WO2014007597A1 - 로티고틴 함유 경피흡수제제 - Google Patents

로티고틴 함유 경피흡수제제 Download PDF

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WO2014007597A1
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rotigotine
adhesive
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ethylene
preparation
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김혜민
황용연
윤원노
박여진
오준교
임종섭
김훈택
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에스케이케미칼(주)
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Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a transdermal absorbent preparation containing rotigotine as an active ingredient, and more particularly, comprising the step of mixing rotigotine and an ethylene-vinyl acetate adhesive in a weight ratio of 1: 0.1 to 20.
  • the present invention relates to a method for preparing a transdermal hop preparation, a transdermal absorption preparation and a transdermal treatment system prepared by the method.
  • Rotigotine a 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1naphthalenol, is a dopamine agonist (non_ergol ine).
  • a dopamine agonist it is used for the treatment of Parkinson's disease (PD) and restless legs syndrome (RLS).
  • PD Parkinson's disease
  • RLS restless legs syndrome
  • Such rotigotines are commercially available in patch formulations.
  • Transdermal compositions in patch form are disclosed in US Pat. No. US7413747B.
  • Commercially available patches also use silicone adhesives, which are listed in EP1033978B.
  • commercially available patches are difficult to secure the storage period required for commercial distribution because the crystals of rotigotine are precipitated at room temperature storage conditions.
  • the TO 2011/076879 patent discloses a transdermal administration composition of rotigotine to which a polymer such as poly vinyl pyrrolidone is added.
  • an object of the present invention is to provide a method for preparing a transdermal absorbent preparation comprising mixing rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive in a weight ratio of 1: 0.1-20.
  • Another object of the present invention is to provide a transdermal absorption preparation prepared by the above method.
  • Another object of the present invention is a drug-containing matrix layer comprising rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive in a weight ratio of 1: 0.1-20; And to provide a framework transdermal therapy comprising a substrate for supporting the "drug-containing matrix layer.
  • EVA ethylene-vinyl acetate
  • the present invention provides a method for preparing a transdermal absorbent comprising mixing a rotigotine and an ethylene-vinylacetate (EVA) adhesive at a weight ratio of 1: 0.1-20.
  • the present invention provides a transdermal absorption preparation prepared by the above method.
  • the present invention comprises a drug-containing matrix layer comprising rotigotine and ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive in a weight ratio of 1: 0.1 to 20; And a substrate supporting the drug-containing matrix layer.
  • EVA ethylene-vinylacetate
  • the present invention provides a rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive from 1: 0.1. It provides a method for preparing a transdermal absorption preparation comprising the step of mixing at a weight ratio of 20.
  • Rotigotine ((—)-5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] amino] ⁇ 1 naphthalenol) has the structure It is a non-ergol ine dopamine agonist and is used for the treatment of Parkinson's disease (PD) and rest less legs syndrome (RLS).
  • Rotigo tin of the present invention includes a compound and salt represented by the following formula (1).
  • Ethylene-vinyl acetate is a copolymer of ethylene and vinyl acetate, and its physical properties are determined by the degree of polymerization and the content of vinyl acetate. EVA with low vinyl acetate content is processed like PE and has good printing aptitude, so it is used for film, laminate, foam products, and bags for thick packaging. Acetate acetate of about 10 to 203 ⁇ 4 is blended with PVC or other resins and used to improve flexibility at low temperatures.
  • the copolymer having a high vinyl acetate content is an adhesive having excellent aging stability and weather resistance, and is particularly a main raw material of a hot melt adhesive.
  • the vinyl acetate units of the ethylene-vinyl acetate copolymer used in the present invention are not particularly limited and may include, for example, 35% to 80% vinyl acetate units, preferably 40% to 80% ethyl acetate. It is preferred to include units.
