WO2020262057A1 - 水性貼付剤 - Google Patents

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WO2020262057A1
WO2020262057A1 PCT/JP2020/023346 JP2020023346W WO2020262057A1 WO 2020262057 A1 WO2020262057 A1 WO 2020262057A1 JP 2020023346 W JP2020023346 W JP 2020023346W WO 2020262057 A1 WO2020262057 A1 WO 2020262057A1
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昌弘 稲付
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帝國製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous patch containing l-menthol.
  • menthol has been blended as a refreshing agent in external preparations including local anesthetics and anti-inflammatory agents.
  • menthol was blended in the preparation in a proportion of about 1% by mass or less.
  • Patent Document 1 discloses a water-containing therapeutic patch for knee joint pain, frozen shoulder, etc., which contains lidocaine containing l-menthol in a proportion of 0.75% by mass.
  • Patent Document 2 discloses a felbinac-containing poultice containing 0.5% by mass of l-menthol.
  • Patent Document 3 discloses a transdermal preparation containing menthol in an amount of about 4% by weight to 16% by weight.
  • Patent Document 4 discloses a patch containing l-menthol or peppermint oil in a proportion of 0.1 to 4% by weight.
  • Japanese Unexamined Patent Publication No. 2001-302501 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-179312 Japanese Unexamined Patent Publication No. 60-152413 Japanese Unexamined Patent Publication No. 5-310598
  • an object of the present invention is to provide an aqueous patch in which basic physical properties as an aqueous patch are difficult to deteriorate and crystals of l-menthol are difficult to precipitate.
  • the aqueous patch according to the present invention which has been able to solve the above problems, has the following constitution.
  • l (L) -menthol 0.5% by mass or more and 10% by mass or less
  • silica 0.1% by mass or more and 5.5% by mass or less.
  • the above-mentioned plaster further contains a drug: 0.5% by mass or more and 10% by mass or less.
  • the aqueous patch according to [1] wherein the drug is at least one selected from the group consisting of a local anesthetic and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the aqueous patch according to [2], wherein the ratio of the total mass of the drug and the mass of l-menthol to the mass of the oil is 0.10 or more and 12 or less.
  • the above plaster contains a drug: 0.3% by mass or more and 5% by mass or less.
  • the aqueous patch according to [1], wherein the drug is at least one selected from the group consisting of an anti-inflammatory drug and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the aqueous patch according to [4], wherein the ratio of the total mass of the drug and the mass of l-menthol to the mass of the oil is 0.10 or more and 6 or less.
  • aqueous patch according to any one of [1] to [5], wherein the ratio of the mass of silica to the mass of oil is 0.06 or more.
  • the plaster further contains a water-soluble polymer material, and the ratio of the mass of the water-soluble polymer material to the mass of the oil is 0.65 or more.
  • Aqueous patch according to. [8] The silica is any one of [1] to [7], which is a powder having a specific surface area of 30 m 2 / g or more and 420 m 2 / g or less measured by the specific surface area measuring method specified in JIS Z 8830.
  • the oil content is at least one selected from the group consisting of vegetable oils, animal oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, silicon oils, high molecular weight polyethylene glycols, crotamiton, diet, and vitamin E derivatives [1].
  • the aqueous patch according to any one of [8].
  • aqueous patch in which the basic physical properties of the aqueous patch are less likely to deteriorate and l-menthol crystals are less likely to precipitate due to the above configuration.
  • the aqueous patch of the present invention contains l-menthol: 0.5% by mass or more and 10% by mass or less, oil content: 0.2% by mass or more, 19% by mass or less, and silica: 0.1% by mass in the plaster. It contains% or more and 5.5% by mass or less.
  • the present inventor has found that in an aqueous plaster, by blending a predetermined amount of oil with a predetermined amount of l-menthol, crystals of l-menthol are less likely to precipitate.
  • the plaster may strike through from the base cloth during manufacturing, or the emulsification may collapse after long-term storage and the oil may seep out from the base cloth, resulting in shape retention. It was found that the adhesiveness may be reduced.
  • the present inventor can reduce the exudation of oil by blending a predetermined amount of silica in the aqueous plaster, and further, shape retention and adhesion. It was found that sex can be maintained.
  • a relatively high concentration of l-menthol is dissolved over a long period of time while having the shape-retaining property and adhesiveness of the plaster, which are the basic physical properties of the water-based patch. Can be maintained in a state.
  • l-menthol By containing l-menthol in the plaster, effects such as analgesic, local anesthetic, and pruritus are exhibited.
  • l-menthol it may be blended in the form of peppermint oil, mint oil, or a fragrance containing l-menthol.
  • the content of l-menthol can be calculated based on the content of l-menthol contained.
  • the content of l-menthol in the plaster is 0.5% by mass or more and 10% by mass or less.
  • the content of l-menthol is preferably 1.0% by mass or more, more preferably 2.0% by mass or more, still more preferably 2.5% by mass or more, still more preferably 3.5% by mass or more, particularly preferably. It is 4.0% by mass or more.
  • the content of l-menthol is 10% by mass or less, crystals of l-menthol are less likely to precipitate.
  • the content of l-menthol is preferably 8.5% by mass or less, more preferably 7.0% by mass or less, still more preferably 6.0% by mass or less, still more preferably 5.5% by mass or less, and particularly preferably. It is 5.0% by mass or less.
  • the oil content is preferably at least one selected from the group consisting of vegetable oils, animal oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, silicon oils, high molecular weight polyethylene glycols, crotamiton, diet, and vitamin E derivatives. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the high molecular weight polyethylene glycol means polyethylene glycol having a weight average molecular weight of 1000 or more.
  • the oil content is more preferably at least one selected from the group consisting of vegetable oils, hydrocarbons, fatty acids, fatty acid esters, crotamitsunes, and vitamin E derivatives, and is selected from the group consisting of vegetable oils, fatty acids, and fatty acid esters.
  • it is more preferable that it is at least one kind, and it is particularly preferable that it is at least one kind selected from the group consisting of vegetable oil and fatty acid ester.
  • vegetable oil and fatty acid ester By blending these oils, l-menthol can be easily dissolved, and even if a relatively high concentration of l-menthol is blended in the plaster, crystal precipitation of l-menthol can be suppressed for a long period of time. It can be made easier.
  • vegetable oils examples include corn oil, sesame oil, olive oil, almond oil, peanut oil, rapeseed oil, soybean oil and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • animal oil examples include squalene and squalane. These can be used alone or in combination of two or more.
  • hydrocarbons examples include liquid paraffin, polybutene, polyisoprene and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • fatty acids examples include isostearic acid, oleic acid, palmitic acid and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • fatty acid ester examples include isopropyl myristate, glycerin fatty acid ester such as castor oil, sorbitol fatty acid ester, and polyethylene glycol fatty acid ester. These can be used alone or in combination of two or more.
  • vitamin E derivative examples include tocopherol acetate.
  • the oil content in the plaster is 0.2% by mass or more and 19% by mass or less.
  • the oil content is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1.0% by mass or more, still more preferably 2.0% by mass or more, still more preferably 3.0% by mass or more, and particularly preferably 4. It is 0% by mass or more.
  • the oil content is 19% by mass or less, the oil content is less likely to seep out from the base cloth, and the shape retention of the plaster can be easily improved. Therefore, the oil content is preferably 17% by mass or less, more preferably 15% by mass or less, still more preferably 13% by mass or less, still more preferably 10% by mass or less, and particularly preferably 8% by mass or less.
