JPS59190912A - 消炎鎮痛クリ−ム剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 で示されるケトプロファンを含有する消炎鎮痛クリーム
剤に関するものである。

更に詳しく言うと、本発明は有効成分としての前記式（
１）で示されるケトプロフェン、及び有効成分結晶析出
防止剤より形成される消炎鎮痛クリーム剤に関するもの
である。

前記式（１）で示されるケトプロファンは、優ねた消炎
、鎮痛作用を有する非ステロイド何消炎鎮痛剤であり、
広く臨床に供されているものである。しかしながら、経
口投与の連用により生じる、胃、肝、腎障害等の副作用
が問題となっている。

斯る副作用を軽減することを目的として、ケトプロフェ
ンの外用ゲル剤が特１５）Ｊ昭５６−１６１３２３号に
開示されている。

しかしながら、前述の外用ゲル剤は、有効成分である前
記式（］）で示されるケトプロファンが水に鑓溶性であ
るため、有効成分の溶解に際し、溶剤としてエタノール
の様な低級アルコール系揮発性溶媒の使用を余儀なくさ
れている。

それ故、該ゲル剤を皮膚面に塗布すると、有効成分であ
るケトプロフェンが皮下に浸透吸収される前に、該ゲル
剤は溶剤を失ない、有効成分であるケトプロフェンの結
晶が、該ゲル剤中に著しく析出する。その結果、有効成
分であるケトプロフェンの皮下への浸透吸収効果が著し
く減少し、充分なる消炎、鎮痛効果を発揮するに至らな
いという製剤的要因による問題が、該ゲル剤には存在し
ている。

並びに、有効成分の溶解に際して用いられている溶剤自
体が、たとえば、「今日の皮膚外用剤１２４１〜２４２
頁（昭和５６年５月１５日、南山堂発行）に記載されて
いる如く、局所刺激作用を有しており、損傷皮膚部位に
直接該ゲル剤を投与しえないという製剤的問題も又存在
している。

本願発明者は、前記式（１）で示されるケトプロフェン
経口剤の有する副作用という問題、のケトプロフェン含
有クリーム剤が、経口剤に匹敵する優れた消炎、鎮痛効
果を有し且つ副作用を伴なわないこと、又、皮膚刺激作
用がなく且つ有効成分の析出を見ない優れた皮下浸透吸
収効果を有することを見い出し、本発明を完成するに至
った。

即ち、本発明のクリーム剤は、クロタミトン。

又は塩基性アミノ酸、もしくは炭酸プロピレン及びプロ
ピレングリコールである特定の有効成分結晶析出防止剤
を配合することにより、有効成分の溶剤として皮膚刺激
性のある溶媒の使用の必要性を無くし、又有効成分の該
製剤中での析出を無くし、且つ有効成分の優れた皮下浸
透吸収効果及び消炎鎮痛効果をもたらすことを可能なら
しめたもの、である。

クリーム剤それ自体は、通常外用投与に使用される製剤
形体の一つである。然しなから、前記式（１）で示され
るケトプロフェンを、通常のクリーム基剤、即ち、油状
物質、水、界面活性剤等に配合して製するクリーム剤は
、その有効成分であるケトプロフェンが、製造直後はク
リーム剤中に溶解しているものの、後述実験例】に示す
如く、保存中に極めて速やかに有効成分の結晶析出を生
じ、それ故、使用に際しては皮下浸透効果及び消炎鎮痛
効果の著しい低下を招く結果となっている。従って、通
常のクリーム基剤に配合して製造されるクリーム剤は、
実際的な臨床使用には、甚だ不適当なものである。

一方、本願発明者らが鋭意研究した如く、有効成分結晶
析出防止剤を、通常のクリーム基剤に配合することを特
徴とするクリーム剤においては、長期間の保存に対して
も有効成分の結晶析出を生じない優れた安定性を有し、
且つ効果を維持できるものであることから、実際的臨床
使用に適するものとなっている。

前述の本願発明のクリーム剤は、有効成分としてのケト
プロフェン、有効成分結晶析出防止剤、水、油状物質及
び界面活性剤を配合することにより製造されるものであ
る。

更に詳しくは、有効成分としてのケトプロフェンと、ク
ロタミトン、又は塩基性アミノ酸。

もしくは炭酸プロピレン及びプロピレングリフールであ
る有効成分結晶析出防止剤と、水と、油状物質と、界面
活性剤とを配合することにょり製造されるものである。

尚、本発明のクリーム剤には、所望に応じて、防腐剤、
ｐ　Ｈ調節剤等を添加配合することもできる。

本発明に係わるクリーム剤の製造方法の好ましい実施態
様は、有効成分としてのケトプロファン１０〜５０重＠
％　（製剤中での最終濃度。

１ジ下省略）と、有効成分結晶析出防止剤としてのクロ
タミトン１０〜１０．０重量％、又は塩基性アミノ酸０
５〜４０重量％、もしくは炭酸プロピレン５〜２５重量
％及びプロピレングリコール５〜２５重量％と、水４０
〜７０重量％と、油状物質１０〜４０重量％と、界面活
性剤１０〜１００重量％と、防腐剤０〜０２重量％と、
ｐ　Ｈ調節剤０〜１５重量％とを配合し、乳化させるこ
とによりクリーム剤を製造せしめることである。

