WO2007029781A1 - ビソプロロール含有貼付製剤 - Google Patents

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WO2007029781A1
WO2007029781A1 PCT/JP2006/317764 JP2006317764W WO2007029781A1 WO 2007029781 A1 WO2007029781 A1 WO 2007029781A1 JP 2006317764 W JP2006317764 W JP 2006317764W WO 2007029781 A1 WO2007029781 A1 WO 2007029781A1
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pisoprolol
polyisobutylene
patch preparation
adhesive layer
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PCT/JP2006/317764
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Yoshihiro Iwao
Katsuyuki Ookubo
Katsuhiro Okada
Kunihiro Minami
Shuichiro Yuasa
Original Assignee
Nitto Denko Corporation
Toa Eiyo Ltd.
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a bisoprolol-containing patch preparation for allowing pisoprolol to be continuously absorbed into the skin surface strength body.
  • Pisoprolol a highly selective antagonist of ⁇ receptors for sympathetic nerves, has been used to improve essential hypertension, angina pectoris, and arrhythmias, and its fumarate salt was orally administered as a tablet. ing.
  • the properties required for a strong adhesive preparation include release of the drug from the adhesive layer (percutaneous absorption), stability over time of the drug contained in the adhesive layer (preventing reduction in drug content) ), Adhesion to the skin surface (adhesiveness), moderate cohesiveness to eliminate adhesive residue on the skin surface (prevention of adhesive residue when peeling off), low irritation to skin (safety), etc.
  • release of the drug from the adhesive layer percutaneous absorption
  • stability over time of the drug contained in the adhesive layer preventing reduction in drug content
  • Adhesion to the skin surface adheresiveness
  • moderate cohesiveness to eliminate adhesive residue on the skin surface prevention of adhesive residue when peeling off
  • low irritation to skin safety
  • Patent Document 1 discloses a patch preparation containing menthol methylthiomethyl ether for the purpose of promoting percutaneous absorption of a bioactive substance.
  • An example is pisoprolol.
  • Patent Document 2 it is possible to increase the drug solubility without adversely affecting the drug delivery rate by preparing a patch preparation in which polyvinylpyrrolidone is mixed as a third component with a mixture of a specific rubber and polyacrylic acid. It has been reported and pisoprolol is exemplified as a drug.
  • Patent Document 3 proposes a transdermal absorption patch preparation in which pisoprolol is contained in an acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • drug stability, skin irritation caused by the drug, etc. are sufficiently studied. There is room for improvement that is hard to say.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-29496
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 09-511987
  • Patent Document 3 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-313122
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and the problem to be solved is excellent stability of pisoprolol in a preparation with less irritation to the skin surface, and further treatment. Another object is to provide a patch preparation capable of continuously administering a prophylactically effective amount of pisoprolol into a living body.
  • the present inventors have obtained a patch preparation suitable for administration of pisoprolol by constituting the adhesive layer of the patch preparation with a composition containing a specific component. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • the polyisobutylene comprises the first polyisobutylene, the second polyisobutylene having a molecular weight lower than that of the first polyisobutylene, and any one of (1) to (9) above.
  • the viscosity average molecular weight of the first polyisobutylene is 1,800,000 to 5,500,000, and the viscosity average molecular weight of the second polyisobutylene is 40,000-85,000. 10.
  • the blend ratio of the first polyisobutylene (C) and the second polyisobutylene (D) is from 1: 0.1 to 1: 3 in a weight ratio (C: D) (10) Or the pisoprolol-containing adhesive preparation according to (11).
  • the content of each component for forming the pressure-sensitive adhesive layer is appropriately adjusted so that the total content is 100% by weight. Further, the examples described in the present specification do not particularly limit the present invention.
  • the invention's effect it is possible to provide a patch preparation with good skin adhesiveness, low skin irritation, and reduced pain and adhesive residue when peeled and removed from the skin surface strength.
  • the medicinal patch preparation is excellent in the stability of pisoprolol in the preparation, and a therapeutically or prophylactically effective amount of pisoprolol can be continuously administered in vivo through the skin surface.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing one embodiment of a pisoprolol-containing patch preparation of the present invention.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view showing one embodiment of a pisoprolol-containing patch preparation (hereinafter simply referred to as “patch preparation”) of the present invention.
  • the patch preparation 10 includes a support 1, an adhesive layer 2 laminated on one side of the support 1, and a release liner 3 laminated on the surface thereof.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 2 contains pisoprolol, polyisobutylene, tackifier, and an organic liquid component that is compatible with polyisobutylene and tackifier.
  • Pisoprolol contained in the adhesive layer of the patch preparation has already been marketed as an oral preparation, and in the case of a tablet, it is contained in the form of an acid salt such as pisoprolol fumarate.
  • pisoprolol includes a pharmaceutically acceptable salt as well as a free form (free base) of pisoprolol. Therefore, in the present invention, the force of being able to contain pisoprolol in the pressure sensitive adhesive layer in the form of a salt has a lower skin permeability than that of the free form, so that the more highly free form of pisoprolol is used. It is desirable to contain in an adhesive layer.
  • the patch preparation of the present invention contains free pisoprolol, polyisobutylene, Tatsufiya and organic liquid components, so that the release property, skin adhesion and skin permeability of pisoprolol are improved.
  • the adhesive preparation of the present invention is characterized in that the adhesive layer is composed of a composition having a very high drug utilization rate.
  • content of Pisopurororu per adhesion area of the adhesive preparation is preferably 0. 1 ⁇ :.. Lmg Zcm 2 , more preferably 0. 1 ⁇ 0 8mgZcm 2, more preferably 0. 1 ⁇ 0 5mgZcm 2 It is. If the content of pisoprolol is less than 0.1 mg / cm 2 , it may be difficult to obtain a sufficient pharmacological effect. On the other hand, if it exceeds 1 mg Zcm 2 , skin irritation due to the drug may occur.
  • the content of pisoprolol in the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 0.5 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 4% by weight, and still more preferably 0.5 to 3% by weight. It is. If the content of pisoprolol is less than 0.5% by weight, it may be difficult to obtain a sufficient pharmacological effect. On the other hand, if it exceeds 5% by weight, pisoprolol oozes out (pred) with adhesive layer strength, and as a result, the adhesion to the skin may be reduced.
  • the organic liquid component is not particularly limited as long as it is a liquid organic component added in addition to the drug pisoprolol, and is compatible with polyisobutylene and tackifier.
  • the organic liquid component fatty acid alkyl esters and long-chain alcohols are preferably used from the viewpoint of greatly contributing to the promotion of absorption of pisoprolol and the improvement of the solubility of pisoprolol in the pressure-sensitive adhesive layer.
  • Organic liquid components may be used alone or in combination of two or more!
  • fatty acid alkyl ester examples include fatty acid alkyl esters comprising a higher fatty acid having 12 to 16 carbon atoms, preferably 12 to 14 carbon atoms, and a lower monohydric alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the higher fatty acid lauric acid (C12), myristic acid (C14), and palmitic acid (C16) are preferable, and myristic acid is more preferable.
  • Monovalent alcohols include methyl alcohol, ethyl alcohol, propyl alcohol, and isopropanol. Examples include oral pill alcohol and butyl alcohol, and isopropyl alcohol is preferred. Therefore, the most preferred fatty acid alkyl ester is isopropyl myristylate, and by using this compound, absorption enhancement and solubility improvement of pisoprolol can be achieved at a high level.
  • examples of the long-chain alcohol include saturated or unsaturated alcohols having 12 to 28 carbon atoms, preferably 12 to 24 carbon atoms.
  • a storage-stable surface-saturated alcohol is preferably used.
  • linear or branched alcohol is mentioned, These can be mixed and used.
  • linear alcohols include 1-dodecanol, 1-tetradecanol, 1-hexadecanol, and stearyl alcohol. 1 Dodecanol is preferred because it is compatible with polyisobutylene and has excellent pisoprolol stability. ,.
  • the blending ratio (A: B) of the fatty acid alkyl ester (A) and the long chain alcohol (B) is preferably 1: 0 to 1: 0.5, more preferably 1: 0 to the weight ratio (A: B). 1: 0.4, more preferably 1: 0.05 to 1: 0.4.
  • the organic liquid component often acts effectively as a permeation enhancer.
  • the skin permeability is improved by increasing the content of the organic liquid component.
  • the adhesive layer contains a large amount of organic liquid components, the skin permeability is higher and the composition can be easily controlled. It can be said.
  • moderate softness flexibility and skin adhesiveness can be provided to an adhesive layer by containing an organic liquid component in an adhesive layer.