  • the oil content is preferably 15 mPa ⁇ s or more and 2000 mPa ⁇ s or less, and 30 mPa ⁇ s or more and 1500 mPa ⁇ s or less, as measured by a viscometer measuring method using a JIS Z 8803 thin tube viscometer. It is more preferably 50 mPa ⁇ s or more, and further preferably 1000 mPa ⁇ s or less. As a result, it is possible to easily prevent the precipitation of l-menthol crystals and improve the shape retention of the plaster.
  • the ratio of the mass of oil to the mass of l-menthol (mass of oil / mass of l-menthol) in the plaster is preferably 0.5 or more and 19 or less.
  • the above ratio is more preferably 1.0 or more, still more preferably 1.2 or more.
  • the above ratio is more preferably 15 or less, still more preferably 10 or less, even more preferably 5 or less, and particularly preferably 3 or less.
  • silica examples include light silica.
  • light silica those described as "light anhydrous silicic acid" in the Japanese Pharmacopoeia can be used.
  • the silica is preferably a powder having a specific surface area of 30 m 2 / g or more and 420 m 2 / g or less as measured by the specific surface area measuring method specified in JIS Z 8830.
  • the specific surface area of silica is 30 m 2 / g or more, it is possible to easily prevent the exudation of the plaster. Therefore, the specific surface area of silica is more preferably 50 m 2 / g or more, still more preferably 100 m 2 / g or more.
  • the specific surface area of silica is 420 m 2 / g or less, it is possible to easily prevent secondary agglutination.
  • the specific surface area of silica is more preferably 400 m 2 / g or less, still more preferably 380 m 2 / g or less.
  • the surface of silica may be hydrophobic, but it is preferable that the surface is hydrophilic.
  • the content of silica in the plaster is 0.1% by mass or more and 5.5% by mass or less.
  • the content of silica is preferably 0.3% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and further preferably 0.8% by mass or more.
  • the content of silica is preferably 5.0% by mass or less, more preferably 3.5% by mass or less, still more preferably 2.5% by mass or less, still more preferably 2.0% by mass or less.
  • the ratio of the mass of silica to the mass of oil is preferably 0.06 or more. This makes it easier to prevent the plaster from seeping out. In addition, the adhesiveness of the plaster body is likely to be improved. On the other hand, when the above ratio is 5 or less, it is possible to easily prevent a decrease in the adhesiveness of the plaster due to the silica absorbing too much water, and it is easy to improve the adhesiveness of the plaster. Therefore, the above ratio is preferably 5 or less, more preferably 4 or less, still more preferably 3 or less, still more preferably 2 or less.
  • the content of water in the plaster is preferably 10% by mass or more and 75% by mass or less, more preferably 20% by mass or more and 70% by mass or less, and further preferably 30% by mass or more and 65% by mass or less.
  • drugs In addition, drugs, water-soluble polymer materials, tackifiers, cross-linking agents, moisturizers, pH regulators, antioxidants, tackifier resins, inorganic powders, stabilizers, purified water, etc. are contained in the plaster. Can be blended. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the drug is preferably at least one selected from the group consisting of a local anesthetic and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as a local anesthetic).
  • the content of the drug in the plaster is preferably 0.5% by mass or more and 10% by mass or less.
  • the content of the drug is more preferably 0.7% by mass or more, still more preferably 1.0% by mass or more, still more preferably 2.0% by mass or more, and particularly preferably 2.5% by mass or more.
  • the content of the drug is 10% by mass or less, precipitation of the drug is less likely to occur, so that the transdermal absorbability of the drug is likely to be improved. Therefore, the content of the drug is more preferably 8% by mass or less, further preferably 6% by mass or less, and even more preferably 5% by mass or less.
  • the ratio of the total mass of the drug and l-menthol to the mass of oil [(mass of drug + mass of l-menthol) / mass of oil] is 0.10 or more, 12
  • the ratio is 12 or less, the solubility of the drug and l-menthol is improved, so that the generation of precipitates in the plaster can be easily prevented. Therefore, the above ratio is more preferably 10 or less.
  • the above ratio is more preferably 0.30 or more.
  • Examples of local anesthetics include lidocaine, mepivacaine, dibucaine, bupivacaine, ropivacaine, levobupivacaine, tetracaine and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and examples thereof include hydrochloride, phosphate, acetate, lactate, and tartrate. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the drug is at least one selected from the group consisting of an anti-inflammatory drug and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, may be simply referred to as an anti-inflammatory drug).
  • the content of the drug in the plaster is preferably 0.3% by mass or more and 5% by mass or less.
  • the content of the drug is 0.3% by mass or more, the medicinal effect of the drug is easily exerted. Therefore, the content of the drug is more preferably 0.5% by mass or more, still more preferably 0.7% by mass or more.
  • the content of the drug is 5% by mass or less, the precipitate of the drug is less likely to occur. Therefore, the content of the drug is more preferably 4% by mass or less, still more preferably 3% by mass or less.
  • the ratio of the total mass of the drug and the mass of l-menthol to the mass of oil is 0.10 or more, 6
  • the ratio is 6 or less, the solubility of the drug and l-menthol is improved, so that it is possible to easily prevent the generation of precipitates in the plaster. Therefore, the above ratio is more preferably 4 or less, still more preferably 3 or less.
  • the above ratio is 0.10 or more, it is possible to easily prevent deterioration of shape retention and adhesiveness due to an excessive amount of oil.
  • anti-inflammatory agents examples include loxoprofen, ketoprofen, indomethacin, flurbiprofen, ibuprofen, zartprofen, fenbufen, pranoprofen, piroxicam, meloxicam, fervinac, diclofenac, methyl salicylate, glycol salicylate and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the plaster body preferably further contains a water-soluble polymer material (hereinafter, may be simply referred to as a water-soluble polymer).
  • a water-soluble polymer material hereinafter, may be simply referred to as a water-soluble polymer.
  • the water-soluble polymer can dissolve in water and exert a thickening function.
  • the adhesive strength of the plaster can be enhanced by forming a crosslinked body using a crosslinking agent. Due to the thickening function and adhesiveness of the water-soluble polymer, it is possible to easily maintain the shape retention of the plaster.
  • the content of the water-soluble polymer in the plaster is preferably 2% by mass or more and 20% by mass or less.
  • the content of the water-soluble polymer is more preferably 3% by mass or more, still more preferably 5% by mass or more.
  • the content of the water-soluble polymer is 20% by mass or less, the water-soluble polymer is easily dissolved, so that the plaster can be made uniform and the shape-retaining property can be easily maintained. Therefore, the content of the water-soluble polymer is more preferably 17% by mass or less, still more preferably 15% by mass or less.
  • the ratio of the mass of the water-soluble polymer to the mass of the oil content is preferably 0.65 or more. This makes it easier to prevent oil from floating on the adhesive surface of the oil, and makes it easier for the water-soluble polymer to exhibit its adhesiveness.
  • the upper limit of the above ratio is not particularly limited, but may be, for example, 25 or less, 17 or less, 10 or less, or 5 or less.