  • the production method of the present invention is characterized in that the rotigotine and the ethylene-vinyl-acetate adhesive are mixed at a weight ratio of 1: 0.1 to 20, and the weight ratio of the ethylene-vinyl-acetate adhesive per 1 part by weight of the rotigotine is For example, 0.1 to 1, 0.1 to 2, 0.1 to 3, 0.1 to 4, 0.1 to 5, 0.1 to 6, 0.1 to 7, 0.1 to 8, 0.1 to 9, 0.1 to 10, 0.1 to 11, 0.1 to 12, 0.1 to 13, 0.1 to 14, 0.1 to 15, 0.1 to 16, 0.1 to 17, 0.1 to 18, 0.1 to 19, 0.1 to 20, 0.2 to 10, 0.3 to 10, 0.4 to 10, 0.5 to 10, 0.6 to 10, 0.7 to 10, 0.8 to 10, 0.9 to 10, 1.0 to 10, 1.1 to 10, 1.2 to 10, 1.3 to 10, 1.4 to 10, 1.5 to 10, 1.6 to 10, 1.7 to 10, 1.8 to 10, 1.9 to 10, 2 to 10, 3 to 10, 4 to 10, 5 to 10, 6 to 10, 7 to 10, 8 to 10, 9 to 10, 0.2 to
  • the ethylene-vinyl acetate pressure-sensitive adhesive of the present invention was observed by mixing each pressure-sensitive adhesive and rotigotine to form a matrix layer under accelerated test conditions. It was confirmed that the crystals did not precipitate until 4 weeks when using or when using the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the skin permeability of the transdermal administration system using the various pressure-sensitive adhesive. As a result, it was confirmed that the acrylic adhesive was not suitable because of low skin permeability, and when the ethylene-vinyl acetate adhesive of the present invention was used, it showed the same absorption rate as that of the silicone adhesive used as the adhesive of the existing rotigotine patch. .
  • the present invention provides a transdermal absorption preparation prepared by the method of the present invention.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention is characterized in that it is prepared by a method comprising the step of mixing the rotigotine and ethylene-vinyl acetate adhesive in a weight ratio of 1: 0.1 to 20.
  • the ratio of rotigotine and ethylene-vinyl acetate pressure-sensitive adhesive of the transdermal absorbent preparation of the present invention is as described in the method for preparing the transdermal absorbent preparation.
  • the percutaneous absorption preparation of the present invention includes rotigotine as an active drug component, and the drug can be easily administered into the human body by a skin patch method, and the drug can be sustained for a long time.
  • rotigotine by mixing the ethylene-vinyl acetate adhesive with rotigotine in a specific ratio, rotigotine is not crystallized, so that it can be stably stored for a long time.
  • the rotigotine and the ethylene-vinyl acetate pressure-sensitive adhesive which are the active ingredients of the transdermal absorption preparation of the present invention are as described above.
  • the transdermal absorbent of the present invention may further include a skin permeation accelerator excipient, an irritant, an adhesive, a stabilizer or a carrier.
  • the skin permeation promoter is for promoting skin permeation of the drug, for example, hydrophi lie organic solvent, aprotic solvent, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, pyrrol i done, essential oil, surfactant, phospholipids can be used. have.
  • the pressure sensitive adhesive may be an acrylic pressure sensitive adhesive, a rubber pressure sensitive adhesive, an ethylene-vinyl acetate pressure sensitive adhesive, a styrene pressure sensitive adhesive, a silicone pressure sensitive adhesive, or the like, and preferably, a styrene pressure sensitive adhesive.
  • Stabilizers are treatments for preventing the separation of drugs, and stabilizers included in the transdermal absorbent preparations of the present invention may be pharmaceutically acceptable alkalizing agents and antioxidants that are commonly used.
  • Acceptable stabilizers include, but are not limited to, butyrate hydroxyluene (BHT), dibutylhydroxytoluene (DHT), butylate hydroxy anisole (BHA), sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium hydrogen sulfite , Sodium benzoate, sodium metabisulfite, propyl gallate, calcium phosphate, tocopherol and esters thereof, and the like.
  • the carrier included in the transdermal absorbent preparation of the present invention is a biocompatible carrier, but is not limited thereto, and may be a carrier for parenteral administration, and the carrier for parenteral administration may include water, a suitable oil, saline, aqueous glucose, glycol, and the like. Can be. Other pharmaceutically acceptable carriers may be referred to those described in the following literature (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Com any, Eastern, PA, 1995).
  • the concentration of the biocompatible carrier can be in the range of about 2-70 wt%, but not limited thereto.
  • Percutaneous absorption preparations according to the present invention can be formulated as a patch, liquid, ointment, etc., preferably in a patch.
  • the present invention provides a drug-containing matrix layer comprising rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive at a weight ratio of 1: 0.1-20; And it provides a transdermal therapeutic system comprising a substrate for supporting the drug-containing matrix layer.