  • the content of the organic liquid component is preferably 20 to 40% by weight, more preferably 25 to 38% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. Less than 20% by weight of organic liquid component If this is the case, the drug may ooze out (bleed) from the adhesive layer. As a result, the adhesiveness may be lowered, and it may be difficult to obtain sufficient skin permeability. Further, if the content ratio of the organic liquid component exceeds 40% by weight, the cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer may be greatly reduced, which may cause cohesive failure.
  • the pressure-sensitive adhesive layer can contain polyisobutylene alone or two or more polyisobutylenes having different molecular weights.
  • the content of polyisobutylene is preferably 15 to 60% by weight, more preferably 15 to 55% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. If the polyisobutylene content is less than 15% by weight, it may be difficult to impart the necessary internal cohesion to the adhesive layer. On the other hand, if it exceeds 60% by weight, the adhesiveness and tackiness of the adhesive layer may be reduced. May decrease.
  • the molecular weight of polyisobutylene is not particularly limited, but the viscosity average molecular weight is preferably 40,000-5,500,000, more preferably 45,000 to 5,000. , 000. If the viscosity average molecular weight force is less than 40,000, it may be difficult to give the adhesive layer necessary internal cohesive force, while if it exceeds 5,500,000, the adhesiveness of the adhesive layer to the skin or There is a risk that tack will be lowered.
  • polyisobutylene having different molecular weights In order to easily achieve both an appropriate cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer and appropriate flexibility and skin irritation, it is preferable to contain two or more types of polyisobutylene having different molecular weights.
  • two or more polyisobutylenes having different molecular weights refers to polyisobutylene having peaks of molecular weight distribution measured by gel permeation chromatography (GPC) in two or more independent regions. Note that there is generally one peak in the molecular weight distribution of each polyisobutylene. Therefore, “two or more polyisobutylenes having different molecular weights” contain, for example, two or more polyisobutylenes having different viscosity average molecular weights.
  • the polyisobutylene is preferably composed of, for example, a first polyisobutylene and a second polyisobutylene having a molecular weight relatively lower than that of the first polyisobutylene.
  • the first polyisobutylene can impart an appropriate cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer, and the second polyisobutylene can provide an appropriate flexibility and skin adhesiveness to the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the molecular weights of the first polyisobutylene and the second polyisobutylene are not particularly limited. However, in order to obtain good adhesion and sufficient release of pisoprolol, the viscosity average molecular weight force of the first polyisobutylene S is preferable ⁇ 1,800,000 to 5,500,000 Preferably, the viscosity average molecular weight force of the second positive isobutylene is preferably 40,000 to 85,000, more preferably 45,000 to 65,000. 000.
  • the viscosity average molecular weight of the first polyisobutylene is less than 1,800,000, it may be difficult to impart the necessary internal cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer, while if it exceeds 5,500,000, the pressure-sensitive adhesive There is a risk that the skin adhesion and tackiness of the layer may be reduced.
  • the viscosity average molecular weight of the second polyisobutylene is less than 40,000, the adhesive layer may feel sticky and may contaminate the skin surface, while if it exceeds 85,000, the adhesive layer There is a risk that the adhesion and tackiness of the skin will decrease.
  • the first and second polyisobutylenes can be used in combination of two or more within the range of the respective molecular weight distributions.
  • the viscosity average molecular weight is the Staudinger index ⁇ .
  • V t / t-1
  • the total content of polyisobutylene is preferably 15 to 60% by weight, more preferably based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. 15 to 55% by weight. If the total content of polyisobutylene is less than 15% by weight, it may be difficult to impart the necessary internal cohesive force to the pressure-sensitive adhesive layer. On the other hand, if it exceeds 60% by weight, There is a risk that tack will be lowered.
  • the blending ratio (C: D) of the first polyisobutylene (C) and the second polyisobutylene (D) is The amount ratio is preferably 1: 0.1 to 1: 3, more preferably 1: 0.1 to 1: 2.5, and still more preferably 1: 0.3 to 1: 2.
  • the blending ratio of the second polyisobutylene (D) exceeds the above upper limit, the internal cohesive force of the pressure-sensitive adhesive layer may be greatly reduced, and the other is less than the lower limit. There is a possibility that the skin adhesive force of the pressure-sensitive adhesive layer is greatly reduced.
  • Tatsuki Fire those known in the field of patch preparations may be appropriately selected and used.
  • tackifier examples include petroleum-based resin, terpene resin, rosin resin, coumarone indene resin, styrene resin, styrene resin, alicyclic saturated hydrocarbon resin, and the like. Of these, alicyclic saturated hydrocarbon resin is preferable because the storage stability of the drug is improved. Further, from the viewpoint of obtaining good tack and cohesive force, a tackifier having a soft scoring point of 90 to 150 ° C, preferably 95 to 145 ° C is preferable.
  • the softening point is less than 90 ° C, tackiness and aggregation of the adhesive layer There is a tendency for the force to decrease, and when the temperature exceeds 150 ° C, the pressure-sensitive adhesive layer becomes hard and the skin adhesion tends to decrease. Therefore, skin adhesiveness, cohesive force, and drug stability are improved by appropriately selecting the type and softening point of the tackifier to obtain a patch preparation containing a large amount of organic liquid components.
  • the soft saddle point is a value measured by the ring and ball method.
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin for example, commercially available products are Alcon P-100, Alcon P-115, Alcon P-125, Alcon P-140 (trade name, manufactured by Arakawa Chemical Industries). I can get lost.
  • Tatsuki Fire can be used singly or in combination of two or more. When two or more are used in combination, for example, different types of resin and different types of soft resins can be combined. May be.
  • the content of Tatsuki Fire is preferably 15 to 55% by weight, more preferably 20 to 50% by weight, based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer. If the content of Tatsuki Fire is less than 15% by weight, tack and cohesive strength may be poor. On the other hand, if it exceeds 55% by weight, the pressure-sensitive adhesive layer becomes hard and the skin adhesion tends to decrease.
  • the patch preparation of the present invention contains each of the above-mentioned components, the required characteristics required as a pisoprolol patch preparation can be obtained.
  • the adjustment of each characteristic is the type and content of each component. Force possible by changing the amount Components other than those described above may be added as appropriate.
  • a dissolution aid comprising a liquid organic component other than the above in the pressure-sensitive adhesive layer as necessary.
  • An agent can be blended.
  • the solubilizing agent has excellent compatibility with the adhesive, dissolves the drug sufficiently, and does not adversely affect the adhesive properties and drug release properties that reduce the risk of bleeding (bleed) of the adhesive component force Pisoprolol. Anything is acceptable.
  • esters of fatty acids such as oleic acid, myristic acid, and force puric acid
  • organic acids such as dicarboxylic acids such as adipic acid and sebacic acid
  • alcohols such as ethanol and 2-propanol
  • glycerin Polyhydric alcohols such as propylene glycol and their di- and triethers
  • Esters of polyhydric alcohols and organic acids such as triacetin
  • Polyethers such as polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; Other crotamitons are listed.
  • an appropriate filler can be contained in the pressure-sensitive adhesive layer as desired.
  • a filler is not particularly limited, but inorganic fine particles such as silica, titanium oxide, zinc oxide, magnesium oxide, iron oxide, aluminum hydroxide, talc, kaolin, bentonite, barium sulfate, calcium carbonate, Organic fine particles such as lactose, carbon black, polypyrrole pyrrolidone, polyester, polyolefin, polyurethane, polyamide, cellulose, acrylic resin, and polyester, polyolefin, polyurethane, polyamide, cellulose, acrylic resin, glass, etc. Fiber.
  • an appropriate softening agent can be added to the pressure-sensitive adhesive layer to give the pressure-sensitive adhesive layer appropriate skin adhesion and tack.
  • a softening agent is not particularly limited, and examples thereof include liquid rubbers such as liquid polybutene and liquid polyisoprene, and liquid hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane and squalene among organic liquid components.
  • a cover tape or the like may be applied so as to cover a part or the entire surface of the patch preparation of the present invention to reinforce skin adhesiveness and supplement skin adhesion.
  • the first polyisobutylene when used for the pressure-sensitive adhesive layer, it becomes possible to contain a large amount of organic liquid component, and as a result, absorption of the drug by the organic liquid component is promoted.
  • the effect and the solubility improvement effect can be sufficiently obtained.
  • the higher one in the temperature range of the soft spot mentioned above can be used to improve skin adhesion as well as improve cohesion. Is possible.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is usually 30 to 300 ⁇ m, preferably 60 to 250 ⁇ m.