  • the water-soluble polymer is preferably at least one selected from the group consisting of polyacrylic acid, salts of polyacrylic acid, cellulose derivatives, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, and gelatin, and polyacrylic acid and polyacrylic acid. More preferably, it is at least one selected from the group consisting of acid salts and cellulose derivatives. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Polyacrylic acid and salts of polyacrylic acid dissolve in water and exhibit viscosity. Further, it is also possible to form a crosslinked body with a crosslinking agent to increase the adhesive strength of the plaster. Examples of these include polyacrylic acid, sodium polyacrylate, partially neutralized polyacrylic acid and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Cellulose derivative dissolves in water and exhibits thickening. Furthermore, it also exerts a function of controlling the shape retention of the plaster.
  • the cellulose derivative include sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose and the like. Of these, sodium carboxymethyl cellulose is particularly preferable. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the pressure-sensitive adhesive examples include (meth) acrylic acid-based aqueous resin emulsions such as methyl acrylate / 2-ethylhexyl acrylate, acrylic acid ester / methacrylic acid ester, and n-butyl copolymer of methacrylic acid / acrylic acid.
  • the (meth) acrylic acid-based aqueous resin emulsion has good compatibility with oil and can easily improve the adhesiveness. Each of these can improve the adhesiveness of the plaster alone, but two or more of them can be used in combination.
  • the content of the tackifier in the plaster is preferably 1% by mass or more and 15% by mass or less, more preferably 3% by mass or more and 10% by mass or less, and further preferably 5% by mass or more and 8% by mass or less. ..
  • the cross-linking agent is preferably one that forms a cross-linked product such as a polyacrylic acid derivative. This makes it easier to maintain the shape retention of the plaster.
  • the cross-linking agent is preferably a poorly soluble polyvalent metal salt, and more preferably dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminate metasilicate, aluminum hydroxide, synthetic hydrotalcite, or the like. Of these, dihydroxyaluminum aminoacetate, magnesium aluminometasilicate, and synthetic hydrotalcite are more preferable. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the cross-linking agent in the plaster is preferably 0.02% by mass or more, 3.5% by mass or less, and more preferably 0.03% by mass or more and 2% by mass or less.
  • 0.02% by mass or more a crosslinked body is easily formed, and the shape-retaining property of the plaster is easily maintained.
  • 3.5% by mass or less it is possible to easily avoid deterioration of adhesiveness due to excessive formation of the crosslinked body.
  • the moisturizer is preferably one that can enhance the moisturizing effect on the skin and maintain the shape-retaining property of the plaster.
  • the moisturizing agent is preferably a water-soluble polyhydric alcohol, such as glycerin, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, dipropylene glycol, isoprene glycol, polypropylene glycol, D-sorbitol, and low molecular weight polyethylene glycol. More preferred. These can be used alone or in combination of two or more. Of these, glycerin, propylene glycol and D-sorbitol are more preferable.
  • the low molecular weight polyethylene glycol means polyethylene glycol having a weight average molecular weight of less than 1000.
  • the content of the moisturizer in the plaster is preferably 5% by mass or more and 60% by mass or less, more preferably 10% by mass or more and 50% by mass or less, and even more preferably 15% by mass or more and 40% by mass or less. is there.
  • it is 5% by mass or more, the shape-retaining property of the plaster is easily maintained.
  • 60% by mass or less it is possible to easily avoid deterioration of the adhesiveness and shape retention of the plaster due to lack of other compounding components, particularly water.
  • the pH adjuster adjusts the pH of the plaster.
  • the pH adjuster is preferably an organic acid, more preferably tartaric acid, lactic acid, malic acid and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the pH adjuster in the plaster is preferably 0.2% by mass or more and 10% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or more and 5% by mass or less.
  • antioxidant examples include dibutylhydroxytoluene (BHT), ascorbic acid, tocopherol and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • tackifying resin examples include liquid rubber such as polyisobutylene, rosin, rosin glycerin ester, hydrogenated rosin, hydrogenated rosin glycerin ester, alicyclic saturated hydrocarbon resin, aliphatic hydrocarbon resin, terpene resin and the like. Can be mentioned. These can be used alone or in combination of two or more.
  • inorganic powder examples include talc, kaolin, titanium oxide, zinc oxide, magnesium carbonate, calcium carbonate and the like. These can be used alone or in combination of two or more.
  • antioxidant examples include oxybenzone and sodium edetate. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the plaster may contain other therapeutically effective drugs.
  • other materials generally used for aqueous patches such as surfactants, solubilizers, preservatives, absorption promoters, flavoring agents, and colorants, are blended. May be good.
  • the coating amount of the plaster is preferably 300 g / m 2 or more and 1400 g / m 2 or less.
  • it is more preferably 400 g / m 2 or more, and further preferably 450 g / m 2 or more.
  • it is more preferably 1200 g / m 2 or less, and further preferably 1000 g / m 2 or less.
  • the adhesiveness measured by the ball tack test measured by the method described in Examples described later is No. It is preferably 10 or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but for example, No. It may be 32 or less, and No. It may be 30 or less.
  • the water-based patch contains the above-mentioned plaster, and specifically, it is preferably a transdermal patch containing a support, a plaster, and a release layer.
  • the support is not particularly limited as long as it can hold the applied plaster, but for example, a porous body such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane, rayon, or a foam.
  • a porous body such as polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyester, nylon, polyurethane, rayon, or a foam.
  • Examples include woven fabrics, non-woven fabrics, films and sheets. These can be used alone or in combination of two or more as a laminate.
  • the release layer is not particularly limited as long as it can cover the surface of the plaster, and examples thereof include plastic films such as polyethylene, polypropylene, polyester, and polyvinyl chloride, and release paper. These can be used alone or in combination of two or more as a laminate. Further, those having a silicone treatment, a corona discharge treatment, an unevenness treatment, a plasma treatment or the like on these surfaces can also be used.
  • the water-based patch can be produced by a known method.
  • an aqueous patch can be obtained by spreading a plaster composition containing a predetermined component on a support and coating the surface of the plaster with a plastic film.
  • the obtained aqueous patch can be cut into an appropriate shape and size according to the diseased part and used.
  • Examples 1-3 (Aqueous patch containing lidocaine) Each component was blended at the ratio (mass%) shown in Table 1 below and mixed uniformly to prepare a plaster. The obtained plaster was spread on a non-woven fabric (support) having a basis weight of 100 g / m 2 so that the coating amount of the plaster was 700 g / m 2 . Next, the surface of the plaster was coated with a plastic film (release layer). Further, it was cut into a rectangle of 10 cm ⁇ 14 cm to obtain an aqueous patch.
  • Comparative Examples 1 and 2 (Aqueous patch containing lidocaine) Each component was blended in the ratio (mass%) shown in Table 1 below to obtain an aqueous patch in the same manner as in Example 1.
  • Crystal precipitation Crystals of l-menthol and lidocaine in the plaster after wrapping each aqueous patch in an aluminum laminated film, heat-sealing the surroundings, sealing and storing in a constant temperature bath at 3 ° C for 3 months (after refrigerating for 3 months). The presence or absence of precipitation was observed using a polarizing microscope. Those in which no crystals of l-menthol and lidocaine were observed were evaluated as "none", and those in which crystals of l-menthol and lidocaine were observed were evaluated as "yes”. In particular, since the l-menthol crystal is a characteristic acicular crystal, it can be easily distinguished from the lidocaine crystal.
  • Examples 4-6 (Aqueous patch containing ketoprofen) Each component was blended at the ratio (mass%) shown in Table 2 below and mixed uniformly to prepare a plaster. The obtained plaster was spread on a non-woven fabric (support) having a basis weight of 90 g / m 2 so that the coating amount of the plaster was 500 g / m 2 . Next, the surface of the plaster was coated with a plastic film (release layer). Further, the patch was cut into a rectangle of 7 cm ⁇ 10 cm to obtain a water-based patch.