前述本発明の有効成分結晶析出防止剤としては、クロタ
ミトンか、又はヒスチジン、リジン。

アルギニン等の塩基性アミノ酸か、もしくは炭酸プロピ
レン及びプロピレングリコールが使用される。

本発明のクリーム剤製造において、使用されル油状物質
としては、たとえば、セタノール。

ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、２
−オクチルトテ力メール、２−へキンルデ力メール等の
高級アルコール、流動パラフィン、各種パラフィン等の
液状もしくは固形の炭化水素、ステアリン酸、ミリスチ
ン酸等の高級脂肪酸、イソプロピルミリステート、オレ
イン酸テ／ル等の高級脂肪酸エステル、ジイソプロピル
アジペート、ジエチルセバケート、又はこれらの混合物
が挙げられ、又使用される界面活性剤としては、たとえ
ば、ソルビタンモノＡレエ〜ト、ソルビタンセスキオレ
エート、ソルビタントリオレ二−Ｉ＋グリセリルモノス
テアレー１・、ポリオキンエチレンモノオレエ−ト。

ポリオキンエチレンモノオレエート、ポリオキンエチレ
ンソルビタンモノラウレート、ポリオキンエチレンソル
ビタンパルミテート、ポリオキンエチレンソルビタンモ
ノオレエート、ポリＡギンエチレン硬化ヒマン油、ボ゛
リオキンエチレンセチルエーテル、ポリオキンエチレン
ステアリルエーテル、ポリオキンエチレンオレイルエー
テル、ポリＡキンエチレンベヘニルエーテル、ポリオギ
ンエチレンラノリンアルコール。

ポリオキンエチレンポリオキ／プロピレンセチルｘ−７
−ル、ポリオキンエチレンノニルフェニルエーテル、ポ
リオキンエチレンオフ千ルフェニルエーテル等、又はこ
れらの混合物が挙げられる。

本発明のクリーム剤製造において、所望により添加配合
される防腐剤としては、たとえば、安息香酸及びそのす
）　ＩＪウム塩、メチルパラベン、エチルパラベン、プ
ロピルパラベン、ブチルパラベン、ソルビタン酸及びそ
のナトリウム塩等、又はこれらの混合物が挙げられ、又
ｐ　ＩＩ調節剤としては、たとえば、トリエチルアミン
。

トリエタノールアミン、ジイソプロパツールアミ５腺酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。

この様にして製造される本発明のケトプロフェン含有ク
リーム剤は、長期保存においても極めて安定であると共
に、優ねた皮下浸透吸収効果及び消炎鎮痛効果を有して
いる。

以下に、本発明のケトプロフェン含有クリーム剤が有す
る優れた安定性及び効果について、具体的に示す。

〔被検製剤〕

本願発明Ａ 実施例２により調製した、ケＩ・プロフェン３％含有ク
リーム剤。

本願発明Ｂ 実ｍ例１０により調製した、ケトプロ７工ン３％含有ク
リーム剤。

本願発明Ｃ 実施例１７により調製した、ケトプロフェン３％含有ク
リーム剤。

比較例Ａ 実施例２の調合より、有効成分結晶析出防止剤である炭
酸プロピレン及びプロピレングリコールを除いて製造し
た゛、ケトプロフェン３％含有クリーム剤 比較例Ｂ 実施例ＩＯの調合より、有効成分結晶析出防止剤である
クロタミトンを除いて製造した、ケトプロフェン３％含
有クリーム剤。

比較例Ｃ 実施例１７の調合より、有効成分結晶析出防止剤である
リジンを除いて製造した、ケトプロフェン３％含有クリ
ーム製剤。

比較例り 特開昭５６−１６１８２８号実施例２により調製した、
ケトプロフェン３％含有ゲル剤。

〔製剤の保存下での安定性試験〕

被検製剤の安定性は、各製剤の製造後の保剤 ゝ−、Ｊ 存下において、製ｊ中での有効成分の結晶析出の有無に
より判定した。製剤の保存条件として、室温（１１〜３
６°）並びに冷所（４０）の２条件を用いた。結果は表
１に示すが、その際−は有効成分の結晶析出が無いこと
を、＋は有効成分の結晶析出が有ることを、又、０内の
日数は結晶析出が認められた製造経過後の日数を表わす
。

表１　保存下での安定性試験 尚、本願発明Ａ、Ｂ及びＣは、室温及び冷所いずれの保
存条件下で３ケ月を経過しても、有効成分の結晶析出を
生じない。

〔製剤の塗布後の安定性試験〕

被検製剤の安定性を、各製剤飯布後における有効成分の
結晶析出の有無により判定した。

実験は、Ｗｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系雄性ラット　（体重１
９０〜２２０ｇ）を一群５匹として行なった。前日毛を
刈っておいた前述のラット背部に、２α×３５備四方で
ｔｏｏｉａｇの被検製剤（製造後１週間室温にて保存し
たもの）を塗布し、経時的に有効成分の結晶析出の有無
を観察した。

その結果を表２に示すが、その際−は有効成分の結晶析
出が無いことを、士は有効成分の結晶析出が有ることを
表わす。

表２　塗布後の安定性試験 比較例Ａ−Ｄは、極めて速やかに有効成分が析出するの
に対して、本願発明のクリーム剤は、塗布後８時間にお
いても有効成分の析出を生じない安定なものである。