  • the support is not particularly limited, but is substantially impermeable to drugs or the like, that is, pisoprolol, an additive, or the like, which is an active component of the pressure-sensitive adhesive layer, passes through the support. Those that lose back force through and do not cause a decrease in content are preferred.
  • the support include a single film such as polyester, nylon, polyvinylidene, polyethylene, polypropylene, polychloride, ethylene acrylate copolymer, polytetrafluoroethylene, ionomer resin, metal foil, or the like. These laminated films can be used.
  • the support in order to improve the adhesiveness (throwing property) between the support and the pressure-sensitive adhesive layer, is a laminated film of a non-porous plastic film having the above material strength and a porous film. It is preferable.
  • the pressure-sensitive adhesive layer is preferably formed on the porous film side.
  • a film that improves the anchoring property with the pressure-sensitive adhesive layer is employed, and specifically, paper, woven fabric, non-woven fabric, knitted fabric, mechanically perforated. Sheet. Of these, paper, woven fabric, and non-woven fabric are particularly preferable from the viewpoint of handleability and the like.
  • a porous film having a thickness in the range of 10 to 200 m is adopted from the viewpoints of improvement of anchoring property, flexibility of the whole patch preparation and operability of sticking.
  • thin patch preparations such as plaster type and adhesive tape type, those in the range of 10 to: LOO / zm are adopted.
  • the basis weight is preferably 5 to 3. More preferably, it is 6-15 gZm 2 .
  • the most suitable support is a laminate of a polyester film (preferably polyethylene terephthalate film) having a thickness of 1.5 to 6 ⁇ and a non-woven fabric made of polyester (preferably polyethylene terephthalate) having a basis weight of 6 to 15 gZm 2 A film is mentioned.
  • the adhesive preparation is preferably laminated with a release liner in order to protect the adhesive surface of the adhesive layer until use.
  • a release liner it is peeled and light enough
  • the peeling force can be ensured, but for example, polyester, polychlorinated butyl, polychlorinated buule, which has been subjected to a peeling treatment by applying silicone resin, fluorine resin, etc. to the contact surface with the adhesive layer.
  • Films such as polyvinylidene chloride and polyethylene terephthalate, high-quality paper, paper such as dalasin paper, or a laminate film of high-quality paper or dalasin paper and polyolefin and the like are used.
  • the thickness of the release liner is preferably 10 to 200 111, more preferably 25 to LOO ⁇ m.
  • the release liner is preferably made of polyester (particularly, polyethylene terephthalate) resin from the viewpoint of barrier properties, cost, and the like. Further, in this case, those having a thickness of about 25 to 100 m are preferable from the viewpoint of handleability.
  • the shape of the patch preparation is not particularly limited and includes, for example, a tape shape and a sheet shape.
  • the patch preparation is prepared by, for example, dissolving two types of polyisoptylene, taffeta fire, organic liquid component and pisoprolol having different molecular weights in an appropriate solvent such as toluene, and the resulting adhesive solution (adhesive layer forming composition, The same applies hereinafter) on a release liner, dried to form an adhesive layer, and a support is laminated on the adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive solution can be directly applied to a support and dried to form a pressure-sensitive adhesive layer on the support.
  • the packaging method include a method in which one patch preparation or several patch preparations are packaged in a packaging material, and the periphery is sealed by heat sealing.
  • the packaging material include, but are not limited to, sheet-like or film-like materials.
  • Heat-sealable materials are desirable.
  • a plastic sheet having heat sealing properties such as polyethylene, ionomer resin, ethylene acetate butyl copolymer, ethylene vinyl alcohol copolymer, polyacrylonitrile copolymer, poly butyl alcohol copolymer, etc.
  • the packaging material used is suitable.
  • gas impermeable such as polyester film and metal foil It is preferable to use a laminate of films.
  • the packaging material one having a thickness of 10 to 200 ⁇ m is used.
  • a polyacrylo-tolyl copolymer having a high barrier property as the innermost layer of the packaging material.
  • the adhesive component flows out from the side of the patch preparation, it may be taken out from the package, etc. It is preferable to devise packaging forms such as dry edge processing that makes the liner part slightly larger than the adhesive preparation, contact area force, and pre-cast molding that is processed to be small.
  • the patch preparation can be used by tearing off the above-mentioned package immediately before use, etc., peeling off the release liner, and sticking the exposed adhesive surface to the skin surface.
  • the usage of the patch preparation varies depending on the age, weight, symptoms, etc. of the patient, but for adults, a patch preparation containing pisoprolol, preferably 0.1 to 50 mg, more preferably 1 to 20 mg is applied to the skin for 1 day. ⁇ Apply once every 2 days.
  • BSP Bisoproronore
  • B200 Oppanol (R) B200 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 4,000,000
  • B150 Oppanol (R) B150 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 2,600,000
  • B12 Oppanol (R) B12 (BASF) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 55,000 6H: HIMOL6H (Nippon Petrochemical Co., Ltd.) Polyisobutylene Viscosity average molecular weight 60,000 SIS: Clayton D-1107CS (Clayton Polymer Japan Co., Ltd.) Styrene-isoprene-styrene rubber
  • P140 ARKON (R) P-140 (Arakawa Chemical Co., Ltd.) Tatsuki Fireer Alicyclic saturated hydrocarbon resin Softening point 140 ° C
  • a viscous toluene solution of the pressure-sensitive adhesive layer forming composition was prepared according to the blending ratio shown in Table 1, and the resulting solution was subjected to silicone release treatment and a polyethylene terephthalate (PET) liner (thickness 75 ⁇ m ) And dried so that the thickness after drying was 80 ⁇ m, and this was dried in a hot air circulating dryer at 100 ° C. for 5 minutes to form an adhesive layer.
  • This pressure-sensitive adhesive layer was bonded to the nonwoven fabric side of a laminated film of a PET film having a thickness of 2 / zm and a PET nonwoven fabric having a thickness of 12 g / m 2 to obtain a sheet-like patch preparation.
  • the PET liner of this laminate is peeled off, and one or two pressure-sensitive adhesive layers having the same composition and thickness as described above are further laminated on the exposed pressure-sensitive adhesive surface so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is 160 m or 240 m.
  • a patch preparation was obtained.
  • the compounding quantity of each component described in Table 1 is a ratio (% by weight) based on the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer forming composition.
  • a viscous toluene solution of the composition for forming a pressure-sensitive adhesive layer was prepared according to the blending ratio described in Comparative Example 4 in Table 1, and the resulting solution was made of polyethylene terephthalate (PET) subjected to silicone release treatment. Apply to the liner (thickness 75 ⁇ m) so that the thickness after drying is 80 ⁇ m, and dry it at 100 ° C for 5 minutes in a hot air circulating dryer to form an adhesive layer did.
  • This pressure-sensitive adhesive layer was bonded to the nonwoven fabric side of a laminated film of a PET film having a thickness of 2 m and a PET nonwoven fabric having a thickness of 12 g / m 2 to obtain a sheet-like patch preparation.
  • the resulting solution was applied onto a polyethylene terephthalate (PET) liner (thickness 75 ⁇ m) that had been subjected to silicone release treatment so that the thickness force after drying would be S40 m, and this was applied in a hot air circulating dryer. And dried at 100 ° C for 5 minutes to form an adhesive layer.
  • This adhesive layer is a PET film with a thickness of 2 m. 1 After laminating the laminated film with 2 gZm 2 PET nonwoven fabric, it was aged at 70 ° C for 48 hours to obtain a sheet-like patch preparation.
  • the above patch preparation cut into a circular shape with a diameter of 16 mm is attached to the stratum corneum of the hairless mouse dorsal skin, the dermal layer side is attached to the Franz permeation cell, and the phosphate buffer is buffered at 32 ° C.
  • a physiological saline solution pH 7.4 was used for the test.
  • the receptor solution was sampled at regular intervals, the amount of pisoprolol in the sample solution was quantified by the HPLC method, and the cumulative permeation amount up to the 12th hour was calculated.
  • the patch preparation after the 12-hour permeation test was collected, the remaining pisoprolol in the patch preparation was extracted with methanol or tetrahydrofuran, and the amount of pisoprolol remaining was quantified by HPLC.
  • the amount of pisoprolol decreased after the 12-hour permeation test was determined from the amount of residual bisoprolol, and calculated as a percentage of the initial amount of pisoprolol. Table 2 shows the test results.
  • the release liners of the patch preparations obtained in Examples 1 to 9 and Comparative Examples 2 to 4 were peeled off, and the force / force of adhesion of the liquid material to the peeled release liner was determined according to the following criteria.
