CN115038686B - 酮洛芬共晶体及其制备、包含酮洛芬共晶体的药物组合物及其用途 - Google Patents
酮洛芬共晶体及其制备、包含酮洛芬共晶体的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及命名为4型的酮洛芬赖氨酸共晶体、包含所述共晶体的药物组合物、用于其制备的方法及其在治疗疼痛和炎性疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及命名为4型的酮洛芬赖氨酸共晶体、用于其制备的方法、包含所述共晶体的药物组合物以及它们的医学用途，特别是它们在治疗疼痛和炎性疾病中的用途。
背景技术
下式的酮洛芬((RS)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸，化学式C16H14O3)，是丙酸类非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID)中的一种，其具有镇痛和退热作用：
由于其高耐受性，酮洛芬是在临床上广泛使用的非甾体抗炎药中的一种，既用于治疗严重的炎性病症，并且其也用于通过抑制身体产生前列腺素来镇痛和退热。
目前使用的包含酮洛芬的药物组合物具有外消旋物作为其活性成分，其中两种对映体S(+)和R(-)以等分子比存在。
活性成分在预定用于经口使用的药物组合物中通常作为游离酸使用，实际上其不溶于水，而对于替代的施用方式，已使用与有机碱和无机碱的合适的酮洛芬盐，例如如酮洛芬钠，或与氨基酸的合适的酮洛芬盐，例如酮洛芬赖氨酸盐。
酮洛芬盐有效地用于治疗需要以高剂量、连续和长时间施用药物的那些类风湿性和慢性类型的病理症状。重要且期望的是，对于治疗急性和非常疼痛的表现，有适合于立即和易控制使用的药物组合物，其迅速释放活性成分并且具有高生物利用度。这些组合物的一些典型实例是那些通过肠胃外施用和/或通过经口施用的组合物，其允许活性成分精细分散。
药物的溶解度和溶出速率是经口施用之后针对吸收速率和程度的决定性因素。
这些因素代表了制药工业中有效药物的开发和配制的关键挑战。药物溶解度差的问题—这同样对于合成和开发是麻烦的—是已知的并且是生物利用度问题的原因。
多种策略已被充分记载以提高难溶性药物的溶解度和溶出，例如盐形成、固体分散体、微乳液、潜溶、与环糊精形成包合物，等等。
还可通过形成活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)本身或API盐的共晶体来实现特定API的期望性质。通过用晶体工程将两种或更多种纯化合物共结晶来产生新的功能材料，药物共结晶已引起了学术界、工业界和治疗界的极大兴趣。
共晶体可限定为两种或更多种在环境条件下是固体的化合物之间通过非共价和非离子相互作用连接而形成的化学计量多组分体系。
药物共晶体是非离子超分子复合物，并且可用于在不改变API的化学组成下改善理化性质问题，例如在药物开发中的溶解度、稳定性和生物利用度。
包含API的共晶体可用于在治疗上递送API。在某些情况下，包含API与可药用共形成体的共晶体的新药物制剂可相对于现有药物制剂具有优越性质。然而，共晶体形成是不可预测的，并且事实上，不总是可行的。而且，化合物的特定共晶体的性质在其形成之前无法预测。同样地，找到合适的条件来获得具有可药用性质的化合物的特定共晶体可耗费大量的时间、精力和资源。
文件GB1497044A和BE882889描述了用其中使用组分的非饱和溶液的方法来制备下式的酮洛芬与赖氨酸的盐：
然而，已知的酮洛芬赖氨酸盐显示出低结晶度以及相当高的粒度，如本文图12和表11中所示。酮洛芬赖氨酸盐的这些性质在粉末的吸湿性和流动性或者溶出特性和可能的体内生物利用度方面可不理想。
2018年12月21日提交的欧洲专利申请n.EP18215336.1描述了命名为1型的酮洛芬赖氨酸共晶体的制备和表征。
发明概述
申请人已出乎意料地发现，酮洛芬和赖氨酸在某些工艺条件下可形成特征在于比之前的酮洛芬赖氨酸盐具有更高结晶度、更低粒度和更好味道的共晶体(本文命名为4型)。另外，与1型酮洛芬赖氨酸共晶体相比，4型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出更高的溶出速率。
因此，本发明的第一个目的涉及酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)，其特征在于具有在针对每个峰指定的值的误差幅度为±0.20度(2θ)的情况下具有在13.6、16.0、16.5、17.3、19.1、19.4、20.5、21.8、22.9、23.5、24.9、25.9、27.6°2θ处的特征峰的X射线衍射图。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)以及至少一种生理学上可接受的赋形剂。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)与至少另一种药物活性成分的组合。
本发明的另一个目的涉及用作药物的酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)以及包含所述共晶体的药物组合物。
本发明的另一个目的涉及用于治疗疼痛和炎性疾病的酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)以及包含所述共晶体的药物组合物。
本发明的另一个目的是用于制备本发明共晶体的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)制备酮洛芬在选自2-甲基-1-丙醇和乙酸乙酯的溶剂中的非饱和溶液；
b)将酮洛芬的该非饱和溶液与固体赖氨酸混合以提供混合物。
附图简述
图1.1型酮洛芬赖氨酸共晶体(1A)和酮洛芬赖氨酸盐(1B)的XRPD谱。
图2.根据实施例1制备的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRPD谱。