  • the percutaneous treatment system of the present invention comprises a drug-containing matrix layer comprising rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive in a weight ratio of 1: 0.1-20; And a base material for supporting the drug-containing matrix layer, and has a therapeutic effect on diseases such as Parkinson's dementia and rocking leg syndrome through skin absorption of rotigotine.
  • the drug-containing matrix layer of the present invention is characterized in that it contains rotigotine and ethylene-vinylacetate adhesives, which are effective drugs, and the rotigotine and ethylene-vinylacetate adhesives are included in a weight ratio of 1: 0.1-20. It is characterized by.
  • the ratio of rotigotine and ethylene-vinyl acetate pressure-sensitive adhesive of the transdermal therapeutic system of the present invention is the same as described in the method for preparing the transdermal absorbent preparation.
  • the rotigotine and ethylene-vinyl acetate pressure-sensitive adhesive of the present invention are as described above. If the pressure-sensitive adhesive is lower than the above ratio, the stability of rotigotine may be reduced, and crystals may be precipitated during long-term storage, and the adhesion-containing matrix layer does not adhere well to the skin. When attached to the skin and then detached, the treatment system is irritating, delays drug release, and can impair skin penetration.
  • Percutaneous treatment system of the present invention is characterized in that it comprises a substrate for supporting the drug-containing matrix layer.
  • the substrate a substrate used in a known patch or the like may be used, and the substrate of the present invention may be thin and flexible, have no reaction with the drug-containing metric layer, and do not cause allergic reaction due to no reaction with the skin. It is preferable not to.
  • the substrate of the present invention may use, for example, nonwoven fabric, polyethylene terephthalate, soft polyvinylchloride, polyurethane, polyester silicone coating film. Preferably a silicone coating film or polyethylene terephthalate (PET).
  • PET polyethylene terephthalate
  • the content of rotigotine in the transdermal treatment system of the present invention may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition, degree of disease, etc. of the patient, for example, 0.5 to 100 mg of the skin once or several times a day. It may be included to administer the active substance.
  • the present invention comprises a method for preparing a percutaneous absorption preparation comprising the step of mixing rotigotine and an ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive at a weight ratio of 1: 0.1-20 and the percutaneous absorption prepared by the method.
  • EVA ethylene-vinyl acetate
  • formulations and transdermal treatment systems are provided.
  • the formulations and systems of the present invention prevent the precipitation of rotigotine, increase long-term storage stability, and effectively release rotigotine and thus can be effectively applied to the preparation of rotigotine-containing patches.
  • FIG. 1 is a photograph of the result of observing the rotigotine crystal according to the type of adhesive (sample 1: acrylate adhesive mixture group sample 2: silicone adhesive mixture group, sample 3: polyisobutylene (PIB) adhesive mixture group, sample 4: ethylene-vinyl acetate adhesive group).
  • Figure 2 is a graph of the results of comparison experiments in vitro skin permeability according to the type of adhesive (Sample 1: acrylate adhesive group, Sample 2: silicone adhesive group, Sample 3: poly isobutylene (PIB) adhesive group, Sample 4 : Ethylene-vinyl acetate adhesive group, X-axis: accumulated rotigotine amount, Y-axis: time (H)).
  • Adhesive Screening According to the following [Table 1], the compatibility of the adhesive and rotigotine was evaluated. After dissolving 100 mg of rotigotine and 100 mg of ethanol, 1.4 g of five different kinds of adhesives were weighed and mixed at 600 rpm for 1 hour. After mixing, the mixture was left at room temperature for 1 day and then visually evaluated whether the rotigotine solution in which the adhesive and ethane were dissolved was uniformly mixed. The evaluation was marked with an X if sedimentation or layer separation occurred, and with zero if no sedimentation and layer separation occurred.
  • In vitro skin permeability test In vitro skin permeability of the transdermal absorption preparation prepared in Example 2 was evaluated using Franz cell (vertical diffusion cell, hanson research, USA). After preparing the percutaneous absorbent preparation to each size of 1 cm 2 and fixed on the human cadaver skin, the sample solution inside the Frans Sal spread through the skin in the percutaneous absorbent preparation was automatically collected every hour. The sampled sample was pretreated by centrifugation and analyzed by high performance liquid chromatography.
