KR101606950B1

KR101606950B1 - 케토프로펜리신염을 함유하는 수성 첩부제

Info

Publication number: KR101606950B1
Application number: KR1020107023595A
Authority: KR
Inventors: 마사히로 이나즈키
Original assignee: 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
Priority date: 2008-03-25
Filing date: 2009-03-24
Publication date: 2016-03-28
Also published as: EP2266556A1; EP2266556B1; TWI419718B; EP2266556A4; CA2718755A1; WO2009119601A1; CA2718755C; TW200942275A; US9861598B2; US20110184066A1; AU2009230011A1; KR20100126826A; CN101977598A; CN101977598B; JP4879928B2; JP2009227640A

Abstract

케토프로펜을 함유하는 수성 첩부제에 있어서, 제조의 작업 효율을 향상시킬 뿐만 아니라, 케토프로펜의 보존 안정성 및 경피 흡수성이 우수한 수성 첩부제를 제공하는 것으로, 지지체와 지지체에 적층된 점착제 (고체) 층을 구비한 첩부제로서, 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 배합한 고체 중에, 주약 성분으로서 케토프로펜리신염을 완전히 용해시킨 상태에서 배합한 것을 특징으로 하는 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제로서, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 1000 으로 이루어지는 군에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 폴리에틸렌글리콜인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이다.

Description

케토프로펜리신염을 함유하는 수성 첩부제{WATER-BASED ADHESIVE SKIN PATCH COMPRISING KETOPROFEN LYSINE SALT}

본 발명은 활성 성분으로서 케토프로펜리신염을 함유하는 수성 첩부제 (貼付劑) 에 관한 것으로, 상세하게는, 물에 대한 용해도가 높은 케토프로펜의 리신 염을 활성 성분으로 하고, 고체 (膏體) 기제로서, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 사용한 수성 첩부제에 관한 것이다.

활성 성분으로서 항염증 활성을 갖는 케토프로펜을 함유하는 수성 첩부제가 몇 가지 알려져 있다 (특허문헌 1 및 2). 그러나, 활성 성분인 케토프로펜 자체는 물에 대한 용해도가 낮기 때문에, 수성 첩부제로서 고체 기제 중에 배합하는 경우에는 용해제 또는 분산제를 사용하여, 고체 중에 용해 또는 분산되어 있다.

그러한 용해제로는, 난용해성 약물에 대한 용해제로서 알려져 있는 크로타미톤, 지방산, 지방산 에스테르, 정유류, 다가 알코올, 계면 활성제, N-치환-o-톨루이딘 유도체 등, 특정 용해제를 들 수 있다 (특허문헌 3). 또, 분산제를 사용하는 방법으로는, 케토프로펜을 액상의 분산제에 분산하고 나서 산성 점착제 기제와 혼합하는 수단이 채용되어 있다 (특허문헌 4).

이들 제조 방법에 있어서는, 케토프로펜 자체의 물에 대한 용해성이 낮기 때문에, 그 제조법에 어느 정도의 연구를 할 필요가 있고, 제조의 작업 효율이 나쁘다는 기본적인 결점을 갖고 있었다.

즉, 케토프로펜을 용해시키기 위해 사용하는 이들 특정 용해제는, 일반적으로 친유성 용해제가 많아, 수성 첩부제의 제조시에 있어서, 이들 용해제를 다른 고체 성분에 첨가할 때, 주의하여 실시하지 않으면 친수성 고분자의 불용, 또는 친유성 용매의 분리 등, 첩부제의 물성에 대하여 바람직하지 않은 영향을 줄 가능성이 있다.

또, 기제 성분으로서 글리세린을 고농도로 배합한 종래의 케토프로펜 함유 수성 첩부제의 경우에는, 기제에 대한 케토프로펜의 용해성이 불충분하기 때문에 경피 흡수성이 낮고, 게다가 분자 중에 카르복실산기를 갖는 케토프로펜과 수산기를 갖는 다가 알코올 (예를 들어 글리세린), 저급 알코올, 멘톨 등의 용해제 사이에서, 수성 첩부제의 기제 성분인 유기산, 폴리아크릴산 등의 약산이 촉매가 되어, 비교적 낮은 온도에서도 에스테르화 반응이 진행되어, 보존 안정성이 낮다는 문제가 있었다.