°〔有効成分の皮下浸透吸収効果試験〕被検製剤中の有
効成分の皮下浸透吸収効果は、製剤塗布後血中における
有効成分の量により判定した。実験はＷｉ　ｓ　ｔ　ａ
　ｒ系雄性ラット（体重１９０〜２２０　ｐ）を一群５
匹として行なった。前日毛を刈っておいた前述のラット
背部に、２ｆｆＸ８．５ｃＩＲ四方で１００ｍ９の被検
製剤（製造後１週間室温にて保存したもの）を塗布し、
６時間後に順動脈より採血を行ない血漿中のケトプロフ
ェンを定Ｅｆｔ　Ｌ　ｆｔ。

その結果を表３に示す。

表３　有効成分の皮下浸透吸収効果 ※１　比較例りの血漿中濃度を効果１００とする。

本願発明のケトプロフェンクリーム剤Ｉｔ、同ゲル剤の
約２倍の皮下浸透吸収効果を有している。

〔製剤の消炎効果〕

被検製剤の消炎効果は、カラゲニン足跡浮腫抑制作用に
より判定した。実験は、１群８匹のＷｉ　ｓ　ｔ　ａ　
ｒ系雄性ラット　（体重１７０ｇ前後）を用いて行なっ
た。予め左後肢足踏容積を測定した後、起炎側注射前２
時間及び１時間の２回、ラットの左後肢足踏に被検製剤
（製造後１週間室温にて保存したもの）を５０冨９ずつ
塗布した。起炎剤として１％カラゲニン溶液０．１　ｍ
ｌを左後肢足跡皮下に注射し、３時間後に、左後肢足踏
容積を測定し、起炎側注射前の値より浮腫率を求めた。

尚、コントロールとしては被検製剤を塗布しない群とし
、これより下記の如く抑制率を算出した。結果を表４に
示す。

の浮腫率 ※１　比較例りの抑制率を効果１００とする。

※２　５７１９　／　ｋ”ｊ　Ｉ　目薬理詰７０巻５４
３頁（１９７４） 本願発明のケトプロフェンクリーム剤は、同ゲル剤の約
２倍の消炎作用を有し、経口投与５　ｙｇｇ　／　ｋｏ
にほぼ匹敵するものである。

以下、本発明のクリーム剤の実施例を示すが、本発明は
これらの実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ケトプロフェン３ｔ、プロピレングリコール＋　５．９
　、１５２酸プロピレンＦＢＩ、　白色ワセリン７．１
　ステアリルアルコール８ｇ、イソプロピルミリステー
）５ｆｔ、２−オクチルドデカノール３ｔ、ポリオキシ
エチレンモノステアレート４ｔｌ　グリセリルモノステ
アレート４ｇを混合し、約７５°Ｃで溶融する。別にメ
チルパラベン０．１９１　プロピルパラベン０．０２１
？、）リエタノールアミン１２２を精製水４４．６８．
９に約７５°Ｃで溶解させたものを、先の調製液に添加
した後乳化し、冷却して外用クリーム剤を得る。