图3.与1型酮洛芬赖氨酸共晶体相比的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRPD谱。
图4.酮洛芬赖氨酸盐(4A)、4型酮洛芬赖氨酸共晶体(4B)的13C(100MHz)CPMAS固态NMR谱，以及1型酮洛芬赖氨酸共晶体、4型酮洛芬赖氨酸共晶体、酮洛芬和赖氨酸的重叠图(羧基区域的细节)(4C)。
图5.4型酮洛芬赖氨酸共晶体(5A)和其与赖氨酸的混合物(5B)的15N(40.56MHz)CPMAS固态NMR谱。
图6.4型酮洛芬赖氨酸共晶体的FT-IR谱。
图7：酮洛芬赖氨酸盐的FT-IR谱。
图8.4型酮洛芬赖氨酸共晶体的FT-拉曼谱。
图9.1型酮洛芬赖氨酸共晶体(9A)和4型酮洛芬赖氨酸共晶体(9B)的TGA热谱图。
图10.4型酮洛芬赖氨酸共晶体(10A)、1型酮洛芬赖氨酸共晶体(10B)的DSC热谱图。
图11.4型酮洛芬赖氨酸共晶体(随时间变化)(11A)、1型酮洛芬赖氨酸共晶体(随时间变化)(11B)的主成分分析(Principal Component Analysis，PCA)评分图，以及1型酮洛芬赖氨酸共晶体和4型酮洛芬赖氨酸共晶体的偏最小判别分析(Partial LeastDiscriminant Analysis，PLS-DA)评分图(11C)。
图12.与酮洛芬赖氨酸盐相比的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRPD图。
图13.酮洛芬赖氨酸盐的DSC热谱图。
图14.4型酮洛芬赖氨酸共晶体的1H-NMR谱(起始T 100.53℃)。
图例：KL1：1型酮洛芬赖氨酸共晶体；KL4：4型酮洛芬赖氨酸共晶体；KLS：酮洛芬赖氨酸盐；KET：酮洛芬；LYS：赖氨酸
发明详述
定义
除非另有限定，否则本文中使用的所有技术术语、符号和其他科学术语旨在具有本公开内容所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或供及时参考，本文限定了具有通常理解含义的术语；因此，本文中包含的这样的定义不应被理解为代表超出本领域中通常理解的显著差异。
本文中的术语“生理学上可接受的赋形剂”是指其自身没有任何药理作用并且当向哺乳动物，优选人施用时不产生不良反应的物质。生理学上可接受的赋形剂是本领域公知的并且公开的，例如公开于Handbook of Pharmaceutical Excipients,第六版2009中，其通过引用并入本文。
针对本发明的目的，表述“室温”意指18至25℃的温度范围。
针对本发明的目的，表述“共晶体”意指化学计量多组分体系，其中组分通过非共价、非离子相互作用连接，并且单独地在室内条件下为固体。
针对本发明的目的，表述“疼痛”意指由不同性质和起源的干扰引起的疼痛：例如如，头痛或头疼(cephalalgy)：原发性的并且因此与其他因素或疾病无关，以及继发性的并且因此依赖于创伤、损伤和独特的疾病，两种情况皆可；牙痛：在脓肿或龋齿造成在具有众多血管和神经的牙髓中的疼痛的情况下；经痛：由月经期间典型的激素变化引起的腹部和下腹部疼痛和头痛；神经痛，或剧烈神经疼痛：由于劳损(strain)、创伤和感染；在肌肉中的疼痛或肌痛：由于突然收缩或创伤而在使用或触摸肌肉时位于肌肉水平的疼痛；骨关节痛，例如创伤、年老、劳损和损伤之后的关节炎症(骨、软骨、韧带和肌腱)。
本文中的术语“约”和“大约”是指在测量中可出现的实验误差的范围。
术语“饱和溶液”应理解为包含在某个温度下溶解在溶剂中的溶质的最大浓度的化学溶液。在本发明上下文中，如果没有另外说明，则是指室温。
术语“非饱和溶液”应理解为包含在某个温度下溶解在溶剂中的溶质的浓度低于在相同温度下溶解在该溶剂中的溶质的最大浓度的化学溶液。在本发明上下文中，如果没有另外说明，则是指室温。
本发明的第一个目的涉及酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)，其特征在于在针对每个峰指定的值的误差幅度为±0.20度(2θ)的情况下具有在13.6、16.0、16.5、17.3、19.1、19.4、20.5、21.8、22.9、23.5、24.9、25.9、27.6°2θ处的特征峰的X射线衍射图。
在图1中示出了之前的1型酮洛芬赖氨酸共晶体(1A)和酮洛芬赖氨酸盐(1B)的XRPD图。
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的典型XRPD图示于图2中。
本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体是1型酮洛芬赖氨酸共晶体的多晶型，如XRPD(表2)和ss-NMR(表7)分析所表明的。
本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRDP图的比较示于图3和表2中。
如表2中所报道，XRPD衍射图显示出从15至28°2θ的区域中酮洛芬赖氨酸共晶体的两种多晶型1型与4型之间的相关差异，具有显示在15.5、16.0、17.3、19.2、19.3、19.4、21.7、24.5、24.7、25.9、26.0、26.5°2θ处位移≥0.2度的峰和具有在25.9 vs 26.2、26.5 vs26.8、26.5 vs 26.8 2θ处位移0.3度的峰。
另外，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的共结晶性质示于13C(100MHz)和15N(40.56MHz)CPMAS固态NMR谱中，如图4、5和表7中所示。
本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体另外的特征在于TGA(图9B)、DSC(图10A)、FT-IR(图6和表4)、FT-拉曼(图8和表5)和液体1H-NMR谱(图14)。
优选地，本发明的4型共晶体中酮洛芬与赖氨酸之间的分子比为1:1。
优选地，本发明的共晶体是(R)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸D-赖氨酸的共晶体。