특허문헌 5 에 있어서는, 분자 중에 카르복실산기를 갖는 케토프로펜을 함유하는 비스테로이드 소염 진통제를, 글리세린 및 탄소수 3 ∼ 30 의 글리콜에 용해 또는 분산시킴으로써, 안정화시키는 것이 제안되어 있다. 그러나, 특허문헌 5 에 기재된 종래의 첩부제에서도, 활성 성분으로서 케토프로펜을 배합하는 경우, 기제 성분으로서 글리세린을 사용하고 있기 때문에, 장기 안정성을 고려한 경우, 에스테르화 반응에 의한 보존 안정성의 저하가 우려된다.

또, 일반적으로 첩부제 고체 중에 약물이 분산 상태로 존재하면, 그 보존 안정성이 높아지지만, 그 반면, 약물 자체의 경피 흡수성이 낮아진다. 따라서, 활성 성분으로서 케토프로펜을 함유하고, 보존 안정성과 경피 흡수성이 모두 양호한 더 나은 개량품이 요망되고 있다.

일본 공개특허공보 소58-083623호 일본 공개특허공보 소61-275212호 국제공개공보 WO96/11022호 일본 공개특허공보 2006-104170호 일본 공개특허공보 2002-193793호

본 발명은 상기의 문제점을 해결하는 것으로, 케토프로펜을 함유하는 수성 첩부제에 있어서, 제조의 작업 효율을 향상시킬 뿐만 아니라, 케토프로펜의 보존 안정성 및 경피 흡수성이 우수한 수성 첩부제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자는, 이러한 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 활성 성분 (유효 성분) 으로서 케토프로펜의 염 또는 유도체 중에서도 물에 대한 용해도가 높은 케토프로펜리신염을 선택하고, 또한, 글리세린을 사용하지 않고, 상호 작용이 작은 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 기제 성분으로서 함유하는 고체 중에 용해시킴으로써, 제조상의 작업 효율이 높고, 케토프로펜의 경피 흡수성을 저해하지 않으며, 또 글리세린을 함유하지 않음으로써 보존 안정성이 양호한 수성 첩부제가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명의 기본적 양태는 지지체와 지지체에 적층된 점착제 (고체) 층을 구비한 첩부제로서, 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 배합한 고체 중에, 활성 성분으로서 케토프로펜리신염을, 완전히 용해된 상태에서 배합한 것을 특징으로 하는 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이다.

보다 바람직하게는, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 1000 으로 이루어지는 군에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 폴리에틸렌글리콜인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이다.

더욱 바람직하게는, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜의 배합량이 2 ∼ 30 ％ 인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이고, 보다 바람직한 본 발명은, 고체 성분이 케토프로펜리신염 0.1 ∼ 5 중량％, 물 30 ∼ 80 중량％, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜 2 ∼ 30 중량％, 수용성 고분자 3 ∼ 20 중량％, 보습제 10 ∼ 30 중량％, 다가 금속 화합물 0.001 ∼ 1 중량％ 로 이루어지는 것인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이다.

즉, 가장 바람직한 본 발명의 첩부제는 고체 성분으로서 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜 2 ∼ 30 중량％, 수용성 고분자 3 ∼ 20 중량％, 보습제 10 ∼ 30 중량％, 다가 금속 화합물 0.001 ∼ 1 중량％ 및 물 30 ∼ 80 중량％ 로 이루어지고, 활성 성분인 케토프로펜리신염 0.1 ∼ 5 중량％ 를 배합한 것인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제이다.

본 발명에 의해, 활성 성분으로서 물에 대한 용해도가 높은 케토프로펜리신염을 사용하고, 고체 성분으로서 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 배합한 고체 중에 용해시킴으로써, 제조 작업이 간편해지고, 또한 안정적으로 케토프로펜리신염을 배합하는 수성 첩부제가 제공된다.