  • Examples 7-10 (Aqueous patch containing lidocaine) Each component was blended at the ratio (mass%) shown in Table 3 below and mixed uniformly to prepare a plaster.
  • the obtained plaster was spread on a non-woven fabric (support) having a basis weight of 110 g / m 2 so that the coating amount of the plaster was 1000 g / m 2 .
  • the surface of the plaster was coated with a plastic film (release layer). Further, it was cut into a rectangle of 10 cm ⁇ 14 cm to obtain an aqueous patch.
  • Comparative Example 5 (Aqueous patch containing lidocaine) Each component was blended at the ratio (% by weight) shown in Table 3 below to obtain an aqueous patch in the same manner as in Examples 7 to 10.
  • Examples 7 to 10 contain oils of oleic acid, liquid paraffin, isopropyl myristate, tocopherol acetic acid ester, and crotamiton alone or in combination of two or more, and are stored in a refrigerator for 3 months. There was no crystal precipitation of the drug and l-menthol, and the shape retention and adhesiveness of the plaster were also good. On the other hand, in Comparative Example 5 containing no of these oils, crystal precipitation of the drug and l-menthol was observed on the plaster.
  • Examples 11 to 13 (Aqueous patch containing high concentration l-menthol / lidocaine) Each component was blended at the ratio (mass%) shown in Table 4 below to obtain an aqueous patch in the same manner as in Example 1.
  • Comparative Examples 6 to 8 (Aqueous patch containing lidocaine) Each component was blended at the ratio (mass%) shown in Table 4 below to obtain an aqueous patch in the same manner as in Example 1.
  • Example 11 to 13 and Comparative Examples 6 to 8 With respect to the obtained aqueous patches of Examples 11 to 13 and Comparative Examples 6 to 8, the exudation of the plaster body and the initial adhesiveness were evaluated in the same manner as in Example 1. Furthermore, the initial crystal precipitation after the preparation of the aqueous patch was also evaluated. Furthermore, the drug permeability was evaluated by performing an in vitro skin permeation test of the drug using the following hairless rat abdominal excision skin.
  • the aqueous patch of Comparative Example 6 did not contain l-menthol and oil, and drug crystals were precipitated to significantly reduce the permeation amount.
  • Comparative Example 7 did not contain l-menthol, and the permeation amount of the drug was low.
  • the aqueous patch of Comparative Example 8 contained l-menthol in the same content as the aqueous patch of Example 12, but did not contain oil, and crystals were precipitated in both the drug and l-menthol, as compared with Example 12. The amount of drug permeation became low.
  • the aqueous patches of Examples 11 to 13 had the same oil content and changed the l-menthol content, but the permeation amount of lidocaine increased in correlation with the l-menthol content. Among them, the aqueous patch of Example 13 showed the highest permeation amount of lidocaine. From this result, it can be seen that the aqueous patch of the present invention can stably maintain the dissolved state of l-menthol for a long period of time and has high transdermal absorbability of the drug.
  • Examples 16-18 (Aqueous patch containing ketoprofen) An aqueous patch was obtained in the same manner as in Example 4 except that each component was blended in the proportion (mass%) shown in Table 5 below.
  • the exudation of the plaster was evaluated for the obtained aqueous patches of Examples 14 to 18 and Comparative Examples 9 to 11 in the same manner as in Example 1. Further, the crystal precipitation was evaluated in the same manner as in Example 1 except that the storage condition was set to 1 month, and the adhesiveness was evaluated as in Example 1 except that the storage condition was set to 40 ° C. for 1 month. Evaluation was performed.
  • the aqueous patch of Comparative Example 9 did not contain silica and did not exude the plaster at the initial stage, but after storage at 40 ° C. for 1 month, the edge of the support was used. There was a bleeding out.
  • the aqueous patch of Comparative Example 10 had a large amount of l-menthol, oil was floated on the surface of the plaster, and no adhesive strength was exhibited.
