TWI778327B - 羅替戈汀安定化方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係一種羅替戈汀安定化方法，其 係於具備支持體層及黏著劑層、且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽及苯乙烯系熱塑性彈性體之含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之方法，且 於上述黏著劑層中，以上述黏著劑層中之含量成為3～25質量%之方式進而含有交聯聚乙烯吡咯啶酮。

Description

羅替戈汀安定化方法
本發明係關於一種羅替戈汀安定化方法，更詳細而言，係關於一種於具備支持體層及黏著劑層、且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之方法。
羅替戈汀係化合物(-)-5,6,7,8-四氫-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-胺基]1-萘酚之國際通用名稱，日本專利特表2011-504902號公報(專利文獻1)中記載有存在I型及II型之多晶型。羅替戈汀係D1/D2/D3多巴胺受體促效劑，主要用於帕金森氏症或不寧腿症候群之症狀之治療。
作為用於羅替戈汀投予之製劑，例如於日本國內外市售有「Neupro(註冊商標)貼片」。又，日本專利特表2002-509878號公報(專利文獻2)中記載有一種經皮治療系統，其包含對基質之成分惰性之背襯層及含有羅替戈汀之自我接著性基質層，且基質之羅替戈汀之溶解度為5%(w/w)以上，以非水溶性之丙烯酸酯系或聚矽氧系之聚合物接著劑作為基劑。進而，日本專利特表2015-503541號公報(專利文獻3)中記載有一種經皮治療系統，其包含對活性物質為不透過性之背襯層與含有感壓接著劑、藥物、及交聯聚乙烯吡咯啶酮之粒子之基質層，記載有羅替戈汀作為上述藥物、聚矽氧聚合物作為上述感壓接著劑。
又，作為使用橡膠系黏著劑之用於羅替戈汀投予之製劑，例如於日本專利特開2014-177428號公報(專利文獻4)中，記載有一種經皮吸收型貼附製劑，其包含支持體及藥物含有層，該藥物含有層含有松香系樹脂及含有橡膠系黏著成分之橡膠系黏著劑、以及羅替戈汀或其製藥上可容許之鹽，於日本專利特開2013-079220號公報(專利文獻5)中，記載有一種經皮吸收型貼附劑，其包含支持體及藥物含有層，該藥物含有層含有橡膠系黏著劑、羅替戈汀或其鹽、以及羅替戈汀之分解產物之生成抑制劑。
進而，作為用於羅替戈汀投予之製劑，例如於日本專利特表2006-513195號公報(專利文獻6)及日本專利特表2012-504609號公報(專利文獻7)中，記載有以非晶(amorphous)型含有羅替戈汀，於日本專利特表2013-515041號公報(專利文獻8)中記載有一種羅替戈汀之安定化方法，其包括以相對於羅替戈汀特定之重量比率使用聚乙烯吡咯啶酮(非交聯)而提供包含聚乙烯吡咯啶酮及非晶形態之羅替戈汀之固體分散體的步驟。
又，於日本專利特表2017-515871號公報(專利文獻9)中記載有一種經皮吸收製劑之製造方法，其以防止羅替戈汀晶體析出為目的，將羅替戈汀及抗氧化劑以特定之重量比混合。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本專利特表2011-504902號公報 專利文獻2：日本專利特表2002-509878號公報 專利文獻3：日本專利特表2015-503541號公報 專利文獻4：日本專利特開2014-177428號公報 專利文獻5：日本專利特開2013-079220號公報 專利文獻6：日本專利特表2006-513195號公報 專利文獻7：日本專利特表2012-504609號公報 專利文獻8：日本專利特表2013-515041號公報 專利文獻9：日本專利特表2017-515871號公報
[發明所欲解決之問題]
然而，關於含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含羅替戈汀之貼附劑，本發明者等人進行進一步研究，結果發現：作為貼附劑之黏著劑層中含有之黏著基劑，即便使用先前以來多與羅替戈汀組合使用之聚矽氧系黏著基劑或丙烯酸系黏著劑，或者僅使用聚異丁烯等橡膠系黏著劑，於特別嚴酷之保存條件下，亦存在認為羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之長期安定性不充分之情況，要求更高水準之長期安定性。
本發明係鑒於上述課題而完成者，其目的在於提供一種可以高水準使含有苯乙烯系熱塑性彈性體之貼附劑之黏著劑層中之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化的羅替戈汀安定化方法。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為達成上述目的而反覆努力研究，結果發現：於具備支持體層及黏著劑層、且於上述黏著劑層含有選自由羅替戈汀及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少1種(以下，視情況稱為「羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽」)及苯乙烯系熱塑性彈性體的含羅替戈汀之貼附劑中，藉由進而使上述黏著劑層以成為特定之含量範圍內之方式含有交聯聚乙烯吡咯啶酮，而即便於長期、嚴酷之條件下，亦可以高水準使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化，從而完成本發明。
即，本發明之羅替戈汀安定化方法之特徵在於：其 係於具備支持體層及黏著劑層、且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽及苯乙烯系熱塑性彈性體之含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之方法，且 於上述黏著劑層中，以上述黏著劑層中之含量成為3～25質量%之方式進而含有交聯聚乙烯吡咯啶酮。
於本發明之羅替戈汀安定化方法中，較佳為將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽於上述黏著劑層中之含量設為以羅替戈汀游離體換算計為5～15質量%。
又，作為本發明之羅替戈汀安定化方法，較佳為將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與上述交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量於上述黏著劑層中之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮含量)設為15：3～5：25。