以下、実施例１と同様の方法で調製して、実施例２〜実
施例７のクリーム剤を得る。

１８− 実施例２ ケトプロフェン　　　　　　　　　３／ｉプロピレング
リコール　　　　　１０９炭酸プロピレン　　　　　　
　　１０．９白色ワセリン　　　　　　　　　　　７９
ステアリルアルコール　　　　　　８フイソブロビルミ
リステート５２ ２−オクチルドデカメール　　　　３ｇポリオキンエチ
レンモノステアレート５２グリセリルモノステアレート
４ｇ メチルパラベン　　　　　　　　０．１．９プロピルパ
ラベン　　　　　　００２２トリエタノールアミン　　
　　　　０．６　、ｆ精製水　　　　　　　　　　４４
．２８　Ｐ実施例３ ケトプロフェン　　　　　　　　　２２プロピレングリ
コール　　　　　１５ｇ炭酸プロピレン　　　　　　　
　　５２白色ワセリン　　　　　　　　　　５Ｉステア
リルアルコール　　　　　　５ｇイソプロピルミリステ
ート　　　１０１９２−′Ａクチルドデカノール　　　
　３ｇホ゛リオキシエチレンモノステアレート　　　　
　　４　、！？グリセリルモノステアレート　　　４９
メチルパラベン　　　　　　　　０１ｇプロピルパラベ
ン　　　　　　００２ｇ水酸化カリウム　　　　　　　
　０１β精製水　　　　　　　　　　４６．７８ｊ’実
施例４ ケトプロ７エン　　　　　　　　　３ｔプロピレングリ
コール　　　　　１０２炭酸プロピレン　　　　　　　
　１０ｆｔ白色ワセリン　　　　　　　　　　　５ｇス
テアリルアルコール　　　　　　５ｆｔイソプロピルミ
リステー）　　　　１０．？２−オクチルドデカノール
　　　　３２クロタミトン　　　　　　　　　　２．！
？ポポリキシエチレンモノステアレート４ｔグリセリル
モノステアレート　　　４１メチルパラベン　　　　　
　　　０１ｆ／プロピルパラベン　　　　　　０．０２
　ｇトリエタノールアミン　　　　　　０４９精製水　
　　　　　　　　　４８．４８ｆｔ実施例５ ケトプロフェン　　　　　　　　　３ｔプロピレングリ
コール　　　　　１０ｇ炭酸プロピレン　　　　　　　
　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　　　５ｆｔス
テ了リルアルコール　　　　　　５ｇイソプロピルミリ
ステート　　　１０ｔ２−オクチルドデカメール　　　
　８Ｉクロタミトン　　　　　　　　　　３ｇポリオキ
シエチレンモノステアレート　　　　　　４ｆｔグリセ
リルモノステアレ一ト４ｇ メチルパラベン　　　　　　　　０】２プロピルパラベ
ン　　　　　　００２ｇ精製水　　　　　　　　　　４
７．８　ｓ　ｇ実施例６ ケトプロフェン　　　　　　　　　２ｔプロピレングリ
コール　　　　　１５ｇ炭酸プロピレン　　　　　　　
　　５２白色ワセリン　　　　　　　　　　　５Ｉステ
アリルアルコール　　　　　　５ｇイソプロピルミリス
テート　　　１０１２−オクチルドデカ／−ル　　　　
３９ジイソプロピルアジペート　　　　５ｇポリオキシ
エチレンモノステアレート　　　　　　４ｆｔグリセリ
ルモノステアレ一ト４ｇ メチルパラベン　　　　　　　　０１ｇプロピルパラベ
ン　　　　　　００２ｇ精製水　　　　　　　　　　４
１．８８ｇ実施例７ ケトプロフェン　　　　　　　　　３ｔプロピレングリ
コール　　　　　１０２炭酸プロピレン　　　　　　　
　ｔｏｙ白色ワセリン　　　　　　　　　　　５ＩＩ七
トステアリルアルコール　　　　５９イソプロピルミリ
ステート　　　１０９２−オクチル１゛デカノール　　
　　３ｇボリオギシエチレンモノステアレ−１−４＃グ
リセリルモノステアレ一ト４ｇ メチルパラベン　　　　　　　　Ｏ，Ｉ＆プロピルパラ
ベン　　　　　　００２ｇ精製水　　　　　　　　　　
４５．８８Ｎ実施例８ ケトプロフェン３ｇ、クロタミトン３２．白色ワセリン
５１？、ステアリルアルコール５ｇ。

イソプロピルミリステート１０ｇ、２−オクチルドデカ
ノール３糺　ポリオキンエチレンモノステアレー）　４
１９　、　　グリセリルモノステアレー＋４１？を混合
し、杓７５°Ｃで溶融する。別にグリセリン６／！、　
　メチルバラヘン０．１　ｇ、プロピルパラベン０．０
２ｇ、）リエタノールアミン０４２を精製水５６．４８
．９ｖｃ釣７５°Ｃで溶解させたものを、先の調製液に
添加した後乳化し、冷却しで外用クリーム剤を得る。

Ｕ下、実施例８と同様の方法で調製して、実施例９〜実
施例１４のクリーム剤を得る。

実施例９ ケトプロワゴン　　　　　　　　　３ｇクロタミトン５
ｙ 白色ワセリン　　　　　　　　　　５ｔステアリルアル
コール　　　　　　５ｇイソプロピルミリステー）　　
　　１０．＋７２−オクチルドデカノール　　　　３ｇ
ポリオキシエチレンモノステアレート４２グリセリルモ
ノステアレート　　　４２グリセリン　　　　　　　　
　　６ｇ メチルパラベン　　　　　　　　　０．１．１？プロピ
ルパラベン　　　　　　　０．０２　ｆＩ精製水　　　
　　　　　　　５４．８８＃実施例１０ ケトプロフェン　　　　　　　　　３２クロタミトン　
　　　　　　　　　　２Ｆ白色ワセリン　　　　　　　
　　　　５２ステアリルアルコール　　　　　　５ｇイ
ソプロピルミリステート　　　１０２２−オクチルドデ
カメール　　　　３ｇポリオキシエチレンモノステアレ
ート　　　　　　４ｇグリセリルモノステアレート　　
　４ｇグリセリン　　　　　　　　　　６２ メチルパラベン　　　　　　　　０１２プロピルパラベ
ン　　　　　　０．０２　ｇトリエタノールアミン　　
　　　　０９ｇ精製水　　　　　　　　　　５６．９８
ｆｔ実施例目 ケトプロフェン　　　　　　　　　２２クロタミトン　
　　　　　　　　　２ｇ白色ワセリン　　　　　　　　
　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　５９流動
パラフイン　　　　　　　　　５２２−オクチルドデカ
ノール　　　　３９ポリオキシエチレンモノステアレー
ト　　　　　　４ｇグリセリルモノステアレート　　　
４ｇグリセリン　　　　　　　　　　６９ メチルパラベン　　　　　　　　　０．１９プロピルパ
ラベン　　　　　　０．０２．９トリエタノールアミン
　　　　　　０６ｇ精製水　　　　　　　　　　６８．
２８　、ｆ実施例１２ ケトプロフェン　　　　　　　　　３９クロタミトン　
　　　　　　　　　２ＩＩ白色ワセリン　　　　　　　
　　　　７ｇステアリルアルコール　　　　　　８ｇイ
ソプロピルミリステート　　　　５ｇ２−オクチルドデ
カノール　　　　３２ポリオキシエチレンモノステアレ
ート　　　　　　６９グリセリルモノステアレート　　
　４ｆｔグリセリン　　　　　　　　　　６１ メチルパラベン　　　　　　　　　０．１７プロビルパ
ラベン　　　　　　　Ｑ：　０２　、！ｉ’トリエタノ
ールアミン　　　　　　０６２精製水　　　　　　　　
　　５５．２８１？実施例１３ ケトプロフェン　　　　　　　　　３Ｉクロタミトン　
　　　　　　　　　２Ｉ白色ワセリン　　　　　　　　
　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　５ｇイソ
プロピルミリステート　　　ｌ０Ｐ２−オクチルドデカ
ノール　　　　３ｙジイソプロピルアジペ一ト５ｇ ポリオキシエチレンモノステアレート　　　　　　４ｇ
グリセリルモノステアレート　　　４９プロピレングリ
コール　　　　　１５Ｉメチルパラベン　　　　　　　
　Ｏ，！？プロピルパラベン　　　　　　００２ｇ精製
水　　　　　　　　　　４８．８８＃実施例１４ ケトプロフェン　　　　　　　　　３．！？クロタミト
ン　　　　　　　　　　３１白色ワセリン　　　　　　
　　　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　５９
イソプロピルミリステート　　　１０２２−オクチルド
デカメール　　　　８ｆｔポリオキシエチレンモノステ
アレート　　　　　　４ｇグリセリルモノステアレート
　　　４９グリセリン　　　　　　　　　　６２ メチルパラベン　　　　　　　　　０１１？プロピルパ
ラベン　　　　　　　００２２水酸化カリウム　　　　
　　　　　０．２．９精製氷　　　　　　　　　　５６
．６８．９実施例１５ ケトプロフェン２９．白色ワセリン５ＩＰ、モトステア
リルアルコール５２．イソプロピルミリステー）５１Ｆ
、２−オクチルドデカノール３ｇ、ポリオキシエチレン
モノステアレート４ｇ。

