的方法，其中，通过加工步骤2获得的混合物成为片剂进行步骤3。
第23项：如第21项或第22项所述的方法，在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
第24项：如第21项或第22项所述的方法，在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
第25项：药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00053
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-4)交聚维酮。
(这种药物固体制剂在下文称为“固体制剂D”)
第26项：如第25项所述的药物固体制剂，其中，交聚维酮的含量占药物固体制剂的总量的2-15重量％。
第27项：生产如第25项所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00061
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与交聚维酮混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
第28项：如第27项所述的方法，其中，通过加工步骤2获得的混合物成为片剂进行步骤3。
第29项：如第27项或第28项所述的方法，在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
第30项：如第27项或第28项所述的方法，在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
本发明的药物固体制剂包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00062
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c)至少一种选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素的成分。
在本发明中，包含具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素作为成分(c)的固体制剂称为固体制剂A；包含羧甲基纤维素作为成分(c)的必需成分的固体制剂称为固体制剂B；包含羧甲基淀粉钠作为成分(c)的必需成分的固体制剂称为固体制剂C；包含交聚维酮作为成分(c)的必需成分的固体制剂称为固体制剂D。
下面按顺序说明固体制剂A、固体制剂B、固体制剂C和固体制剂D。
固体制剂A
如上所述，本发明的固体制剂A包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00071
和/或其盐(苯并氮杂
Figure G2008800210799D00072
化合物)；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-1)具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素。
(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00073
化合物
该苯并氮杂
Figure G2008800210799D00074
化合物是由下面的通式(1)代表的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00075
和/或其盐。
Figure G2008800210799D00076
苯并氮杂
Figure G2008800210799D00077
的盐指，例如，通过将药理学上相容的酸或碱性化合物与通式(1)代表的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00078
混合而获得的盐。
与苯并氮杂
Figure G2008800210799D00079
成盐的碱性化合物的例子包括金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙；碱金属碳酸盐，如碳酸钠；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠；和碱金属的醇盐，如甲醇钠或乙醇钾。
与苯并氮杂
Figure G2008800210799D000710
成盐的酸的例子包括无机酸，如硫酸、硝酸、盐酸或氢溴酸；和有机酸，如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸或苯甲酸。
苯并氮杂化合物的例子包括苯并氮杂
Figure G2008800210799D000712
的溶剂化物，如水合物和乙醇化物(ethanolates)。
作为苯并氮杂
Figure G2008800210799D00081
化合物的成分(a)可以选自各种多晶型(crystalpolymorphisms)。此外，还有本发明的苯并氮杂化合物的各种立体异构体和光学异构体。也可以使用它们作为成分(a)。
这些作为本发明的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00083
化合物使用的各种物质可以单独使用或组合使用。更具体地说，本发明的苯并氮杂化合物包括至少一种选自7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00085
及其盐的成分。
本发明的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00086
化合物可以由任何公知的方法产生，例如，日本未经审查的专利公布1992-154765或1999-21 241所公开的方法。
(b)羟丙基纤维素
成分(b)是包含大约50重量％或更大量、优选大约53-80重量％的羟丙基的水溶性纤维素醚。成分(b)是具有下面的通式(2)代表的重复单元的化合物。
Figure G2008800210799D00087
其中，R1、R2和R3各自代表氢原子或以下基团：
(m是一个不小于1的整数)。
包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素可以是上述通式(2)代表的任何化合物。然而，在2％水溶液的情况下，该水溶液在20℃下的粘度优选为2-10cps，更优选3-6cps。
用于本发明的包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素可以通过公知的方法产生，或者可以选自市售的产品。包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素的市售商品的例子包括″HPC-L″、″HPC-SL″和″HPC-SSL″(Nippon Soda Co.Ltd.)及″Klucel EF″(Hercules)。
(c-1)低取代羟丙基纤维素
低取代羟丙基纤维素是包含大约5-16重量％、优选大约10-13重量％的羟丙氧基的纤维素。
低取代羟丙基纤维素的平均粒径大约为30-70μm，优选45-65μm。
此外，低取代羟丙基纤维素的90％累积粒径一般为大约100-200μm，优选150-200μm。