优选地，本发明的共晶体是(R)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸L-赖氨酸的共晶体。
优选地，本发明的共晶体是(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸D-赖氨酸的共晶体。
优选地，本发明的共晶体是(S)-2-(3-苯甲酰基苯基)-丙酸L-赖氨酸的共晶体。
有利地，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出高于1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶出速率的高溶出速率(表10)。
因此，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的高溶出速率预示在治疗需要以高剂量、连续和长时间施用药物的那些病理和慢性症状中的有利用途。
此外，在与本发明的1型酮洛芬赖氨酸共晶体相比时，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的特征在于有更好的味道，如在电子舌测试(Electronic Tongue test)中所得的(参见实验部分第8部分和图11)。
本发明的另一个目的涉及药物组合物，其包含本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体以及至少一种生理学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物优选地适合于立即和方便的使用，并且快速释放API。
优选地，所述赋形剂选自：聚维酮、硅胶、羟丙基甲基纤维素、尤特奇EPO、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、甘露醇、木糖醇、滑石、矫味剂。
优选地，本发明的药物组合物为固体形式，更优选地为固体颗粒形式。
本发明的另一个目的是用于医学用途，优选地用于治疗疼痛和炎性疾病的4型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物。
优选地，4型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物用于治疗疼痛，其中所述疼痛选自：急性疼痛、头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、骨关节痛。
优选地，4型酮洛芬赖氨酸共晶体和包含所述共晶体的药物组合物用于治疗炎性疾病，其中所述炎性疾病选自风湿性疾病。
本发明的另一个目的是药物组合物，其包含与一种或更多种药物活性成分组合的本发明的酮洛芬赖氨酸共晶体(4型)。
本发明的另一个目的是用于制备本发明共晶体的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)制备酮洛芬在选自2-甲基-1-丙醇和乙酸乙酯的溶剂中的非饱和溶液；
b)将酮洛芬的该非饱和溶液与固体赖氨酸混合以提供混合物。
本发明方法的特征在于单独或组合采用的以下特征中的一个或更多个。
优选地，步骤a)中的溶剂是2-甲基-1-丙醇。
优选地，步骤a)中的非饱和溶液的酮洛芬浓度低于350mg/ml，更优选低于200mg/ml，甚至更优选低于100mg/ml。
优选地，步骤a)中的酮洛芬非饱和溶液的酮洛芬浓度为50至150mg/ml，更优选70至120mg/m，甚至更优选80至100mg/ml。
优选地，步骤a)中的酮洛芬非饱和溶液的酮洛芬浓度低于200mg/ml，优选低于150mg/ml，更优选低于100mg/ml。
优选地，在本发明方法的步骤b)中，通过将固体粉末直接添加至溶液(优选地在搅拌下)将固体赖氨酸与步骤a)中的非饱和溶液混合，以提供混合物。
作为替代，可将步骤a)中的溶液添加至固体赖氨酸，优选在搅拌下，以提供混合物。
作为替代，固体赖氨酸可以为在合适的反溶剂(anti-solvent)中，即在其中赖氨酸具有低溶解度的溶剂，例如如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、2-甲基-1-丙醇、或其混合物中，优选地在2-甲基-1-丙醇中的悬浮液的形式。在这种情况下，反溶剂优选地以体积与重量比为10至70ml/g、更优选30至50ml/g赖氨酸来使用。
低溶解度的一个指示性值是例如赖氨酸在2-甲基-1-丙醇中的约0.026g/ml的溶解度。
优选地，将在步骤b)中获得的混合物搅拌1至80小时，更优选3至70小时，甚至更优选5至60小时。
优选地，将在步骤b)中获得的混合物在5℃至70℃、更优选25℃至60℃、甚至更优选50℃至60℃的温度下搅拌。
优选地，在步骤b)中获得的混合物的水含量为0.3％至1.5％(v/v)，更优选地为0.8％至1.1％(v/v)。
优选地，在本发明方法中，酮洛芬:赖氨酸摩尔比为1.5:1至3.5:1，更优选地为2:1至3:1。
优选地，将在步骤b)中获得的混合物，在合适的时间和某温度下搅拌之后，在-5℃至60℃、更优选10℃至50℃、甚至更优选至室温的温度下冷却。
在本发明方法的一个优选实施方案中，步骤a)中的酮洛芬在2-甲基-1-丙醇中的非饱和溶液的酮洛芬浓度为80至100mg/ml并且酮洛芬/赖氨酸摩尔比为2:1至3:1。在步骤b)中，通过将固体粉末直接添加至溶液来将固体赖氨酸与步骤a)中的非饱和溶液混合。将在步骤b)中获得的混合物在50℃至60℃的温度下搅拌5至60小时，并随后在室温下冷却。
有利地，本发明方法以高产率提供了本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体，如表1中所报道。
实验部分
在下文中，提供了与以下相关的一些非限制性实例：4型酮洛芬赖氨酸共晶体的制备方法、其产率、以及其通过XRPD分析、DSC/TGA分析、NMR分析、FT-IR分析、拉曼分析(RAMANanalysis)、粒度分布分析、溶出速率测试和电子舌味道评估进行的表征。