  • Liquid material is attached to the release liner.
  • the patch preparations obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Example 5 were packaged with PETZA1Z Hytron packaging and stored at 40 ° C for 2 months. Next, the amount of pisoprolol after the storage period was quantified by HPLC method, and the amount of pisoprolol after storage with respect to the initial amount of pisoprolol was calculated as a percentage.
  • the patch preparations of Examples 1 to 3 have good storage stability, but the patch preparation of Comparative Example 5 using an acrylic adhesive was confirmed to have low storage stability.
  • the present invention provides an adhesive preparation that is less irritating to the skin surface, is excellent in the stability of pisoprolol in the preparation, and can continuously administer a pharmacologically effective amount of pisoprolol into a living body.

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Abstract

　皮膚面に対して刺激性が少なく、製剤中でのビソプロロールの安定性に優れ、更に薬理的に有効量のビソプロロールを生体内へ持続的に投与可能な貼付製剤を提供すること。貼付製剤１０は、支持体１と、該支持体１の片面に積層された粘着剤層２とを備えるものである。粘着剤層２は、ビソプロロール、ポリイソブチレン、タッキファイヤー、並びにポリイソブチレン及びタッキファイヤーと相溶可能な有機液状成分を含有することを特徴とする。これにより、皮膚接着性が良好で皮膚刺激性が少なく、しかも皮膚面から剥離除去した際の痛みや糊残りが抑制された貼付製剤を提供することができる。さらに、貼付製剤中のビソプロロールの安定性に優れ、薬理的に有効量のビソプロロールを、皮膚面を通して生体内に持続的に投与することが可能な貼付製剤が提供される。

Description

ピソプロロール含有貼付製剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピソプロロールを皮膚面力 体内に持続的に吸収させるための、ビソプ 口ロール含有貼付製剤に関する。
背景技術
[0002] 交感神経の β 受容体の高選択性拮抗薬であるピソプロロールは、本態性高血圧、 狭心症、不整脈の改善に使用されており、そのフマル酸塩が錠剤として経口的に投 与されている。
[0003] 一方、生体内へ薬物を投与して疾患治療又は予防を行うための製剤として、肝臓 の初回通過効果による薬物代謝や各種副作用が防止でき、しかも薬物を長時間に わたって投与可能であることから経皮吸収型の製剤が近年注目されている。中でも、 投与作業が容易で投与量を厳格に制御できることから、薬物を含有する粘着剤層を 皮膚面に貼付する経皮吸収貼付製剤の開発が盛んに行われている。力かる貼付製 剤に要求される特性としては、粘着剤層中からの薬物の放出性 (経皮吸収性)、粘着 剤層内に含有する薬物の経日安定性 (薬物含有量の低下防止）、皮膚面への密着 性 (接着性)、皮膚面への糊残りをなくすための適度な凝集性 (剥離除去時の糊残り 防止）、皮膚に対する低刺激性 (安全性)等が挙げられ、薬物の種類に応じて前述の 要求特性を満たすように貼付製剤を開発する必要がある。
[0004] 経皮吸収貼付製剤として、例えば、特許文献 1には、生理活性物質の経皮吸収促 進を意図して、メントールメチルチオメチルエーテルを含有する貼付製剤が開示され ており、生理活性物質の一例としてピソプロロールが挙げられている。また、特許文 献 2には、特定のゴムとポリアクリル酸の混合物に第三成分としてポリビニルピロリドン を混合する貼付製剤とすることで薬物の送達速度に悪影響を与えずに薬物溶解度 を増大できることが報告されており、薬物としてピソプロロールが例示されている。これ らの特許文献においては、薬物としてピソプロロールが例示されているに過ぎず、ビ ソプロロールと粘着剤自体との相互作用に関する検討が不十分でピソプロロールの 投与を目的とした貼付製剤について実質的に検討されていない。さらに、特許文献 3 には、アクリル系粘着剤にピソプロロールを含有せしめた経皮吸収貼付製剤が提案 されているが、薬物安定性や、薬物に起因する皮膚刺激性等について十分検討され ているとは言い難ぐ改善の余地がある。
特許文献 1：特開平 11― 29496号公報
特許文献 2：特表平 09 - 511987号公報
特許文献 3：特開 2003— 313122号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しょうとする課題は皮 膚面に対して刺激性が少なぐ製剤中でのピソプロロールの安定性に優れ、更に治 療又は予防上有効量のピソプロロールを生体内へ持続的に投与可能な貼付製剤を 提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、貼付製剤の粘着 剤層を特定成分を含む組成物で構成することにより、ピソプロロールの投与に適した 貼付製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] すなわち、本発明は以下のとおりである。
(1)支持体の片面に、ピソプロロール、ポリイソブチレン、タツキフアイヤー、並びにポ リイソブチレン及びタツキフアイヤーと相溶可能な有機液状成分を含有する粘着剤層 を含有する、ピソプロロール含有貼付製剤。
(2)当該貼付製剤の貼付面積当たりに占めるピソプロロールの含有割合が 0. 1〜1 mgZcm2である、上記（1)記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(3)粘着剤層の全重量に占めるピソプロロールの含有割合が 0. 5〜5重量％である 、上記（1)記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(4)粘着剤層の全重量に占める有機液状成分の含有割合が 20〜40重量％である、 上記（1)〜（3)の 、ずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(5)有機液状成分として脂肪酸アルキルエステルを含む、上記（1)〜 (4)の 、ずれ かに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(6)有機液状成分として脂肪酸アルキルエステルと長鎖アルコールとを含む、上記（ 1)〜 (4)の 、ずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(7)脂肪酸アルキルエステル (A)と長鎖アルコール (B)との配合割合が重量比 (A: B)で 1： 0〜1： 0. 5である、上記（6)記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(8)脂肪酸アルキルエステルがミリスチリン酸イソプロピルである、上記（5)〜（7)の ヽ ずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(9)ポリイソブチレンが分子量の異なる 2種以上のポリイソブチレンを含む、上記（1) 〜（8)の 、ずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(10)ポリイソブチレンが第 1のポリイソブチレンと、該第 1のポリイソブチレンよりも分子 量の低 、第 2のポリイソブチレンを含む、上記（1)〜（9)の!、ずれかに記載のピソプロ ロール含有貼付製剤。
(11)第 1のポリイソブチレンの粘度平均分子量が 1, 800, 000〜5, 500, 000であ り、第 2のポリイソブチレンの粘度平均分子量が 40, 000-85, 000である、上記（1 0)記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(12)第 1のポリイソブチレン (C)と、第 2のポリイソブチレン (D)との配合割合が重量 比（C : D)で 1 : 0. 1〜1 : 3である、上記（10)又は（11)記載のピソプロロール含有貼 付製剤。
(13)タツキフアイヤーが脂環族飽和炭化水素榭脂である、上記（1)〜（12)の 、ずれ かに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(14)タツキフアイヤーの軟化点が 90〜 150°Cである、上記（ 1)〜（ 13)の!、ずれかに 記載のピソプロロール含有貼付製剤。