落入上述范围的平均粒径和90％累积粒径确保固体制剂的崩解性质。
例如，可以通过日本药典的方法测量低取代羟丙基纤维素的含量。
此外，可以使用激光衍射型粒径分布分析仪，通过干燥方法，测量低取代羟丙基纤维素的颗粒分布和平均粒径。产生的值用于确定90％累积粒径。
为了确保崩解性质，低取代羟丙基纤维素优选具有低的水溶物含量(water soluble content)。水溶物含量优选为大约3％或以下。
用于本发明的低取代羟丙基纤维素可以通过公知方法产生，或者可以选自市售的产品。低取代羟丙基纤维素的市售商品的例子包括″LH-11″、″LH-21″和″LH-B1″(Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.)。
(c-1)低取代羟丙基纤维素可以与其它崩解剂一起使用，只要本发明的效果不受影响。在这种情况下，多种崩解剂可与羟丙基纤维素一起使用。
此外，(c-1)低取代羟丙基纤维素不仅用作崩解剂，而且用作其它种类的试剂，如粘合剂、稀释剂或其它添加剂。
(c-1)低取代羟丙基纤维素是优选的，因为它与药物相容，也容易处理。
固体制剂A中的(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00091
化合物的含量没有特别限制，且可以范围广泛。含量一般是大约0.01-95重量％，优选大约0.05-65重量％，更优选大约0.1-50重量％。
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素的含量一般是(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00101
化合物的重量的大约0.01-2倍，优选大约0.1-1.5倍，尤其优选大约0.2-1倍。
固体制剂A中的(c-1)低取代羟丙基纤维素的含量一般是大约1-1 5重量％，优选大约2-13重量％，更优选大约3-12重量％。此含量范围确保需要的崩解性质。
(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00102
化合物和(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素以非晶形组合物的形式包含在固体制剂A中。
其它成分
除了上述成分(a)、(b)和(c-1)，本发明的固体制剂A还可含有其它常规的用于药物固体制剂的成分，如稀释剂、粘合剂、pH调节剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、矫正物(corrective substances)或香料。这些成分的含量在不损害本发明的效果的范围内。
固体制剂A可以是粉末、颗粒、片剂、丸剂、胶囊等形式。
其中，鉴于易于给药的益处，本发明优选粉末、颗粒、胶囊或片剂的形式。特别优选片剂形式。
固体制剂A的生产方法
本发明的固体制剂A的生产方法包括以下步骤1、2和3。
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00103
和/或其盐(苯并氮杂
Figure G2008800210799D00104
化合物)和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与低取代羟丙基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
下面详细步骤1、步骤2和步骤3。
步骤1
步骤1是从苯并氮杂
Figure G2008800210799D00105
化合物和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物的过程。非晶形组合物可以由多种方式生成，包括以下方式。
i)将苯并氮杂化合物和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素溶于有机溶剂，然后通过已知方法蒸馏出有机溶剂，以获得非晶形组合物的固体复合物(例如，粉末)。
ii)也可以使用热熔捏和(heat-melt kneading)技术生产非晶形组合物，例如，使用双螺杆挤压机(two-screw extruder)。这种不使用有机溶剂的方法具有如低环境污染风险和高生产效率的优点。
iii)还可以使用超声片剂生产机(旋转式压片机、压缩成型机等)来生产非晶形组合物。
当在步骤1中使用有机溶剂时，可以使用溶解包含苯并氮杂
Figure G2008800210799D00112
和50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素的任何常规已知的有机溶剂。有机溶剂的例子包括低级醇，如甲醇、乙醇或异丙醇；酮类，如丙酮、甲基乙基酮；卤代烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳；以及它们的混合溶剂。其中，就溶解度、蒸馏等而言，尤其优选低级醇和卤代烃的混合溶剂。特别优选二氯甲烷与甲醇和/或乙醇的混合溶剂。
当使用低级醇和卤代烃的混合溶液时，以大约99∶1至1∶99的重量比混合低级醇和卤代烃。当使用甲醇和/或乙醇与二氯甲烷的混合溶液时，以大约99∶1至1∶99、优选10∶90至40∶60的重量比混合甲醇和/或乙醇与二氯甲烷。可以向有机溶剂添加0.01-5重量％的水。
当在步骤1中使用有机溶剂时，可以通过蒸发法、喷雾干燥法、流化床干燥法或类似方法蒸馏出有机溶剂。优选喷雾干燥法。
本发明的非晶形组合物的形状没有特别的限制。非晶形组合物可以是粉末或一定大小的圆形或方形固体的形式。
步骤2
步骤2是将步骤1中由成分(a)和成分(b)生成的非晶形组合物与(c-1)低取代羟丙基纤维素混合的过程。混合方法没有特别的限制。例如，可以使用扩散混合器(容器旋转型)、对流混合器(机器搅拌型)、捏和机、气流型混合器或类似装置。
在非晶形组合物与成分(c-1)混合后，可以加入润滑剂。添加润滑剂产生一些效果，包括抑制在加工固体制剂成为片剂的后续步骤3中的障碍。
润滑剂的例子包括粉末阿拉伯树胶、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、水合二氧化硅、干燥氢氧化铝凝胶、脂肪酸甘油酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、氢化油、合成硅酸铝、氧化镁、小麦淀粉、白蜂蜡、重质无水硅酸、脂肪酸蔗糖酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)、硬脂酸镁、鲸蜡醇、明胶、滑石粉、碳酸镁、沉淀碳酸钙、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、硬脂、马铃薯淀粉、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚氧乙烯(160)、聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚乙二醇(macrogol)400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、黄蜂蜡、硅酸铝镁、甲基纤维素、一硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、硫酸钙和硫酸镁。