  • the skin permeability of rotigotine according to the type of adhesive could be confirmed.
  • the silicone and EVA adhesives of Samples 2 and 4 exhibited a relatively rapid release pattern of rotigotine, and thus, it was confirmed that the silicone and EVA adhesives could be usefully used as transdermal absorbents that act in a relatively short time (within 72 hours).
  • Patches were prepared according to the component contents listed in Table 3. Specifically, a transdermal administration system was prepared according to the conventional method for preparing a transdermal absorbent in the same manner as in Example 2. The prepared transdermal administration system was molded into a circular 10 cm 2 and placed in a petridusch and stored under an accelerated test condition of 40 ° C. relative humidity, and the crystal precipitation was visually observed and photographed through a digital camera. The used pressure sensitive adhesive was Durotak 87-6911 (Henkel).
  • the present invention provides a method for preparing a transdermal absorbent preparation comprising the step of mixing rotigotine and ethylene-vinyl acetate (EVA) adhesive in a weight ratio of 1: 0.1-20, and the transdermal hop preparation and transdermal therapeutic system prepared by the method.
  • EVA ethylene-vinyl acetate
  • the formulations and systems of the present invention prevent the precipitation of rotigotine, increase long-term storage stability, and effectively release rotigotine, so that they can be effectively applied to the manufacture of rotigotine-containing patches, and thus have high industrial applicability.

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Abstract

본 발명은 로티고틴을 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 1:0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법, 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템에 관한 것이다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키며, 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
로티고틴 함유 경피흡수제제
【기술분야】
출원은 2012년 07월 06일에 출원된 대한민국 특허출원 게 10-2012-0073798호 를 우선권으로 주장하고， 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 로티고틴을 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제의 제조방법에 관 한 것으로， 더욱 상세하게는 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피홉수제제 제조 방법， 상 기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템에 관한 것이다.
【배경기술】
(― )-5，6，7，8-테트라하이드로 -6- [프로필 -[2-(2-티에닐)에틸]아미노 ]-1나프탈 레놀인 로티고틴 (rotigotine)은 도파민 효현제 (non_ergol ine dopamine agonist)로 서 파킨슨병 (Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군 (restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
이러한 로티고틴은 패치 제형으로 시판되고 있다. 패치 형태의 경피 조성물 은 미국특허， 특허번호 US7413747B에 개시되어있다. 또한 시판되고 있는 패치는 silicone 점착제를 사용하였으며 이는 EP1033978B에 개제되어있다. 하지만 시판되 는 패치는 상온 보관 조건에서 로티고틴의 결정이 석출되며 때문에 상업적 유통에 필요한 보관기간을 확보하기 어려운 단점이 있다. 이를 해결하기 위하여 TO 2011/076879특허에서는 폴리비닐피롤리돈 (Poly vinyl pyrrol i done)등의 고분자를 첨가한 로티고틴의 경피투여 조성물을 개시하고 있다.
시판 중인 로티고틴 경피투어 조성물 제품에는 폴리비닐피를리돈을 포함하고 있으나 폴리비닐피를리돈은 약물 저장층의 점도를 높이는 역할도 한다. 따라서 도 포가 균일하게 되지 않을 수 있으며 균일하게 약물 저장층의 흔합에도 어려움이 있 다. 따라서 상기 문제점을 대체하여 결정을 방지할 수 있는 방안이 꾸준히 연구되 고 있다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】 이에 본 발명자들은 로티고틴 패치제의 보관안정성을 향상시키기 위한 방법 에 관하여 연구하던 중， 로티고틴을 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제와 특정 비율로 흔합하여 제제를 제조하는 경우 로티고틴의 결정이 발생하지 않는 것을 발 견하여 본 발명을 완성하였다. 따라서 본 발명의 목적은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제 를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방 법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 '약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템를 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기의 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세 테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다. 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조 된 경피흡수제제를 제공한다. 또한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여， 본 발명은 로티고틴 및 에틸 렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물 함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피 치료시스템을 제공한다. 이하 본 발명을 상세히 설명한다. 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다. 로티고틴 ((—)-5,6,7,8-테트라하이드로 -6- [프로필 -[2-(2-티에닐)에틸]아미노] ᅳ 1나프탈레놀)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며， 도파민 효현제 (non- ergol ine dopamine agonist)로서 파킨슨병 (Parkinson' s disease(PD)) 및 푠들다리 증후군 (rest less legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다. 본 발명의 로티고 틴은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 염을 포함한다.