본 발명에 의해, 종래의 용해형 또는 분산형의 수성 첩부제에서는 달성할 수 없었던, 높은 케토프로펜의 경피 흡수성 및 보존 안정성을 겸비한 수성 첩부제를 제공할 수 있게 되었다.

본 발명이 제공하는 케토프로펜리신염을 함유하는 수성 첩부제는 40 ℃ 이상의 고온과 같은 가혹한 조건에서도 장기 보존 안정성이 우수하다. 또한, 케토프로펜의 경피 흡수성도 우수하다.

이와 같은 우수한 효과가 얻어지는 이유는 반드시 분명한 것은 아니지만, 고체 성분으로서 사용하는 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜은, 다른 다가 알코올 등의 보습제를 배합한 제제와 비교하여, 고체 중에 생성된 프리체 (분자형) 의 케토프로펜을 용해시키는 능력이 높고, pH 3.5 ∼ 6.5 의 산성 영역에서도 케토프로펜에 대한 반응성이 낮기 때문에, 케토프로펜을 안정화시킨 것으로 생각된다.

즉, 본 발명은 일반적으로 수성 첩부제에 사용되고 있는 글리세린을 배합하지 않고, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 산성 점착제 기제에 케토프로펜리신염을 혼합함으로써, 케토프로펜을 용해 상태에서 안정적으로 배합할 수 있고, 그 결과, 보존 안정성이 우수한 것으로 생각된다.

도 1 은 본 발명의 시험예 2 에 따른, in vitro 에 의한 케토프로펜의 피부 투과량을 나타내는 그래프이다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제에 있어서, 활성 성분으로서 사용되는 케토프로펜리신염은 케토프로펜의 분자 내의 카르복실기가 염기성의 리신과 염 결합한 것으로, 케토프로펜과 비교하여 물에 대한 용해성이 매우 높아, 물에 직접 용해시킬 수 있기 때문에, 제조의 작업 효율이 높다는 특징이 있다.

본 발명의 수성 첩부제에 대한 케토프로펜리신염의 배합량은, 0.1 ∼ 5.0 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.3 ∼ 3.0 중량％ 이다. 즉, 배합량이 0.1 중량％ 미만에서는 충분한 약효가 얻어지지 않고, 한편, 배합량이 5.0 중량％ 를 초과하면, 과잉 투여에 의한 피부 자극 등의 폐해의 발현이나 경제성의 면에서 부적당하다.

본 발명의 수성 첩부제에 있어서는, 케토프로펜리신염을 용해시키기 위해서는 물이 바람직하게 사용된다. 물의 함유량은 고체 중량에 대하여 30 ∼ 80 중량％, 바람직하게는 40 ∼ 70 중량％ 이다. 함수량이 80 중량％ 를 초과한 경우에는, 고체 점도의 저하에 의한 보형성의 악화, 및 끈적거림 현상이 관찰된다. 또, 점착력이 현저하게 저하되어, 첩부 부위에 대한 접착성이 충분히 얻어지지 않아 바람직하지 않다. 한편, 30 중량％ 미만에서는, 고체 점도가 지나치게 높아져 고체를 지지체 및 라이너에 전연 (展延) 하여 첩부제화할 때의 작업성이 나빠진다. 또, 점착력이 지나치게 강해지기 때문에 벗길 때에 아프거나 피부 자극이 발생하여 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서는, 활성 성분인 케토프로펜리신염을 수용성 기제 중에 안정적으로 배합하기 위해, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜의 단독, 또는 2 종 이상의 조합이 사용된다.

그러한 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜로는, 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600, 폴리에틸렌글리콜 1000 이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 이다.

본 발명에 있어서는, 고체 성분으로서 글리세린을 사용하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 사용하는 것이 하나의 특징이다. 평균 분자량이 1000 보다 큰 폴리에틸렌글리콜을 배합한 경우에는, 그 융점이 40 ℃ 를 초과하기 때문에, 고체 성분으로서 배합하는 수용성 고분자를 충분히 분산시킬 수 없어, 고체 중에 반죽이 안 된 덩어리가 생성되는 등의 문제가 있기 때문에 바람직하지 않다.