1.酮洛芬赖氨酸化合物的制备
实施例1
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的制备
将酮洛芬游离酸(1.9g，7.5mmol)溶解在20mL2-甲基-1-丙醇(2-methyl-1-propanol，MPR)中并将其在室温下搅拌直至溶解。然后添加固体赖氨酸(0.55g，3.75mmol)并将所得混合物在50℃下加热3小时。然后将混合物在5℃下冷却并过滤。用MPR(6mL×2)进行洗涤以从反应器壁上回收粉末。然后在真空下用母液洗涤滤饼。将滤饼在干燥箱中在60℃和50mbar真空下干燥16小时。以63％产率获得作为白色粉末的化合物。
该化合物通过XRPD、TGA、DSC、FT-IR、FT-拉曼、液态1H-NMR进行表征(参见以下部分)。
实施例2
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的制备(规模放大)
从188g酮洛芬开始重复实施例1的方法。
根据以下条件研究主要工艺参数，并且结果收集在下表1中：
表1
实施例3
1型酮洛芬赖氨酸的制备(比较)
将650mg外消旋赖氨酸悬浮在0.5mL水中，然后将悬浮液过滤并添加至87mg(0.34mmol)酮洛芬。将混合物在室温下如此搅拌24小时；在该时间之后，未回收到固体，因此使溶液在高温下蒸发直至观察到黏性固体形成。为了得到适合于XRPD分析的固体，将黏性固体在异丙醚(Isopropyl Ether，IPE)中浆化24小时，在过滤之后提供了1型酮洛芬赖氨酸共晶体。
1型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRDP谱示于图1A中。
实施例4
酮洛芬赖氨酸盐的制备(比较)
将0.76g酮洛芬和0.44g外消旋赖氨酸(当量比1:1)在20mL甲醇中在40℃下搅拌1小时。溶解酮洛芬，同时直接在Mettler Toledo Easymax102反应器中滤出(过滤器0.45μm)悬浮的赖氨酸。将溶液在反应器中在搅拌下放置5分钟，然后添加100mL乙酸乙酯并将溶液冷却至-5℃而无固体形成。通过移液管以两等份(10mL和10mL)添加另外的乙酸乙酯(20mL)以触发成核。将体系置于搅拌之下直至悬浮液变成乳状。实施另外30分钟的搅拌。然后过滤沉淀并通过XRPD进行表征(图1B)。
2.XRPD分析
通过XRPD分析了用实施例1的方法获得的4型酮洛芬赖氨酸共晶体样品(图2)。
在图3中，示出了4型酮洛芬赖氨酸共晶体和1型酮洛芬赖氨酸的XRPD谱。
根据本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的XRPD谱的特征峰与出于比较的1型酮洛芬赖氨酸的图谱一起在表2中报道。
两种多晶型的峰的位置和指定的hkl平面和强度也在表2中报道。
表2
4型和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的峰列表
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XRPD衍射图显示出在15至27°2θ的区域中的一些相关差异，其中峰显示出相似的相对强度。
1型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出在15.7、16.2、17.5、19.4、19.5、19.6、21.9、24.7、24.9、26.2、26.8°2θ处的特征峰，而4型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出在15.5、16.0、17.3、19.2、19.3、19.4、21.7、24.5、24.7、25.9、26.0、26.5°2θ处的区别峰，这些峰的位移为≥0.2度。
在25.9 vs 26.2、26.5 vs 26.8、26.5 vs 26.8处发现了位移为0.3度的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的峰。
如从图3中可清楚地看出，当与针对1型观察到的XRPD图相比时，4型酮洛芬赖氨酸共晶体XRPD图显示出轻微但不可忽略的差异。
根据XRPD分析，显示4型酮洛芬赖氨酸共晶体代表了1型酮洛芬赖氨酸共晶体的具有相似结晶度的多晶型。
本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体区别于之前的酮洛芬赖氨酸盐，如由在下文报道的分析所得的结果。
特别地，酮洛芬赖氨酸盐的XRPD谱示于图1A中。
酮洛芬赖氨酸盐的特征性XRPD峰在下表3中报道。
表3
酮洛芬赖氨酸盐的XRPD峰列表
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XRPD衍射图显示出在13至27°2θ的区域中的相关信号，特别是酮洛芬赖氨酸盐显示出在13.0、17.4、18.9、19.5、20.9、21.5和26.6°2θ处的最强峰，而4型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出在15.5、16.0、17.3、19.2、19.3、19.4、21.7、24.5、24.7、25.9、26.0、26.5°2θ处的区别峰。
3.TGA分析
使用Mettler Toledo TGA/DSC1进行分析。
在用铝穿孔盖气密密封的铝盘中称重样品。分析是以10K/分钟将样品从25℃加热至320℃进行的。
温度数据
| 温度范围 | 25℃至320℃ |
| 温度精确度 | ±1K |
| 温度精密度 | ±0.4K |
| 加热速率 | 10K/分钟 |
| 冷却时间 | 20分钟(1100…100℃) |
| 样品体积 | ≤100μL |
特殊模式
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与1型热谱图相比的4型酮洛芬赖氨酸共晶体TGA热谱图在图9中报道。
4型的热谱图显示出多个重量损失：