進而，於本發明之羅替戈汀安定化方法中，較佳為於上述黏著劑層進而含有咪唑系抗氧化劑，又，更佳為將上述咪唑系抗氧化劑於上述黏著劑層中之含量設為0.05～2質量%。
進而，作為本發明之羅替戈汀安定化方法，較佳為於上述黏著劑層進而含有脂肪族醇，又，亦較佳為於上述黏著劑層進而含有石油系樹脂及/或萜烯系樹脂。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可以高水準使含有苯乙烯系熱塑性彈性體之貼附劑之黏著劑層中之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之羅替戈汀安定化方法。
以下，結合本發明之較佳之實施形態對其進行詳細說明。本發明之羅替戈汀安定化方法係 於具備支持體層及黏著劑層、且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽及苯乙烯系熱塑性彈性體之含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之方法，且 於上述黏著劑層中，以上述黏著劑層中之含量成為3～25質量%之方式進而含有交聯聚乙烯吡咯啶酮。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑具備支持體層及黏著劑層。作為上述支持體層，只要為可支持下文所述之黏著劑層者，則無特別限制，可適當地採用公知者作為貼附劑之支持體層。作為本發明之支持體層之材質，例如可列舉：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或鋁等金屬。該等之中，就藥物非吸附性或藥物非透過性之觀點而言，較佳為聚酯、聚對苯二甲酸乙二酯。作為上述支持體層之形態，例如可列舉：膜；片材、片狀多孔質體、片狀發泡體等片材類；織布、針織布、不織布等布帛；箔；及該等之積層體。又，作為上述支持體層之厚度，並無特別限制，就貼附貼附劑時之作業容易性及製造容易性之觀點而言，較佳為5～1000 μm之範圍內。
本發明之含羅替戈汀之貼附劑亦可於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上進而具備剝離襯墊。作為該剝離襯墊，可列舉包含如下材質之膜或片材及該等之積層體：聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龍等聚醯胺；聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯；纖維素衍生物；聚胺基甲酸酯等合成樹脂、或鋁、紙等。作為該等剝離襯墊，較佳為以可自上述黏著劑層容易地剝離之方式對與該黏著劑層接觸之側之面實施含聚矽氧化合物塗佈或含氟化合物塗佈等脫模處理者。
＜羅替戈汀及其藥學上容許之鹽＞ 本發明之黏著劑層含有選自由羅替戈汀及其藥學上容許之鹽所組成之群中之至少1種(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽)作為藥物。於本發明中，作為上述黏著劑層中含有之羅替戈汀之形態，可為游離體(free body)，亦可為其藥學上容許之鹽，亦可為於製造中及/或所製造之製劑中羅替戈汀之藥學上容許之鹽經除鹽而成為游離體者，可為該等中之1種，亦可為2種以上之混合物。作為羅替戈汀之藥學上容許之鹽，可列舉酸加成鹽，作為上述酸加成鹽之酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、亞磷酸、氫溴酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、次亞麻油酸、富馬酸。該等之中，作為本發明之黏著劑層，較佳為以游離體之形態含有羅替戈汀。
於本發明之羅替戈汀安定化方法中，作為上述黏著劑層中含有之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量(羅替戈汀之含量或羅替戈汀之藥學上容許之鹽之含量、或者於兩者均含有之情形時為其合計含量，以下相同)，以羅替戈汀游離體換算計，相對於上述黏著劑層之總質量(本說明書中，「黏著劑層之總質量」表示製造後(含有下述交聯聚乙烯吡咯啶酮、及視需要之咪唑系抗氧化劑、脂肪族醇、石油系樹脂及/或萜烯系樹脂後，以下相同)之貼附劑中之黏著劑層之總質量)，較佳為設為5～15質量%，更佳為設為7～15質量%，進而較佳為設為7～12質量%，進而更佳為設為8～10質量%。若羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限，則有羅替戈汀之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有即便於黏著劑層中不含交聯聚乙烯吡咯啶酮，羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽亦安定化之傾向，又，有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之晶體析出、產生非晶型、或黏著劑層之黏著力變得容易降低之傾向。
＜苯乙烯系熱塑性彈性體＞ 本發明之黏著劑層含有苯乙烯系熱塑性彈性體作為黏著基劑。本發明之所謂苯乙烯系熱塑性彈性體，係若加熱則軟化而表現出流動性、若冷卻則表現出恢復至橡膠狀彈性體之熱塑性的苯乙烯系彈性體。其中，就充分之黏著性賦予及經時安定性之觀點而言，較佳為苯乙烯系嵌段共聚物。
作為上述苯乙烯系嵌段共聚物，具體而言，可列舉：苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。再者，於上述中，「乙烯/丁烯」表示乙烯及丁烯之共聚物嵌段，「乙烯/丙烯」表示乙烯及丙烯之共聚物嵌段。該等之中，作為本發明之苯乙烯系熱塑性彈性體，更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作為上述苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，黏度平均分子量較佳為30,000～2,500,000，更佳為100,000～1,700,000。若上述黏度平均分子量未達上述下限值，則有貼附劑之製劑物性(尤其是黏著劑層之凝集力)降低之傾向，另一方面，若超過上述上限值，則有與黏著劑層中含有之其他成分之相容性降低，貼附劑之製造變得困難之傾向。
於本發明之羅替戈汀安定化方法中，作為上述黏著劑層中含有之上述苯乙烯系熱塑性彈性體之含量，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～80質量%，較佳為5～50質量%，更佳為10～40質量%，進而較佳為10～30質量%。若上述苯乙烯系熱塑性彈性體之含量未達上述下限，則有黏著劑層之凝集力或保形性等降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有黏著劑層之凝集力過度增加，而黏著劑層之黏著力降低或相容性降低之傾向。
