CN1158302C - 具有消肿抗炎改善血液循环的精氨酸七叶皂苷及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应的异构体及制备方法，用精氨酸和七叶皂苷反应成盐，并以下列结构式(I)表示的盐或相应的异构体：本发明解决了七叶皂苷在水中的溶解性，能降低血管痉挛的产生，提高了用药的安全性。
Description
所属技术领域：
本发明涉及一种适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应的异构体及制备方法。
技术背景：
七叶皂苷(Sodium Aescinate)是由中国药典一部收载的中药娑罗子的干燥成熟果实中提取的三萜皂甙。国外由德国药典收载的生药欧马粟(Aesculus hippocastanum L.，英文名horse chestnut)的成熟果实提取，原德Dr.Madaus药厂对其进行了深入的研究，发现它在抗炎、抗渗出、消肿胀方面作用显著，能恢复毛细血管的正常通透性，增加静脉张力，改善微循环。
由于七叶皂苷不溶解于水，现阶段在临床上使用的为七叶皂苷钠，经过长期大量的临床观察，七叶皂苷钠对外伤及外周血管疾病有很高的治疗价值。七叶皂苷钠为静脉给药，在给药过程中，血管易产生痉挛，所以存在输液部位疼痛等副作用，长期使用易产生静脉炎等现象。
发明内容：
本发明提供了一种适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应的异构体及制备方法，精氨酸为NO前体药物，在机体内经NO酶作用后产生NO，而NO具有舒张血管平滑肌的作用，用精氨酸与七叶皂苷成盐，一方面解决了七叶皂苷在水中的溶解性，同时可降低血管痉挛的产生，从而提高了用药的安全性。
本发明的特征在于：用精氨酸和七叶皂苷反应成盐，并以下列结构式(I)表示的盐或相应的异构体：
本发明所述的制备方法如下：
(A)在反应器中依次加入七叶皂苷、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入乙醇或丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，减压干燥，得类白色固体；
或(B)在反应瓶中依次加入七叶皂苷、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40℃起分段升温真空冷冻干燥，得类白色固体。
本发明所述的七叶皂苷、L-精氨酸的摩尔配比为：1∶1。
本发明所述的精氨酸包括L-精氨酸，或D-精氨酸，或D、L-精氨酸。
本发明所述的七叶皂苷包括七叶皂苷A，或七叶皂苷B。
本发明所述的分段升温真空冷冻干燥具体如下：-40℃下预冻8小时后，继续抽真空冷冻2小时，再分别在-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃、30℃温度下抽真空冷冻2小时、2小时、4小时、8小时、8小时、4小时、2小时、2小时。
本发明经过蛋清诱发大鼠足趾肿胀试验，小鼠耳二甲苯致炎法试验，急性毒性试验，血管刺激性试验等证明：本发明在保留消肿、抗炎和改善血液循环用途的同时，解决了七叶皂苷在水中的溶解性，能降低血管痉挛的产生，提高了用药的安全性。
具体实施方式：
实施例1：
精氨酸七叶皂苷的制备
在反应瓶中依次加入七叶皂苷113.1g(0.1mol)、L-精氨酸17.4g(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml乙醇，研磨得类白色沉淀，过滤，80℃减压干燥，得类白色固体95.4g，收率73.1％。
用七叶皂苷为对照品进行含量测定，产品含量为99.5％。
实施例2：
精氨酸七叶皂苷的制备
在反应瓶中依次加入七叶皂苷113.1g(0.1mol)、L-精氨酸17.4g(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入500ml丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，80℃减压干燥，得类白色固体81.3g，收率62.3％。
用七叶皂苷为对照品进行含量测定，产品含量为99.7％。
实施例3：
精氨酸七叶皂苷的制备
在反应瓶中依次加入七叶皂苷113.1g(0.1mol)、L-精氨酸17.4g(0.1mol)和1000ml蒸馏水，搅拌反应至澄清液，冷冻干燥，具体条件见下表。
冷冻干燥条件
温度(℃) 时间(小时) 备注
-40 8 预冻