グリセリルモノステアレート４ｇを混合し、約７５°Ｃ
で溶融する。別にグリセリン６１１．アルギニン］、８
８＃、　メチルパラベン０．　］　ｆ　、プロピルパラ
ベン００２９を精製水６４５２に溶解させたものを、先
の調製液に添加した後乳化し、冷却して外用クリーム剤
を得る。

以下、実施例１５と同様の方法で調製して、実施例１６
及び１７のクリーム剤を得る。

実施例１６ ケトプロフェン　　　　　　　　　２ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　５ｔセトステアリルアルコール　
　　　５ｇイソプロピルミリステー）　　　　　５１？
２−オクチルドデカノール　　　　３２ポリオキシエチ
レンモノステアレート　　　　　　４９グリセリルモノ
ステアレ一ト４ｇ グリセリン　　　　　　　　　　６１？ヒスチジン　　
　　　　　　　　１８９メチルパラベン　　　　　　　
　０１２１０ピルパラベン　　　　　　　０ｏ２２精製
水　　　　　　　　　　６４．０８　、？実施例１７ ケトプロ７エン　　　　　　　　　３２白色ワセリン　
　　　　　　　　　　７ｆ？ステアリルアルコール　　
　　　　８２イソプロピルミリステート　　　１０１１
２−オクチルドデカノール　　　　３ｇポリオキシエチ
レンモノステアレート　　　　　　４Ｉグリセリルモノ
ステアレ一ト４ｇ グリセリン　　　　　　　　　　６９ リジン　　　　　　　　　　　　　１，８１メチルパラ
ベン　　　　　　　　０．１１プロピルパラベン　　　
　　　　０．０２　ｆｔ精製水　　　　　　　　　　５
８．０８９手続補装置（自発） 昭和５９年４月Ｓ日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第６５２１０号 ２、発明の名称　消炎鎮痛クリーム剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許用買入 住所福井県勝山市立用市１丁ロ３−１４名称　北陸製薬
株式会社 代表取締役社長　伊藤　健二 ４、代理人 住所　　東京都渋谷区神宮＠２−２−３９−４１７６、
補正の内容 （１）特許請求の範囲を別紙の通り訂正する。

（２）明細書第４頁１１行目の「製剤上」を「使用上」
と訂正する。

（３）明細書第５頁１５行目及び６頁１４行目及び２０
行目の「油状物質」を、「高級アルコール、油状物質」
に訂正する。

（４）明細書第５頁１９行目の「１に示す」を「に示す
」に訂正する。

（５）明細書第７頁８行目から１７行目までの文章「ク
ロタミトン・・・・・・・・・・・・である。」を以下
の文章に訂正する。

「クロタミトン０．４〜５．０％重量、又は塩基性アミ
ノ酸０．５〜４．０重量％、もしくは炭酸プロピレン５
〜２５重量％及びプロピレングリコール５〜２５重量％
と、水４０〜７０重量％と、高級アルコール１〜２０重
量％と、油状物質５〜２０重量％と、界面活性剤１．０
〜１０．０重社％と、防腐剤０−０．２重量％と、ｐＨ
調製剤０〜４．５重■％とを配合し、乳化させることに
よりクリーム剤を製造せしめることである。

