CN1939893A - 赖氨酸酮洛芬及其制备方法 - Google Patents

赖氨酸酮洛芬及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1939893A
CN1939893A CN 200510086533 CN200510086533A CN1939893A CN 1939893 A CN1939893 A CN 1939893A CN 200510086533 CN200510086533 CN 200510086533 CN 200510086533 A CN200510086533 A CN 200510086533A CN 1939893 A CN1939893 A CN 1939893A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ketoprofen
lysine
methionin
hours
test
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200510086533
Other languages
English (en)
Inventor
马骉
孔双泉
姜桂荣
宋梦薇
张宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING SAISHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
BEIJING SAISHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING SAISHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING SAISHENG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN 200510086533 priority Critical patent/CN1939893A/zh
Publication of CN1939893A publication Critical patent/CN1939893A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Abstract

本发明提供了一种用于解热、镇痛、抗炎的赖氨酸酮洛芬及其制备方法,其是用赖氨酸和酮洛芬以1∶1的摩尔比成盐得到,与酮洛芬相比,所述赖氨酸酮洛芬保持并提高了酮洛芬的药效强度,解决了酮洛芬在水中溶解性,降低了其副作用,提高其安全性,增加了制剂的稳定性。

Description

赖氨酸酮洛芬及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氨基酸酮洛芬,尤其涉及赖氨酸酮洛芬及其制备方法。
本发明还涉及包含赖氨酸酮洛芬的药物组合物。
背景技术
酮洛芬及其手性对映体是一类2-芳基丙酸类非甾体抗炎药,其主要作用机制为可逆性抑制环氧酶和脂氧酶,从而抑制前列腺素和白三烯的生物合成,发挥解热、镇痛和抗炎作用亦有中枢止痛作用。临床主要用于治疗各种关节炎、术后疼痛及慢性癌痛等,其疗效优于布洛芬。
酮洛芬为有机酸类药物,难溶于水,体内半衰期仅1.6~1.9h,胃肠给药后主要分布于胃、小肠和肾内,所以对胃肠道的刺激作用较大,临床上主要的副作用为胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱等,少量患者发生胃肠道出血。为了增加溶解度、减少不良反应和提高生物利用度,近10年来,国内外学者对酮洛芬的新剂型及其制备工艺进行了深入研究,从而扩大酮洛芬临床应用范围。
中国专利申请02113592.4公开了具有镇痛抗炎的精氨酸酮洛芬及其制备方法,用精氨酸与酮洛芬成盐,并以结构式(I)表示的盐或相应的异构体。在该专利申请中,仅是将精氨酸酮洛芬与10%阿拉伯胶进行药效学比较,证明其具有镇痛、消炎作用,但尚不能得知精氨酸酮洛芬是否保持了酮洛芬的药效强度,也不能得知其是否具有较好的稳定性。
发明内容
针对上述技术问题,本发明的一个目的在于提供一种具有解热、镇痛、消炎功效的赖氨酸酮洛芬,其用赖氨酸与酮洛芬成盐,保持并提高了酮洛芬的药效强度,减小了临床上酮洛芬的副作用,并增加制剂的稳定性。
本发明的另一个目的在于提供所述赖氨酸酮洛芬的制备方法。
本发明的还一个目的在于提供包含所述赖氨酸酮洛芬的药物组合物。
根据本发明的一方面,本发明提供了一种赖氨酸酮洛芬,其是用赖氨酸和酮洛芬成盐得到,具有以下结构:
所述赖氨酸酮洛芬是用赖氨酸和酮洛芬或相应异构体成盐,解决了酮洛芬在水中溶解性,降低了其副作用,提高其安全性,增加了制剂的稳定性,且保持并提高了酮洛芬的药效强度,具有良好的解热、镇痛、抗炎功效。
本发明中赖氨酸和酮洛芬的摩尔比为1∶1。
所述赖氨酸可为L-赖氨酸、D-赖氨酸或D、L-赖氨酸。
所述酮洛芬包括酮洛芬及其相应的异构体,可为右旋酮洛芬、左旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
根据本发明的另一方面,本发明提供了一种赖氨酸酮洛芬的制备方法,其是由赖氨酸和酮洛芬成盐。
所述制备方法可为:在反应容器中先加入赖氨酸和蒸馏水,溶解后再加入酮洛芬,同时搅拌至溶液澄清,冷冻干燥,得到白色块状物或粉末,即为赖氨酸酮洛芬。
本发明中赖氨酸和酮洛芬的摩尔比为1∶1。
所述赖氨酸可为L-赖氨酸、D-赖氨酸或D、L-赖氨酸。
所述酮洛芬可为右旋酮洛芬、左旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
所述分段升温真空冷冻干燥条件为:20℃~-45℃,预冻2.5小时;-45℃~-40℃,升华3小时;-40℃~0℃,升华8小时;0℃~30℃,干燥8小时;30℃~35℃,干燥2.5小时;真空小于0.2Mbar,控制产品温度最高不超过35℃,搁板温度不超过40℃。
本发明通过解热试验、热板法镇痛试验、扭体法镇痛试验、二甲苯致炎法抗炎作用、异常毒性试验、安全性试验、家兔股四头肌刺激试验、影响因素试验等证明本发明利用赖氨酸和酮洛芬成盐,解决了酮洛芬在水中的溶解性,降低或消除胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱、胃肠道出血等副作用,提高了安全性;增加了制剂的稳定性,同时保证并提高了酮洛芬的解热、镇痛和抗炎的作用强度。
根据本发明的还一方面,本发明提供了一种用于镇痛、解热、抗炎的药物组合物,其包含赖氨酸酮洛芬以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
由于赖氨酸酮洛芬与酮洛芬相比,改善了水溶性,因此所述药物组合物可以为现有技术中适于不同给药途径的各种剂型,例如注射用制剂、口服制剂、粘膜给药制剂、透皮给药制剂等,具体地说,包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可复制粉剂或液体制剂(如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液)等。
为了更好地理解本发明的本质,下面通过对本发明较佳实施方式的描述,详细说明但不限制本发明。
具体实施方式
本发明所用试验材料,如无特别说明,均为市售购买产品。
赖氨酸酮洛芬的制备
【实施例1】
在反应容器中先加入73.06克(0.4mol)L-赖氨酸和1000ml蒸馏水,溶解后再加入101.7g(0.4mol)消旋酮洛芬,同时搅拌至溶液澄清,冷冻干燥,得到171.2克白色块状物或粉末,即为赖氨酸酮洛芬,收率为98.0%,纯度为99.2%。
冷冻干燥条件为:20℃~-45℃,预冻2.5小时;-45℃~-40℃,升华3小时;-40℃~0℃,升华8小时;0℃~30℃,干燥8小时;30℃~35℃,干燥2.5小时;真空小于0.2Mbar,控制产品温度最高不超过35℃,搁板温度不超过40℃。
赖氨酸酮洛芬的药效学试验
【实施例2】解热试验
取体重1.6~2.0kg地家兔50只,雌雄各半,随机分组,每组10只,灌胃(ig)。阴性对照组(生理盐水1ml/kg)、阳性对照组(酮洛芬20mg/kg))、赖氨酸酮洛芬低剂量组(3.0mg/kg))、中剂量组(20mg/kg))、高剂量组(80mg/kg))。测量家兔正常体温后,静脉注射灭活大肠杆菌液(约1106/kg个细菌,比浊法计算)致热。3~4hr后测量体温作为发烧指标。待体温升高1℃以上时,各组家兔按上述剂量分别ig给药。给药后于1、1.5、2、2.5h时测量体温。以给药后每个时间点体温降低度数作为解热指标。与升温后给药前的体温比较。
结果见表1。结果表明,致热升温后,给药前后自身对照*P<0.05,**P<0.01,赖氨酸酮洛芬的解热效果相当于或强于酮洛芬。
表1赖氨酸酮洛芬对家兔体温的影响(n=10)
组别   剂量(mg/kg)   给菌后给药前升高温度(℃)   给药后不同时间体温降低值(℃)平均值±S
  1h   1.5h   2.0h   2.5h
生理盐水   1.62±0.15   0.12±0.06   0.13±0.08   0.08±0.15   0.31±0.18
酮洛芬   20.0   1.46±0.09   0.14±0.10   0.52±0.20   0.85±0.12   0.93±0.10