本发明的生产方法优选地在步骤1和步骤2之间包括使用造粒方法加工非晶形组合物成为颗粒的步骤1′，或在步骤2和步骤3之间包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤2′。
在步骤1′或步骤2′的造粒法中，优选使用稀释剂和粘合剂。
用于造粒法的稀释剂的例子包括L-天冬氨酸、麦芽糖浆粉、阿拉伯树胶、粉末阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸钠、预胶化淀粉、肌醇、乙基纤维素、乙烯和醋酸乙烯共聚物、赤藓糖醇、氯化钠、高岭土、酪蛋白、酪蛋白酸钠、果糖、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、水合二氧化硅、非晶形氧化硅水合物、琼脂、粉末琼脂、木糖醇、柠檬酸、甘氨酸、脂肪酸甘油酯、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、硅酸铝镁、硅酸钙、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、结晶纤维素和羧甲基纤维素钠、氢化油、小麦淀粉、醋酸钾、醋酸钙、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、氧化钛、氧化镁、β-环糊精、重质无水硅酸、酒石酸、脂肪酸蔗糖酯、氢氧化镁-氢氧化铝共沉淀物、氢氧化镁、硬脂醇、硬脂酸和硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧(40)酯、硬脂酸镁、纯化明胶、纯化虫胶、纯化尿素、蔗糖、失水山梨醇倍半油酸酯、鲸蜡醇、鲸蜡醇/十六烷醇、明胶、D-山梨醇、磷酸三钙、大豆氢化油、大豆卵磷脂、滑石粉、碳酸铵、碳酸钙、碳酸镁、低取代羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、糊精、玉米淀粉、二氧化硅、乳酸铝、乳酸钙、乳糖一水合物、白虫胶、绵白糖、马铃薯淀粉、结晶纤维素、羟丙基淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(hypromellose)2208、羟丙甲纤维素2906、羟丙甲纤维素2910、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、部分预胶化淀粉、普鲁兰(pullulan)、粉末蔗糖、粉末氢化麦芽糖淀粉糖浆、果胶、聚维酮、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚苯乙烯磺酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、麦芽糖醇、麦芽糖、麦芽糖一水合物、D-甘露醇、淀粉糖浆、无水柠檬酸、无水硅酸水合物、无水乳糖、无水硫酸钠、无水磷酸氢二钙、甲基丙烯酸共聚物LD、硅酸铝镁、甲基丙烯酸酯甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、单硬脂酸铝、甘油单硬脂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸、十二烷基硫酸钠、硫酸铝、硫酸钙、DL-苹果酸、磷酸一氢钙、磷酸氢二钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钙、磷酸二氢钠二水合物。
粘合剂的例子包括丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、支链淀粉、麦芽糖浆粉、阿拉伯树胶、粉末阿拉伯树胶、海藻酸钠、预胶化淀粉、乙基纤维素、粉末水解明胶、酪蛋白酸钠、果糖、羧基乙烯基聚合物、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水合二氧化硅、琼脂、氢化牛脂、粉末琼脂、瓜尔豆胶(guarGum)、甘油、轻质无水硅酸、结晶纤维素、氢化油、合成硅酸铝、聚[(2-氧-1吡咯烷基)乙烯]、共聚维酮(copolyvidone)、大米粉、小麦淀粉、聚醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、白蜂蜡、脂肪酸蔗糖酯、硬脂醇、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸聚烃氧(40)酯、纯化明胶、纯化虫胶、蔗糖、失水山梨醇倍半油酸酯、鲸蜡醇、虫胶、脂肪酸失水山梨醇酯、D-山梨醇、大豆卵磷脂、碳酸钙、低取代羟丙基纤维素、糊精、淀粉、玉米淀粉、黄蓍胶(tragacanth)、粉末黄蓍胶、乳糖一水合物、浓缩甘油、白虫胶、马铃薯淀粉、微晶纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素2208、羟丙甲纤维素2906、羟丙甲纤维素2910、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯共聚物、葡萄糖、部分预胶化淀粉、富马酸混合物、富马酸和硬脂酸和聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酸酯(polyvinyl acetal diethylamino acetate)和羟丙基甲基纤维素2910、普鲁兰、丙二醇、果胶、聚维酮、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚山梨醇酯80、聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酸酯、完全水解的聚乙烯醇、部分水解的聚乙烯醇、多聚磷酸钠、聚乙二醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、D-甘露醇、淀粉糖浆、黄蜂蜡、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、硅酸铝镁、偏磷酸钠、甲基纤维素、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
在本发明的生产方法中，通过在步骤1后进行步骤2，或在步骤2后进行步骤2′，可以提高包含低比例成分(a)的固体制剂中成分(a)的含量一致性。此外，因为固体制剂在造粒过程中致密化，改善了固体制剂向压片机冲模的填充。步骤1′或2′中的造粒方法没有特别的限制，且可以根据如目标剂型使用任何造粒方法。造粒方法的例子包括干造粒法和湿造粒法(例如，流化床造粒方法、捏和造粒方法等)。
步骤3
步骤3是加工步骤2获得的混合物成为固体制剂的步骤。
加工混合物成为固体制剂的方法取决于目标剂型。例如，当固体制剂剂型的目标剂型是片剂时，可以用压片机压缩混合物。压片方法的例子包括干压片法、湿压片法和外部润滑压片法等。
此外，固体制剂可以涂覆膜，以掩盖药物相关的味道或提高光稳定性。固体制剂A可以涂覆肠膜或缓释膜，以改变药物在胃肠道中的释放。
固体制剂B
本发明的固体制剂B包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00141
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-2)羧甲基纤维素。
下面详述成分(a)、(b)和(c-2)中的每一种。