<화학식 1〉
Figure imgf000004_0001
에틸렌 -비닐 아세테이트 (ethylene-vinyl acetate, EVA)는 에틸렌과 비닐 아 세테이트의 공중합체로 물성은 중합도와 비닐 아세테이트의 함유량에 의해 결정된 다. 비닐 아세테이트 함량이 적은 EVA는 통산 PE와 같은 가공이 되며 인쇄 적성도 양호하므로 필름이나 라미네이트， 발포제품， 증포장용 부대 등으로 이용된다. 초산 아세테이트가 10~20¾정도의 것은 PVC나 기타수지와 블렌드하여 성형성이 저온으로 유연성을 향상시키는데 이용된다. 초산비닐함량이 많은 공중합체는 경시안정성이나 내후성이 뛰어난 접착제로서 특히 핫멜트형 접착제의 주 원료가 된다. 본 발명에 사용된 에틸렌 -비닐 아세테이트 공중합체의 비닐 아세테이트 단위 는 특별히 제한되지 아니하며 예를 들어 35 % 내지 80 %의 비닐 아세테이트 단위를 포함할 수 있으며， 바람직하게는 40 % 내지 80 % 비율의 에틸아세테이트 단위를 포 함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법은 로티고틴과 에틸렌 -비닐 -아세테이트 점착제가 1 ： 0.1 내지 20의 중량비율로 흔합되는 것을 특징으로 하며, 상기 로티고틴 1 중량부 당 에틸렌 -비닐 -아세테이트 점착제의 중량비는 예를 들면， 0.1 내지 1, 0.1 내지 2, 0.1 내지 3, 0.1 내지 4， 0.1 내지 5， 0.1 내지 6, 0.1 내지 7， 0.1 내지 8, 0.1 내지 9， 0.1 내지 10， 0.1 내지 11, 0.1 내지 12， 0.1 내지 13， 0.1 내지 14， 0.1 내지 15， 0.1 내지 16, 0.1 내지 17, 0.1 내지 18， 0.1 내지 19， 0.1 내지 20， 0.2 내지 10， 0.3 내지 10, 0.4 내지 10， 0.5 내지 10， 0.6 내지 10, 0.7 내지 10， 0.8 내지 10， 0.9 내지 10， 1.0 내지 10， 1.1 내지 10， 1.2 내지 10, 1.3 내지 10， 1.4 내지 10, 1.5 내지 10， 1.6 내지 10， 1.7 내지 10， 1.8 내지 10， 1.9 내지 10， 2 내지 10， 3 내지 10, 4 내지 10， 5 내지 10， 6 내지 10， 7 내지 10, 8 내지 10， 9 내지 10， 0.2 내지 20, 0.3 내지 20， 0.4 내지 20， 0.5 내지 20, 0.6 내지 20， 0.7 내지 20， 0.8 내지 20， 0.9 내지 20， 1.0 내지 20, 1.1 내지 20, 1.2 내지 20, 1.3 내지 20， 1.4 내지 20， 1.5 내지 20， 1.6 내지 20, 1.7 내지 20， 1.8 내지 20， 1.9 내지 20， 2 내지 20， 3 내지 20， 4 내지 20， 5 내지 20， 6 내지 20， 7 내지 20, 8 내지 20， 9 내지 20， 10 내지 20 및 15 내지 20으로부터 선택될 수 있다. 상 기 비율 중에서 바람직하게는 0.3 내지 20일 수 있다，
EVA가 상기 비율의 최소값보다 낮은 경우 로티고틴의 안정성이 떨어져 장기 보관시 결정이 석출되고， 점착력이 떨어져 피부에 잘 부착하지 않게 된다. 또한， 상기 비율의 최대값보다 높은 경우에는 피부투과율이 떨어지고， 피부 부착이 너무 강하여 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이다. 로티고틴을 에틸렌 -비닐 아세테이트와 1 ： 0.1 내지 20의 비율로 흔합하는 본 발명의 제조방법에 의하면， 로티고틴이 결정석출되지 아니하며 피부투과도가 우 수한, 장기 안정성 및 투과도가 크게 향상된 경피흡수제제를 제조할 수 있다.