  • the water-based patch of Comparative Example 11 had a large amount of silica, had poor shape retention, and did not show any adhesive strength.

Abstract

水性貼付剤としての基本物性が低下し難く、且つｌ－メントールの結晶が析出し難い水性貼付剤を提供する。本発明の水性貼付剤は、膏体中、ｌ－メントール：０．５質量％以上、１０質量％以下、油分：０．２質量％以上、１９質量％以下、及びシリカ：０．１質量％以上、５．５質量％以下を含有する。

Description

水性貼付剤
　本発明は、ｌ－メントールを含有する水性貼付剤に関する。
　従来メントールは、局所麻酔剤や抗炎症薬を含む外用剤中等に清涼化剤として配合されていた。例えば市販の製剤の場合、メントールは製剤中に約１質量％以下の割合で配合されていた。
　このようなメントール含有の外用剤は種々知られている。例えば特許文献１では、ｌ－メントールが０．７５質量％の割合で配合されたリドカインを含有する含水系の膝関節痛・五十肩等の治療用貼付剤が開示されている。また特許文献２には、ｌ－メントールが０．５質量％の割合で配合されたフェルビナク含有パップ剤が開示されている。更に特許文献３には、メントールが約４重量％～１６重量％の割合で配合された経皮投与形の製剤が開示されている。特許文献４には、ｌ－メントール又はハッカ油が０．１～４重量％の割合で配合された貼付剤が開示されている。
特開２００１－３０２５０１号公報 特開２００５－１７９３１２号公報 特開昭６０－１５２４１３号公報 特開平５－３１０５９８号公報
　上記の通り、これまでにｌ－メントールを含有する種々の水性貼付剤が知られているが、ｌ－メントールは水性基剤に対する溶解性が低いものであるため、従来の水性貼付剤ではｌ－メントールの結晶が析出するおそれがあった。本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、水性貼付剤としての基本物性が低下し難く、且つｌ－メントールの結晶が析出し難い水性貼付剤を提供することにある。
　上記課題を解決することのできた本発明に係る水性貼付剤は、以下の構成からなる。
　［１］膏体中に、ｌ（エル）－メントール：０．５質量％以上、１０質量％以下、
　油分：０．２質量％以上、１９質量％以下、及び
　シリカ：０．１質量％以上、５．５質量％以下を含有することを特徴とする水性貼付剤。
　［２］上記膏体中に、更に薬物：０．５質量％以上、１０質量％以下を含有し、
　上記薬物は、局所麻酔薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種である［１］に記載の水性貼付剤。
　［３］上記油分の質量に対する、上記薬物の質量と上記ｌ－メントールの質量の合計の割合は０．１０以上、１２以下である［２］に記載の水性貼付剤。
　［４］上記膏体中に、薬物：０．３質量％以上、５質量％以下を含有し、
　上記薬物は、抗炎症薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種である［１］に記載の水性貼付剤。
　［５］上記油分の質量に対する、上記薬物の質量と上記ｌ－メントールの質量の合計の割合は０．１０以上、６以下である［４］に記載の水性貼付剤。
　［６］上記油分の質量に対する上記シリカの質量の割合は０．０６以上である［１］～［５］のいずれかに記載の水性貼付剤。
　［７］上記膏体中に、更に水溶性高分子材料を含み、上記油分の質量に対する上記水溶性高分子材料の質量の割合は０．６５以上である［１］～［６］のいずれかに記載の水性貼付剤。
　［８］上記シリカは、ＪＩＳ　Ｚ　８８３０に規定する比表面積測定方法により測定される比表面積が３０ｍ２／ｇ以上、４２０ｍ２／ｇ以下の粉体である［１］～［７］のいずれかに記載の水性貼付剤。
　［９］上記油分は、植物油、動物油、炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコンオイル、高分子量ポリエチレングリコール、クロタミトン、ディート、及びビタミンＥ誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種である［１］～［８］のいずれかに記載の水性貼付剤。
　本発明によれば、上記構成により、水性貼付剤としての基本物性が低下し難く、且つｌ－メントールの結晶が析出し難い水性貼付剤を提供することができる。
　本発明の水性貼付剤は、膏体中に、ｌ－メントール：０．５質量％以上、１０質量％以下、油分：０．２質量％以上、１９質量％以下、及びシリカ：０．１質量％以上、５．５質量％以下を含有するものである。
　まず本発明者は、水性の膏体において、所定量のｌ－メントールに対して、所定量の油分を配合することにより、ｌ－メントールの結晶が析出し難くなることを見出した。一方、水性の膏体中に油分を配合すると、製造時に基布から膏体が裏抜けしてしまったり、長期保存後に乳化が崩れて基布から油分が染み出してしまって、保形性、粘着性が低下してしまう場合があることが分かった。このような問題に対して本発明者は、鋭意検討した結果、水性の膏体中に所定量のシリカを配合すれば、油分の染み出しを低減することができ、更には保形性、粘着性を維持することができることを見出した。即ち、本発明の水性貼付剤によれば、水性貼付剤としての基本物性である膏体の保形性、粘着性を有しながら、比較的高濃度のｌ－メントールを長期間に渡って溶解状態で維持することができる。
　以下では本発明の水性貼付剤を構成する各成分について詳細を説明する。
　［ｌ－メントール］
　ｌ－メントールを膏体中に含有させることにより、鎮痛性、局所麻酔性、止痒性等の効果が発揮される。ｌ－メントールを配合するに当たっては、ハッカ油、ミント油、またはｌ－メントールを含有する香料等の形態で配合してもよい。なおハッカ油、ミント油等の形態でｌ－メントールが配合される場合には、ｌ－メントールの含量は、含有されているｌ－メントールの含量に基づいて算出することができる。
　膏体中、ｌ－メントールの含量は０．５質量％以上、１０質量％以下である。ｌ－メントールの含量が０．５質量％以上であることにより、鎮痛性、局所麻酔性、止痒性等の効果が発揮され易くなる。更に、ｌ－メントールによる薬物の皮膚透過性の向上機能が発揮され易くなる。ｌ－メントールの含量は、好ましくは１．０質量％以上、より好ましくは２．０質量％以上、更に好ましくは２．５質量％以上、更により好ましくは３．５質量％以上、特に好ましくは４．０質量％以上である。一方、ｌ－メントールの含量が１０質量％以下であることにより、ｌ－メントールの結晶が析出し難くなる。更に膏体が均一になって粘着力が向上し易くなる。ｌ－メントールの含量は、好ましくは８．５質量％以下、より好ましくは７．０質量％以下、更に好ましくは６．０質量％以下、更により好ましくは５．５質量％以下、特に好ましくは５．０質量％以下である。
　［油分］
　油分は、植物油、動物油、炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコンオイル、高分子量ポリエチレングリコール、クロタミトン、ディート、及びビタミンＥ誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。なお高分子量ポリエチレングリコールとは、重量平均分子量が１０００以上のポリエチレングリコールを意味する。更に油分は、植物油、炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、クロタミトン、及びビタミンＥ誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましく、植物油、脂肪酸、及び脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種であることが更に好ましく、植物油、及び脂肪酸エステルよりなる群から選択される少なくとも１種であることが特に好ましい。これらの油分を配合することによりｌ－メントールが溶解し易くなり、比較的高濃度のｌ－メントールが膏体中に配合されていても、長時間に渡ってｌ－メントールの結晶析出を抑制し易くすることができる。
　植物油としては、トウモロコシ油、ゴマ油、オリブ油、アルモンド油、ラッカセイ油、ナタネ油、ダイズ油等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　動物油としては、スクワレン、スクワランが挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　炭化水素としては、流動パラフィン、ポリブテン、ポリイソプレン等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　脂肪酸としては、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、ひまし油等のグリセリン脂肪酸エステル、ソルビトール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　ビタミンＥ誘導体としては、トコフェロール酢酸エステル等が挙げられる。
　膏体中、油分の含量は０．２質量％以上、１９質量％以下である。油分の含量が０．２質量％以上であることにより、配合時に高濃度のｌ－メントールが溶解され易くなると共に、経時的なｌ－メントールの結晶の析出を防止し易くすることができる。そのため油分の含量は好ましくは０．５質量％以上、より好ましくは１．０質量％以上、更に好ましくは２．０質量％以上、更により好ましくは３．０質量％以上、特に好ましくは４．０質量％以上である。一方、油分の含量が１９質量％以下であることにより、基布から油分が染み出し難くなり、膏体の保形性を向上し易くすることができる。そのため、油分の含量は好ましくは１７質量％以下、より好ましくは１５質量％以下、更に好ましくは１３質量％以下、更により好ましくは１０質量％以下、特に好ましくは８質量％以下である。