(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00151
化合物
固体制剂B使用与固体制剂A相同的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00152
化合物。
(b)羟丙基纤维素
用于固体制剂B的羟丙基纤维素与用于固体制剂A的包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素相同。
(c-2)羧甲基纤维素
羧甲基纤维素可以通过一种公知的方法生产。此外，容易获得商品，如Nichirin Chemical Co.生产的“NS-300”。
固体制剂B可以包含不损害本发明的效果的范围内的其它崩解剂，与(c-2)羧甲基纤维素一起使用。在这种情况下，可以使用多种崩解剂。
(c-2)羧甲基纤维素不仅用作崩解剂，而且用作粘合剂、稀释剂或其它添加剂。
固体制剂B中的(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00153
化合物的含量没有特别的限制，且可以较大地变化，但含量一般是大约0.01-95重量％，优选大约0.05-65重量％，且更优选0.1-50重量％。
(b)包含至少50重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的比例一般是(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00154
化合物的0.01-2倍，优选0.1-1.5倍，尤其优选0.2-1倍。
固体制剂B中的(c-2)羧甲基纤维素的含量一般是7-15重量％，优选9-13重量％，更优选10-12重量％。此范围的含量确保需要的崩解性质。
在固体制剂B中，(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00155
化合物和(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素中的每种是非晶形形式。
其它成分
如同固体制剂A，除了成分(a)、(b)和(c-2)，固体制剂B还可以包含用于药物固体制剂的其它成分。这些成分的例子包括稀释剂、粘合剂、pH调节剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、调味剂或香料。
这些附加成分的含量属于不损害本发明的效果的范围。
如同固体制剂A，包含(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00161
化合物、(b)含有50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素和(c-2)羧甲基纤维素的固体制剂B可以是粉末、颗粒、片剂、丸剂、胶囊的形式。其中，鉴于易于制备和给药，本发明优选粉末、颗粒、胶囊和片剂的形式。特别优选片剂形式。
固体制剂B的生产方法
以与固体制剂A相同的方式制备固体制剂B，除了使用羧甲基纤维素代替低取代羟丙基纤维素。
固体制剂C
本发明的固体制剂C包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00162
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-3)羧甲基淀粉钠。
下面详述成分(a)、(b)和(c-3)中的每一种。
(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00163
化合物
固体制剂C使用与固体制剂A相同的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00164
化合物。
(b)羟丙基纤维素
用于固体制剂C的羟丙基纤维素与用于固体制剂A的包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素相同。
(c-3)羧甲基淀粉钠
羧甲基淀粉钠可以容易地作为商品获得，例如，″GLYCOLYS LV″(Roquette)和″Primojel″(DMV)。部分预胶化淀粉也可以被用作成分(c-3)。
部分预胶化淀粉可以容易地作为商品获得，例如，″PCS″(AsahiKasei Chemicals)、″Starch 1500″(Colorcon)或″LYCATAB C″(Roquette)。
羧甲基淀粉钠的平均粒径是，例如，不超过105μm，优选不超过80μm，更优选大约20-65μm。
部分预胶化淀粉的平均粒径是，例如，不超过150μm，优选不超过100μm，更优选大约15-85μm。
此外，对于室温水，部分预胶化淀粉的水溶物含量一般大约不超过20重量％，优选大约不超过10重量％，进一步优选大约1-4重量％。
此外，当作为固体制剂中的崩解剂少量使用时，不含金属的部分预胶化淀粉或类似物也显示相对满意的崩解性质。当崩解剂的含量小时，不含金属的部分预胶化淀粉因此可以用于本发明的固体制剂。
就崩解性质而言，随着崩解剂的含量增加，含金属的羧甲基淀粉钠变得比不含金属的部分预胶化淀粉更适合。
与此相反，不论其含量如何，就崩解性质而言，对于纤维素崩解剂，如上述的(c-1)低取代羟丙基纤维素或(c-2)羧甲基纤维素，不含金属的物质比含金属的物质更适合。
固体制剂C可以包含不损害本发明的效果的范围内的其它崩解剂，与(c-3)羧甲基淀粉钠一起使用。在这种情况下，可以使用多种崩解剂。
(c-3)羧甲基淀粉钠不仅用作崩解剂，而且用作粘合剂、稀释剂或另一种添加剂。
固体制剂B中的(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00171
化合物的含量没有特别的限制，且可以较大地变化，但含量一般是大约0.01-95重量％，优选大约0.05-65重量％，更优选0.1-50重量％。
(b)包含至少50重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的比例一般是(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00172
化合物的大约0.01-2倍，优选大约0.1-1.5倍，尤其优选大约0.2-1倍。
固体制剂C中的(c-3)羧甲基淀粉钠的含量一般是大约0.5-15重量％，优选大约1-10重量％，更优选大约1-5重量％。此范围内的含量确保需要的崩解性质。
当使用部分预胶化淀粉作为成分(c-3)时，含量没有特别的限制；但是基于固体制剂的总量，含量一般是大约1-15重量％，优选大约2-10重量％，更优选大约3-7重量％。
其它成分
如同固体制剂A，除了成分(a)、(b)和(c-3)，固体制剂C还可以包含用于药物固体制剂的其它成分。这些成分的例子包括稀释剂、粘合剂、pH调节剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、调味剂或香料。
这些附加成分的含量属于不损害本发明的效果的范围。
如同固体制剂A，包含(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00181
化合物、(b)含有50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素和(c-3)羧甲基淀粉钠的固体制剂C可以是粉末、颗粒、片剂、丸剂或胶囊的形式。其中，由于易于制备和给药，本发明优选粉末、颗粒、胶囊和片剂。特别优选片剂。