(15)粘着剤層の全重量に占めるタツキフアイヤーの含有割合が 15〜55重量％であ る、上記（1)〜（14)のいずれかに記載のピソプロロール含有貼付製剤。
なお、本発明において、粘着剤層を形成すべき各成分の含有量は、その合計含有 量が 100重量％となるように適宜調整される。また、本明細書に記載の例示は本発 明を特に限定するものではない。
発明の効果 [0008] 本発明によれば、皮膚接着性が良好で皮膚刺激性が少なぐしかも皮膚面力ゝら剥 離除去した際の痛みや糊残りが抑制された貼付製剤を提供することができる。また、 力かる貼付製剤によれば、製剤中でのピソプロロールの安定性に優れており、治療 又は予防上有効量のピソプロロールを皮膚面を通して生体内に持続的に投与するこ とがでさる。
図面の簡単な説明
[0009] [図 1]本発明のピソプロロール含有貼付製剤の一実施形態を示す断面図である。
符号の説明
[0010] 1· ··支持体、 2…粘着剤層、 3…剥離ライナー、 10· ··貼付製剤。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明 において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示 の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
[0012] 図 1は、本発明のピソプロロール含有貼付製剤 (以下、単に「貼付製剤」という）の一 実施形態を示す断面図である。貼付製剤 10は、支持体 1と、該支持体 1の片面に積 層された粘着剤層 2と、その表面に積層された剥離ライナー 3とを備えるものである。 粘着剤層 2は、ピソプロロール、ポリイソブチレン、タツキフアイヤー、並びにポリイソブ チレン及びタツキフアイヤーと相溶可能な有機液状成分を含有することを特徴とする
[0013] 貼付製剤の粘着剤層に含有されるピソプロロールはすでに経口剤として市販され ており、錠剤の場合、フマル酸ピソプロロールといった酸塩の形態で含有されている 。本発明においてピソプロロールとは、フリー体 (遊離塩基）のピソプロロールだけで なぐ薬学的に許容される塩も含むものである。よって、本発明においては、塩の形 態でピソプロロールを粘着剤層に含有することができる力 塩形態のピソプロロール はフリー体よりも皮膚透過性が低いため、より透過性の高いフリー体のピソプロロール を粘着剤層に含有することが望ましい。また、ポリイソブチレンを含むことで、接着性 はもちろんのこと、ピソプロロールの放出性はが良好となる。更に、有機液状成分を 含むことで、皮膚透過性が良好となる。また更に、タツキフアイヤーを含むことで皮膚 接着性が良好となる。したがって、フリー体のピソプロロールを含む場合の本発明の 貼付製剤は、フリー体のピソプロロール、ポリイソブチレン、タツキフアイヤー及び有機 液状成分を含むことで、ピソプロロールの放出性、皮膚接着性及び皮膚透過性が良 好になり、貼付製剤を皮膚に貼付した場合に、好ましい実施態様では、貼付製剤中 のピソプロロールの少なくとも約 70重量％が生体内へ移行することが可能になる。こ のように、本発明の貼付製剤は、粘着剤層が薬物の利用率の非常に高い組成物で 構成されて ヽることを特徴とする。
[0014] 貼付製剤の貼付面積当たりのピソプロロールの含有割合は、好ましくは 0. 1〜： Lmg Zcm2、より好ましくは 0. 1〜0. 8mgZcm2、更に好ましくは 0. 1〜0. 5mgZcm2で ある。ピソプロロールの含有割合が 0. lmg/cm2未満であると、充分な薬理効果を 得難くなる虞があり、他方 lmgZcm2を超えると薬物による皮膚刺激が発現する虞が ある。
[0015] また、粘着剤層の全重量に占めるピソプロロールの含有割合は、好ましくは 0. 5〜5 重量％、より好ましくは 0. 5〜4重量％、更に好ましくは 0. 5〜3重量％である。ピソ プロロールの含有割合が 0. 5重量％未満であると、充分な薬理効果が得難くなる虞 がある。他方、 5重量％を超えると、粘着剤層力ものピソプロロールの滲み出し (プリ ード）が発生する場合があり、その結果、皮膚への接着性が低下する虞がある。
[0016] 有機液状成分としては、薬物であるピソプロロール以外に添加される液状の有機成 分であって、ポリイソブチレン及びタツキフアイヤーと相溶可能なものであれば特に限 定されるものではない。有機液状成分としては、ピソプロロールの吸収促進及びピソ プロロールの粘着剤層への溶解性向上に大きく寄与する点から、脂肪酸アルキルェ ステル、長鎖アルコールが好適に使用される。有機液状成分は、 1種又は 2種以上を 組み合わせて用いてもよ!、。
[0017] 脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数が 12〜16、好ましくは 12〜14 の高級脂肪酸と、炭素数が 1〜4の低級 1価アルコールとからなる脂肪酸アルキルェ ステルが挙げられる。高級脂肪酸としては、好ましくはラウリン酸 (C12)、ミリスチリン 酸 (C14)、パルミチン酸 (C16)であり、更に好ましくはミリスチリン酸である。 1価アル コールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプ 口ピルアルコール、ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはイソプロピルアルコー ルである。したがって、最も好ましい脂肪酸アルキルエステルはミリスチリン酸イソプロ ピルであり、該化合物を用いることでピソプロロールの吸収促進及び溶解性向上を高 水準で達成することができる。
[0018] また、長鎖アルコールとしては、炭素数が 12〜28、好ましくは炭素数が 12〜24の 飽和又は不飽和のアルコールが挙げられる。長鎖アルコールとしては、保存安定性 の面力 飽和アルコールが好適に使用される。また、長鎖アルコールとしては、直鎖 状又は分岐状のアルコールが挙げられ、これらは混合して使用することができる。直 鎖アルコールとしては、 1 ドデカノール、 1ーテトラデカノール、 1一へキサデカノー ル、ステアリルアルコール等が挙げられ、中でも 1 ドデカノールがポリイソブチレンと の相溶性や、ピソプロロールの安定性に優れる点で好まし 、。
[0019] 有機液状成分として、脂肪酸アルキルエステルを単独で用いても前述した効果が 充分に得られるが、脂肪酸アルキルエステル及び長鎖アルコールを組み合わせて用 いると、ピソプロロールの透過性及び溶解性、更には粘着剤層の皮膚接着性が一層 向上する点で好まし ヽ。脂肪酸アルキルエステル (A)と長鎖アルコール (B)の配合 割合 ( A： B)は、重量比 ( A： B)で好ましくは 1： 0〜 1： 0. 5、より好ましくは 1： 0〜 1： 0 . 4、更に好ましくは 1 : 0. 05〜1 : 0. 4である。これら 2種の有機液状成分中、長鎖ァ ルコール (B)の配合割合が上記上限を超えると、脂肪酸アルキルエステル (A)の割 合が相対的に減少するため、高レベルで吸収促進を持続させることが困難になる虞 がある。
[0020] 上記のように、有機液状成分は透過促進剤として有効に作用する場合が多ぐその 際には有機液状成分の含有量を増量することにより、皮膚透過性が向上する。すな わち、粘着剤層に有機液状成分を多量に含有することで、皮膚透過性がより高ぐま た皮膚透過性を制御し易い組成となるため、貼付製剤として理想的な粘着剤の組成 といえる。また、粘着剤層に有機液状成分を含有させることで、粘着剤層に適度な柔 軟性及び皮膚接着性を付与することができる。
[0021] 有機液状成分の含有割合は、粘着剤層の全重量に対して好ましくは 20〜40重量％ 、より好ましくは 25〜38重量％である。有機液状成分の含有割合が 20重量％未満 であると、薬物が粘着剤層より滲み出し (ブリード)が生じる場合もある。その結果、接 着性が低下し、また充分な皮膚透過性を得ることが困難になる虞がある。また、有機 液状成分の含有割合が 40重量％を超えると、粘着剤層の凝集力が大きく低下する 場合もあり、凝集破壊が生じる虞がある。
[0022] 粘着剤層は、 1種単独でポリイソブチレンを含有することもできるし、分子量の異な る 2種以上のポリイソブチレンを含有することもできる。
1種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソプチレンの含有量は、粘着剤 層の全重量に対して、好ましくは 15〜60重量％、より好ましくは 15〜55重量％であ る。ポリイソプチレンの含有量が 15重量％未満であると、粘着剤層に必要な内部凝 集力を付与し難くなる虞があり、他方、 60重量％を超えると、粘着剤層の皮膚接着性 やタックが低下する虞がある。
また、 1種単独でポリイソブチレンを含有する場合、ポリイソプチレンの分子量は特 に限定されないが、粘度平均分子量が好ましくは 40, 000-5, 500, 000、より好ま しくは 45, 000〜5, 000, 000である。粘度平均分子量力 40, 000未満であると、粘 着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、 5, 500, 000を超える と、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