　油分は、ＪＩＳ　Ｚ　８８０３の細管粘度計を用いた粘度計測定方法により測定される２０℃における粘度が１５ｍＰａ・ｓ以上、２０００ｍＰａ・ｓ以下であることが好ましく、３０ｍＰａ・ｓ以上、１５００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上、１０００ｍＰａ・ｓ以下であることが更に好ましい。これにより、ｌ－メントールの結晶の析出の防止と、膏体の保形性の向上を両立し易くすることができる。
　膏体中、ｌ－メントールの質量に対する油分の質量の割合（油分の質量／ｌ－メントールの質量）は、好ましくは０．５以上、１９以下である。上記割合が０．５以上であることにより、ｌ－メントールの結晶が析出し難くなり、更に薬物の皮膚透過性が向上し易くなる。そのため、上記割合は、より好ましくは１．０以上、更に好ましくは１．２以上である。一方、上記割合が１９以下であることにより、基布から油分が染み出し難くなる。そのため、上記割合は、より好ましくは１５以下、更に好ましくは１０以下、更により好ましくは５以下、特に好ましくは３以下である。
　［シリカ］
　シリカとしては、軽質シリカが挙げられる。軽質シリカとしては、日本薬局方に「軽質無水ケイ酸」として記載されているものを用いることができる。
　シリカは、ＪＩＳ　Ｚ　８８３０に規定する比表面積測定方法により測定される比表面積が３０ｍ２／ｇ以上、４２０ｍ２／ｇ以下の粉体であることが好ましい。シリカの比表面積が３０ｍ２／ｇ以上であることにより、膏体の染み出しを防止し易くすることができる。そのためシリカの比表面積は、より好ましくは５０ｍ２／ｇ以上、更に好ましくは１００ｍ２／ｇ以上である。一方、シリカの比表面積が４２０ｍ２／ｇ以下であることにより二次凝集を防止しやすくできる。そのためシリカの比表面積は、より好ましくは４００ｍ２／ｇ以下、更に好ましくは３８０ｍ２／ｇ以下である。なおシリカは、表面が疎水性であってもよいが、表面が親水性である方が好ましい。
　膏体中、シリカの含量は０．１質量％以上、５．５質量％以下である。シリカの含量が０．１質量％以上であることにより、膏体の染み出しを防止し易くすることができる。そのため、シリカの含量は、好ましくは０．３質量％以上、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは０．８質量％以上である。一方、シリカの含量が５．５質量％以下であることにより、シリカが水分を吸収し過ぎたり、凝集したりすることによる膏体の粘着性の低下を防止し易くすることができる。そのため、シリカの含量は、好ましくは５．０質量％以下、より好ましくは３．５質量％以下、更に好ましくは２．５質量％以下、更により好ましくは２．０質量％以下である。
　油分の質量に対するシリカの質量の割合（シリカの質量／油分の質量）は０．０６以上であることが好ましい。これにより膏体の染み出しを防止し易くすることができる。また膏体の粘着性が向上し易くなる。一方、上記割合が５以下であることにより、シリカが水分を吸収し過ぎることによる膏体の粘着性の低下を防止し易くすることができ、膏体の粘着性が向上し易くなる。そのため上記割合は、好ましくは５以下、より好ましくは４以下、更に好ましくは３以下、更により好ましくは２以下である。
　膏体中、水の含量は、好ましくは１０質量％以上、７５質量％以下、より好ましくは２０質量％以上、７０質量％以下、更に好ましくは３０質量％以上、６５質量％以下である。
　［その他の成分］
　膏体中には、その他に、薬物、水溶性高分子材料、粘着増強剤、架橋剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、粘着付与樹脂、無機粉末、安定化剤、精製水等を配合することができる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［薬物］
　薬物は、局所麻酔薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種（以下では、単に局所麻酔薬と呼ぶ場合がある）であることが好ましい。
　薬物が局所麻酔薬である場合、膏体中、薬物の含量は０．５質量％以上、１０質量％以下であることが好ましい。薬物の含量が０．５質量％以上であることにより、薬物の薬効が発揮され易くなる。そのため薬物の含量は、より好ましくは０．７質量％以上、更に好ましくは１．０質量％以上、更により好ましくは２．０質量％以上、特に好ましくは２．５質量％以上である。一方、薬物の含量が１０質量％以下であることにより、薬物の析出物が生じ難くなるため、薬物の経皮吸収性が向上し易くなる。そのため薬物の含量は、より好ましくは８質量％以下、更に好ましくは６質量％以下、更により好ましくは５質量％以下である。
　薬物が局所麻酔薬である場合、油分の質量に対する、薬物の質量とｌ－メントールの質量の合計の割合［（薬物の質量＋ｌ－メントールの質量）／油分の質量］は０．１０以上、１２以下であることが好ましい。上記割合が１２以下であることにより、薬物とｌ－メントールの溶解性が向上するため、膏体中の析出物の発生を防止し易くすることができる。そのため上記割合は、より好ましくは１０以下である。一方、上記割合が０．１０以上であることにより、油分が多すぎることによる保形性、粘着性の低下を防止し易くすることができる。そのため上記割合は、より好ましくは０．３０以上である。
　局所麻酔薬としては、リドカイン、メピバカイン、ジブカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、テトラカイン等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　薬物は、抗炎症薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種（以下では、単に抗炎症薬と呼ぶ場合がある）であることも好ましい。
　薬物が抗炎症薬である場合、膏体中、薬物の含量は０．３質量％以上、５質量％以下であることが好ましい。薬物の含量が０．３質量％以上であることにより、薬物の薬効が発揮され易くなる。そのため薬物の含量は、より好ましくは０．５質量％以上、更に好ましくは０．７質量％以上である。一方、薬物の含量が５質量％以下であることにより、薬物の析出物が生じ難くなる。そのため薬物の含量は、より好ましくは４質量％以下、更に好ましくは３質量％以下である。
　薬物が抗炎症薬である場合、油分の質量に対する、薬物の質量とｌ－メントールの質量の合計の割合［（薬物の質量＋ｌ－メントールの質量）／油分の質量］は０．１０以上、６以下であることが好ましい。上記割合が６以下であることにより、薬物とｌ－メントールの溶解性が向上するため、膏体中の析出物の発生を防止し易くすることができる。そのため上記割合は、より好ましくは４以下であり、更に好ましくは３以下である。一方、上記割合が０．１０以上であることにより、油分が多すぎることによる保形性、粘着性の低下を防止し易くすることができる。
　抗炎症薬としては、ロキソプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ザルトプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、フェルビナク、ジクロフェナク、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［水溶性高分子材料］
　膏体は、更に水溶性高分子材料（以下では単に水溶性高分子と呼ぶ場合がある）を含むことが好ましい。水溶性高分子は、水に溶解して増粘機能を発揮することができる。更に架橋剤を用いて架橋体を形成することにより膏体の粘着力を高めることができる。このような水溶性高分子の増粘機能や粘着性により、膏体の保形性を維持し易くすることができる。
　膏体中、水溶性高分子の含量は２質量％以上、２０質量％以下であることが好ましい。水溶性高分子の含量が２質量％以上であることにより、水溶性高分子の上記効果が発揮され易くなる。そのため水溶性高分子の含量は、より好ましくは３質量％以上、更に好ましくは５質量％以上である。一方、水溶性高分子の含量が２０質量％以下であることにより、水溶性高分子は溶解し易くなるため、膏体が均一になって保形性を一定に保ち易くすることができる。そのため水溶性高分子の含量は、より好ましくは１７質量％以下、更に好ましくは１５質量％以下である。
　油分の質量に対する水溶性高分子の質量の割合（水溶性高分子の質量／油分の質量）は０．６５以上であることが好ましい。これにより油分の粘着面における油浮きを防止し易くすることができ、水溶性高分子の粘着性が発揮されやすくなる。一方、上記割合の上限は特に限定されないが、例えば２５以下であってもよく、１７以下であってもよく、１０以下であってもよく、５以下であってもよい。
　水溶性高分子は、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩類、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、及びゼラチンよりなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸の塩類、及びセルロース誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　ポリアクリル酸とポリアクリル酸の塩類は、水に溶解して増粘性を発揮する。更に架橋剤により架橋体を形成させて膏体の粘着力を高めることもできる。これらの例としては、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸部分中和物等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　セルロース誘導体は、水に溶解して増粘性を発揮する。更に膏体の保形性を制御する機能も発揮する。セルロース誘導体として、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース等が挙げられる。このうち特にカルボキシメチルセルロースナトリウムが好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［粘着増強剤］