·25至130℃(1.21％w/w)，限于EGA灵敏度，没有观察到有机溶剂逸出(可能水微量逸出)；
·150至170℃，MPR微量逸出，伴随二氧化碳逸出；
·120至320℃(35.53％w/w)，降解气体逸出(主要是二氧化碳，随后是氨逸出)。
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的TGA曲线谱与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的TGA曲线谱略有不同，后者由于降解而显示出34.40％的重量损失，相比之下，4型酮洛芬赖氨酸共晶体则为35.53％。
4.DSC分析
使用DSC Mettler Toledo DSC1进行分析。
在用铝盖气密密封的铝盘中称重样品。分析是以10K/分钟将样品从25℃加热至320℃进行的。
温度数据
| 温度范围 | 25℃至320℃ |
| 温度精确度 | ±0.2K |
| 温度精密度 | ±0.02K |
| 加热速率 | 10K/分钟 |
| 冷却时间 | 5分钟(100℃…0℃) |
量热数据
| 传感器类型 | FRS5 |
| 传感器材料 | 陶瓷 |
| 热电偶数 | 56 |
| 信号时间常数 | 1.8秒 |
| 铟峰(高度与宽度) | 17 |
| TAWN分辨率 | 0.12 |
| 灵敏度 | 11.9 |
| 分辨率 | 0.04μW |
| 数显分辨率 | 16.8百万点 |
与1型酮洛芬赖氨酸共晶体(10B)相比的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的DSC热谱图在图10(10A)中报道。酮洛芬赖氨酸盐的DSC热谱图示于图13中。
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的DSC曲线显示出多个吸热峰：
·第一非常宽的吸热峰(7.10J/g)，起始于29.54℃，在70.81℃达到峰值，终止于122.54℃；
·第二吸热峰(270.93J/g)，起始于152.18℃，在158.82℃达到峰值，终止于166.43℃，由于熔化过程很容易随后发生降解步骤。
总之，4型KL的DSC热谱图具有与1型KL的热谱图不同的谱，后者显示出在较高的起始温度下的吸热峰(1型164.14℃vs 4型152.18℃)。此外，这两种多晶型的热谱图都不同于之前的酮洛芬赖氨酸盐的热谱图，其显示出在110.92℃的第一吸热峰(54.67J/g，起始于100.53℃，终止于118.35℃)以及由于降解步骤显示出高于120℃的多个部分重叠的吸热峰。
优选地，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的特征在于根据以上报道的方法通过DSC测量的在158.8℃±2℃的吸热峰。
5.FT-IR和FT-拉曼分析
使用配备有以下的Thermo Nicolet iS50–ATR模块分光仪进行FT-IR分析：
-智能执行方块
-DTGS KBr探测器
-IR源
-KBr分束器
数据收集信息
FT-拉曼谱用Nicolet iS50 FT-IR分光仪记录。激发源是在反向散射(180°)配置中的Nd-YAG激光器(1064nm)。聚焦激光束直径为约50mm和谱分辨率4cm-1。谱用在样品上约100mW的激光功率记录。
根据本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的FT-IR谱和FT-拉曼谱及其峰列表分别在图6和8以及在表4和5中报道。
表4
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的FT-IR谱的峰列表
表5
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的FT-拉曼谱的峰列表
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酮洛芬赖氨酸盐的FT-IR谱和FT-IR峰列表在图7和下表6中报道。
表6
酮洛芬赖氨酸盐的FT-IR谱的峰列表
6.固态NMR
固态NMR(ss-NMR)谱是用Bruker Avance II 400 Ultra Shield仪器获得的，针对1H、13C和15N核，分别在400.23、100.63和40.56MHz下运行。将粉末样品装入具有4mm外径(o.d.)和80μL体积的圆柱形氧化锆转子中。收集一定量的样品并无需进一步制备将其用于填充转子。
13C CPMAS(交叉极化魔角旋转)谱如下获得：在12kHz的旋转速度下，使用斜坡交叉极化脉冲序列，其中ss-NMR谱通过针对1H、13C和15N核分别在400.23、100.63和40.56MHz下运行的Bruker Avance II 400 Ultra Shield仪器获得。
将粉末样品装入具有4mm外径和80μL体积的圆柱形氧化锆转子中。收集一定量的样品并无需进一步制备将其用于填充转子。
13C CPMAS谱如下获得：在12kHz的旋转速度下，使用90°1H脉冲为3.60微秒，接触时间为3毫秒，优化的再循环延迟为1.5至3.5秒，扫描数为430至640(取决于样品)的斜坡交叉极化脉冲序列。
15N CPMAS谱如下获得：在9kHz的旋转速度下，使用90°1H脉冲为3.60微秒，接触时间为1至4毫秒，优化的再循环延迟为1.1至3.4秒，扫描数为14330至22770(取决于样品)的斜坡交叉极化脉冲序列。
对于每个谱，使用双脉冲相位调制(two-pulse phase modulation，TPPM)去耦方案与69.4kHz射频场。
13C化学位移标度通过外标甘氨酸的亚甲基信号(在43.7ppm)进行校准。
15N化学位移标度通过外标甘氨酸信号(在33.4ppm，参考NH3)进行校准。
2D 1H-13C共振和非共振(分别为短程和长程)HETCOR谱用接触时间分别为0.1和7毫秒以及FSLG t1解耦和TPPM t2解耦(射频场为82kHz)测量。