이러한 점은 본 발명자들에 의해 최초로 공개되는 것이다. 본 발명의 일실시예에서는 다양한 점착제 물질과 로티고틴을 흔합하여 1일간 방치 후 로티고틴의 안정화 여부를 실험하였다. 그 결과 에틸렌 -비닐 아세테이트 및 일부 점착제를 사용한 경우 침전이나 층 분리가 일어나지 아니하는 것을 확인하 였다. 본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 실시예에서 로티고틴과 흔합시 침전이 나 층분리가 일어나지 아니한 점착제를 이용하여 경피투여시스템 (패치)를 제조한 후 장기 안정성 평가를 하였다. 각 점착제 및 로티고틴을 흔합하여 메트릭스층을 만들어 가속시험 조건에 두고 관찰 결과 본 발명의 에틸렌—비닐 아세테이트 점착제 를 사용한 경우， 또는 아크릴 점착제를 사용한 경우 4주까지 결정이 석출 되지 않 는 것을 확인하였다. 본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 다양한 점착제를 이용한 경피투여시스 템의 피부투과도를 측정하였다. 그 결과 아크릴 점착제를 사용한 경우는 피부투과 도가 낮아 적합하지 아니한 것을 확인하였으며， 본 발명의 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제를 사용한 경우 기존 로티고틴 패치의 점착제로 사용되는 silicone 점착제와 동등한 흡수 속도를 보이는 것을 확인하였다. 이로서 본 발명의 제조방법에 의하면 피부투과도가 우수하며， 장기 보관성이 뛰어난 로티고틴 경피흡수제제가 제조되는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 경피흡수제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴 및 에틸렌—비닐 아세테이트 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량비율로 흔합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특 징으로 한다. 본 발명 경피흡수제제의 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제 의 비율은 상기 경피흡수제제 제조방법에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 경피흡수제제는 유효 약물 성분으로 로티고틴을 포함하며, 피부 첩부 방식으로 간편하게 약물을 인체 내로 투여할 수 있으며 약효를 장시간 꾸준 히 지속시킬 수 있다. 또한 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제를 로티고틴과 특정비율 로 흔합함으로써 로티고틴이 결정화 되지 않아, 장기간 안정적으로 보관이 가능하 다. 본 발명 경피흡수제제의 유효성분인 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착 제에 관하여는 전술한 바와 같다. 또한 본 발명의 경피흡수제제는 피부투과촉진제 부형제， 자극완화제, 점착 제, 안정화제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 피부투과촉진제는 약물의 피부투과를 촉진하기 위한 것으로， 예를 들어 hydrophi lie organic solvent , aprotic solvent , fatty acid, fatty alcohol , fatty acid ester , pyrrol i done, essential oil, surfactant , phospholipids등을 사용할 수 있다.
EVA 만으로 점착력이 부족할 때에는 점착제를 추가로 첨가할 수 있다. 상기 점착제는 아크릴계 점착제， 고무계 점착제， 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제， 스티 렌계 점착제 및 실리콘계 점착제 등일 수 있고， 바람직하게는 스티렌계 점착제일 수 있다.
안정화제는 약물의 분리를 막기 위한 처리제로서， 본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 안정화제는 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리화제 및 항산화제가 사용될 수 있다. 이에 한정 하지는 않지만 허용가능한 안정화제로는 부 틸레이트 히드록시를루엔 (BHT), 디부틸히드록시틀루엔 (DHT), 부틸레이트 히드록시 아니솔 (BHA), 아황산나트륨, 피로아황산나트륨， 아황산수소나트륨， 벤조산 나트륨， 메타중아화산 나트륨， 프로필갈레이트， 인산칼슘， 토코페를 (tocopherol) 및 그의 에스테르 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 담체는 생체적합성 담체로서， 이에 한정 하지는 않지만 비경구 투여용 담체일 수 있고， 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것올 참고로 할 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed. , Mack Publishing Com any , Eastern, PA, 1995). 생체적합성 담체의 농도는 이에 한정하지는 않지만， 약 2 - 70 중량 % 범위일 수 있다. 본 발명에 따른 경피흡수제제는 패치제， 액제， 연고제 등으로 제형화가 가능 하며, 바람직하게는 패치제로 제형화 할 수 있다.