なお、このｐＨ１１節剤は製剤のｐＨ域が４．０〜８．
０、好ましくは６．５〜７．５になるように配合される
ことが望ましい。」 （６）明細書第８頁３行目から１３行目までの文章ｒ本
発明のクリーム剤製造に・・・・・・・・・・・・・・
・これらの混合物が挙げられ、」を、以下の文章に訂正
する。

「高級アルコールとしては、たとえば、セタノール、ス
テアリルアルコール、セトステアリルア？レコール、２
−オクチルドデカノール、２−ヘキシルデガノール等、
又はこれらの混合物が挙げられ、又使用される油状物質
としては、たとえば、流動パラフィン、各種ノぐラフイ
ン等の液状もしくは固形の炭化本案、スナアリンｆｉ、
ミｉスチン酸等の高級脂肪酸、イソプロピルミ１Ｊステ
ート、オレイン酸デンル等の高級脂肪酸エステル、メチ
ルレボ１ノシロキサン、ジイソプロピルアジペート、ジ
エチルセノ（ケート、又はこれらの混合物が挙げられ、
」（７）明細若第１０頁１３行目及び１１頁す行ｌ」の
「実施例１０Ｊを、「実施例９」に訂正する。

（８）明Ｉ１１社第１０頁１６行目及び１１頁９行目の
「実施例１７」を「実施例２４」に訂正する。

（９）明細書箱１７頁末行に次の文章を追加する。

「［製剤の保存下での安全性試験］ 実施例１５の処方より、クロタミトンの量を変動させ、
その皮勧分を水で調節することで、ケトプロフェンとク
ロタミトンの比がｆ３：ｌ−１：２の製剤を咥々製造し
た。それらの製剤の製造後、各保存条件Ｂこおシする町
−効成分の結晶析出の有無についで観察した。製剤の保
存条件は先の実験例と同様とす％、結果を表５Ｃと示す
。

表５　　安定性試験 ＜〉二ケトロプロフェンとクロタミトンの比＋　：結晶
析出有り 一　：結晶析出なし く）：結晶析出までの経過日数 尚、ケトプロフェンとクロタミトンの比が５：２−１：
２の製剤は室温、及び冷蔵庫いづれの保存条件でＬ箇月
を経過してもを効成分の結晶析出を生じていない。

［有効成分の皮ド浸透吸収効果試験コ ケトブロフェンとクロタミトンの比が、５：２〜１：２
のｖＪ剤につき自効成分の皮下浸透吸収効果を先の実験
例と同様な方法により測定した。結果を表６に示す。

ケトプロフェンとクロタミトンの比が５：２〜１：ｌの
製剤は、皮下浸透吸収効果の低下が認められない。」（
１０）　明細書第１８頁５行目から１５行目のｒケトプ
ロフェン３ｇ１・・・・・・・・・・外用クリーム剤を
得る。」を、以下の文章にま■正する。

「プロピレングリコーロ１５ｇ、炭酸プロピレン５ｇ１
白色ワセリン７ｇ１ステアリルアルコール８ｇ１イソプ
ロピルミリステート５ｇ１２−オクチルドデカメール３
ｇ１ポリ万ヤノエテレ／モアステｊ゛レーｉ’　４　Ｋ
ｚグリセリルモノステアｌ／−１−４ｇを混合し、溶融
しｔ：後、ケ）・プロフェン３ｇを加え、約７５”Ｃに
保つ。　別にメチルパラベン０．１ｇ、プロピルパラベ
ンＯ，ｏ２ｇ、）リエタノールアミン１．２ｇを精製水
４４．６ｇに混合し、約７５°Ｃで溶解させたものを、
先の調製液に添加した後乳化し、冷却して外用クリーム
剤を得る。ｐＨ６，２゜」（１１）　明細重箱１９頁１
４行［１のあとに行を改めてｒ　ｌ）　Ｉ５．６」を追
加する。

（Ｉ２）　明ｆ１１１書第２ｏｇｒ９行１Ｔ１１のあと
に行を改めてｒｐＨ５，５」を追加する。

（１３）　明細Ｊ１・第２１頁５行１」のあとに行を改
めてｒｐＨ５，４」を追加する。

（１４）　明細書第２２頁１４行目のあとに行を改めて
「ｐ１４４．０」を追加する。

（１５）　明細書第２２頁１４行１−」のあとに行を改
めて「ｐＨ４，０」を追加する。

（１６）　明細書第２３頁８行Ｉ」のあとに行を改めて
ｒｐＨ４、Ｏ」を追加する。

（１７）　明細書第２３頁１０行１］から第２４頁初行
の「ケトプロフェン３ｇ・・・・・・・・外用クリーム
剤を得る。」を、以下の桶にＪｌ’ｉＥする。

［クロタミトン３　ｇ　ｚ白色ワセリン５ｇｓステアリ
ルアルコール５ｇ１イソプロピルミリステーｆｌｏｇ、
２−オクチルトｆカノール３ｇ１ポリオキンエチレンモ
ノステアレート４ｇ１グリセリルモノステアレート４ｇ
を混合し、溶融した後、ケトプロフェン３．Ｏｇを加え
約７５６０に保つ。別にグリセリン８ｇｚ　メチルパラ
ベン０．１ｇｓ　プロピルパラベン０．０２ｇ、）リエ
タノールアミン０．４ｇを精製水５６．４８ｇに混合し
、約７５°Ｃで溶解させたものを、先の調製液に添加し
た後乳化し、冷却して外用クリーム剤を得る。ｐＨ５，
５゜」 （１８）明細書第２２頁１行目から１６行目の文節を削
除する。