固体制剂C的生产方法
以与固体制剂A相同的方式制备固体制剂C，除了使用羧甲基淀粉钠代替低取代羟丙基纤维素。
固体制剂D
本发明的固体制剂D包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure G2008800210799D00182
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-4)交聚维酮。
下面详述成分(a)、(b)和(c-4)中的每一种。
(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00183
化合物
用于固体制剂D的苯并氮杂
Figure G2008800210799D00184
化合物与用于固体制剂A的苯并氮杂化合物相同。
(b)羟丙基纤维素
用于固体制剂D的羟丙基纤维素与用于固体制剂A的包含50重量％或更大量的羟丙基的羟丙氧基纤维素相同。
(c-4)交聚维酮
交聚维酮指一种合成的不溶于水的交联的N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。
固体制剂D中的(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00186
化合物的含量没有特别的限制，且可以较大地变化，但含量一般是大约0.01-95重量％，优选大约0.05-65重量％，更优选0.1-50重量％。
(b)包含至少50重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的比例一般是(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00187
化合物的大约0.01-2倍，优选大约0.1-1.5倍，尤其优选大约0.2-1倍。
固体制剂D中的(c-4)交聚维酮的含量一般是大约2-15重量％，优选大约3-12重量％，更优选大约3-10重量％。此范围内的含量确保需要的崩解性质。
除了(c-4)交聚维酮外，固体制剂D还可以包含用于药物固体制剂的其它崩解剂。在这种情况下，可以使用多种崩解剂。(c-4)交聚维酮不仅用作崩解剂，也用作粘合剂、稀释剂或另一种添加剂。
其它成分
除了成分(a)、(b)和(c-4)，固体制剂D还可以包含用于药物固体制剂的其它成分。这些成分的例子包括稀释剂、粘合剂、pH调节剂、吸收促进剂、润滑剂、着色剂、调味剂或香料。这些附加成分的含量属于不损害本发明的效果的范围。
包含(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00191
化合物、(b)含有50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素和(c-4)交聚维酮的固体制剂D可以是粉末、颗粒、片剂、丸剂或胶囊的形式。其中，由于易于制备和给药，本发明优选粉末、颗粒、胶囊或片剂的形式。特别优选片剂。
固体制剂D的生产方法
以与固体制剂A相同的方式制备固体制剂D，除了使用交聚维酮代替低取代羟丙基纤维素。
本发明的固体制剂A-D的剂型的每个单位，优选包含量为大约0.1-120mg、优选大约1-90mg、更优选大约5-60mg的(a)苯并氮杂化合物作为活性成分。
根据用途、包括年龄和性别的病人情况、疾病程度等，确定固体制剂A-D的剂量。一般地，作为活性成分的(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00193
化合物的每天的量为大约0.02-2mg/kg病人体重。
发明效果
本发明的药物固体制剂显示优良的崩解性质和良好的溶解性，导致有效成分在胃肠道中的充分的吸收性。
特别地，本发明的固体制剂A确保极其优良的崩解性质和良好的溶解性，导致有效成分在胃肠道中的充分的吸收性。
此外，在片剂形式中，本发明的固体制剂A确保产品的均一的崩解性质，从而降低产品之间崩解时间的差异。因此，预计固体制剂A显示最佳的不变的药理学作用，因而是最优选的。
本发明的方法产生具有这些有益特征的药物固体制剂。
实施本发明的最佳方式
下面参照参考实施例、实施例、比较实施例和实验实施例，更具体地说明本发明；但是，本发明并不仅限于这些实施例。
参考实施例1(非晶形粉末的制备)
将100g的7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂(下文称为“主要成分”)与50g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素(HPC-SL；Nippon Soda Co.Ltd.)溶于1,390g二氯甲烷和350g乙醇的混合溶液。用ODT-8喷雾干燥器(Ohkawara Kakohki Co.，Ltd.)处理该溶液，然后立即用LCV-232真空干燥器(Tabai Espec Corporation)干燥，以制备非晶形粉末。
参考实施例2(颗粒物质的制备)
混合135g的非晶形粉末、222g的乳糖一水合物、60g的玉米淀粉和60g的结晶纤维素，并把混合物置于Multiplex MP-01搅拌流化床造粒干燥机(Powrex Corporation)中。用240g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素(HPC-SL；Nippon Soda Co.Ltd.)的5w/v％水溶液进行流化床造粒，接着干燥。由此获得颗粒物质。
在下面的实施例和比较实施例中，使用以下产品作为成分(c)。
成分(c)
·低取代羟丙基纤维素(平均粒径为45-65μm，90％累积粒径为150-200μm；羟丙氧基的含量＝10.0-12.9重量％)(LH-11；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)
·低取代羟丙基纤维素(平均粒径为35-55μm，90％累积粒径为100-150μm；羟丙氧基的含量＝10.0-12.9重量％)(LH-21；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)
·低取代羟丙基纤维素(平均粒径为17-23μm，90％累积粒径为40-100μm；羟丙氧基的含量＝10.0-12.9重量％)(LH-31；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)
·低取代羟丙基纤维素(平均粒径为45-65μm和90％累积粒径为100-150μm；羟丙氧基的含量＝10.0-12.9重量％)(LH-B1；Shin-EtsuChemical Co.，Ltd.)
·羧甲基纤维素((羧甲基纤维素)NS-300；Nichirin ChemicalIndustries Ltd.)
·羧甲基淀粉钠(Primojel；DMV；在用63μm的筛过筛后，5％或更少的微粒保留在筛上)
·部分预胶化淀粉(PCS PC-10；Asahi Kasei Chemicals；平均粒径为70μm，水溶物含量不超过3重量％)
·交聚维酮(Polyplasdone XL；ISP；平均粒径为75μm)
·羧甲基纤维素钙((羧甲基纤维素钙)ECG-505；Nichirin ChemicalIndustries，Ltd.)