  赖氨酸酮洛芬   3.0   1.58±0.10   0.09±0.08   0.50±0.14   0.68±0.16   0.82±0.20
  20.0   1.51±0.13   0.22±0.10   0.82±0.09   1.08±0.20   1.19±0.15
  80.0   1.67±0.12   0.56±0.10   1.02±0.12   1.42±0.14   1.54±0.10
【实施例3】镇痛试验——热板法
取体重19~21g雌性小鼠50只,随机分组,每组10只。分为10%阿拉伯胶组(空白组),酮洛芬组(30mg/kg),赖氨酸酮洛芬分为10mg/kg组、30mg/kg组、80mg/kg组,ig给药。恒温水浴热板调至55±0.5℃,将小鼠放置在热板上,每隔5min测1次,连续2次,求平均值。测试各小鼠正常的痛反应潜伏期,以小鼠舔后足、踢腿为痛反应指标。于ig给药后0.5、1、1.5、2、2.5h时再测痛反应潜伏期。超过60s者以60s计算。
结果见表2。结果表明,赖氨酸酮洛芬组与空白组比较,三个剂量组的痛阈都有明显差异,具有镇痛效果。同剂量组赖氨酸酮洛芬与酮洛芬比较,赖氨酸酮洛芬镇痛效果不低于酮洛芬。
表2赖氨酸酮洛芬对小鼠热板法致痛的镇痛作用(n=10)
  组名   剂量(mg/kg)   痛反应潜伏期(S)平均值±S
  给药前   给药后0.5h   给药后1h   给药后1.5h   给药后2.0h   给药后2.5h
空白   16.27±3.24   15.63±2.15   17.36±1.68   14.28±3.24   15.47±3.56   16.80±3.51
  酮洛芬   30   15.56±3.62   20.36±2.61   22.54±3.62   23.64±2.14   25.28±1.85   25.32±3.86
赖氨酸酮洛芬   10   15.20±2.59   18.64±2.84   20.67±3.27   21.09±3.62   21.24±4.05   22.78±2.76
  30   16.38±2.24   22.08±3.62   25.87±3.86   27.66±2.58   28.95±3.16   29.57±4.25
  80   15.83±3.05   24.86±4.36   28.51±3.51   28.95±4.56   31.57±2.84   32.57±3.94
【实施例4】镇痛试验——扭体法
取体重18~22g小鼠60只,雌雄各半,随机分组,每组12只。分为10%阿拉伯胶组(空白组),酮洛芬组(30mg/kg),赖氨酸酮洛芬分为10mg/kg组、30mg/kg组、80mg/kg组,ig给药。30min后,腹腔注射(ip)0.6%醋酸(0.2ml/只)致痛,以小鼠扭体(腹部内陷、躯干与后肢伸张)臀部抬高为致痛反应指标。观察记录自给醋酸后15min内的扭体次数。
结果见表3。结果表明,赖氨酸酮洛芬组与空白对照组比较,三个剂量组均减少小鼠扭体次数,P值小于0.01,具有镇痛效果。同剂量组赖氨酸酮洛芬与酮洛芬比较,赖氨酸酮洛芬镇痛效果优于酮洛芬。
表3赖氨酸对小鼠的镇痛作用(n=12)
  组名   剂量(mg/kg)   动物数(只)  扭体次数平均值±S
  空白组   12  50±4
  酮洛芬   30   12  25±3
  赖氨酸酮洛芬   10   12  30±4
  30   12  21±2
  80   12  10±2
【实施例5】抗炎试验——二甲苯致炎法
取体重26~30g小鼠60只,雌雄各半,随机分组,每组12只。分为生理盐水(空白组),酮洛芬组(30mg/kg),赖氨酸酮洛芬分为10mg/kg组、30mg/kg组、80mg/kg组,ig给药,1h后,用微量注射器将二甲苯0.05ml,滴于每只小鼠右耳内侧,左耳为空白对照。致炎2h后,将小鼠颈椎脱臼处死。沿耳廓剪下两耳分放,在两耳相同部位用9mm虹膜环钻钻取圆耳片。用1/10000天平称重,以两耳重量差值作为肿胀度指标。
结果见表4。结果表明,赖氨酸酮洛芬三个剂量组与生理盐水组比较,P值均小于0.01具有显著差异。有明显的抗炎作用。同剂量组赖氨酸酮洛芬和酮洛芬的抗炎效果基本一致。
表4赖氨酸酮洛芬对二甲苯致炎的抗炎作用(n=12)
  组名   剂量(mg/kg)   动物数(只)   肿胀度(g)平均值±S
  生理盐水   12   20.54±5.34
  酮洛芬   30   12   5.04±1.86
  赖氨酸酮洛芬   10   12   6.25±2.41
  30   12   4.86±1.37