한편 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스 층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템를 제공한다. 본 발명의 경피치료시스템은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착 제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물 함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 것을 특징으로 하며, 로티고틴의 피 부흡수를 통하여 파킨슨병 치매， 흔들다리 증후군 등의 질환에 치료효과가 있다. 본 발명의 약물함유 메트릭스층은 유효약물인 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세 테이트 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하며， 상기 로티고틴과 에틸렌 -비닐 아세 테이트 점착제는 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다. 본 발명 경피치료시스템의 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제의 비 율은 상기 경피흡수제제 제조방법에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제에 관하여는 전술한 바 와 같다. 점착제가 상기 비율보다 낮은 경우 로티고틴의 안정성이 떨어져 장기보관시 결정이 석출될 수 있으며， 점착력이 떨어져 약물함유 메트릭스층이 피부에 잘 부착 하지 않고， 상기 비율보다 높은 경우에는 피부 부착이 너무 강하여 경피치료시스템 을 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이며 약물 방출이 지연되고， 피부 투과을 이 떨어질 수 있다. 본 발명의 경피치료시스템은 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하 는 것을 특징으로 한다. 이러한 기재로는 공지의 패치제 등에 사용되는 기재를 사 용할 수 있으며， 상기 본 발명의 기재로는 얇고 유연성이 있으며 약물함유 메트릭 스층과 반웅성이 없으며, 피부와의 반웅성이 없어 알러지 반웅을 야기하지 않는 것 이 바람직하다. 본 발명의 기재는 예를 들어 부직포， 폴리에틸렌 테레프탈레이트， 연질 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄， 폴리에스테르 실리콘 코팅 필름을 사용할 수 있다. 바람직하게는 실리콘 코팅 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET)일 수 있다. 본 발명 경피치료시스템의 로티고틴의 함량은 환자의 나이 몸무게, 성별, 투여형태， 건강 상태， 질환 정도 등에 따라 달라질 수 있으며， 예를 들어 피부에 1 일 1회 또는 수회 적용하여 0.5 내지 100 mg의 활성물질을 투여하도록 포함될 수 있다.
【유리한 효과】
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌—비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡 수제제 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여， 장기 보관 안 정성을 증가시키며, 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다. 【도면의 간단한 설명】
도 1은 점착제 종류에 따른 로티고틴 결정 석출을 관찰한 결과 사진이다 (샘 플 1: 아크릴레이트 점착제 흔합군 샘플 2: 실리콘 점착제 흔합군, 샘플 3: 폴리이소 부틸렌 (PIB) 점착제 흔합군， 샘플 4: 에틸렌 -비닐 아세테이트 점착제 흔합군). 도 2는 점착제 종류에 따른 in vitro 피부투과도 비교 실험 결과 그래프이다 (샘플 1: 아크릴레이트 점착제 흔합군， 샘플 2: 실리콘 점착제 흔합군， 샘플 3: 폴리 이소부틸렌 (PIB) 점착제 흔합군, 샘플 4: 에틸렌—비닐 아세테이트 점착제 흔합군， X 축: 투과된 로티고틴 누적량， Y축 ： 시간 (H)).
【발명의 실시를 위한 최선의 형태】
이하， 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
점착제 스크리닝 하기 [표 1]에 따라 점착제와 로티고틴의 흔화성을 평가하였다. 로티고틴 100 mg과 ethanol 100 mg씩 각각 넣어 녹인 후 종류가 다른 5가지 점착제를 1.4 g 씩 칭량하여 600 rpm 이상에서 1시간 동안 흔합하였다. 흔합 후 1일 동안 실온에 방치 후 육안으로 점착제와 에탄을에 녹은 로티고틴 용액이 균일하게 섞어져 있는 지 평가하였다. 평가는 침전이 생기거나 층 분리가 일어나면 X로 표시하며， 침전이 생기지 않고 층 분리도 되지 않으면 0로 표시하였다.