상기 폴리에틸렌글리콜의 고체 조성 중에 대한 함유량은, 2 ∼ 30 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 ∼ 20 중량％ 이다. 즉, 함유량이 2 중량％ 미만에서는, 수성 첩부제 중에 생성된 프리체의 케토프로펜을 충분히 용해시킬 수 없다. 한편, 30 중량％ 를 초과하면 겔 표면에 유지할 수 없게 된 폴리에틸렌글리콜이 떠오르는 현상을 일으켜, 첩부시에 끈적거림이 발생한다는 문제가 발생한다.

이들 폴리에틸렌글리콜을 특별히 상기의 배합량으로 사용함으로써, 글리세린을 사용하지 않고, 케토프로펜을 수용성 기제 중에 안정적으로 용해시키고, 또한 고체의 유동성이 높아지고, 전연성이 우수하며, 초기 점착력이 양호한 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제를 형성할 수 있다.

본 발명이 제공하는 케토프로펜리신염을 함유하는 함수성 첩부제를 구성하는 기제 성분은 일반적으로 함수성 첩부제를 제조하는 경우에 사용되는 기제 성분이면 특별히 한정은 없고, 예를 들어, 수용성 고분자, 보습제, 부형제, 안정화제, 가교제, 항산화제, 청량화제 등을 적절히 배합할 수 있다.

수용성 고분자로는 예를 들어, 젤라틴, 가수 분해 젤라틴, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산 전분, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르복시비닐 폴리머, 메톡시에틸렌 무수 말레산 공중합체, N-비닐아세트아미드 공중합체, 잔탄검, 아라비아검 등을 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

상기 수용성 고분자의 고체 조성 중에 있어서의 함유량은, 3 ∼ 20 중량％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 ∼ 15 중량％ 이다. 함유량이 3 중량％ 미만에서는, 고체 점도가 지나치게 낮아 고체의 쳐짐 현상이 발생하여 첩부제로서 성형하기 어려워진다. 한편, 20 중량％ 를 초과하면 수용성 고분자가 고체 중에서 균일하게 용해되지 않아, 양호한 고체가 형성되지 않기 때문에 바람직하지 않다.

또, 보습제로는, 글리세린을 제외하는, 예를 들어, D-소르비톨액, 피롤리돈카르복실산염 등을 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용할 수 있고, 그 함유량은 10 ∼ 30 중량％ 가 바람직하다.

부형제로는 예를 들어, 카올린, 산화티탄, 무수 규산, 산화아연, 벤토나이트 등을 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

안정화제로는 예를 들어, 에데트산염, 타르타르산, 시트르산, 아황산수소나트륨 등을 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용할 수 있다.

고체 조성의 pH 는 피부 자극성의 면에서 pH 3.5 ∼ 6.5 의 범위가 바람직하고, 나아가서는 pH 4.0 ∼ 5.5 의 범위가 보다 바람직하다.

가교제로는 예를 들어, 건조 수산화알루미늄 겔, 합성 규산알루미늄, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트, 합성 하이드로탈사이트, 메타규산알루민산마그네슘, 규산알루민산마그네슘 등의 다가 금속 화합물 등을 단독으로 또는 2 종 이상의 조합으로 사용할 수 있다. 그 함유량은 그 종류에 따라 상이한데, 0.001 ∼ 1 중량％ 가 바람직하다.

항산화제로는 예를 들어, 아세트산토코페롤, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 토코페롤 등을 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.

청량화제로는 캠퍼, 티몰, 1-멘톨, N-에틸-p-멘탄-카르복시아미드, p-멘탄-3,8-디올, 1-이소풀레골, 1-멘틸글리세릴에테르 등의 1-멘톨 유도체 등을 들 수 있고, 이들은 1 종 단독으로 또는 2 종류 이상을 적절히 조합하여 사용할 수 있다. 또, 필요에 따라 방부제, 가소제, 유화제, 계면 활성제 등을 배합할 수 있다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제의 고체 두께는, 250 ∼ 1400 ㎛ 인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 300 ∼ 1000 ㎛ 이다. 또한, 상기의 고체 두께가 250 ㎛ 미만에서는 점착성이나 부착성의 지속이 저감되는 경향이 있고, 한편, 상기의 고체 두께가 1400 ㎛ 를 초과하면 응집력이나 보형성이 저하되는 경향이 있다.