  80   12   3.25±0.68
             赖氨酸酮洛芬的异常毒性试验
【实施例6】异常毒性试验
各选择5只体重17~20g的健康小鼠,在试验前及试验的观察期内,均按正常饲养条件饲养。赖氨酸酮洛芬供试品溶液浓度分别为0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml,静脉注射,每只小鼠分别给予供试品溶液0.5ml。全部小鼠在48小时内未有死亡。
      赖氨酸酮洛芬的安全性试验
【实施例7】致敏试验
赖氨酸酮洛芬供试品溶液(12mg/ml)腹腔注射给予豚鼠1.0mL/只,隔日一次,共三次,给药后第14天及第21天分别股静脉注射该品2.0mL/只,结果均未见豚鼠有过敏反应。给予1%蛋清的豚鼠在给予蛋清后第14天及第21天分别股静脉注射蛋清后均出现过敏反应,且皆于15min内死亡。
【实施例8】溶血试验
赖氨酸酮洛芬供试品溶液(12mg/ml)在体外试验条件下,加样0.25~4.0小时内对家兔红细胞无溶血作用和红细胞凝集反应。放置24小时后也无溶血及红细胞凝集现象。
【实施例9】血管刺激性试验
家兔耳静脉注射给药,取健康家兔10只,随机分为两组,每组5只。第一组赖氨酸酮洛芬供试品溶液(12mg/ml)剂量为5.0mL/kg;第二组,氯化钠注射液5.0mL/kg。两组每日注射一次,连续三日。结果:家兔耳静脉给药部位肉眼观察无明显变化;病理切片显微镜检显示距注射部位1cm处血管、5cm处血管内皮组织及周围组织未见异常。
【实施例10】股四头肌刺激性试验
取家兔2只,雌雄各一只,在每只家兔的两腿股四头肌处注射浓度为12mg/ml的赖氨酸酮洛芬,1ml/只。注射完48小时后放血处死家兔,解剖后取出股四头肌,纵向切开,观察注射部位肌肉的刺激反应,按“注射剂刺激反应评分标准”换算相应的反应级。一般认为2只家兔4块股四头肌反应级之和小于10时,认为供试品的局部刺激试验符合规定。
表5注射剂肌肉刺激试验反应评分标准
  反应级   刺激反应
  0   给药部位无明显变化
  1   给药部位轻度充血,其范围在0.5×1cm以下
  2   给药部位中度充血,其范围在0.5×1cm以上
  3   给药部位重度充血,伴有肌肉变性
  4   出现肌肉坏死,有褐色变性
  5   出现广泛性坏死
试验结果表明,家兔股四头肌注射浓度为12mg/ml的赖氨酸酮洛芬1ml后48小时,两只家兔股四头肌均未见明显刺激反应,4块股四头肌反应级均为0,和也为0。表明注射浓度为12mg/ml的赖氨酸酮洛芬1ml局部刺激试验符合规定。
             赖氨酸酮洛芬的稳定性试验
【实施例11】影响因素试验
分别取酮洛芬和赖氨酸酮洛芬适量置于开口容器中,摊成5mm<厚度<10mm进行影响因素试验的高温试验、高湿度试验、强光照试验,分别检测性状、溶液颜色和澄清度、相关物质和含量。高温试验的条件:60℃;高湿度试验条件:25℃,相对湿度90±5%;强光照试验条件:4500Lx±500Lx。分别于5天和10天取样检测,结果见表6、7。结果表明,酮洛芬与赖氨酸成盐后,提高了酮洛芬的稳定性。
表6酮洛芬影响因素考察试验结果
时间 影响因素 外观性状   溶液颜色和澄清度   有关物质(%)   含量(%)
  0天   /   白色粉末   澄清无色   0.5   100.5
  5天   光照   白色粉末   澄清无色   0.5   99.5
  高温   白色粉末   澄清无色   1.1   98.6
  高湿   白色粉末   澄清无色   0.8   99.3
  10天   光照   白色粉末   澄清无色   1.1   99.0
  高温   白色粉末   澄清无色   1.9   97.5
  高湿   白色粉末   澄清无色   1.6   98.2
表7赖氨酸酮洛芬影响因素考察试验结果
时间 影响因素 外观性状   溶液颜色和澄清度   有关物质(%)   含量(%)
  0天   /   白色粉末   澄清无色   0.4   99.9
  5天   光照   白色粉末   澄清无色   0.3   99.6
  高温   白色粉末   澄清无色   0.5   99.7
  高湿   白色粉末   澄清无色   0.4   99.2
  10天   光照   白色粉末   澄清无色   0.6   99.0
  高温   白色粉末   澄清无色   0.8   99.3
  高湿   白色粉末   澄清无色   0.5   99.2