·交联羧甲基纤维素钠((交联羧甲基纤维素钠)Ac-Di-Sol；FMCInternational)
实施例1
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.3g的LH-11和0.3g硬脂酸镁。使用Autograph AG-I通用测试仪(Universal TestingInstruments)(Shimadzu Corporation)，以20毫米/分钟的压缩率、在6kN的压缩速度下生产大约84mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂(直径6mm)。
扁平片剂中的LH-11的含量是1.2重量％。
实施例2
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.4g的LH-11和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-11的含量是5.2重量％。
实施例3
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、2.9g的LH-11和0.4g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-11的含量是10.3重量％。
实施例4
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、4.4g的LH-11和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约97mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-11的含量是14.9重量％。
实施例5
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的LH-21和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-21的含量是5.2重量％。
实施例6
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的LH-B1和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-B1的含量是5.2重量％。
比较实施例1
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约83mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
比较实施例2
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.1g的LH-31和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约84mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-31的含量是1.2重量％。
比较实施例3
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的LH-31和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的LH-31的含量是5.2重量％。
比较实施例4
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.3g的Ac-Di-Sol和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约84mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Ac-Di-Sol的含量是1.2重量％。
比较实施例5
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.3g的Ac-Di-Sol和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Ac-Di-Sol的含量是5.2重量％。
比较实施例6
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、2.9g的Ac-Di-Sol和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Ac-Di-Sol的含量是10.3重量％。
比较实施例7
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、4.4g的Ac-Di-Sol和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约97mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Ac-Di-Sol的含量是14.9重量％。
比较实施例8
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.3g的ECG-505和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约84mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的ECG-505的含量是1.2重量％。
比较实施例9
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.4g的ECG-505和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的ECG-505的含量是5.2重量％。
比较实施例10
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、2.9g的ECG-505和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的ECG-505的含量是10.3重量％。
比较实施例11
混合24.5g上述参考实施例2制备的颗粒物质、4.4g的ECG-505和0.3g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约97mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的ECG-505的含量是14.9重量％。
实验实施例1
每次使用6个片剂，根据日本药典公开的崩解测试方法(测试流体：水，没有圆盘(no disk))，检查实施例1-6和比较实施例1-11制备的相应片剂的崩解性质。
表1显示对于实施例1-6和比较实施例1-11的崩解测试的结果。
表1
扁平片剂 崩解时间(秒，均值±标准偏差)
实施例1(LH-11，1.2％) 70.8±5.8
实施例2(LH-11，5.2％) 63.7±3.9
实施例3(LH-11，10.3％) 52.8±2.4
实施例4(LH-11，14.9％) 60.5±2.0
实施例5(LH-21，5.2％) 79.8±10.7
实施例6(LH-B1，5.2％) 75.5±1.9
比较实施例1(没有崩解剂) 95.8±6.1
比较实施例2(LH-31，1.2％) 104.7±6.2
比较实施例3(LH-31，5.2％) 130.3±37.4
比较实施例4(Ac-Di-Sol，1.2％) 92.3±3.0
比较实施例5(Ac-Di-Sol，5.2％) 161.3±12.0
比较实施例6(Ac-Di-Sol，10.3％) 163.8±3.5
比较实施例7(Ac-Di-Sol，14.9％) 188.0±3.8
比较实施例8(ECG-505，1.2％) 85.5±3.9
比较实施例9(ECG-505，5.2％) 100.5±5.1
比较实施例10(ECG-505，10.3％) 130.3±4.5
比较实施例11(ECG-505，14.9％) 170.0±5.1
表1揭示了如下结论。
对于使用LH-31(低取代羟丙基纤维素(17-23μm的平均粒径和40-100μm的90％累积粒径))的比较实施例2和3的片剂，崩解时间长于不含崩解剂的比较实施例1。