고체 조성 표면을 피복하는 플라스틱 필름으로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 박리지 등의 단독 또는 첩합 (貼合) 한 것을 사용할 수 있고, 나아가서는 이들 표면에 실리콘 처리, 코로나 방전 처리, 요철 처리, 플라스마 처리 등을 실시한 것을 사용할 수 있다.

한편, 함수성 첩부제의 지지체로는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄, 레이온 등의 다공체, 발포체, 직포, 부직포, 나아가서는 필름 또는 시트와 다공체, 발포체, 직포, 부직포의 라미네이트품 등을 사용할 수 있다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제의 제조 방법은 특별히 한정은 없고 공지된 제조 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 구성으로 조성된 고체 조성을 지지체 상에 전연하고, 고체 조성 표면을 플라스틱 필름으로 피복함으로써, 케토프로펜리신염을 함유하는 수성 첩부제를 성형할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 :

하기 표 1 에 기재된 실시예 1 의 고체 조성에 기초하여, 이하의 순서에 따라 실시예 1 의 첩부제를 제조하였다.

하이드록시프로필셀룰로오스 0.5 g, 메틸파라벤 0.15 g, 에데트산나트륨 0.06 g, 디하이드록시알루미늄아미노아세테이트 0.06 g, 타르타르산 0.5 g, 카르멜로오스나트륨 4.5 g, 20 ％ 폴리아크릴산 수용액 20 g, 폴리아크릴산 부분 중화물 4 g, 폴리소르베이트 80 0.2 g, 70 ％ D-소르비톨액 25 g, 폴리에틸렌글리콜 200 15 g, 멘톨 0.5 g, 아세트산토코페롤 0.5 g, 폴리비닐알코올 0.5 g, 정제수 적당량을 균일하게 혼합하여 함수 겔을 조제하였다.

다음으로 정제수 적당량에 케토프로펜리신염 1.5 g 을 용해시킨 후, 먼저 조제한 함수 겔 중에 균일해지도록 혼합하여, 첩부제용 고체를 얻었다.

이 고체를, 폴리에틸렌 필름과 레이온 섬유의 라미네이트 부직포로 이루어지는 지지체에, 고체 중량이 300 g/㎡ 가 되도록 도포하고, 점착면을 폴리에스테르 필름으로 피복하고, 7 × 10 ㎝ 의 직사각형으로 타발 (打拔) 하여, 첩부제를 제조하였다.

실시예 2 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 3 :

하기 표 1 에 기재된 조성에 기초하여, 실시예 1 과 동일한 순서에 따라 실시예 2 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 3 의 첩부제를 제조하였다.

비교예 1 ∼ 3 의 첩부제에 있어서는, 폴리에틸렌글리콜 대신에 진한 글리세린을 사용한 것이다.

또한, 폴리에틸렌글리콜 1500 은 소수성이 높기 때문에 첩부제에 배합할 수 없었다.

시험예 1

상기의 실시예 1 ∼ 4 및 비교예 1 ∼ 3 에서 조제한 각 첩부제를, 5 장 1 봉지로 하여 알루미늄 봉지에 밀봉한 후, 40 ℃ 및 50 ℃ 조건하에서 1 개월간 보존하고, 보존 후의 각 제제 중에 있어서의 케토프로펜 함유량, 및 분해 생성물인 케토프로펜글리세린에스테르의 비율을, 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다.

얻어진 결과를 하기 표 2 및 표 3 에 나타냈다.

표 2 : 각 제제 중의 초기값에 대한 케토프로펜 함유량 (％)

표 3 : 각 제제 중의 분해 생성물인 케토프로펜글리세린에스테르의 백분율 (％)

표 2 및 표 3 에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리에틸렌글리콜을 사용한 본 발명의 수성 첩부제 (실시예 1 ∼ 4) 는, 글리세린을 사용한 첩부제 (비교예 1 ∼ 3) 에 비해 가혹한 조건하에서의 보존 안정성이 현저하게 우수한 것이 나타났다.