＜交聯聚乙烯吡咯啶酮＞ 於本發明之羅替戈汀安定化方法中，於至少含有上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽及苯乙烯系熱塑性彈性體之黏著劑層中，含有交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為「交聯PVP」)。
作為本發明之交聯聚乙烯吡咯啶酮，可列舉經交聯之N-乙烯基吡咯啶酮聚合物。作為上述N-乙烯基吡咯啶酮聚合物，可為均聚物亦可為共聚物，例如可列舉N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物、N-乙烯基吡咯啶酮與多官能單體之共聚物。該等之中，作為本發明之交聯聚乙烯吡咯啶酮，較佳為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯均聚物(亦稱為「交聯聚維酮」)。作為交聯聚維酮，亦可使用Kollidon CL、Kollidon CL-M(BASF Japan股份有限公司製造)；Polyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10(ISP Japan股份有限公司製造)等市售者。
作為上述黏著劑層中含有之交聯聚乙烯吡咯啶酮之量，必須為相對於上述黏著劑層之總質量之含量成為3～25質量%之量。若上述黏著劑層中之交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量未達上述下限，則變得無法充分發揮於特別嚴酷之條件下使羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽長期安定化之羅替戈汀安定化效果。另一方面，若超過上述上限，則羅替戈汀之皮膚透過性降低，或於製造時黏著劑層組合物中之相容性降低，而製造變得困難。作為上述黏著劑層中之交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量，就相同之觀點而言，更佳為3～20質量%，進而較佳為3～15質量%，進而更佳為4～15質量%。
又，於本發明之羅替戈汀安定化方法中，較佳為將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量於上述黏著劑層中之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮含量)設為15：3～5：25，更佳為設為15：3～5：20，進而較佳為設為15：3～5：15。若上述交聯聚乙烯吡咯啶酮相對於羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之含量未達上述下限，則有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之晶體析出之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有變得難以達成優異之羅替戈汀之皮膚透過性之傾向。
進而，作為上述黏著劑層中含有之交聯聚乙烯吡咯啶酮之量，於含量相對於上述黏著劑層之總質量未達4質量%(較佳為3.95質量%以下)之情形時，亦較佳為將上述黏著劑層中之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮含量)設為15：3～12：3或7：3～5：15(就抑制羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之晶體析出或非晶型生成等之觀點而言，更佳為7：3～5：15)。
＜抗氧化劑＞ 作為本發明之羅替戈汀安定化方法，較佳為於上述黏著劑層中進而含有抗氧化劑。於本發明中，藉由除交聯聚乙烯吡咯啶酮以外於上述黏著劑層中亦含有抗氧化劑，而有達成更高水準之經時安定性之傾向。
作為上述抗氧化劑，例如可列舉咪唑系抗氧化劑(2-巰基苯并咪唑等)，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用，其中，作為上述抗氧化劑，尤佳為2-巰基苯并咪唑。
此時，作為上述黏著劑層中含有之上述抗氧化劑之含量(於為2種以上之組合之情形時為該等之合計含量，以下相同。較佳為咪唑系抗氧化劑之含量，更佳為2-巰基苯并咪唑之含量)，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為設為0.05～2質量%，更佳為設為0.05～1.5質量%，進而較佳為設為0.05～1.0質量%。若上述抗氧化劑之含量未達上述下限，則有變得無法充分發揮利用該抗氧化劑所得之進一步之安定化效果的傾向，另一方面，若超過上述上限，則有黏著劑層之接著性等物性降低之可能性。
＜石油系樹脂、萜烯系樹脂＞ 作為本發明之羅替戈汀安定化方法，較佳為於上述黏著劑層中進而含有選自由石油系樹脂及萜烯系樹脂所組成之群中之至少1種(石油系樹脂及/或萜烯系樹脂)。於本發明之羅替戈汀安定化方法中，藉由在上述黏著劑層中含有上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂，有達成高水準之皮膚透過性，又，抑制羅替戈汀之類似物質之生成而經時安定性進一步提高之傾向。
(石油系樹脂) 作為本發明之石油系樹脂，例如可列舉：C5系合成石油樹脂(異戊二烯、環戊二烯、1,3-戊二烯、及1-戊烯中之至少2種之共聚物；2-戊烯及二環戊二烯中之至少2種之共聚物；1,3-戊二烯主體之樹脂等)、C9系合成石油樹脂(茚、苯乙烯、甲基茚、及α-甲基苯乙烯中之至少2種之共聚物等)、二環戊二烯系合成石油樹脂(以二環戊二烯為主體之與異戊二烯及/或1,3-戊二烯之共聚物)。又，就另一種分類之觀點而言，例如可列舉：脂環族系石油樹脂(脂環族飽和烴樹脂等)、脂環族系氫化石油樹脂、脂肪族系石油樹脂(脂肪族烴樹脂等)、脂肪族系氫化石油樹脂、芳香族系石油樹脂，更具體而言，可列舉：Arkon P-70、Arkon P-85、Arkon P-90、Arkon P-100、Arkon P-115、Arkon P-125(以上為商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)、Escorez 8000(商品名，Esso石油化學股份有限公司製造)。作為本發明之石油系樹脂，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。該等之中，就因容易獲得對皮膚之較佳之附著性、氣味等較少而使用感良好，又，羅替戈汀之類似物質之生成進一步受到抑制之觀點而言，更佳為脂環族飽和烴樹脂。