　粘着増強剤としては、アクリル酸メチル・アクリル酸２－エチルヘキシル、アクリル酸エステル・メタクリル酸エステル、メタクリル酸・アクリル酸ｎ－ブチルコポリマー等の（メタ）アクリル酸系水性樹脂エマルジョンが挙げられる。膏体中において（メタ）アクリル酸系水性樹脂エマルジョンは油分と相性がよく、粘着性を向上し易くできる。これらは、それぞれ単独で膏体の粘着性を向上することができるが、２種以上を組み合わせて使用することもできる。
　膏体中、粘着増強剤の含量は、好ましくは１質量％以上、１５質量％以下、より好ましくは３質量％以上、１０質量％以下、更に好ましくは５質量％以上、８質量％以下である。
　［架橋剤］
　架橋剤は、ポリアクリル酸誘導体等の架橋体を形成させるものであることが好ましい。これにより、膏体の保形性を維持し易くさせることができる。架橋剤は、具体的には難溶性多価金属塩であることが好ましく、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト等がより好ましい。このうちジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトが更に好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　膏体中、架橋剤の含量は、好ましくは０．０２質量％以上、３．５質量％以下、より好ましくは０．０３質量％以上、２質量％以下である。０．０２質量％以上であると架橋体が形成され易くなり、膏体の保形性が維持され易くなる。一方、３．５質量％以下であることにより、架橋体が形成され過ぎることによる粘着性の悪化を回避し易くすることができる。
　［保湿剤］
　保湿剤は、皮膚への保湿効果を高め、膏体の保形性を維持できるものが好ましい。具体的には、保湿剤は、水溶性の多価アルコールが好ましく、グリセリン、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、イソプレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ－ソルビトール、低分子量ポリエチレングリコール等がより好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。このうちグリセリン、プロピレングリコール、Ｄ－ソルビトールが更に好ましい。なお低分子量ポリエチレングリコールとは、重量平均分子量が１０００未満のポリエチレングリコールを意味する。
　膏体中、保湿剤の含量は、好ましくは５質量％以上、６０質量％以下、より好ましくは、１０質量％以上、５０質量％以下、更により好ましくは１５質量％以上、４０質量％以下である。５質量％以上であると、膏体の保形性が維持され易くなる。一方、６０質量％以下であると、他の配合成分、特に水が不足することによる膏体の粘着性、保形性の低下を回避し易くすることができる。
　［ｐＨ調整剤］
　ｐＨ調整剤は、膏体のｐＨを調節するものである。ｐＨ調整剤は、有機酸であることが好ましく、酒石酸、乳酸、リンゴ酸等がより好ましい。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　膏体中、ｐＨ調整剤の含量は、好ましくは、０．２質量％以上、１０質量％以下、より好ましくは０．５質量％以上、５質量％以下である。ｐＨ調整剤を当該範囲の含量で配合することにより、膏体のｐＨを４～８の範囲に調整し易くすることができ、膏体中の薬物を溶解状態に維持して膏体の粘着力と保形性を維持し易くすることができる。
　［抗酸化剤］
　抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、トコフェロール等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［粘着付与樹脂］
　粘着付与樹脂としては、ポリイソブチレン等の液状ゴム、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［無機粉末］
　無機粉末としては、タルク、カオリン、酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　［安定化剤］
　安定化剤としては、オキシベンゾン、エデト酸ナトリウム等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて使用することができる。
　膏体には、他の治療効果のある薬物が配合されていてもよい。更に必要に応じて、一般的に水性貼付剤に使用される材料、例えば界面活性剤、溶解補助剤、防腐剤、吸収促進剤、着香剤、着色剤等の他の材料が配合されていてもよい。
　膏体の塗工量は、３００ｇ／ｍ２以上、１４００ｇ／ｍ２以下であることが好ましい。３００ｇ／ｍ２以上であることにより、粘着性や付着性が持続し易くなる。そのため、より好ましくは４００ｇ／ｍ２以上、更に好ましくは４５０ｇ／ｍ２以上である。一方、１４００ｇ／ｍ２以下であることにより、凝集力や保形性を向上し易くすることができる。そのため、より好ましくは１２００ｇ／ｍ２以下、更に好ましくは１０００ｇ／ｍ２以下である。
　膏体は、冷蔵３か月保管後、後記する実施例に記載の方法により測定されるボールタック試験により測定される粘着性が、Ｎｏ．１０以上であることが好ましい。上限は特に限定されないが、例えばＮｏ．３２以下であってもよく、Ｎｏ．３０以下であってもよい。
　水性貼付剤は、上記膏体を含むものであり、具体的には支持体、膏体、及び剥離層を含む経皮吸収型貼付製剤であることが好ましい。
　支持体としては、塗布した膏体を保持できるものであれば、特に限定されるものではないが、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン、レーヨン等の多孔体、発泡体、織布、不織布、フィルム、シートが挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて積層体として使用することができる。
　剥離層としては、膏体表面を被覆できれば特に限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル等のプラスチックフィルム、剥離紙等が挙げられる。これらは、それぞれ単独で、または２種以上を組み合わせて積層体として使用することができる。更にこれらの表面にシリコーン処理、コロナ放電処理、凹凸処理、プラズマ処理等を施したものを用いることもできる。
　水性貼付剤は、公知の方法により製造することができる。例えば所定の成分が配合された膏体組成物を支持体上に展延し、膏体の表面をプラスチックフィルムで被覆することにより水性貼付剤を得ることができる。得られた水性貼付剤は、疾患患部に応じ、適当な形状、サイズに切断して用いることができる。
　本願は、２０１９年６月２４日に出願された日本国特許出願第２０１９－１１６５５１号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１９年６月２４日に出願された日本国特許出願第２０１９－１１６５５１号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
　以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例によって制限されず、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で変更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
　実施例１～３：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表１に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、均一に混合して膏体を調製した。得られた膏体を目付量が１００ｇ／ｍ２の不織布（支持体）に、膏体の塗工量が７００ｇ／ｍ２になるよう展延した。次いで、その膏体表面をプラスチックフィルム（剥離層）で被覆した。更に１０ｃｍ×１４ｃｍの矩形に裁断して水性貼付剤を得た。
　比較例１、２：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表１に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、実施例１と同様にして水性貼付剤を得た。
　得られた実施例１～３、比較例１、２の水性貼付剤について、下記の各評価を行った。
　［膏体の染み出し］
　各水性貼付剤の作製後の初期において、支持体からの膏体の染み出しの有無を目視にて観察した。
　［結晶析出］
　各水性貼付剤をアルミ積層フィルムで包み、周囲を熱シールし密閉して３℃の恒温槽に３ヵ月保管した後（冷蔵３か月保管後）の膏体中のｌ－メントールとリドカインの結晶の析出の有無を、偏光顕微鏡を使用して観察した。ｌ－メントールとリドカインの結晶が観察されなかったものを「無」、ｌ－メントールとリドカインの結晶が観察されたものを「有」として評価した。なお、特にｌ－メントールの結晶は特徴的な針状結晶であるため、リドカインの結晶とは容易に判別することができる。
　［粘着性］