비교예 4 :

일본 공개특허공보 2002-193793호 (특허문헌 5) 에 기재된 실시예 2 를 참고로 하여, 단위 면적당의 케토프로펜 함량이 30 ㎎/140 ㎠ (케토프로펜의 환산량으로서 케토프로펜리신염이 47 ㎎/140 ㎠) 가 되도록, 표 4 에 기재된 조성에 기초하여, 실시예 1 과 동일한 순서에 따라 첩부제를 제조하였다.

비교예 5 :

유효 성분으로서 케토프로펜 (0.3 중량％ 함유) 을 배합한, 도공 중량이 714 g/㎡ 인 수성 첩부제 (시판품) 를 사용하였다.

실시예 5 및 6 :

비교예 4 및 5 와 동일하게, 단위 면적당의 케토프로펜 함량이 30 ㎎/140 ㎠ (케토프로펜의 환산량으로서 케토프로펜리신염 함량이 47 ㎎/140 ㎠) 가 되도록, 실시예 5 및 6 의 고체를, 표 4 에 기재된 조성에 기초하여, 실시예 1 과 동일한 순서에 따라 제조하고, 이 고체를 폴리에틸렌 필름과 레이온 섬유의 라미네이트 부직포로 이루어지는 지지체에 도포하고, 점착면을 폴리에스테르 필름으로 피복하고, 10 × 14 ㎝ 의 직사각형으로 타발하여, 각 첩부제를 제조하였다.

시험예 2 :

위스타계 수컷 래트 (6 ∼ 7 주령) 의 복부 적출 피부를, 프란츠형 확산 셀에 장착하고, 실시예 5 와 6, 및 비교예 4 와 5 의 제품을 각각 직경 16 ㎜ 의 원형 (케토프로펜으로서 0.43 ㎎ 함유) 으로 타발한 시험편을 확산 셀의 래트 피부 상부에 첩부하였다.

리셉터측에는 인산 완충 생리 식염수를 사용하고, 일정 시간마다 리셉터액을 채취하고, HPLC 를 사용하여 채취액 중의 케토프로펜 농도를 측정하고, 래트 피부를 통과하는 약물량을 구하였다.

시험 결과를 도 1 에 나타낸다.

그 결과로부터 판명되는 바와 같이, 실시예 5 및 6 의 수성 첩부제는 시판되는 파프제인 비교예 5 보다 높은 약물 투과량을 나타내어, 동등 이상의 양호한 약물 방출의 지속성이 확인되었다.

산업상 이용가능성

이상 기재된 바와 같이, 본 발명에 의해, 물에 대한 용해도가 높은 케토프로펜리신염을 활성 성분으로 하여, 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 배합한 고체 중에 용해시킴으로써, 제조 작업이 간편해지고, 또한 안정적으로 케토프로펜리신염을 배합한 수성 첩부제가 제공된다.

본 발명이 제공하는 수성 첩부제는, 종래의 용해형 또는 분산형의 수성 첩부제에서는 달성할 수 없었던, 높은 케토프로펜의 경피 흡수성 및 보존 안정성을 겸비한 것으로, 그 의료상의 유용성은 다대한 것이다.

Claims

글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜을 배합한 고체 (膏體) 중에, 활성 성분으로서 케토프로펜리신염을 용해 상태에서 배합한 것을 특징으로 하는 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제.
제 1 항에 있어서,
평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜이 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600 및 폴리에틸렌글리콜 1000 으로 이루어지는 군에서 선택된 1 종 또는 2 종 이상의 폴리에틸렌글리콜인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜의 배합량이 2 ∼ 30 ％ 인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
고체 성분으로서 글리세린을 함유하지 않고, 평균 분자량이 1000 이하인 폴리에틸렌글리콜 2 ∼ 30 중량％, 수용성 고분자 3 ∼ 20 중량％, 보습제 10 ∼ 30 중량％, 다가 금속 화합물 0.001 ∼ 1 중량％ 및 물 30 ∼ 80 중량％ 로 이루어지고, 활성 성분인 케토프로펜리신염 0.1 ∼ 5 중량％ 를 배합한 것인 케토프로펜리신염 함유 수성 첩부제.