於本發明中，上述所謂脂環族飽和烴樹脂，係指為脂環族飽和烴單體之均聚物或共聚物之樹脂。作為上述脂環族飽和烴樹脂，重量平均分子量較佳為1,000～1,500，更佳為1,200～1,400。
(萜烯系樹脂) 作為本發明之萜烯系樹脂，例如可列舉：蒎烯聚合物(α-蒎烯聚合物、β-蒎烯聚合物等)、萜烯聚合物、二戊烯聚合物、萜烯-酚聚合物、芳香族改性萜烯聚合物、蒎烯-酚共聚物，更具體而言，可列舉：YS Resin(YS Resin PXN(1150N、300N)、YS Resin PX1000、YS Resin TO125、YS Resin TO105等)、Clearon P105、Clearon M115、Clearon K100(以上為商品名，YASUHARA Chemical股份有限公司製造)、Tamanol 901(商品名，荒川化學工業股份有限公司製造)，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。該等之中，作為本發明之萜烯系樹脂，就因容易獲得對皮膚之較佳之附著性、氣味等較少而使用感良好之觀點而言，更佳為蒎烯聚合物。
於本發明中，作為上述黏著劑層中含有之上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量(石油系樹脂或萜烯系樹脂之含量、或者於含有兩者之情形時為其合計含量，以下相同)，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～80質量%，更佳為10～70質量%，進而較佳為10～60質量%，尤佳為20～60質量%。若上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂之含量未達上述下限，則有黏著劑層之黏著力或對皮膚之附著性降低，或者變得無法充分發揮羅替戈汀之類似物質之生成抑制效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有藥物之經皮吸收性或黏著劑層之保形性降低之傾向。
＜脂肪族醇＞ 作為本發明之羅替戈汀安定化方法，較佳為於上述黏著劑層中進而含有脂肪族醇。於本發明中，所謂脂肪族醇，係指飽和或不飽和之直鏈狀或支鏈狀之一價或二價以上之脂肪族醇。
作為本發明之脂肪族醇，較佳為一價。又，作為本發明之脂肪族醇之碳數，較佳為3～23，更佳為12～23，就經時安定性之觀點而言，進而較佳為17～23，尤佳為19～21，就皮膚透過性之觀點而言，尤佳為12～20。若上述脂肪族醇之碳數未達上述下限，則有因沸點變低而變得難以將製劑中之含量保持為一定，經時安定性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有與黏著基劑或其他成分之相容性降低之傾向。
作為本發明之脂肪族醇，例如可列舉：異丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇、油醇、次亞麻醇、己基癸醇，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。該等之中，就上述經時安定性及相容性之觀點，以及有尤其提高羅替戈汀之皮膚透過性之傾向之觀點而言，作為本發明之脂肪族醇，尤佳為選自由辛基十二烷醇及月桂醇所組成之群中之至少1種。
於本發明中，作為於上述黏著劑層中含有之上述脂肪族醇之含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為1～15質量%，更佳為1～10質量%，進而較佳為2～7質量%，尤佳為3～7質量%。若上述脂肪族醇之含量未達上述下限，則有羅替戈汀之皮膚透過性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有與黏著基劑或其他成分之相容性降低之傾向。
＜其他成分＞ 作為成為本發明之羅替戈汀安定化方法之對象的含羅替戈汀之貼附劑之黏著劑層，可於不阻礙本發明之效果之範圍內進而含有：羅替戈汀及其藥學上容許之鹽以外之其他藥物；上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之其他黏著基劑；上述石油系樹脂及萜烯系樹脂以外之其他黏著賦予劑；上述脂肪族醇以外之其他吸收促進劑；吸附劑、除鹽劑、塑化劑、溶解劑、填充劑、安定化劑、保存劑等添加劑。
(其他藥物) 作為上述羅替戈汀及其藥學上容許之鹽以外之其他藥物，例如可列舉：非類固醇性消炎鎮痛劑(雙氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、聯苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依託度酸、托美汀、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、亞唑伯巴酮(azapropazone)、水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、伐地昔布、塞來昔布、羅非昔布、氨芬酸等)、退熱鎮痛藥(乙醯胺酚等)、抗組織胺劑(苯海拉明、氯芬尼拉明、過敏美奎錠、同氯克利定(homochlorcyclizine)等)、降血壓劑(地爾硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛爾、比索洛爾、群多普利等)、抗帕金森病藥(培高利特、羅匹尼洛、溴麥角環肽、希利治林等)、支氣管擴張劑(妥布特羅、異丙腎上腺素、沙丁胺醇等)、抗過敏劑(可多替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿紮司特等)、局部麻醉劑(利多卡因、狄布卡因等)、神經障礙性疼痛治療藥(普佳寧(pregabalin)等)、非麻醉性鎮痛藥(丁基原啡因、曲馬多、潘他唑新(pentazocine))、麻醉系鎮痛劑(嗎啡、羥考酮、芬太尼等)、泌尿器官用劑(奧昔布寧、他蘇洛辛等)、精神神經用劑(丙嗪、氯丙嗪等)、類固醇激素劑(雌二醇、黃體素、炔諾酮、可體松、氫化可體松等)、抗抑鬱劑(舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西它普蘭等)、抗癡呆藥(多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等)、抗精神病藥(利培酮、奧氮平等)、中樞神經興奮劑(哌醋甲酯等)、骨質疏鬆症治療藥(雷洛昔芬、阿侖膦酸鹽等)、乳癌預防藥(他莫昔芬等)、抗肥胖藥(馬吲哚、諾美婷等)、失眠症改善藥(抑黑素等)、抗風濕藥(阿克他利(‎actarit)等)，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等其他藥物之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(其他黏著基劑) 作為上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之其他黏著基劑，例如可列舉上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之橡膠系黏著基劑、丙烯酸系黏著基劑、及聚矽氧系黏著基劑，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