比较实施例4中的含有1.2重量％的Ac-Di-Sol(交联羧甲基纤维素钠)的片剂和比较实施例8中的含有1.2重量％的ECG-505(羧甲基纤维素钠)的片剂的崩解时间比比较实施例1中的不含任何崩解剂的片剂的崩解时间略短。然而，通过提高片剂中的Ac-Di-Sol和ECG-505的比例至5.2重量％、10.3重量％和14.9重量％(比较实施例5-7和比较实施例9-11)，崩解时间明显延长。
虽然已知比较实施例4-7中使用的Ac-Di-Sol和比较实施例8-11中使用的ECG-505是优良的崩解剂，但是使用这些崩解剂代替用于本发明的崩解剂的片剂显示不充分的崩解性质。此外，随着其量增加，崩解性质明显下降。
相反，如表1所示，相比比较实施例1-11，使用LH-11作为崩解剂的实施例1-4的崩解时间明显较短，且获得需要的崩解性质。
此外，使用LH-21作为崩解剂的实施例5的固体制剂的崩解时间比不含任何崩解剂的比较实施例1短，且获得需要的崩解性质。
更进一步，使用LH-B1作为崩解剂的实施例6的固体制剂的崩解时间比不含任何崩解剂的比较实施例1短。由此获得需要的崩解性质。
实验实施例2
表2显示在上述实验实施例1中测定的，实施例2、5、6和比较实施例3中各6个固体样品(1-6号)的崩解时间的平均值和变异(variation)。
表2
Figure G2008800210799D00261
如表2所示，使用LH-11作为崩解剂的实施例2中崩解时间的变异是3.9秒，使用LH-21作为崩解剂的实施例5中崩解时间的变异是10.7秒，使用LH-B1作为崩解剂的实施例6中崩解时间的变异是1.9秒。也就是说，对于所有实施例2、5和6的片剂，崩解时间的变异很小；更具体地说，这些实施例的片剂确保均一的药理学作用。
同时，使用LH-31的比较实施例3中崩解时间的变异是37.4秒，这是非常大的。
实施例7
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的NS-300和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的NS-300的含量是5.2重量％。
实施例8
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.0g的NS-300和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的NS-300的含量是10.3重量％。
实验实施例3
使用根据日本药典的崩解测试方法(测试流体：水，没有圆盘)，对实施例7和8的各6个固体样品进行崩解测试。
表3显示对于实施例7和8的崩解测试的结果。
表3
崩解时间(秒，均值±标准偏差)
实施例7(NS-300，5.2％) 88.8±7.0
实施例8(NS-300，10.3％) 55.2±15.1
表3揭示了以下结论。
使用NS-300作为崩解剂的实施例7和8的固体制剂的崩解时间比不合任何崩解剂的比较实施例1(见表1所示)短，且获得需要的崩解性质。
特别地，在每个片剂中使用10.3重量％的NS-300的实施例8的崩解时间明显短于比较实施例1-11的崩解时间。因此实施例8的崩解性质是优良的。
实施例9
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.1g的Primojel和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约84 mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Primojel的含量是1.2重量％。
实施例10
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的Primojel和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Primojel的含量是5.2重量％。
实施例11
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.0g的Primojel和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Primojel的含量是10.3重量％。
实施例12
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的PCS PC-10和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的PCS PC-10的含量是5.2重量％。
实施例13
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.0g的PCS PC-10和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的PCS PC-10的含量是10.3重量％。
实验实施例4
使用根据日本药典的崩解测试方法(测试流体：水，没有圆盘)，对实施例9-13中的各6个固体样品进行崩解测试。
表4显示对于实施例9-13的崩解测试的结果。
表4
崩解时间(秒，均值±标准偏差)
实施例9(Primojel，1.2％) 58.8±7.4
实施例10(Primojel，5.2％) 65.2±4.2
实施例11(Primojel，10.3％) 72.2±7.4
实施例12(PCS PC-10，5.2％) 87.2±5.3
实施例13(PCS PC-10，10.3％) 92.5±2.9
表4揭示了以下结论。
使用Primojel(羧甲基淀粉钠)作为崩解剂的实施例9-11的固体制剂的崩解时间比不含任何崩解剂的比较实施例1短，且获得需要的崩解性质。
特别地，相比比较实施例1-11，使用1.2重量％Primojel作为崩解剂的实施例9的崩解时间明显较短。因此实施例9的崩解性质是优良的。
此外，使用PCS PC-10(部分预胶化淀粉)作为崩解剂的实施例12和13的固体制剂的崩解时间比不含崩解剂的比较实施例1短，且获得需要的崩解性质。
实施例14
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.1g的PolyplasdoneXL和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约84mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Polyplasdone XL的含量是1.2重量％。
实施例15
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、0.5g的PolyplasdoneXL和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约87mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Polyplasdone XL的含量是5.2重量％。
实施例16
混合8.2g上述参考实施例2制备的颗粒物质、1.0g的PolyplasdoneXL和0.1g硬脂酸镁。以与实施例1相同的方式，生产大约92mg重量的含有15mg主要成分的扁平片剂。
扁平片剂中的Polyplasdone XL的含量是10.3重量％。
实验实施例5
使用根据日本药典的崩解测试方法(测试流体：水，没有圆盘)，对实施例14-16中的各6个固体样品进行崩解测试。
表5显示对于实施例14-16的崩解测试的结果。
表5
崩解时间(秒，均值±标准偏差)
实施例14(Polyplasdone XL，1.2％) 80.5±19.9
实施例15(Polyplasdone XL，5.2％) 73.5±6.6
实施例16(Polyplasdone XL，10.3％) 53.8±3.4
表5揭示了以下结论。
使用Polyplasdone XL(交聚维酮)作为崩解剂的实施例14-16的固体制剂的崩解时间比比较实施例1-11短，且获得需要的崩解性质。
特别地，使用包含10.3重量％Polyplasdone XL的固体制剂的实施例1 6的崩解时间明显较短。因此实施例16的崩解性质是优良的。
实施例17
混合270g参考实施例1获得的非晶形粉末、50.5g的乳糖一水合物、60g的玉米淀粉和60g的结晶纤维素，并把混合物置于MultiplexMP-01搅拌流化床造粒干燥机(Powrex Corporation)中。用240g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的5w/v％水溶液进行流化床造粒，接着干燥。因此以与参考实施例2相同的方式获得颗粒物质。将获得的颗粒物质与27g的LH-11、0.48g的FDC blue No.2铝色淀(aluminum lake)和6g的硬脂酸镁混合，以制备用于片剂的颗粒。以40rpm的转速和在900kg的压缩力下，使用旋转式压片机(RotaryTabletting Machine)12HUK-AWC(Kikusui Seisakusho Ltd.的产品)，用获得的颗粒生产扁平片剂。每个片剂大约重162mg，直径为8mm，并包含60mg的主要成分。每个片剂中的LH-11的含量为5.6重量％。