【표 1】
Figure imgf000010_0001
실험결과 상기 [표 1]에 나타나는 바와 같이， 실시예 1-5의 acrylic water base adhesive를 제외한 다른 종류의 점착제를 로티고틴과 사용한 경우 균일한 흔 합물을 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실시예 2>
성분별 장기 안정성 시험 -패치 제조 및 결정 석출 평가 로티고틴 0.3 g과 에탄올 0.6 g을 각각 칭량하여 20 mL용량의 vial에 담고 완전히 로티고틴이 녹을 때까지 흔합하였다. 이 과정에서 60 °C 조건에서 천천히 교반하여 로티고틴을 용해시킬 수 있다. 로티고틴과 에탄올이 담겨있는 vial에 하 기 [표 2]의 점착제를 lg씩 넣어 흔합한 후 통상적인 경피흡수제 제조 방법에 따라 경피투여시스템을 제조하였다. 이 제조한 경피투여시스템을 원형 10cm2로 성형하여 페트리뒤시에 넣고 40 °C 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지털 카메라를 통해 촬영하였다. 결정이 석출되면 0, 석출이 되 지 않으면 X로 표시하였다.
【표 2】
점착제 종류에 따른 결정석출 실험 결과
Figure imgf000010_0002
실험결과 [표 2] 및 [도 1]에서 보는 바와 같이, Acryl계 점착제 (샘플 1)와 EVA 점착제 (샘플 4)를 사용하였을 때 Silicone (샘플 2)이나 PIB 점착제 (샘플 3) 보다 가속시험 조건 보관 하에서도 로티고틴의 결정석출 없이 보관 안정성을 증가시키는 것을 확인하였다.
<실시예 3>
in vitro 피부투과도 시험 상기 실시예 2에서 제조한 경피흡수제제에 대한 시험관내 피부투과도를 프란 즈 셀 (Franz cell, vertical diffusion cell, hanson research, 미국)을 사용하여 평가하였다. 제조한 경피흡수제제를 각각 1 cm2의 크기로 성형한 후 인간 피부 (human cadaver skin)위에 고정시킨 후， 경피흡수제제에서 피부를 통과하여 확산된 프란즈 샐 내부의 검액을 시간마다 자동 채취하였다. 채취된 검액은 원심분리를 통 해 전처리 한 후 고성능액체크로마토그래피를 통해 분석하였다.
그 결과는 [도 2]에서 보는 바와 같이， 점착제 종류에 따른 로티고틴의 피부 투과도를 확인할 수 있었다. 샘플 2 및 샘플 4의 silicone, EVA 점착제는 상대적으로 신속한 로티고틴의 방출 패턴을 나타내었으며， 따라서 비교적 단시간에 작용하는 (72시간 이내) 경피흡수제제로 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
<실시예 4>
EVA 비율별 패치제조 및 평가
EVA 비율에 따른 로티고틴의 결정 형성을 통해 평가하였다.
[표 3]에 기재된 성분 함량에 따라 패치를 제조하였다. 구체적으로 실시예 2 와 동일한 방법으로 통상적인 경피흡수제 제조 방법에 따라 경피투여시스템을 제조 하였다. 이 제조한 경피투여시스템을 원형 10cm2로 성형하여 페트리뒤시에 넣고 40 °C 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지 털 카메라를 통해 촬영하였다. 사용한 점착제는 스티렌계 점착제로서， Durotak 87- 6911 (Henkel)을 사용하였다.
【표 3】
Figure imgf000012_0001
결정 형성 여부를 살펴본 결과, 비교예 1에서만 결정이 형성되었고， 실시예 1-1 내지 1-4는 4주 후에도 결정이 관찰되지 않았다. 결정 형성 여부는 하기 표 4 에 기재하였다.
【표 4】
EVA 비율에 따른 결정석출 실험 결과
Figure imgf000012_0002
【산업상 이용가능성】
따라서 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌—비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 경피홉수제제 및 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여， 장기 보관 안정성을 증가시키며， 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims

【청구의 범위】
【청구항 1】
로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 흔합하는 단계를 포함하는 경피홉수제제 제조방법.
【청구항 2】
제 1항에 있어서， 상기 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 접착제를 1 ： 0.3 내지 20의 중량비율로 흔합하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제 제조방법.
【청구항 3]
저 U항 또는 계 2항의 방법에 의해 제조된 경피흡수제제.
【청구항 4】
로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세테이트 (EVA) 점착제를 1 ： 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템.
【청구항 5】
거 항에 있어서， 상기 약물함유 메트릭스층은 로티고틴 및 에틸렌 -비닐 아세 테이트 접착제를 1 ： 0.3 내지 20의 중량 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 경 피치료시스템.
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