作為上述苯乙烯系熱塑性彈性體以外之橡膠系黏著基劑，可列舉異戊二烯橡膠、聚異丁烯(PIB)、聚丁烯等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。該等之中，就有黏著劑層之黏著性及凝集力進一步提高之傾向之觀點而言，較佳為使用聚異丁烯，於該情形時，苯乙烯系熱塑性彈性體(更佳為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)與聚異丁烯之質量比(苯乙烯系熱塑性彈性體之質量：PIB之質量)更佳為1：2～30：1(進而較佳為1：1～10：1之範圍)。
作為上述丙烯酸系黏著基劑，可列舉於「醫藥品添加物事典2016(日本醫藥品添加劑協會編輯)」中作為黏著劑收載之丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙烯基吡咯啶酮共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸2-乙基己酯-甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯-丙烯酸2-乙基己酯共聚樹脂、丙烯酸2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-丙烯酸-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸羥基乙酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯-二丙酮丙烯醯胺-甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸樹脂烷醇胺液中含有之丙烯酸系高分子等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
作為上述聚矽氧系黏著基劑，可列舉：聚二甲基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中表示為MQ之聚合物等)、聚甲基乙烯基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中表示為VMQ之聚合物等)、聚甲基苯基矽氧烷(於ASTMD-1418之表示中表示為PVMQ之聚合物等)等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
於本發明中，於進而含有該等其他黏著基劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(其他黏著賦予劑) 於本發明之含羅替戈汀之貼附劑中，黏著賦予劑係主要以提高上述黏著基劑之黏著性為目的而調配。作為上述其他黏著賦予劑，可列舉上述石油系樹脂及萜烯系樹脂以外之黏著賦予樹脂，例如松香系樹脂、酚系樹脂及二甲苯系樹脂，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。於本發明中，於進而含有該等其他黏著賦予劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(其他吸收促進劑(經皮吸收促進劑)) 作為上述其他吸收促進劑，可列舉上述脂肪族醇以外之具有藥物之經皮吸收促進作用者，例如可列舉：碳數6～20之脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醯胺、或脂肪族醇醚；芳香族有機酸；芳香族醇；芳香族有機酸酯或醚；POE氫化蓖麻油類；卵磷脂類；磷脂質；大豆油衍生物；三乙酸甘油酯，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。於本發明中，於進而含有該等吸收促進劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
(添加劑) [吸附劑] 作為上述吸附劑，可列舉具有吸濕性之無機及/或有機之物質，更具體而言，可列舉：滑石、高嶺土、膨潤土等礦物；薰製二氧化矽(Aerosil(註冊商標)等)、含水二氧化矽等矽化合物；氧化鋅、乾燥氫氧化鋁凝膠等金屬化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯啶酮(非交聯PVP)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物、羧基乙烯基聚合物及甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等吸附劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[除鹽劑] 上述除鹽劑係主要以將鹼性藥物之全部或一部分轉換為游離體為目的而調配。作為此種除鹽劑，並無特別限定，例如於作為上述藥物，調配藥物之酸加成鹽而獲得含有游離體之藥物之製劑之情形時，較佳為鹼性物質，更佳為含金屬離子之除鹽劑、鹼性含氮原子之除鹽劑。作為上述含金屬離子之除鹽劑，可列舉：乙酸鈉(包含無水乙酸鈉)、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、檸檬酸鈉、乳酸鈉等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。再者，作為本發明之黏著劑層，亦可進而含有源自上述鹼性藥物及上述除鹽劑之化合物(例如於將鹽酸羅替戈汀與乙酸鈉組合之情形時，為氯化鈉)。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等除鹽劑、以及源自鹼性藥物及除鹽劑之化合物之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[塑化劑] 上述塑化劑係主要以調整上述黏著劑層之黏著物性、上述黏著劑層之製造中之流動特性、上述藥物之經皮吸收特性等為目的而調配。作為此種塑化劑，例如可列舉：聚矽氧油；石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油及芳香族系加工處理油等石油系油；角鯊烷、角鯊烯；橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油及花生油等植物系油；鄰苯二甲酸二丁酯及鄰苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯及液狀異戊二烯橡膠等液狀橡膠；二乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。該等之中，作為上述塑化劑，較佳為選自由聚矽氧油、液狀石蠟、及液狀聚丁烯所組成之群中之1種或2種以上之組合。於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等塑化劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，就提高黏著劑層之黏著力及/或緩和剝離時之局部刺激性之觀點而言，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為5～30質量%，更佳為10～20質量%。