[0023] 粘着剤層の適度な凝集力と、適度な柔軟性及び皮膚刺激性とを容易に両立する ためには、分子量の異なる 2種以上のポリイソブチレンを含有することが好ましい。本 明細書において「分子量の異なる 2種以上のポリイソブチレン」とは、ゲルパーミエ一 シヨンクロマトグラフィー（GPC)により測定される分子量分布のピークを、 2つ以上の 独立した領域に有するポリイソブチレンをいう。なお、各ポリイソプチレンの分子量分 布のピークは概して 1つである。よって、「分子量が異なる 2種以上のポリイソブチレン 」には、例えば、粘度平均分子量が異なる 2種以上のポリイソプチレンが含有されて いる。ポリイソブチレンとしては、例えば、第 1のポリイソブチレンと、第 1のポリイソブチ レンよりも相対的に分子量の低い第 2のポリイソプチレンとから構成されることが好まし い。第 1のポリイソブチレンは粘着剤層に適度な凝集力を付与し、また第 2のポリイソ ブチレンは粘着剤層に適度な柔軟性及び皮膚接着性を付与することができる。
[0024] 第 1のポリイソブチレンと第 2のポリイソブチレンとの分子量は特に限定されるもので はないが、良好な接着性やピソプロロールの充分な放出性を得るためには、第 1のポ ジイソブチレンの粘度平均分子量力 S好まし <は 1, 800, 000〜5, 500, 000、より好 ましくは 2, 000, 000〜5, 000, 000であり、力つ第 2のポジイソブチレンの粘度平均 分子量力 ましくは 40, 000〜85, 000、より好ましくは 45, 000〜65, 000である。 第 1のポリイソプチレンの粘度平均分子量が 1, 800, 000未満であると、粘着剤層に 必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、 5, 500, 000を超えると、粘着 剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。また、第 2のポリイソプチレンの粘度 平均分子量が 40, 000未満であると、粘着剤層にベトツキ感が発現し、また皮膚面を 汚染する虞があり、他方、 85, 000を超えると粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下 する虞がある。なお、第 1及び第 2のポリイソブチレンは、それぞれの分子量分布の範 囲内で 2種以上を組み合わせて用いることができる。
[0025] なお、本明細書にぉ 、て、粘度平均分子量とは、シュタウディンガーインデックス α
0
)を 200°Cにてウベローデ粘度計のキヤビラリ一のフロータイムから Suhulz-Blaschke 式により算出し、この J
0値を用いて下式により求められる値をいう。
[0026] J = 7? /c (l + 0. 31 r? ) (cmVg) (Suhulz- Blaschke式）
0 SP SP
V =t/t - 1
SP o
t：溶液のフロータイム（Hagenbach- couetteネ 正式による）
t：溶媒のフロータイム（Hagenbach- couette補正式による）
0
c：溶液の濃度（gZcm3)
J = 3. 06 Χ 10"2Μν°· 65
ο
Μν :粘度平均分子量
[0027] 粘着剤層が分子量の異なる 2種以上のポリイソプチレンで構成される場合、ポリイソ ブチレンの合計含有量は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは 15〜60重量％、 より好ましくは 15〜55重量％である。ポリイソプチレンの合計含有量が 15重量％未 満であると、粘着剤層に必要な内部凝集力を付与し難くなる虞があり、他方、 60重量 %を超えると、粘着剤層の皮膚接着性やタックが低下する虞がある。
また、ポリイソプチレンが分子量の異なる 2種のポリイソプチレンで構成される場合、 第 1のポリイソブチレン (C)と、第 2のポリイソブチレン (D)の配合割合 (C : D)は、重 量比で好ましくは 1 : 0. 1〜1： 3、より好ましくは 1 : 0. 1〜1 : 2. 5、更に好ましくは 1 : 0 . 3〜 1 : 2である。これら 2種のポリイソブチレンのうち、第 2のポリイソブチレン（D)の 配合割合が上記上限を超えると、粘着剤層の内部凝集力の低下が大きくなる虞があ り、他方下限未満であると、粘着剤層の皮膚接着力の低下が大きくなる虞がある。
[0028] タツキフアイヤーは、貼付製剤の分野で公知のものを適宜選択して用いればょ 、。
タツキフアイヤーとしては、例えば、石油系榭脂、テルペン榭脂、ロジン榭脂、クマロン インデン榭脂、スチレン榭脂、スチレン系榭脂、脂環族飽和炭化水素榭脂等が挙げ られる。中でも、脂環族飽和炭化水素榭脂が薬物の保存安定性が良好になるため好 適である。また、良好なタックおよび凝集力の獲得の点から、軟ィ匕点が 90〜150°C、 好ましくは 95〜145°Cのタツキフアイヤーが好ましい。本発明のように、有機液状成 分を多く含む貼付製剤においては、例えば脂環族飽和炭化水素榭脂の場合、軟ィ匕 点が 90°C未満であると、粘着剤層のタックおよび凝集力が低下する傾向にあり、他 方 150°Cを超えると粘着剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。したが つて、タツキフアイヤーの種類と軟化点とを適宜選択して有機液状成分を多く含む貼 付製剤とすることで、皮膚接着性、凝集力および薬物安定性が良好になる。なお、本 明細書において、軟ィ匕点とは、環球法により測定される値をいう。
[0029] 脂環族飽和炭化水素榭脂としては、例えば、市販品としてアルコン P— 100、アル コン P— 115、アルコン P— 125、アルコン P— 140 (商品名、荒川化学工業製）が挙 げられる。
タツキフアイヤーは、 1種又は 2種以上を組み合わせて用いることができ、 2種以上を 組み合わせて使用する場合には、例えば、榭脂の種類や軟ィ匕点の異なる榭脂を組 み合わせてもよい。
タツキフアイヤーの含有割合は、粘着剤層の全重量に対して、好ましくは 15〜55重 量％、より好ましくは 20〜50重量％である。タツキフアイヤーの含有割合が 15重量％ 未満であるとタックおよび凝集力が乏しい場合があり、他方 55重量％を超えると粘着 剤層が固くなり、皮膚接着性が低下する傾向にある。
[0030] 本発明の貼付製剤は上記の各成分を含有することで、ピソプロロールの貼付製剤と して必要な要求特性を得られる。各特性の調整は、上記のように各成分の種類や含 量を変更することにより可能である力 上記以外の成分を適宜加えても良い。
例えば、粘着剤層中での薬物の溶解性を更に高め、より良好な皮膚低刺激性を得 るためには、必要に応じて粘着剤層中に上記以外の液状の有機成分からなる溶解 助剤を配合することができる。溶解助剤は、粘着剤との相溶性に優れており、薬物を 充分に溶解し、粘着剤成分力 ピソプロロールが滲み出す (ブリード)虞が少なぐ粘 着特性や薬物放出性に悪影響を及ぼさないものであればよい。具体的には、ォレイ ン酸、ミリスチン酸、力プリン酸等の脂肪酸、アジピン酸、セバシン酸等のジカルボン 酸等の有機酸と、エタノールや 2—プロパノール等のアルコール類とのエステル類； グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコールやそれらのジ、トリエーテル類； 多価アルコールと、トリァセチン等の有機酸とのエステル類；ポリエチレングリコール、 ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリエーテル類；その 他クロタミトン等が挙げられる。
また、凝集力を向上させるためには、所望により、粘着剤層に適当な充填剤を含有 させることができる。このような充填剤としては特に限定されないが、シリカ、酸化チタ ン、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化鉄、水酸ィ匕アルミニウム、タルク、カオリン、ベ ントナイト、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等の無機微粒子、乳糖、カーボンブラック、 ポリビュルピロリドン、ポリエステル、ポリオレフイン、ポリウレタン、ポリアミド、セルロー ス類、アクリル榭脂等の有機微粒子、更にはポリエステル、ポリオレフイン、ポリウレタ ン、ポリアミド、セルロース類、アクリル榭脂、ガラス等の繊維が挙げられる。
また、皮膚接着力やタック、柔軟性を向上させる場合には、所望により、粘着剤層に 適当な軟化剤を含有させることで、粘着剤層に適度な皮膚接着力やタックを付与す ることができる。このような軟化剤としては特に限定されないが、液状ポリブテンや液 状ポリイソプレンなどの液状ゴムや、有機液状成分の中でも、流動パラフィン、スクヮ ラン、スクワレンなどの液状炭化水素等が挙げられる。さらに所望によりカバーテープ などを本発明の貼付製剤の一部や全面を覆うように貼付して皮膚接着性を補強し、 皮膚への密着性を補ってもよ 、。
本発明の中でも、粘着剤層に第 1のポリイソブチレンを用いる場合、多量の有機液 状成分を含有することが可能になり、その結果有機液状成分による薬物の吸収促進 効果と溶解性向上効果とを充分に得ることができる。これにより、凝集力の低下を抑 制し、糊残り等のない貼付製剤とすることが可能になる。さらに、タツキフアイヤーにお Vヽても、前述した軟ィ匕点の温度範囲の中でより高いものを用 、ることで凝集力の向上 だけでなぐ皮膚接着性の向上も同時に達成することが可能になる。なお、粘着剤層 の厚みは、通常 30〜300 μ m、好ましくは 60〜250 μ mである。