本发明经过解热试验、热板法镇痛试验、扭体法镇痛试验、二甲苯致炎法抗炎作用、异常毒性试验、安全性试验、家兔股四头肌刺激试验、影响因素试验等证明本发明利用赖氨酸和酮洛芬成盐,解决了酮洛芬在水中的溶解性,可降低或消除胃痛、胃灼热感、恶心、呕吐、腹泻、便秘、食欲不振、软弱、胃肠道出血等副作用,提高了安全性。增加了制剂的稳定性,同时保证了酮洛芬的解热、镇痛和抗炎的作用强度。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明,本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形,只要不脱离本发明的精神,均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1、一种赖氨酸酮洛芬,是用赖氨酸和酮洛芬成盐得到,具有以下结构:
Figure A2005100865330002C1
2、权利要求1所述的赖氨酸酮洛芬,其特征在于,所述赖氨酸和酮洛芬的摩尔比为1∶1。
3、权利要求1所述的赖氨酸酮洛芬,其特征在于,所述赖氨酸为L-赖氨酸、D-赖氨酸或D、L-赖氨酸。
4、权利要求1所述的赖氨酸酮洛芬,其特征在于,所述酮洛芬为右旋酮洛芬、左旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
5、一种赖氨酸酮洛芬的制备方法,包括:
在反应容器中先加入赖氨酸和蒸馏水,溶解后再加入酮洛芬,同时搅拌至溶液澄清,冷冻干燥,制备得到赖氨酸酮洛芬。
6、权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述赖氨酸和酮洛芬的摩尔比为1∶1。
7、权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述赖氨酸为L-赖氨酸、D-赖氨酸或D、L-赖氨酸。
8、权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述酮洛芬为右旋酮洛芬、左旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
9、权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述冷冻干燥条件为:20℃~-45℃,预冻2.5小时;-45℃~-40℃,升华3小时;-40℃~0℃,升华8小时;0℃~30℃,干燥8小时;30℃~35℃,干燥2.5小时;真空小于0.2Mbar,控制产品温度最高不超过35℃,搁板温度不超过40℃。
10、一种用于镇痛、解热、抗炎的药物组合物,包含权利要求1所述的赖氨酸酮洛芬以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
CN 200510086533 2005-09-28 2005-09-28 赖氨酸酮洛芬及其制备方法 Pending CN1939893A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200510086533 CN1939893A (zh) 2005-09-28 2005-09-28 赖氨酸酮洛芬及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200510086533 CN1939893A (zh) 2005-09-28 2005-09-28 赖氨酸酮洛芬及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1939893A true CN1939893A (zh) 2007-04-04

Family

ID=37958460

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200510086533 Pending CN1939893A (zh) 2005-09-28 2005-09-28 赖氨酸酮洛芬及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1939893A (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009227640A (ja) * 2008-03-25 2009-10-08 Teikoku Seiyaku Co Ltd ケトプロフェンリジン塩を含有する水性貼付剤
CN102885766A (zh) * 2012-11-05 2013-01-23 西安德天药业股份有限公司 一种右旋酮洛芬注射液及其制备方法
CN103524365A (zh) * 2013-09-03 2014-01-22 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