288和384次扫描分别平均为88和128次增量，弛豫延迟为3.4秒。在HETCOR谱中的间接1H化学位移标度通过1/3的标度因子进行实验校正，因为在FSLG解耦期间1H化学位移分散度(dispersion)通过1/3的因子定标。
在图4中，示出了在室温下以12kHz的旋转速度获得的酮洛芬赖氨酸盐(4A)、4型酮洛芬赖氨酸共晶体(4B)的13C-NMR谱以及1型酮洛芬赖氨酸共晶体、4型酮洛芬赖氨酸共晶体、酮洛芬和赖氨酸的重叠谱的放大图(4C)。
比较性酮洛芬赖氨酸盐的13C CPMAS固态NMR谱也在图4A中报道。
如图4的谱所示，酮洛芬赖氨酸盐的共振区别于本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的共振，并且这二者均与起始物质酮洛芬和赖氨酸的特征性信号不同。
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的特征性13C ss-NMR共振示于下表7中：
表7
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的13C ss-NMR共振
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的谱(4B)中的信号表现出143Hz的平均半峰全宽(fullwidth at half maximum，FWHM)值。所有共振均落在与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的那些相同的化学位移上，而另一些宽肩(broad shoulder)出现在羧基区域(170至200ppm)中以及芳香族(120至150ppm)和脂肪族(20至60ppm)区域中。
表8
酮洛芬赖氨酸盐的13C CPMAS固态NMR峰列表
表8示出了酮洛芬赖氨酸盐的特征性信号的峰列表。平均半峰全宽值(133Hz)与中等结晶相一致。羧基信号推断出酮洛芬与赖氨酸之间的比例为1:1。
可通过13C CPMAS固态NMR谱来评价晶胞中可能的六个独立的分子：羧基信号推断出针对酮洛芬和赖氨酸二者均存在3个羧酸部分。
图4C示出了4型酮洛芬赖氨酸共晶体、1型酮洛芬赖氨酸共晶体、酮洛芬和赖氨酸的13C-ss-NMR重叠谱的羧基区域。
可以看出，多晶型1型酮洛芬赖氨酸共晶体和4型酮洛芬赖氨酸共晶体的信号均可区别于酮洛芬和赖氨酸的信号。酮洛芬的酮C＝O信号落在约197.5ppm处并且对应于芳香族区域(即仅由酮洛芬信号占据的120至150ppm区域)中的单个羧基部分(约180ppm处)和纯酮洛芬的甲基信号(约20ppm处)。
进行了13C T1-1H实验(未示出)，以便通过其T1-1H弛豫时间评估分析仪样品内不同异相的存在。分析显示在1.8与1.9秒之间所有共振(包括宽肩)的T1-1H值非常相似；因此，4型酮洛芬赖氨酸可限定为均相。
图5A示出了在室温下以9kHz的旋转速度获得的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的15NCPMAS固态NMR谱，具有4型酮洛芬赖氨酸共晶体的特征性15N共振，特别是具有在约43ppm处的信号。
图5B示出了4型酮洛芬赖氨酸共晶体和赖氨酸的15N CPMAS固态NMR谱的重叠。
从谱中可以清楚地看出，在4型酮洛芬赖氨酸共晶体中未包含纯赖氨酸。
总之，根据以上所讨论的13C-CPMAS和15N CPMAS谱，可见：
·发现了酮洛芬赖氨酸共晶体的新均质结晶相：在13C CPMAS中，所有共振均与纯酮洛芬和纯赖氨酸的特征性信号不同。1H T1测量说明了加合物的均质性。
·从13C和15N CPMAS谱中发现酮洛芬:赖氨酸的化学计量比为1:1：对于酮洛芬和赖氨酸二者存在一组13C信号；对于赖氨酸仅存在一组15N信号(酮洛芬不包含氮原子)。
·基于13C和15N CPMAS谱，每个晶胞发现了两个独立的分子：对于酮洛芬和赖氨酸二者存在一组13C信号；对于赖氨酸仅存在一组15N信号(酮洛芬不包含氮原子)。
·加合物是基于13C和15N CPMAS的共晶体：
-酮洛芬的13C羧基信号落在177.6ppm处，与氢键相互作用中涉及的中性羧基基团的典型化学位移一致(例如，酮洛芬钠盐中的COO-落在更高的化学位移——181.4/180.5ppm处)；
-对于15N信号，赖氨酸的ε-NH2在32.8ppm处共振，即氢键相互作用中涉及的中性氨基的特征性化学位移(质子化NH3+基团落在高于35ppm)。
·基于13C和15N CPMAS谱，赖氨酸处于其两性离子形式：赖氨酸的羧酸基团的13C信号在174.5ppm处共振，这与该部分的离子性质一致；赖氨酸的α-NH3+部分的15N信号落在43.0ppm处，与铵基的质子化状态一致(赖氨酸的α-NH2基团落在低于35ppm)。
·该相与1型酮洛芬赖氨酸非常相似，具有与无序/缺陷相关的额外峰；与缺陷相关的额外共振呈现出中间体盐/共晶体特征(来自13C CPMAS谱)：在13C CPMAS ss-NMR谱(图4C)中，这在约196和180ppm处的宽额外峰下清楚可见。
7.在模拟胃液(SIMULATED GASTRIC FLUID，SGF)中的溶出速率和溶解度
4型酮洛芬赖氨酸共晶体和1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶出速率和溶解度在模拟胃液(SGF)和模拟唾液(simulated salivary fluid，SSF)中进行。
方法
在25℃下在无胃蛋白酶(USP41)的模拟胃液(GSF)中的溶解度
在磁力搅拌下使过量固体平衡。在预定时间点，将上清液的等分试样取出，过滤并通过HPLC测定酮洛芬浓度。
固有溶出速率：将150mg粉末样品通过液压机在圆面直径＝11mm的基体(matrix)中压实，在3吨力下持续3分钟。将获得的压块(compact)保持在基体内并在USP41装置2(Distek溶出系统2100B)中在以下条件下进行测试：500mL无胃蛋白酶的模拟胃液(GSF)或USP磷酸缓冲液pH 6.5(PB6.5)于37℃和30rpm桨转速下。在每个时间点溶解的固体的量以分光光度法在260nm处或通过HPLC来确定。测试以SGF中6次重复和在磷酸缓冲液pH＝6.5中3次重复来进行。