实施例18
混合112.5g参考实施例1获得的非晶形粉末、184.6g的乳糖一水合物、50g的玉米淀粉和50g的结晶纤维素，并把混合物置于MultiplexMP-01搅拌流化床造粒干燥机(Powrex Corporation)中。用200g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的5w/v％水溶液进行流化床造粒，接着干燥。因此以与参考实施例2相同的方式获得颗粒物质。将获得的颗粒物质与22.5g的LH-11、0.43g的FDC blue No.2铝色淀和5g的硬脂酸镁混合，以制备用于片剂的颗粒。以40rpm的转速和在900kg的压缩力下，使用旋转式压片机12HUK-AWC(Kikusui Seisakusho Ltd.的产品)，用获得的颗粒生产扁平片剂。每个片剂大约重174mg，直径为8mm，并包含30mg的主要成分。每个片剂中的LH-11的含量为5.2重量％。
实施例19
以40rpm的转速和在900kg的压缩力下，使用旋转式压片机12HUK-AWC(Kikusui Seisakusho Ltd.的产品)，用实施例18获得的颗粒生产扁平片剂。每个片剂大约重87mg，直径为6mm，并包含15mg的主要成分。每个片剂中的LH-11的含量为5.2重量％。
实施例20
混合56.3g参考实施例1获得的非晶形粉末、255.8g的乳糖一水合物、50g的玉米淀粉和50g的结晶纤维素，并把混合物置于MultiplexMP-01搅拌流化床造粒干燥机(Powrex Corporation)中。用200g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的5w/v％水溶液进行流化床造粒，接着干燥。因此以与参考实施例2相同的方式获得颗粒物质。将获得的颗粒物质与22.5g的LH-11、0.45g的FDC blue No.2铝色淀和5g的硬脂酸镁混合，以制备用于片剂的颗粒。以50rpm的转速和在1000kg的压缩力下，使用旋转式压片机12HUK-AWC(Kikusui Seisakusho Ltd.产品)，用获得的颗粒生产扁平片剂。每个片剂大约重180mg，直径为8mm，并包含15mg的主要成分。每个片剂中的LH-11的含量为5.0重量％。
实施例21
混合33.75g参考实施例1获得的非晶形粉末、350.25g的乳糖一水合物、60g的玉米淀粉和60g的结晶纤维素，并把混合物置于MultiplexMP-01搅拌流化床造粒干燥机(Powrex Corporation)中。用240g包含53-78重量％的羟丙氧基的羟丙基纤维素的5w/v％水溶液进行流化床造粒，接着干燥。因此以与参考实施例2相同的方式获得颗粒物质。将获得的颗粒物质与27g的LH-11和6g的硬脂酸镁混合，以制备片剂颗粒。以50rpm的转速和在1000kg的压缩力下，使用旋转式压片机12HUK-AWC(Kikusui Seisakusho Ltd.的产品)，用获得的颗粒生产扁平片剂。每个片剂大约重183mg，直径为8mm，并包含7.5mg的主要成分。每个片剂中的LH-11的含量为4.9重量％。
工业应用
本发明的药物固体制剂包含(a)苯并氮杂
Figure G2008800210799D00321
化合物、(b)含有50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素和崩解剂，该崩解剂可以是(c-1)低取代羟丙基纤维素、(c-2)羧甲基纤维素、(c-3)羧甲基淀粉钠或(c-4)交聚维酮。使用这种组合物，本发明的药物固体制剂能够确保优良的崩解性质和良好的溶解性，导致有效成分通过胃肠道的充分吸收性。因此本发明的药物固体制剂在医疗领域具有许多用途。本发明的生产方法提供了具有这些优良特性的药物固体制剂。

Claims (17)

1.一种药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790002C1
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c)至少一种选自羧甲基纤维素、羧甲基淀粉钠、交聚维酮和具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素的成分。
2.一种药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790002C2
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-1)具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素。
3.如权利要求2所述的药物固体制剂，其中，所述低取代羟丙基纤维素具有45-65μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径。
4.如权利要求2所述的药物固体制剂，其中，所述药物固体制剂是片剂的形式。
5.如权利要求2所述的药物固体制剂，其通过包括以下步骤的方法获得：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790002C3
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
6.如权利要求5所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
7.如权利要求5所述的药物固体制剂，其生产方法在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
8.一种生产如权利要求2所述的药物固体制剂的方法，该方法包括：
步骤1：从7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790003C1
和/或其盐和包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素生成非晶形组合物；
步骤2：将步骤1获得的非晶形组合物与具有30-70μm的平均粒径和100-200μm的90％累积粒径的低取代羟丙基纤维素混合；和
步骤3：加工步骤2获得的混合物成为固体制剂。
9.如权利要求8所述的方法，其中，通过加工步骤2获得的混合物成为片剂进行步骤3。
10.如权利要求8或9所述的方法，在步骤1和步骤2之间进一步包括使用造粒方法加工步骤1获得的非晶形组合物成为颗粒的步骤。
11.如权利要求8或9所述的方法，在步骤2和步骤3之间进一步包括使用造粒方法加工步骤2获得的混合物成为颗粒的步骤。
12.一种药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790003C2
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-2)羧甲基纤维素。
13.如权利要求12所述的药物固体制剂，其中，所述羧甲基纤维素的含量占药物固体制剂的总量的7-15重量％。
14.一种药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure A2008800210790003C3
和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-3)羧甲基淀粉钠。
15.如权利要求14所述的药物固体制剂，其中，所述羧甲基淀粉钠的含量占药物固体制剂的总量的0.5-15重量％。
16.一种药物固体制剂，包含：
(a)7-氯-5-羟基-1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂和/或其盐；
(b)包含50重量％或更大量的羟丙氧基的羟丙基纤维素；和
(c-4)交聚维酮。
17.如权利要求16所述的药物固体制剂，其中，所述交聚维酮的含量占药物固体制剂的总量的2-15重量％。
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