-40 2 抽真空
-30 2 抽真空
-20 2 抽真空
-10 4 抽真空
-5 8 抽真空
0 8 抽真空
10 4 抽真空
20 2 抽真空
30 2 抽真空
得类白色固体129.7g，收率99.3％。
用七叶皂苷为对照品进行含量测定，产品含量为99.6％。
实施例4
蛋清诱发大鼠足趾肿胀试验
选取体重为160～180克的SD雄性大鼠60只，随机分成6组，每组10只，测量各组大鼠右后足爪容积后，给各组大鼠右后足趾皮下注射20％鸡蛋清，0.1ml/只致炎。致炎后1小时，第一、二、三、四、五组大鼠分别腹腔注射给予精氨酸七叶皂苷剂量以七叶皂苷计为4.082mg/kg、2.857mg/kg、2mg/kg、1.4mg/kg、0.98mg/kg，配制浓度分别为0.41 0.29 0.2 0.14 0.1mg/ml，注射体积均为1ml/100克体重，第6组大鼠注射相同体积氯化钠注射液。给药后1.5小时、3小时、4.5小时各测一次大鼠右后足爪容积变化，以致炎前后足爪容积的差值作为肿胀度。
计算各组大鼠足爪肿胀度均值与标准差，并作t检验：比较各给药组与空白对照组间有无显著性差异。结果见下表。
精氨酸七叶皂苷对蛋清诱发大鼠足爪肿胀的影响
剂量 组别 动物数 体重 致炎前足 致炎后足爪体积(ml)
(mg/kg) (只) (g) 爪体积(ml)
1.5hr 3hr 4.5hr
4.082 精氨酸七叶皂苷 10 172±7 0.835±0.071 0.411±0.063* 0.401±0.054* 0.519±0.025
2.857 精氨酸七叶皂苷 10 171±6 0.836±0.080 0.47±0.122* 0.476±0.109* 0.61±0.101*
2.000 精氨酸七叶皂苷 10 171±5 0.822±0.063 0.602±0.09* 0.632±0.092* 0.7723±0.092*
1.400 精氨酸七叶皂苷 10 171±6 0.826±0.071 0.74±0.039* 0.814±034* 0.898±0.06*
0.980 精氨酸七叶皂苷 10 171±5 0.831±0.065 0.923±0.095 0.939±0.091 1.001±0.095
空白组(同体积氯化钠注射液) 0.841±0.038 0.993±0.025 0.993±0.05 0.983±0.035
与空白对照相比 +P＜0.05 *P＜0.01
由表可见，与空白对照组相比，精氨酸七叶皂苷在给药后1.5、3、4.5小时，剂量4.082、2.857、2.000mg/kg组，均有非常显著性差异。试验结果表明，精氨酸七叶皂苷对鸡蛋清所致的大鼠足爪肿胀，呈现明显的抗炎作用。
实施例5
小鼠耳二甲苯致炎法试验
选取体重26-30g雄性小鼠60只，随机分成6组，每组10只。将二甲苯滴于小鼠右耳，每鼠30μl，左耳对照。致炎1小时后，第1至第5组小鼠分别腹腔注射精氨酸七叶皂苷溶液剂量以七叶皂苷计为6.67、4.67、3.27、2.29、1.06mg/kg，药液浓度分别为0.267、0.187、0.131、0.091、0.0641mg/ml，给药体积为0.5ml/20g，第6组同法腹腔注射氯化钠注射液0.5ml/20g。
给药后2小时，将小鼠颈椎脱臼致死，沿耳廓基线剪下两耳，用直径为8mm的打孔器分别在左、右耳同一部位打下园耳片，称重，求每鼠左、右耳片重量之差，作为肿胀度。将肿胀度进行统计学处理，比较各给药组与空白对照组间有无显著性差异，结果见下表。
精氨酸七叶皂苷对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响
剂量 组别 动物数 肿胀度
(mg/ml) (只) (mg)
6.670 精氨酸七叶皂苷 10 4.65±1.076*
4.670 精氨酸七叶皂苷 10 5.64±1.085*
3.270 精氨酸七叶皂苷 10 6.28±0.705*
2.290 精氨酸七叶皂苷 10 6.93±1.059*
1.061 精氨酸七叶皂苷 10 7.67±0.866
空白 同体积N.S 10 8.16±0.486
与空白对照相 +P＜0.05 *P＜0.01
由表可见，与空白对照组相比，剂量6.67、4.67、3.27mg/kg、2.29mg的精氨酸七叶皂苷均有非常显著性差异，剂量1.06mg/kg组的精氨酸七叶皂苷无显著性差异。试验结果表明，精氨酸七叶皂苷二甲苯所致的小鼠耳肿胀，呈现明显的抗炎作用。
实施例6
急性毒性试验