[0032] 支持体としては特に限定されるものではないが、実質的に薬物等に対して不透過 性を有するもの、即ち粘着剤層の活性成分であるピソプロロールや添加剤等が支持 体中を通って背面力 失われて含有量の低下を引き起こさないものが好ましい。支 持体としては、例えば、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩ィ匕ビユリデン、ポリエチレン、ポ リプロピレン、ポリ塩化ビュル、エチレン アクリル酸ェチル共重合体、ポリテトラフル ォロエチレン、アイオノマー榭脂、金属箔等の単独フィルム又はこれらの積層フィル ム等を用いることができる。これらのうち、支持体と粘着剤層との接着性 (投錨性)を良 好とするために、支持体を上記材質力 なる無孔のプラスチックフィルムと、多孔質フ イルムとの積層フィルムとすることが好ましい。この場合、粘着剤層は多孔質フィルム 側に形成することが望まし 、。
[0033] このような多孔質フィルムとしては、粘着剤層との投錨性が向上するものが採用され るが、具体的には紙、織布、不織布、編布、機械的に穿孔処理を施したシート等が挙 げられる。これらのうち、取り扱い性等の観点から、特に紙、織布、不織布が好ましい 。多孔質フィルムは、投錨性向上、貼付製剤全体の柔軟性及び貼付操作性等の点 から、厚み 10〜200 mの範囲のものが採用される。プラスタータイプや粘着テープ タイプのような薄手の貼付製剤の場合、 10〜： LOO /z mの範囲のものが採用される。
[0034] また、多孔質フィルムとして織布ゃ不織布を用いる場合、目付量を好ましくは 5〜3
Figure imgf000012_0001
より好ましくは 6〜15gZm2とするのがよい。最も好適な支持体としては、厚 さ 1. 5〜6 πιのポリエステルフィルム（好ましくは、ポリエチレンテレフタレートフィル ム）と、 目付量 6〜15gZm2のポリエステル（好ましくは、ポリエチレンテレフタレート） 製不織布との積層フィルムが挙げられる。
[0035] 貼付製剤は、使用時まで粘着剤層の粘着面を保護するために、粘着面を剥離ライ ナ一で積層することが望ましい。剥離ライナーとしては、剥離処理され、充分に軽い 剥離力を確保できれば特に限定されるものではないが、例えば粘着剤層との接触面 にシリコーン榭脂、フッ素榭脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエ ステル、ポリ塩化ビュル、ポリ塩化ビ-リデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム 、上質紙、ダラシン紙等の紙、又は上質紙若しくはダラシン紙等とポリオレフインとのラ ミネートフィルム等が用いられる。剥離ライナーの厚みは、好ましくは10〜200 111、 より好ましくは 25〜： LOO μ mである。
[0036] 剥離ライナーとしては、バリアー性、価格等の点から、ポリエステル (特に、ポリェチ レンテレフタレート)榭脂からなるものが好ましい。さらに、この場合、取り扱い性の点 から、 25〜 100 m程度の厚みを有するものが好ましい。
貼付製剤の形状としては特に限定されず、例えば、テープ状、シート状を含む。 貼付製剤は、例えば、分子量の異なる 2種のポリイソプチレン、タツキフアイヤー、有 機液状成分及びピソプロロールをトルエン等の適当な溶媒に溶解し、得られた粘着 剤溶液 (粘着剤層形成用組成物、以下同じ)を剥離ライナー上に塗布、乾燥して粘 着剤層を形成し、そして粘着剤層上に支持体を積層することで製造することができる 。また、例えば、上記粘着剤溶液を支持体に直接塗布、乾燥して支持体上に粘着剤 層を形成することで製造することができる。なお、粘着剤層を形成する際に粘着剤溶 液を一度に厚く塗布すると均一に乾燥することが困難な場合があるため、粘着剤層 の厚みを充分なものにするために、 2度以上に分けて塗工してもよい。
[0037] 貼付製剤は、使用前まで包装体で密封して保存又は運搬することが好ま ヽ。包 装方法としては、例えば、 1枚の貼付製剤、あるいは数枚重ねた貼付製剤を包装材 料に包装し、その周辺をヒートシールして密封する方法が挙げられる。この包装材料 は、例えば、シート状又はフィルム状のものが挙げられ特に限定されるものではない
1S 包装の容易さや気密性の観点力 ヒートシール可能なものが望ましい。具体的に は、ポリエチレン、アイオノマー榭脂、エチレン 酢酸ビュル共重合体、エチレンービ -ルアルコール共重合体、ポリアクリロニトリル系共重合体、ポリビュルアルコール系 共重合体等のヒートシール性を有するプラスチックシートを用いた包装材料が適して いる。特に、貼付製剤に含有される活性成分であるピソプロロールの外気による汚染 や酸化分解を防止するためには、ポリエステルフィルムや金属箔等のガス不透過性 フィルムを積層したものを用いることが好ましい。また、この包装材料としては、厚さ 10 〜200 μ mのものが用いられる。上記包装材料の最内層にバリアー性の高!、ポリアク リロ-トリル系共重合体を用いたものがより好ましい。さらに、貼付製剤の側面からの 粘着成分の流れ出し等が起こった場合、包装体からの取り出し等の取り扱!/、性の悪 化が懸念されるため、包装材料にエンボス加工を施したり、前述のライナー部分を貼 付製剤より若干大きくするドライエッジ加工、接触面積力 、さくなるように加工したプリ スター成型等の包装形態を工夫することが好まし 、。
[0038] 貼付製剤は、使用直前に上記包装体を破る等して取り出し、剥離ライナーを剥がし て露出した粘着面を皮膚面に貼付して使用することができる。
貼付製剤の用法は、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常成人に対して ピソプロロールを、好ましくは 0. l〜50mg、より好ましくは l〜20mgを含有する貼付 製剤を皮膚に 1日〜 2日で 1回程度貼付する。
実施例
[0039] 以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力 これらの実施例は本発明 を限定するものではない。なお、実施例等で使用する略称は以下のとおりである。
[0040] BSP：ビソプロローノレ
B200： Oppanol(R)B200(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 4,000,000 B150： Oppanol(R)B150(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 2,600,000 B12： Oppanol(R)B12(BASF) ポリイソブチレン 粘度平均分子量 55,000 6H : HIMOL6H (日本石油化学 (株)） ポリイソブチレン 粘度平均分子量 60,000 SIS :クレイトン D-1107CS (クレイトンポリマージャパン (株》 スチレン一イソプレン一ス チレンゴム
P140 :ARKON(R)P-140(荒川化学 (株)） タツキフアイヤー 脂環族飽和炭化水素榭 脂 軟化点 140°C
P100 :ARKON(R)P-100(荒川化学 (株)） タツキフアイヤー 脂環族飽和炭化水素榭 脂 軟化点 100°C
IPM : CRODAMOL IPM (クローダ ジャパン (株》 ミリスチン酸イソプロピル DDO :和光純薬工業 (株） 1 ドデカノール [0041] (実施例 1〜9及び比較例 1〜3)
表 1に記載の配合割合にしたがって粘着剤層形成用組成物の粘稠トルエン溶液を 調製し、得られた溶液をシリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート (PE T)製ライナー (厚さ 75 μ m)上に、乾燥後の厚みが 80 μ mとなるように塗布し、これ を熱風循環式乾燥機中で 100°C、 5分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤 層を、厚さ 2 /z mの PETフィルムと、 12g/m2の PET不織布との積層フィルムの不織 布側に貼り合わせ、シート状の貼付製剤を得た。この積層体の PET製ライナーを剥 離し、露出した粘着剤面に、さらに上記と同様の組成、厚みの粘着剤層を 1層又は 2 層積層して粘着剤層の厚みが 160 m又は 240 mの貼付製剤を得た。なお、表 1 に記載の各成分の配合量は、粘着剤層形成用組成物の全重量基準の割合 (重量％ )である。
[0042] (比較例 4)
表 1の比較例 4に記載の配合割合にしたがって粘着剤層形成用組成物の粘稠トル ェン溶液を調製し、得られた溶液をシリコーン剥離処理を施したポリエチレンテレフタ レート（PET)製ライナー (厚さ 75 μ m)上に、乾燥後の厚みが 80 μ mとなるように塗 布し、これを熱風循環式乾燥機中で 100°C、 5分間乾燥して粘着剤層を形成した。こ の粘着剤層を、厚さ 2 mの PETフィルムと、 12g/m2の PET不織布との積層フィル ムの不織布側に貼り合わせ、シート状の貼付製剤を得た。
[0043] (比較例 5)