[溶解劑、填充劑] 作為上述溶解劑，例如可列舉乙酸等有機酸、界面活性劑，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。又，上述填充劑係主要以調整上述黏著劑層之黏著力為目的而調配，作為該填充劑，例如可列舉：氫氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鎂；矽酸鋁或矽酸鎂等矽酸鹽；矽酸、硫酸鋇、硫酸鈣、鋅酸鈣、氧化鋅、氧化鈦，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
[安定化劑] 作為上述安定化劑，例如可列舉：抗壞血酸或者其金屬鹽或酯(較佳為鈉鹽、棕櫚酸酯)、異抗壞血酸或其金屬鹽(較佳為鈉鹽)、乙二胺四乙酸或其金屬鹽(較佳為鈣二鈉鹽、四鈉鹽)、半胱胺酸、乙醯半胱胺酸、二丁基羥基甲苯、丁基羥基大茴香醚、沒食子酸丙酯、季戊四醇基-四[3-(3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]、3-巰基-1,2-丙二醇、維生素E乙酸酯、瑞香草酚、大豆卵磷脂、芸香苷、二羥基苯甲酸、二氯異三聚氰酸鉀、槲皮素、對苯二酚、羥基甲亞磺酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)、偏重亞硫酸金屬鹽(例如鈉鹽)、亞硫酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)、硫代硫酸金屬鹽(較佳為鈉鹽)，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。於上述中，作為金屬鹽，例如可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。又，作為酯，可列舉棕櫚酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
於本發明中，於在上述黏著劑層中進而含有該等安定化劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為10質量%以下。
[保存劑] 作為上述保存劑，例如可列舉對羥基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可單獨使用該等中之1種，亦可將2種以上組合使用。
於在上述黏著劑層中進而含有上述添加劑之情形時，作為其含量，於為2種以上之情形時以合計計，相對於上述黏著劑層之總質量，較佳為40質量%以下，更佳為30質量%以下。
作為本發明之黏著劑層，並無特別限制，較佳為每單位面積(貼附面之面積)之質量(製造後之厚度)為20～200 g/m2 ，更佳為30～100 g/m2 ，進而較佳為30～70 g/m2 。又，作為本發明之黏著劑層之貼附面之面積(製造後之面積)，可根據治療之目的或應用對象適當調整，並無特別限制，通常為0.5～200 cm2 之範圍。
本發明之羅替戈汀安定化方法係於上述含羅替戈汀之貼附劑之上述黏著劑層中以成為上述特定量之方式含有交聯聚乙烯吡咯啶酮的方法。
上述含羅替戈汀之貼附劑並無特別限制，可藉由適當採用公知之貼附劑之製造方法而製造。例如，首先，將羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽、上述苯乙烯系熱塑性彈性體、及視需要之溶劑或上述其他成分依照常規方法混練，而獲得均勻之黏著劑層組合物。於使用羅替戈汀游離體作為上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之情形時，其I型晶體、II型晶體、非晶型均可，亦可為I型晶體、II型晶體、及非晶型中之至少2種以上之混合物。又，作為上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽，亦可使用溶解於上述溶劑中者。作為上述溶劑，可列舉：無水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、及該等中之至少2種以上之混合液等。
繼而，將該黏著劑層組合物以成為所需之每單位面積之質量之方式延展於上述支持體層之面上(通常為一個面上)後，視需要進行加溫，乾燥去除上述溶劑，而形成黏著劑層，進而視需要裁斷為所需之形狀，藉此可獲得本發明之含羅替戈汀之貼附劑。
又，作為上述含羅替戈汀之貼附劑之製造方法，亦可進而包括於上述黏著劑層之與上述支持體層相反之面上貼合上述剝離襯墊之步驟，首先將上述黏著劑層組合物以成為所需之每單位面積之質量之方式延展於上述剝離襯墊之一個面上，而形成黏著劑層後，於上述黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上貼合上述支持體層，並視需要裁斷為所需之形狀，藉此亦獲得本發明之含羅替戈汀之貼附劑。進而，所獲得之貼附劑亦可視需要封入至保存用包裝容器(例如鋁層壓袋)內而製成包裝體。
於本發明之羅替戈汀安定化方法中，作為於上述黏著劑層中含有交聯聚乙烯吡咯啶酮之方法，並無特別限制，例如可列舉如下方法：於上述含羅替戈汀之貼附劑之製造方法中，於羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽、上述苯乙烯系熱塑性彈性體、及視需要之上述溶劑或其他成分中，以交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量成為上述特定量之方式添加交聯聚乙烯吡咯啶酮，進而，視需要添加上述抗氧化劑、上述石油系樹脂及/或萜烯系樹脂、上述脂肪族醇等，並依據常規方法進行混練，獲得均勻之黏著劑層組合物，而將其用作上述黏著劑層組合物。 實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，於各實施例及比較例中，皮膚透過試驗及安定性評價分別藉由以下所示之方法進行。