使用Excel进行对数据的统计学分析。
溶解度
SGF中与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶解度相比的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶解度示于下表9中。
表9
在25℃下包含酮洛芬的1型酮洛芬赖氨酸共晶体和4型酮洛芬赖氨酸共晶体中酮洛芬的溶解度(平均值±SD，n＝3)
| 溶解度(mg/ml) | |
| 1型酮洛芬赖氨酸共晶体 | 0.243±0.078 |
| 4型酮洛芬赖氨酸共晶体 | 0.253±0.089 |
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶解度类似于1型酮洛芬赖氨酸共晶体。
固有溶出速率
在pH 1.2的模拟胃液(SGF)中和模拟唾液(pH 6.5)中1型酮洛芬赖氨酸共晶体和4型酮洛芬赖氨酸共晶体的固有溶出速率(IDR)示于下表10中：
表10
1型和4型酮洛芬赖氨酸共晶体的固有溶出速率
从以上数据，结果表明来自4型酮洛芬赖氨酸共晶体的酮洛芬在pH 1.2(SGF)下的释放快于1型酮洛芬赖氨酸共晶体(1.16 vs 0.94)。在pH 6.5(唾液pH)下，这种差异更为显著(5.16 vs 4.23)。
8.电子舌
该测定通过使用技术先进的味觉传感器进行，所述味觉传感器配备有提供与感官评分高度相关的结果的离子选择性电位电极(selective potentiometric electrode，ISPE)感测系统。该系统使得能够以高精确度和可靠性对食品和药物进行综合且客观的味道评价。
传感器阵列的响应已使用模式识别方法进行处理：主成分分析(PCA)和偏最小判别分析(PLS-DA)，目的在于：1)比较样品溶液与咸味、甜味和苦味的参考溶液；2)在时间t48小时(制备之后2天)检测自时间t0(新鲜制备)起的相似性或差异。
在图11A和11B中，以PCA评分的形式报道了4型酮洛芬赖氨酸共晶体和1型酮洛芬赖氨酸共晶体样品在不同溶解后时间的感官分析的比较。
在这些图中，我们观察到，两种样品随时间推移的趋势不同。随时间推移的最大变化是在6小时，这预示着与4型酮洛芬赖氨酸共晶体相比，1型酮洛芬赖氨酸共晶体的味道不同。在其他时间点注意到微小的变化。
为了突出在该测试中观察到的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的不同表现，创建并绘制了PLS-DA模型(11C)。
从图11C的图中，显示4型酮洛芬赖氨酸共晶体的数据比用1型酮洛芬赖氨酸共晶体获得的数据更接近甜味区，因此支持了对本发明4型酮洛芬赖氨酸共晶体有更好味道的预期。
9.粒度分布
通过Mastersizer激光衍射来分析4型酮洛芬赖氨酸共晶体和酮洛芬赖氨酸盐。粒度分析与粉末的流变行为和产品的溶出速率有关。
仪器
仪器品牌：Malvern
仪器类型：Morphology G3S
应用软件：Morphology软件8.20
显微镜
光源：白光、明视野透射和反射起偏器/检偏器和DIC对比增强选项
探测器：5M像素2592×1944彩色CCD阵列
像素宽度：2.78μm×2.78μm
光学系统：尼康CFI 60明视野/暗视野系统
透镜：2.5×：13μm至1000μm(标称)
5×：6.5μm至420μm(标称)
10×：3.5μm至210μm(标称)
20×：1.75μm至100μm(标称)
50×：0.5μm至40μm(标称)
观察到4型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐之间的粒度的显著变化，如下表11中报道：
表11
4型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐的PSD之间的比较
如表11中所示，观察到4型酮洛芬赖氨酸共晶体与酮洛芬赖氨酸盐之间的粒度分布存在显著差异，后者显示出PSD D90为4型酮洛芬赖氨酸共晶体的2.43倍大。
优选地，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的特征在于其中D90低于220μm，优选低于150μm的粒度分布。
本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的粒度低于之前的酮洛芬赖氨酸盐的粒度，可提供许多优点。事实上，粒度分布在制备方法(品质控制)和开发合适的制备方法中发挥重要作用。较小的最终平均粒度可提高含量均匀性、溶解度、溶出、吸收速率和生物利用度。
与之前的酮洛芬赖氨酸盐相比，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的另一个优点是其可直接从结晶步骤中以期望的较小粒度获得，从而最大限度地减少或甚至避免了为了获得期望的PSD而进行下游粉末微粉化，这具有减少方法步骤、时间和最终的制造成本的潜力。
10.结晶度
如通过XRPD分析所表明的，4型酮洛芬赖氨酸共晶体的结晶度显著高于其中明显存在无定形相的酮洛芬赖氨酸盐(图12)。在与酮洛芬赖氨酸盐相比时，这种性质通常与4型酮洛芬赖氨酸共晶体的更好的稳定性(尤其是在更低的吸湿性方面)有关。
与之前的酮洛芬赖氨酸盐相比，4型酮洛芬赖氨酸共晶体的与较高的结晶度组合的较低粒度分布对于配制过程中流体动力学参数的设置以及对于酮洛芬赖氨酸的包衣颗粒的制备和配制二者是有利的。通过测试例如基本稳定能、稳定性指数、比能和条件堆积密度对粉末的动态流动和剪切性质以及稳定性的评价表明，与4型酮洛芬赖氨酸共晶体相比，酮洛芬赖氨酸盐在粉末床中的摩擦现象更大。该现象可来源于与4型酮洛芬赖氨酸共晶体相比酮洛芬赖氨酸盐的较大的无定形程度、不规则形状和较高的吸湿性。
此外，酮洛芬经口制剂旨在通过胃肠道吸收产生全身作用。通过胃肠道的药物溶出和渗透性二者均需要足够良好以到达血流。与酮洛芬赖氨酸盐相比，4型酮洛芬赖氨酸共晶体的较小粒度可预测提高的溶出速率和生物利用度(研究正在进行)。