（Ｉ９）明細書第２２頁１４行の「実施例１０」を「実
施例９」に訂正する。

（２０）明細書第２５頁１４行１」に続けて行を改めて
ｒｐＨ６゜Ｏ」を追加する。

（２Ｉ）明細書第２２頁１４行目の「実施例１１」を、
「実施例１０」に訂正する。

（２２）明細書第２３０行目のあとに行を改めてｒｐＨ
５，８」を追加する。

（２３）明細書第２２頁１４行目の「実施例１２」を、
「実施１１Ｊに訂正する。

（２４）明細化第２７頁４行１」のあとに行を改めてｒ
Ｉ）Ｉ５．９」を追加する。

６− （２５）明細書第２３頁８行目の「実施例１３」を、「
実施例１２Ｉに訂正する。

（２６）明細計第２７頁１８行ｌ」のあとに行を改めて
「ｐＨ４，２」を追加するう （２７）明細層比２８頁１行１の「実施例１４」を１．
「実施例１３Ｊに訂正する。

（２８）（！１１細メ）第２１頁５行１のあとに行を改
めて次の文章を追加する。

ｒｐＨ５，８ 実施例　１４ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　３ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ白色ワセリン　　　　
　　　　　　　　７ｇステアリルアルコール　　　　　
　　　８ｇイソプロピルミリステート　　　　　１０ｇ
２−オクチルドデカノール　　　　　　３ｇポリオキシ
エチレンモノステアレート　４ｇグリセリルモノステア
レート　　　　　４ｇメチルポリシロキサン　　　　　
　０．３ｇメチルパラベン　　　　　　　　　０．１ｇ
プロピルパラベン　　　　　　　０．０２ｇトリエタノ
ールアミン　　　　　　　　２ｇグリセリン　　　　　
　　　　　　　６ｇ精製水　　　　　　　　　　　５０
．５８ｇ実施例　１５ クロタミ）・ン２ｇ１流動パラフィン５ｇ１白色ワセリ
ン５ｇ１　ステアリルアルコール１０ｇ、ポリオキシエ
チレンモノステアレート４ｇ１グリセリルモノステアレ
ート４ｇｓメチルボリンロキサン０．３ｐｃを混合し、
溶融した後ケトプロフェン３ｇを加え約７５°Ｃに保つ
。別にメチルパラベンＯ，Ｉ＋；ｒ、プロピルパラベン
０．０２ｇ、ｌ・リエタノールアミン１．５ｇ、グリセ
リン６ｇを精製水５９．０８ｇに混合し、約７５°Ｃで
溶解させたものを、先の調製液に添＋０１１．、　ｆ二
後乳化１７、冷却１−７て外用クリーム剤を得る。

ｐＨ６，５゜ 以Ｆ、実染例１５と同様の方法で調製して、実施例１６
〜実施例２１のクリーム剤を得る。

実施例　Ｉ６ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　１ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　１ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０
ｇポリオキンエチレンモノステアレート　４ｇグリセリ
ルモノステア１ノート　　　　　４ｇメチルポリシロキ
サン　　　　　　０．３ｇメチルパラベン　　　　　　
　　　０．１ｇプロピルパラベン　　　　　　　０．０
２ｇトリエタノールアミン　　　　　　　０．７ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　　　６ｇ精製水　　　　　
　　　　　　６１．８８ｇｐＨ７，４ 実施例　１７ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　２ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０
ｇポリオキンエチレンモノステアレート４ｇグリセリル
モノステアレート　　　　　４ｇメチルポリノロキサン
　　　　　　０．３ｇメチルパラベン　　　　　　　　
　０．１ｇプロピルパラベン　　　　　　　０．０２ｇ
トリエタノールアミン　　　　　　　１．３ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　　　６ｇ精製水　　　　　　　
　　　　６０．２８ｇｐＨ７，２ ９一 実施例　１８ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　３ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０
ｇポリオキシエチレンモノステアレート　４ｇグリセリ
ルモノステアレート　　　　　４ｇメチルポリシロキサ
ン　　　　　　０．３ｇメチルパラベン　　　　　　　
　　０．１ｇプロピルパラベン　　　　　　　　０．０
２ｇトリエタノールアミン　　　　　　　　　２ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　　　６ｇ精製水　　　　　
　　　　　　５０．５８ｇｐＨ７，２ 実施例　１９ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　４ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０ｇ
ポリオキンエチレンモノステアレート　４ｇクリセリル
モノステアレート　　　　　４ｇ１０− メチルパラベン　　　　　　　　　０．１ｇプロピルパ
ラベン　　　　　　　　０．０２ｇトリエタノールアミ
ン　　　　　　　２．６ｇグリセリン　　　　　　　　
　　　　６ｇ精製水　　　　　　　　　　　５６．９８
ｇｐＨ７，２ 実施例　２０ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　５ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０ｇ
ポリオキンエチレンモノステアレート　４ｇグリセリル
モノステアレート　　　　　４ｇメチルポリシロキサン
　　　　　　０．３ｇメチルパラベン　　　　　　　　
　Ｏ，７ｇプロピルパラベン　　　　　　　０．０２ｇ
１・リエタノールアミン　　　　　　３．２ｇグリセリ
ン　　　　　　　　　　　　６ｇ精製水　　　　　　　
　　　　５５．３８ｇｐＨ７，２ 実施例　２１ ケトプロフェン　　　　　　　　　　　３ｇクロタミト
ン　　　　　　　　　　　　２ｇ流動パラフィン　　　
　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　　　　　　　
　　　　５ｇステアリルアルコール　　　　　　　１０
ｇポリオキシエチレンモノステアレート　４ｇグリセリ
ルモノステアレート４ｇ メチルポリシロキサン　　　　　　０．３ｇメチルパラ
ベン　　　　　　　　　０．１ｇプロピルパラベン　　
　　　　　０．０２ｇ水酸化カリウム　　　　　　　　
　　０．５ｇグリセリン　　　　　　　　　　　　６ｇ
精製氷　　　　　　　　　　　８０．０８ｇｐＨ６，５
Ｊ （２９）明細書第２８頁１５行目から第２９頁６行目ま
での「実施例１５・・・外用クリーム剤を得る。」を、
以下の文章に訂正する。