＜皮膚透過試驗(體外(in vitro)無毛小鼠皮膚透過試驗)＞ 首先，於剝離無毛小鼠軀體部之皮膚並去除脂肪之脂肪去除皮膚片之角質層側貼附切割為1.0 cm2 之正方形並已去除剝離襯墊之貼附劑，而製成試樣。將其以真皮側與受體液接觸之方式設置於動態式擴散槽，於上述槽內裝滿受體溶液(磷酸鹽緩衝生理鹽水)。繼而，以將受體溶液保溫為32℃之方式，一面使溫熱之循環水於外周部循環，一面以約5 mL/hr之流速輸送受體溶液，每2小時採集受體溶液，直至24小時為止。藉由高效液相層析法測定所採集之受體溶液中之羅替戈汀濃度，分別藉由下述式： 羅替戈汀皮膚透過量(μg/cm2 )＝{受體溶液中之羅替戈汀濃度(μg/mL)×流量(mL)}/貼附劑面積(cm2 )， 算出黏著劑層之每單位面積之羅替戈汀皮膚透過量，求出每小時之皮膚透過量(皮膚透過速度(μg/cm2 /hr))。測定係分別對兩個試樣進行，將各皮膚透過速度之24小時內之最大值之平均值設為最大皮膚透過速度(Jmax)。
＜安定性評價＞ 將各實施例及比較例中獲得之貼附劑封入至鋁層壓製袋中而製成試樣，將其於60℃下保存兩週。自保存後之貼附劑去除剝離襯墊，使黏著劑層溶解於四氫呋喃中，於所獲得之溶液中以總量成為50 mL之方式添加下述流動相液體，並利用過濾器加以過濾，以由此獲得者作為試樣溶液，使用高效液相層析裝置(島津製作所股份有限公司製造，管柱：ODS管柱，流動相液體：乙腈與包含0.01 mol/L之十二烷基硫酸鈉之0.1%磷酸緩衝液之混合溶液(55：45)，檢測波長：225 nm)，求出試樣溶液中之羅替戈汀之峰面積。又，對保存前(剛製造後)之試樣，亦以相同之方式求出試樣溶液中之羅替戈汀之峰面積。繼而，藉由下述式： 羅替戈汀含量變化[質量%]＝A/B×100 [式中，A表示保存後之試樣中之羅替戈汀之峰面積，B表示保存前之試樣中之羅替戈汀之峰面積]， 算出各貼附劑因保存引起之黏著劑層中之羅替戈汀含量變化[質量%]，設為安定性評價之值。再者，將出現於6.5附近之位置之峰面積設為羅替戈汀之峰面積。
(實施例1) 首先，於羅替戈汀(游離體)9.0質量份、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物13.36質量份、聚異丁烯5.72質量份、脂環族飽和烴樹脂48.66質量份、液狀石蠟15.26質量份、及辛基十二烷醇5質量份中，添加交聯聚乙烯吡咯啶酮(交聯PVP)3質量份，並添加至適量之溶劑(無水乙醇及甲苯)中加以混合，而獲得黏著劑層組合物。繼而，將所獲得之黏著劑層組合物延展於剝離襯墊(已實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯製膜)上，乾燥去除溶劑，以每單位面積之質量成為50 g/m2 之方式形成黏著劑層。於所獲得之黏著劑層之與上述剝離襯墊相反之面上積層支持體層(聚對苯二甲酸乙二酯製膜)，獲得依序積層有支持體層/黏著劑層/剝離襯墊之貼附劑。
(實施例2～6、比較例1～3) 使黏著劑層組合物之組成(除溶劑外)成為下述之表1所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。
對實施例1～6及比較例1～3中獲得之貼附劑，實施皮膚透過試驗及安定性評價(製造兩週後，60℃)。將安定性評價之結果與各實施例及比較例之黏著劑層組合物之組成(除溶劑外)一併分別示於表1。再者，皮膚透過試驗之結果為，於實施例1～6中，確認達成充分優異之最大皮膚透過速度(Jmax)[μg/cm2 /hr](例如實施例6為12.5 μg/cm2 /hr)。
[表1]
   比較例1 比較例2 比較例3 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 實施例5 實施例6
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀 9 9 9 9 9 9 9 9 9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 13.84 14.82 14.77 13.36 13.31 13.03 13.65 13.63 13.62
聚異丁烯 5.93 6.35 6.33 5.72 5.71 5.59 5.85 5.84 5.84
脂環族飽和烴樹脂 50.41 46.58 46.40 48.66 48.46 47.48 42.90 42.85 42.78
液狀石蠟 15.82 16.94 16.88 15.26 15.21 14.90 15.60 15.58 15.56
辛基十二烷醇 5 5 5 5 5 5 3 3 3
交聯PVP - 1 1 3 3 5 10 10 10
2-巰基苯并咪唑 - 0.31 0.62 - 0.31 - - 0.1 0.2
合計 100 100 100 100 100 100 100 100 100
羅替戈汀：交聯PVP - 9：1 9：1 9：3 9：3 9：5 9：10 9：10 9：10
安定性評價 (60℃-兩週) 93.9 95.4 92.0 96.8 99.9 97.7 97.6 99.1 97.2
(實施例7～9) 使黏著劑層組合物之組成(除溶劑外)成為下述之表2所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式，獲得各貼附劑。
對實施例7～9中獲得之貼附劑實施安定性評價(製造兩週後，60℃)。將安定性評價之結果與各實施例之黏著劑層組合物之組成(除溶劑外)一併分別示於表2。
[表2]
   實施例7 實施例8 實施例9
黏著劑層組合物[質量份]
羅替戈汀 13 15 9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 12.71 12.39 13.03
聚異丁烯 5.45 5.31 5.59
脂環族飽和烴樹脂 46.31 45.14 47.48
液狀石蠟 14.53 14.16 14.90
辛基十二烷醇 5 5 -
交聯PVP 3 3 10
合計 100 100 100
羅替戈汀：交聯PVP 13：3 15：3 9：10
安定性評價 (60℃-兩週) 100.0 99.7 96.8
根據表1～表2所示之結果可知，於在黏著劑層中含有特定量之交聯聚乙烯吡咯啶酮之貼附劑(例如實施例1～9)中，即便於溫度60℃之嚴酷條件下、於製造兩週後，黏著劑層中之羅替戈汀含量與剛製造後相比亦無變化，維持著高水準，確認將羅替戈汀以高水準安定化。又，確認藉由在黏著劑層中進而含有2-巰基苯并咪唑(例如實施例2、5、6)，而發揮出更優異之安定性。另一方面，確認於比較例1～3中獲得之貼附劑中，保存後之羅替戈汀含量充分高，但若與實施了本發明之羅替戈汀安定化方法之貼附劑相比，則其安定性較低(例如比較例1)，即便於黏著劑層中進而含有作為抗氧化劑之2-巰基苯并咪唑(例如比較例2～3)，羅替戈汀之安定性亦未提高至實施了本發明之羅替戈汀安定化方法之貼附劑之程度。 [產業上之可利用性]