根据预试结果，精氨酸七叶皂苷最大剂量组设置为50mg/kg，其余各组以0.80等比级数递减，依次为40mg/kg、32mg/kg、25mg/kg、20.5mg/kg。静脉注射给药，给药体积均为0.5ml/20g，药液配制浓度分别为2mg/ml、1.6mg/ml、1.28mg/ml、1.02mg/ml、0.82mg/ml。
选取体重为19～21g小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，按所设置的剂量静脉注射给药，给药后立即开始观察。5分钟内有动物开始死亡，1天内陆续有动物死亡，精氨酸七叶皂苷各组动物死亡数见下表，以后观察的2～14天内无动物死亡。死亡动物尸解，主要器官经肉眼观察无明显病变，存活动物观察14天后处死解剖肉眼观察各器官未见异常。
小鼠静脉给药精氨酸七叶皂苷 LD50测定结果
受试动物剂量 对数剂量 动物数 死亡动物 死亡率 机率单 LD50及置
(mg/kg) (X) (只) 数(只) (％) 位(Y) 信限
50.0 1.7 10 9 90 6.28
40.0 1.6 10 8 80 5.84 29.7±
32.0 1.51 10 7 70 5.52 5.9mg/kg
25.0 1.4 10 3 30 4.48
20.5 1.31 10 1 10 3.72 (P＝0.95)
试验结果表明，小鼠静脉注射精氨酸七叶皂苷LD50为29.7±5.9mg/kg。而七叶皂苷钠LD50文献值为4.8±5.6mg/kg。
实施例7
血管刺激性试验
取健康家兔6只，随机分成2组，每组3只。第一组每日一侧耳缘静脉缓慢注射浓度为0.375mg/ml的精氨酸七叶皂苷，3.33ml/kg，第二组同法注射氯化钠注射液3.33ml/kg，连续三日。于注射完后24小时，肉眼观察兔耳静脉有无刺激反应，并将动物放血处死，剪下耳缘，对耳缘血管作病理切片检查，观察组织变性或坏死等明显刺激反应。
试验结果表明，肉眼观察注射部位血管均未见明显充血水肿等刺激反应现象，病理切片观察结果与氯化钠注射液对照组相似，耳廊皮肤的表皮和真皮各结构完好，未见变性、坏死、缺失及过度角化，耳缘静脉未见扩张充血、未见血栓行成，周围组织未见出血、水肿。
本发明经过蛋清诱发大鼠足趾肿胀试验，小鼠耳二甲苯致炎法试验，急性毒性试验，血管刺激性试验等证明：本发明在保留消肿、抗炎和改善血液循环用途的同时，解决了七叶皂苷在水中的溶解性，能降低血管痉挛的产生，提高了用药的安全性。
Claims (6)
1、适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应的异构体，其特征在于：以下列结构式(I)表示的盐或相应的异构体；
2、根据权利要求1所述的适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应异构体的制备方法，其特征在于：所述的制备方法：
(A)在反应器中依次加入七叶皂苷、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，减压蒸干溶剂，在残留物中加入乙醇和丙酮，研磨得类白色沉淀，过滤，减压干燥，得类白色固体；
或(B)在反应器中依次加入七叶皂苷、L-精氨酸和蒸馏水，搅拌反应至澄清液，自-40℃起分阶段升温真空冷冻干燥，得类白色固体。
3、根据权利要求1或2所述的适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应异构体的制备方法，其特征在于：所述的七叶皂苷、左旋精氨酸的摩尔配比为：1∶1。
4、根据权利要求1或2所述的适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应异构体的制备方法，其特征在于：所述的七叶皂苷包括七叶皂苷A、或七叶皂苷B。
5、根据权利要求1或2所述的适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应异构体的制备方法，其特征在于：所述的精氨酸包括L-精氨酸、或D-精氨酸、或D、L-精氨酸。
6、根据权利要求1或2所述的适用于消肿、抗炎和改善血液循环的精氨酸七叶皂苷和相应异构体的制备方法，其特征在于：所述的分段升温真空冷冻干燥具体如下：-40℃下预冻8小时后，继续抽真空冷冻2小时，再分别在-30℃、-20℃、-10℃、-5℃、0℃、10℃、20℃、30℃温度下抽真空冷冻2小时、2小时、4小时、8小时、8小时、4小时、2小时、2小时。
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