「実施例　２２ 白色ワセリン５ｇ１セトステアリルアルコール５ｇ１イ
ソプロピルミリステー）５ｇ、２−オクチルドデカノー
ル３ｇｓポリオキシエチレンモノステアレート４ｇｓグ
リセリルモノステアレート４ｇを混合し、溶融した後、
ケトプロフェン２ｇを加え約７５°Ｃに保つ。

別にグリセリン６ｇ１アルギニン１．３８ｇ、メチルパ
ラベンＯ−１ｇｚプロピルパラベン０．０２ｇを精製水
６４．５ｇに混合し、約７５”Ｃで溶解させたものを、
さきの調製液に添加した後乳化し、冷却して外用クリー
ム剤を得る。

ｐＨ７，０゜」 （３０）明細計第２９頁７行目から８行目の「以下、実
施例１５と・・参のクリーム剤を得る。」を、「以下、
実施例２２と同様の方法で調整して、実施例２３、及び
２４のクリーム剤を得る。」に訂正する。

（３Ｉ）明細書第２９貫９行目の「実施例１６」を、「
実施例２３」に訂正する。

（３２）明細書第３０頁３行目と４行目との間にｒｐＨ
６，６Ｊを追加する。

（３３）明細書第３ＯＮ４行目の「実施例１７Ｊを、「
実施例２４」に訂正する。

（３４）明細書第３０頁１６行目の次に行を改めてｒｐ
Ｈ６，８」を追加する。

１３− 別紙 特許請求の範囲 １、有効成分としてケトプロフェンを含有する消炎鎮痛
クリーム剤。

２、有効成分としてのケトプロフェン、及び有効成分結
晶析８！防止剤よりなる特許請求の範囲第１項に記載の
消炎鎮痛クリーム剤。

３、有効成分結晶析出防止剤がクロタミトンであること
からなる特許請求の範囲第２項に記載の消炎鎮痛クリー
ム剤。

４、有効成分結晶析出防止剤が塩基性アミノ酸であるこ
とからなる特許請求の範囲第２項に記載の消炎鎮痛クリ
ーム剤。

５、有効成分結晶析出防止剤が炭酸プロピレン及びプロ
ピレングリコールからなる特許請求の範囲第２項に記載
の消炎鎮痛クリーム剤。

７、製剤中、ケトプロフェン１．０〜５．０重置％、及
び塩基性アミノ酸０．５〜４．０重置％含有することか
らなる特許請求の範囲第４項に記載の消炎鎮痛クリーム
剤。

８、製剤中、ケトプロフェン１，０〜５．０４１１１％
、炭酸プロピ１４− 量％含有することからなる特許請求の範囲第５項に記載
の消炎鎮痛クリーム剤。

Ｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　有効成分としてケトプロファンを含有する消炎鎮痛
   クリーム剤。 ２　有効成分としてのケトプロフェン、及び有効成分結
   晶析出防止剤よりなる特許請求の範囲第１項に記載の消
   炎鎮痛クリーム剤。 ３　有効成分結晶析出防止剤がクロタミトンであること
   からなる特許請求の範囲第２項に記載の消炎鎮痛クリー
   ム剤。 ４　有効成分結晶析出防止剤が塩基性アミノ酸であるこ
   とからなる特許請求の範囲第２項に記載の消炎鎮痛クリ
   ーム剤。 ５　有効成分結晶析出防止剤が炭酸プロピレン及びプロ
   ピレングリフールからなる特許請求の範囲第２項に記載
   の消炎鎮痛クリーム剤０６　製剤中、ケトプロフェン１
   ０〜５０重量％、及びクロタミトン１０〜１００重量％
   含有することからなる特許請求の範囲第３項に記載の消
   炎鎮痛クリーム剤。 ７　製剤中、ケトプロフェン１０〜５．０重量％、及び
   塩基性アミノ酸０．５〜４０重量％含有することからな
   る特許請求の範囲第４項に記載の消炎鎮痛クリーム剤。 ８　製剤中、ケトプロ７エンＩｏ〜５．０重１１％、炭
   酸プロピレン５〜２５重量％・及びプロピレングリコー
   ル５〜２５重量％含有することからなる特許請求の範囲
   第５項に記載の消炎鎮痛クリーム剤。