　日局傾斜式ボールタック試験法に基づいて、各水性貼付剤の膏体上にスチールボールを転がし、粘着面で停止した最大のボールのナンバー（Ｎｏ．）を測定値とした。この測定値が大きい程、粘着性に優れることを示す。水性貼付剤の作製後の初期値と、水性貼付剤をアルミ積層フィルムで包み周囲を熱シールし密閉して３℃の恒温槽に３ヵ月保管した後（冷蔵３か月保管後）の値をそれぞれ求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示すように、実施例１～３では膏体中に薬物の析出はなく、膏体の保形性と粘着性も良好であった。更に膏体の染み出しも無かった。一方、比較例１では膏体に薬物とｌ－メントールの結晶析出があった。比較例２では、膏体が支持体より染み出してしまい、保形性が悪くなり、更に粘着性は顕著に劣っていた。
　実施例４～６：（ケトプロフェン含有の水性貼付剤）
　下記表２に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、均一に混合して膏体を調製した。得られた膏体を目付量が９０ｇ／ｍ２の不織布（支持体）に、膏体の塗工量が５００ｇ／ｍ２になるよう展延した。次いで、その膏体表面をプラスチックフィルム（剥離層）で被覆した。更に貼付剤を７ｃｍ×１０ｃｍの矩形に裁断して水性貼付剤を得た。
　比較例３、４：（ケトプロフェン含有の水性貼付剤）
　下記表２に記載の割合で各成分を配合し、実施例４～６と同様にして水性貼付剤を調製した。
　得られた実施例４～６、比較例３、４の水性貼付剤について、実施例１と同様に、膏体の染み出し、結晶析出、粘着性の評価を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、実施例４～６では膏体中に薬物とｌ－メントールの結晶析出はなく、粘着性（Ｎｏ．１２～１８）と保形性も良好であった。一方、比較例３では膏体に薬物とｌ－メントールの結晶析出があり、膏体の粘着性も低かった。比較例４では、膏体に結晶析出はなかったが、シリカの量が多すぎるため二次凝集が起り、製剤中に膏体のムラができた。また、粘着性もＮｏ．６と顕著に低かった。
　実施例７～１０：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表３に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、均一に混合して膏体を調製した。得られた膏体を、目付量が１１０ｇ／ｍ２の不織布（支持体）に、膏体の塗工量が１０００ｇ／ｍ２になるよう展延した。次いで、その膏体表面をプラスチックフィルム（剥離層）で被覆した。更に１０ｃｍ×１４ｃｍの矩形に裁断し、水性貼付剤を得た。
　比較例５：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表３に記載の割合（重量％）で、各成分を配合し、実施例７～１０と同様にして水性貼付剤を得た。
　得られた実施例７～１０、比較例５の水性貼付剤について、実施例１と同様に、膏体の染み出し、結晶析出、粘着性の評価を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示すように、実施例７～１０は、オレイン酸、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、トコフェロール酢酸エステル、クロタミトンの油分を、単独もしくは２種以上含有しており、冷蔵３か月保管後における薬物とｌ－メントールの結晶析出はなく、膏体の保形性と粘着性も良好であった。一方、これらの油分を含有しない比較例５では膏体に薬物とｌ－メントールの結晶析出が認められた。
　実施例１１～１３：（高濃度ｌ－メントール／リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表４に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、実施例１と同様にして水性貼付剤を得た。
　比較例６～８：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表４に記載の割合（質量％）で各成分を配合し、実施例１と同様にして水性貼付剤を得た。
　得られた実施例１１～１３、比較例６～８の水性貼付剤について、実施例１と同様に、膏体の染み出し、初期の粘着性の評価を行った。更に、水性貼付剤作成後の初期の結晶析出の評価も行った。更に、下記のヘアレスラット腹部摘出皮膚を使用した薬物のｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験を行って薬物透過性を評価した。
　［薬物透過性］
　ヘアレスラットの腹部の皮膚を摘出しフランツ型拡散セルに取り付けた。次いでリン酸緩衝液を注入し、温度を３７℃に保ちながら緩衝液を撹拌した。次いで直径１４ｍｍの円にカットした水性貼付剤を摘出した皮膚に貼付し、水性貼付剤から皮膚を通過して緩衝液に移行した薬物量（透過量）を、液体クロマトグラフ装置を用い測定した。具体的には、試験開始２４時間後の累積リドカイン透過量（μｇ／ｃｍ２）を測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示す通り、比較例６の水性貼付剤は、ｌ－メントールと油分を含まないものであり、薬物の結晶が析出して透過量は著しく低くなった。比較例７は、ｌ－メントールを含まないものであり、薬物の透過量は低くなった。比較例８の水性貼付剤は、実施例１２の水性貼付剤と同じ含量でｌ－メントールを含むが油分を含まないものであり、薬物、ｌ－メントール共に結晶が析出し、実施例１２と比べて薬物の透過量が低くなった。
　一方、実施例１１～１３の水性貼付剤は、それぞれ油分の含量が同じでｌ－メントールの含量を変化させたものであるが、ｌ－メントール含量に相関してリドカインの透過量が増加した。そのうち実施例１３の水性貼付剤は、最も高いリドカインの透過量を示した。この結果より、本発明の水性貼付剤は、ｌ－メントールの溶解状態を長期間安定的に維持することができ、薬物の経皮吸収性も高いものであることがわかる。
　実施例１４、１５、比較例９～１１：（リドカイン含有の水性貼付剤）
　下記表５に記載の割合（質量％）で各成分を配合したこと以外は実施例２と同様にして水性貼付剤を得た。
　実施例１６～１８：（ケトプロフェン含有の水性貼付剤）
　下記表５に記載の割合（質量％）で各成分を配合したこと以外は実施例４と同様にして水性貼付剤を得た。
　得られた実施例１４～１８、比較例９～１１の水性貼付剤について、実施例１と同様に、膏体の染み出しの評価を行った。更に、保管条件を１か月としたこと以外は実施例１と同様に結晶析出の評価を行い、保管条件を４０℃、１か月としたこと以外は実施例１と同様に、粘着性の評価を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示す通り、比較例９の水性貼付剤は、シリカを含まないものであり、初期の膏体の染み出しは無かったが、４０℃、１か月保管後においては、支持体の端に染み出しがあった。比較例１０の水性貼付剤は、ｌ－メントールの量が多いものであり、膏体表面に油分が浮き、粘着力を全く示さなかった。比較例１１の水性貼付剤は、シリカの量が多いものであり、保形性が悪く、粘着力を全く示さなかった。
　一方、実施例１４～１８では膏体中に薬物の析出はなく、膏体の保形性も良好であり、膏体の染み出しも無かった。更に、４０℃の高温条件下における粘着性の低下を低減することができた。なお、実施例１７の水性貼付剤においては、冷蔵３か月保管後に結晶が僅かに析出する可能性がある。

Claims (9)

  1. 　膏体中に、ｌ－メントール：０．５質量％以上、１０質量％以下、
    　油分：０．２質量％以上、１９質量％以下、及び
    　シリカ：０．１質量％以上、５．５質量％以下を含有することを特徴とする水性貼付剤。
  2. 　前記膏体中に、更に薬物：０．５質量％以上、１０質量％以下を含有し、
    　前記薬物は、局所麻酔薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の水性貼付剤。
  3. 　前記油分の質量に対する、前記薬物の質量と前記ｌ－メントールの質量の合計の割合は０．１０以上、１２以下である請求項２に記載の水性貼付剤。
  4. 　前記膏体中に、薬物：０．３質量％以上、５質量％以下を含有し、
    　前記薬物は、抗炎症薬及びその薬学的に許容される塩よりなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の水性貼付剤。
  5. 　前記油分の質量に対する、前記薬物の質量と前記ｌ－メントールの質量の合計の割合は０．１０以上、６以下である請求項４に記載の水性貼付剤。
  6. 　前記油分の質量に対する前記シリカの質量の割合は０．０６以上である請求項１～５のいずれかに記載の水性貼付剤。
  7. 　前記膏体中に、更に水溶性高分子材料を含み、前記油分の質量に対する前記水溶性高分子材料の質量の割合は０．６５以上である請求項１～６のいずれかに記載の水性貼付剤。
  8. 　前記シリカは、ＪＩＳ　Ｚ　８８３０に規定する比表面積測定方法により測定される比表面積が３０ｍ２／ｇ以上、４２０ｍ２／ｇ以下の粉体である請求項１～７のいずれかに記載の水性貼付剤。
  9. 　前記油分は、植物油、動物油、炭化水素、脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコンオイル、高分子量ポリエチレングリコール、クロタミトン、ディート、及びビタミンＥ誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種である請求項１～８のいずれかに記載の水性貼付剤。
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