如以上所說明，根據本發明，可提供一種可以高水準使含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物之貼附劑之黏著劑層中之羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化的羅替戈汀安定化方法。

Claims (6)

  1. 一種羅替戈汀安定化方法，其係於具備支持體層及黏著劑層、且上述黏著劑層含有羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽及苯乙烯系熱塑性彈性體之含羅替戈汀之貼附劑中，使上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽安定化之方法，且於上述黏著劑層中，以上述黏著劑層中之交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量成為3~25質量%之方式進而含有上述交聯聚乙烯吡咯啶酮，並且進而含有脂環族飽和烴樹脂。
  2. 如請求項1之羅替戈汀安定化方法，其中將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽於上述黏著劑層中之含量設為以羅替戈汀游離體換算計為5~15質量%。
  3. 如請求項1或2之羅替戈汀安定化方法，其中將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽於上述黏著劑層中之含量換算為羅替戈汀游離體，將上述羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之換算為羅替戈汀游離體之含量與上述交聯聚乙烯吡咯啶酮之含量於上述黏著劑層中之質量比(羅替戈汀及/或其藥學上容許之鹽之羅替戈汀游離體換算含量：交聯聚乙烯吡咯啶酮含量)設為15：3~5：25。
  4. 如請求項1或2之羅替戈汀安定化方法，其中於上述黏著劑層中進而含有咪唑系抗氧化劑。
  5. 如請求項4之羅替戈汀安定化方法，其中將上述咪唑系抗氧化劑於上述黏著劑層中之含量設為0.05~2質量%。
  6. 如請求項1或2之羅替戈汀安定化方法，其中於上述黏著劑層中進而含有脂肪族醇。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7322324B1 (ja) 2022-02-21 2023-08-07 久光製薬株式会社 ロチゴチン含有貼付剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
JP2016135744A (ja) * 2013-05-08 2016-07-28 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
TW202005648A (zh) * 2018-06-07 2020-02-01 香港商安能泰製藥有限公司 含有羅替戈汀(rotigotine)的經皮藥物遞送系統

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US8592477B2 (en) 2007-11-28 2013-11-26 Ucb Pharma Gmbh Polymorphic form of rotigotine and process for production
MX2010012989A (es) * 2008-05-30 2011-04-27 Mylan Inc Sistema de suministro de farmaco transdermico estabilizado.
KR20110082142A (ko) 2008-10-06 2011-07-18 밀란 테크놀로지즈 인코포레이티드 비정질 로티고틴 경피 시스템
DK2515887T3 (en) 2009-12-22 2018-09-17 Ucb Biopharma Sprl Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine
JP5631854B2 (ja) * 2010-12-13 2014-11-26 久光製薬株式会社 医薬組成物および貼付剤
JP5856424B2 (ja) * 2011-10-05 2016-02-09 祐徳薬品工業株式会社 ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤
DE102011090178A1 (de) 2011-12-30 2013-07-04 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation
WO2014007597A1 (ko) * 2012-07-06 2014-01-09 에스케이케미칼(주) 로티고틴 함유 경피흡수제제
TW201431570A (zh) * 2012-11-22 2014-08-16 Ucb Pharma Gmbh 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片
JP2014177428A (ja) 2013-03-15 2014-09-25 Yutoku Yakuhin Kogyo Kk ロジン系樹脂を含有するロチゴチン経皮吸収型貼付製剤
KR102364378B1 (ko) 2014-05-21 2022-02-16 에스케이케미칼 주식회사 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
KR102363218B1 (ko) * 2017-12-19 2022-02-14 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 로티고틴 함유 첩부제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012084969A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Hexal Ag Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition
JP2016135744A (ja) * 2013-05-08 2016-07-28 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
TW202005648A (zh) * 2018-06-07 2020-02-01 香港商安能泰製藥有限公司 含有羅替戈汀(rotigotine)的經皮藥物遞送系統

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