减小粒度提高了与胃肠道液接触的颗粒表面积，有利于溶出、提高安全性和效力，以及提供更好的顺应性和增强的剂量耐受性。
总之，合成了4型酮洛芬赖氨酸共晶体，对其进行了分离并通过XRPD、TGA、DSC、FT-IR、FT-拉曼和NMR进行了表征。
如上所讨论的，XRPD图显示，相对于在1型酮洛芬赖氨酸共晶体中观察到的，存在轻微但不可忽略的差异。此外，还基于分析的其余结果，结果显示4型酮洛芬赖氨酸共晶体代表了1型酮洛芬赖氨酸共晶体的具有相似结晶度(根据XRPD分析)和相当但有区别的热性质(相似的降解谱——TGA/EGA，和稍微较低温度下的熔点——DSC分析)的多晶型。
固态NMR显示存在均质体系，其特征在于近程结构(short-range structure)，与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的近程结构几乎相同，以位点特异性无序为特征。此外，发现酮洛芬和赖氨酸以1:1的化学计量比存在，与热分析结果一致。
该结果确定了不同的最终结晶温度不影响结晶相或所得的固态下酮洛芬:赖氨酸化学计量比。因此，1型酮洛芬赖氨酸共晶体和4型酮洛芬赖氨酸共晶体表现为相同共晶体的多晶型。
此外，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体明显与之前的酮洛芬赖氨酸盐不同，如通过XRPD、13C-ss-NMR、FT-IR、FT-拉曼和DSC分析确定的。
关于固有溶出速率(IDR)，来自4型酮洛芬赖氨酸共晶体的酮洛芬在pH 1.2(SGF)下的释放快于来自1型酮洛芬赖氨酸共晶体的释放(1.16 vs 0.94mg·cm-2·分钟-1)。在pH6.5(唾液pH)下，该差异更加显著(5.16 vs 4.23)。
4型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶解度类似于1型酮洛芬赖氨酸共晶体的溶解度。
关于粒度分布，令人感兴趣地，本发明的4型酮洛芬赖氨酸共晶体显示出比酮洛芬赖氨酸盐更小的粒度，这预示着改善的应用，特别是在经口给药制剂中。
最后，在电子舌测试中，结果是，与1型酮洛芬赖氨酸共晶体的味道相比，4型酮洛芬赖氨酸共晶体具有更好的味道(即接近甜味)。
Claims (21)
1.4型酮洛芬赖氨酸共晶体，其特征在于具有在13.6、16.0、16.5、17.3、19.1、19.4、20.5、21.8、22.9、23.5、24.9、25.9、27.6°2θ±0.20度处具有特征峰的X射线衍射图，以及通过DSC测量的在158.8℃±2℃处的吸热峰，
其中DSC分析使用DSC Mettler Toledo DSC1以以下参数进行：
温度数据
量热数据
。
2.根据权利要求1所述的共晶体，其特征在于具有图2中所示的X射线衍射图。
3.根据权利要求1所述的共晶体，其中酮洛芬与赖氨酸之间的分子比为1:1。
4.根据权利要求1或3所述的共晶体，其特征在于粒度分布，其中D90低于220μm。
5.根据权利要求4所述的共晶体，其特征在于粒度分布，其中D90低于150μm。
6.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的4型酮洛芬赖氨酸共晶体以及至少一种生理学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述至少一种生理学上可接受的赋形剂选自：聚维酮、硅胶、羟丙基甲基纤维素、尤特奇EPO、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、阿斯巴甜、甘露醇、木糖醇和滑石。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述至少一种生理学上可接受的赋形剂选自矫味剂。
9.权利要求6或7所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体颗粒形式。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的4型酮洛芬赖氨酸共晶体与至少另一种药物活性成分的组合。
11.权利要求1至5中任一项所述的4型酮洛芬赖氨酸共晶体或权利要求6至10中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗疼痛和炎性疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述疼痛选自：急性疼痛、头痛、牙痛、经痛、肌肉痛、骨关节痛。
13.根据权利要求11所述的用途，其中所述炎性疾病选自风湿性疾病。
14.用于制备根据权利要求1至5中任一项所述的4型酮洛芬赖氨酸共晶体的方法，其中所述方法包括以下步骤：
a)制备酮洛芬在2-甲基-1-丙醇中的非饱和溶液；
b)将酮洛芬的所述非饱和溶液与固体赖氨酸混合以提供混合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤a)中的所述非饱和溶液的酮洛芬浓度为50至150mg/ml。
16.根据权利要求15所述的方法，其中步骤a)中的所述非饱和溶液的酮洛芬浓度为70至120mg/ml。
17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤a)中的所述非饱和溶液的酮洛芬浓度为80至100mg/ml。
18.根据权利要求14或15所述的方法，其中酮洛芬:赖氨酸的摩尔比为1.5:1至3.5:1。
19.根据权利要求18所述的方法，其中酮洛芬:赖氨酸的摩尔比为2:1至3:1。
20.根据权利要求14或15所述的方法，其中在步骤b)中获得的所述混合物的水含量为0.3％至1.5％v/v。
21.根据权利要求20所述的方法，其中在步骤b)中获得的所述混合物的水含量为0.8％至1.1％v/v。
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