不活性ガス雰囲気下、アクリル酸 2—ェチルへキシル 95重量部、アクリル酸 5重量 部及び過酸化ベンゾィル 0. 2重量部を酢酸ェチル中、 60°Cにて溶液重合させてァ クリル粘着剤の溶液を調製した。このアクリル粘着剤 50重量部（固形分)、ミリスチン 酸イソプロピル 40重量部及びピソプロロール 10重量部を容器中で均一になるように 混合撹拌を行い、ェチルァセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート 0. 3重量0 /0 ( 対粘着剤固形分)を添加し、酢酸ェチルで粘度調整した。得られた溶液をシリコーン 剥離処理を施したポリエチレンテレフタレート (PET)製ライナー (厚さ 75 μ m)上に、 乾燥後の厚み力 S40 mとなるように塗布し、これを熱風循環式乾燥機中で 100°C、 5 分間乾燥して粘着剤層を形成した。この粘着剤層を、厚さ 2 mの PETフィルムと、 1 2gZm2の PET不織布との積層フィルムの不織布側に貼り合わせた後、 70°Cで 48 時間エージング処理してシート状の貼付製剤を得た。
[表 1]
Figure imgf000017_0001
[0045] 実施例 1〜3及び比較例 5で得られた貼付製剤を用いて、ヘアレスマウス背部摘出 皮膚透過性にっ 、て試験を行なった。
[0046] <試験方法 >
直径 16mm φの円形状に切断した上記貼付製剤を、ヘアレスマウス背部摘出皮膚 の角質層面に貼り付け、フランツの透過セルに真皮層側を装着し、レセプター液に 3 2°Cのリン酸緩衝化生理食塩液 (pH7. 4)を用いて試験した。一定時間ごとにレセプ ター液をサンプリングし、サンプリング液中のピソプロロール量を HPLC法にて定量し 、 12時間目までの累積透過量を算出した。 12時間皮膚移行率は 12時間の透過試 験終了後の貼付製剤を回収し、貼付製剤中の残存ピソプロロールをメタノール又は テトラヒドロフランで抽出し、 HPLC法にて残存ピソプロロール量を定量した。この残 存ビソプロロール量から 12時間の透過試験後に減少したピソプロロール量を求め、 初期のピソプロロール量に対する百分率で算出した。試験結果を表 2に示す。
[0047] [表 2]
Figure imgf000018_0001
[0048] 実施例 1〜3では貼付製剤中の薬物の 9割以上が皮膚へ移行しており、透過性も 高ぐ薬物の利用率も高いことが確認された。一方、アクリル粘着剤を用いた比較例 5 では透過'性が低くなつた。
[0049] 実施例 4〜6及び比較例 1で得られた貼付製剤を用いてゥサギ皮膚一次刺激試験 を行なった。なお、ゥサギ皮膚一次刺激試験は Draze法にしたがって実施した。試験 結果を表 3に示す。
[0050] [表 3]
Figure imgf000019_0001
[0051] 実施例 4〜6のいずれの貼付製剤も P丄 Iが 2以下で弱い刺激物の範疇にあり、ブラ セボテープの比較例 1と比べても差は見られな力つた。これにより、本実施例の貼付 製剤は、皮膚刺激性が低いことが確認された。
[0052] 実施例 1〜9及び比較例 2〜4で得られた貼付製剤を用いて、タック感、凝集力及 びブリード状態につ!、て試験を行なった。試験結果を表 4に示す。
[0053] <試験方法 >
(1)タック感
実施例 1〜9及び比較例 2〜4で得られた貼付製剤の剥離ライナーを剥離後、粘着 剤層の露出面を指で触った際のタックを次の指標で評価した。
〇：タックは十分にあり、接着した。
X：タックはなぐ十分に接着しな力つた。
(2)凝集性
実施例 1〜9及び比較例 2〜4で得られた貼付製剤の剥離ライナーを剥離後、粘着 剤層の露出面を指で触った際の粘着剤層の凝集性を次の指標で評価した。
〇：糸曳きはなぐ指に糊残りしな力つた。
X：糸曳きがひどぐ指に糊残りした。
※：接着しな力 たため、凝集力は分力もな力つた。
(3)ブリード状態
実施例 1〜9及び比較例 2〜4で得られた貼付製剤の剥離ライナーを剥離し、剥が した剥離ライナーに液状物が付着している力否力を以下の判定基準にて判定した。
〇：剥離ライナーに液状物が付着していない。
X：剥離ライナーに液状物が付着している。
[表 4]
タック感 凝集性 ブリード状態 実施例 1 〇 〇 〇 実施例 2 〇 〇 〇 実施例 3 〇 〇 〇 実施例 4 〇 〇 〇 実施例 5 〇 〇 〇 実施例 6 〇 〇 〇 実施例 7 〇 〇 〇 実施例 8 〇 〇 〇 実施例 9 〇 〇 〇 比較例 2 X ※ X 比較例 3 X ※ 〇 比較例 4 〇 X 〇 [0055] 表 4の結果から、有機液状成分やタツキフアイヤーがな 、とタック (接着性）がなくな ることが確認された。また、 SIS粘着剤ではタックはあるものの凝集力が低ぐ指に糊残 りが確認された。
[0056] 実施例 1〜3及び比較例 5で得られた貼付製剤を用いて、保存安定性について試 験を行なった。試験結果を表 5に示す。
[0057] <試験方法 >
実施例 1〜3及び比較例 5で得られた貼付製剤を、 PETZA1Zハイトロン包材にて 包装し、 40°Cで 2ヶ月間保存した。次いで、保存期間後のピソプロロール量を HPLC 法にて定量し、初期のピソプロロール量に対する、保存後のピソプロロール量を百分 率で算出した。
[0058] [表 5]
Figure imgf000022_0001
実施例 1〜3の貼付製剤は保存安定性が良好であるが、アクリル粘着剤を用いた比 較例 5の貼付製剤は保存安定性が低いことが確認された。
本発明を詳細にまた特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲 を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明ら かである。
本出願は、 2005年 9月 9日出願の日本特許出願 (特願 2005— 262559号）、及び 2006年 8月 31曰出願の曰本特許出願（特願 2006— 235270)、〖こ基づくものであり 、その内容はここに参照として取り込まれる。
産業上の利用可能性
本発明は、皮膚面に対して刺激性が少なく、製剤中でのピソプロロールの安定性 に優れ、更に薬理的に有効量のピソプロロールを生体内へ持続的に投与可能な貼 付製剤を提供する。

Claims

請求の範囲
[I] 支持体の片面に、ピソプロロール、ポリイソブチレン、タツキフアイヤー、並びにポリイ ソブチレン及びタツキフアイヤーと相溶可能な有機液状成分を含有する粘着剤層を 含有する、ピソプロロール含有貼付製剤。
[2] 当該貼付製剤の貼付面積当たりに占めるピソプロロールの含有割合が 0. l〜lmg
/cm2である、請求項 1記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[3] 粘着剤層の全重量に占めるピソプロロールの含有割合が 0. 5〜5重量％である、 請求項 1記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[4] 粘着剤層の全重量に占める有機液状成分の含有割合が 20〜40重量％である、 請求項 1〜3のいずれか一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[5] 有機液状成分として脂肪酸アルキルエステルを含む、請求項 1〜4のいずれか一 項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[6] 有機液状成分として脂肪酸アルキルエステルと長鎖アルコールとを含む、請求項 1
〜4のいずれか一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[7] 脂肪酸アルキルエステル (A)と長鎖アルコール (B)との配合割合が重量比 (A： B) で1 : 0〜1 : 0. 5である、請求項 6記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[8] 脂肪酸アルキルエステルがミリスチリン酸イソプロピルである、請求項 5〜7のいずれ か一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[9] ポリイソブチレンが分子量の異なる 2種以上のポリイソブチレンを含む、請求項 1〜8 のいずれか一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[10] ポリイソブチレンが第 1のポリイソブチレンと、該第 1のポリイソブチレンよりも分子量 の低い第 2のポリイソブチレンを含む、請求項 1〜9のいずれか一項に記載のピソプロ ロール含有貼付製剤。
[II] 第 1のポリイソブチレンの粘度平均分子量が 1, 800, 000〜5, 500, 000であり、 第 2のポリイソブチレンの粘度平均分子量が 40, 000〜85, 000である、請求項 10 記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[12] 第 1のポリイソブチレン (C)と、第 2のポリイソブチレン (D)との配合割合が重量比（C ： D)で 1 : 0. 1〜1 : 3である、請求項 10又は 11記載のピソプロロール含有貼付製剤
[13] タツキフアイヤーが脂環族飽和炭化水素榭脂である、請求項 1〜12のいずれか一 項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[14] タツキフアイヤーの軟化点が 90〜150°Cである、請求項 1〜13のいずれか一項に 記載のピソプロロール含有貼付製剤。
[15] 粘着剤層の全重量に占めるタツキフアイヤーの含有割合が 15〜55重量％である、 請求項 1〜14のいずれか一項に記載のピソプロロール含有貼付製剤。
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