CN108997109A (zh) * 2018-08-30 2018-12-14 浙江三门恒康制药有限公司 一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
CN115038686A (zh) * 2019-12-23 2022-09-09 导博药物公司 酮洛芬共晶体及其制备、包含酮洛芬共晶体的药物组合物及其用途

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009227640A (ja) * 2008-03-25 2009-10-08 Teikoku Seiyaku Co Ltd ケトプロフェンリジン塩を含有する水性貼付剤
CN101977598B (zh) * 2008-03-25 2012-07-18 帝国制药株式会社 含有酮基布洛芬赖氨酸盐的水性贴剂
CN102885766A (zh) * 2012-11-05 2013-01-23 西安德天药业股份有限公司 一种右旋酮洛芬注射液及其制备方法
CN102885766B (zh) * 2012-11-05 2014-06-18 西安德天药业股份有限公司 一种右旋酮洛芬注射液及其制备方法
CN103524365A (zh) * 2013-09-03 2014-01-22 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
CN108997109A (zh) * 2018-08-30 2018-12-14 浙江三门恒康制药有限公司 一种赖氨酸酮洛芬的制备方法
CN115038686A (zh) * 2019-12-23 2022-09-09 导博药物公司 酮洛芬共晶体及其制备、包含酮洛芬共晶体的药物组合物及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2438294T3 (es) Complejos de inclusión de pinocembrina con ciclodextrina o sus derivados
CN1939893A (zh) 赖氨酸酮洛芬及其制备方法
US20130172414A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levocarnitine and dobesilate
JPH06506212A (ja) Hivウイルス系疾病、ヘルペス、色素性網膜炎およびマラリアの治療向けリボフラビンの利用
CN1250277C (zh) 一种具抗炎、镇痛、抑菌、利尿作用的药物
CN103393711B (zh) 磷酸酯化龙眼肉多糖在制药中的应用
CN1279897C (zh) 含有双氯芬酸盐和利多卡因的冻干制剂及其制备方法
CN1800195A (zh) 羧酸类非甾体抗炎药与氨基葡萄糖或其盐合成的化合物及其合成方法和应用
CN105693715A (zh) 一种二乙酰大黄酸小檗碱偶合物的制备及医药用途
CN1762341A (zh) 治疗心脑血管疾病、肝脏疾病的丹参酚酸复合物及其应用
CN1158302C (zh) 具有消肿抗炎改善血液循环的精氨酸七叶皂苷及制备方法
CN1167421C (zh) 含吡咯并喹啉醌的治疗铅中毒的药物组合物
CN105749260A (zh) 一种盐酸溶菌酶阴道片及其制备方法和应用
CN110917209A (zh) 含硒化合物或硒纳米在制备治疗关节炎药物的注射剂或微针中的用途
CN111617030A (zh) 壳寡糖口服液及其在制备减肥药物中的应用
CN105646512A (zh) 一种列奈类小檗碱偶合物的制备及医药用途
CN1278676C (zh) 姜黄素注射制剂及其制备方法
CN1939328A (zh) 葛根素注射用制剂
CN1660347A (zh) 银黄组合物、含有银黄组合物的口服和注射制剂及其制备方法和用途
CN1376670A (zh) 具有镇痛抗炎的精氨酸酮洛芬及制备方法
CN1686140A (zh) 盐酸伐昔洛韦冻干制剂及其制备方法
CN1234363C (zh) 含有右雷佐生的冻干组合物及其制备方法
CN115154422B (zh) Cd44靶向和ros响应的纳米胶束药物组合物及制备方法与应用
CN102846558A (zh) 一种氯诺昔康冻干制剂及其制备方法
CN100360125C (zh) 一种含谷氨酰胺的复方组合物及其制药用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication