KR20140006729A - 로티고틴 함유 경피흡수제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로티고틴을 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법, 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템에 관한 것이다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키며, 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다.

Description

로티고틴 함유 경피흡수제제{Transdermal composition comprising rotigotine}
본 발명은 로티고틴을 유효성분으로 포함하는 경피흡수제제의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법, 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템에 관한 것이다.
(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀인 로티고틴(rotigotine)은 도파민 효현제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다.
이러한 로티고틴은 패치 제형으로 시판되고 있다. 패치 형태의 경피 조성물은 미국특허, 특허번호 US7413747B에 개시되어있다. 또한 시판되고 있는 패치는 silicone 점착제를 사용하였으며 이는 EP1033978B에 개제되어있다. 하지만 시판되는 패치는 상온 보관 조건에서 로티고틴의 결정이 석출되며 때문에 상업적 유통에 필요한 보관기간을 확보하기 어려운 단점이 있다. 이를 해결하기 위하여 WO 2011/076879특허에서는 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone)등의 고분자를 첨가한 로티고틴의 경피투여 조성물을 개시하고 있다.
시판 중인 로티고틴 경피투어 조성물 제품에는 폴리비닐피롤리돈을 포함하고 있으나 폴리비닐피롤리돈은 약물 저장층의 점도를 높이는 역할도 한다. 따라서 도포가 균일하게 되지 않을 수 있으며 균일하게 약물 저장층의 혼합에도 어려움이 있다. 따라서 상기 문제점을 대체하여 결정을 방지할 수 있는 방안이 꾸준히 연구되고 있다.
이에 본 발명자들은 로티고틴 패치제의 보관안정성을 향상시키기 위한 방법에 관하여 연구하던 중, 로티고틴을 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제와 특정 비율로 혼합하여 제제를 제조하는 경우 로티고틴의 결정이 발생하지 않는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제를 제공한다.
또한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법을 제공한다.
로티고틴((-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1나프탈레놀)은 하기 화학식 1과 같은 구조를 가지며, 도파민 효현제(non-ergoline dopamine agonist)로서 파킨슨병(Parkinson's disease(PD)) 및 흔들다리증후군(restless legs syndrome(RLS))의 치료를 위해 사용된다. 본 발명의 로티고틴은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 염을 포함한다.
<화학식 1>
Figure pat00001
에틸렌-비닐 아세테이트(ethylene-vinyl acetate, EVA)는 에틸렌과 비닐 아세테이트의 공중합체로 물성은 중합도와 비닐 아세테이트의 함유량에 의해 결정된다. 비닐 아세테이트 함량이 적은 EVA는 통산 PE와 같은 가공이 되며 인쇄 적성도 양호하므로 필름이나 라미네이트, 발포제품, 중포장용 부대 등으로 이용된다. 초산 아세테이트가 10~20% 정도의 것은 PVC나 기타수지와 블렌드하여 성형성이 저온으로 유연성을 향상시키는데 이용된다. 초산비닐함량이 많은 공중합체는 경시안정성이나 내후성이 뛰어난 접착제로서 특히 핫멜트형 접착제의 주 원료가 된다.
본 발명에 사용된 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체의 비닐 아세테이트 단위는 특별히 제한되지 아니하며 예를 들어 35 % 내지 80 %의 비닐 아세테이트 단위를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 40 % 내지 80 % 비율의 에틸아세테이트 단위를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법은 로티고틴과 에틸렌-비닐-아세테이트 점착제가 1 : 0.1 내지 20의 중량비율로 혼합되는 것을 특징으로 하며, 상기 로티고틴 1 중량부 당 에틸렌-비닐-아세테이트 점착제의 중량비는 예를 들면, 0.1 내지 1, 0.1 내지 2, 0.1 내지 3, 0.1 내지 4, 0.1 내지 5, 0.1 내지 6, 0.1 내지 7, 0.1 내지 8, 0.1 내지 9, 0.1 내지 10, 0.1 내지 11, 0.1 내지 12, 0.1 내지 13, 0.1 내지 14, 0.1 내지 15, 0.1 내지 16, 0.1 내지 17, 0.1 내지 18, 0.1 내지 19, 0.1 내지 20, 0.2 내지 10, 0.3 내지 10, 0.4 내지 10, 0.5 내지 10, 0.6 내지 10, 0.7 내지 10, 0.8 내지 10, 0.9 내지 10, 1.0 내지 10, 1.1 내지 10, 1.2 내지 10, 1.3 내지 10, 1.4 내지 10, 1.5 내지 10, 1.6 내지 10, 1.7 내지 10, 1.8 내지 10, 1.9 내지 10, 2 내지 10, 3 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 10, 6 내지 10, 7 내지 10, 8 내지 10, 9 내지 10, 0.2 내지 20, 0.3 내지 20, 0.4 내지 20, 0.5 내지 20, 0.6 내지 20, 0.7 내지 20, 0.8 내지 20, 0.9 내지 20, 1.0 내지 20, 1.1 내지 20, 1.2 내지 20, 1.3 내지 20, 1.4 내지 20, 1.5 내지 20, 1.6 내지 20, 1.7 내지 20, 1.8 내지 20, 1.9 내지 20, 2 내지 20, 3 내지 20, 4 내지 20, 5 내지 20, 6 내지 20, 7 내지 20, 8 내지 20, 9 내지 20, 10 내지 20 및 15 내지 20으로부터 선택될 수 있다. 상기 비율 중에서 바람직하게는 0.3 내지 20일 수 있다.
EVA가 상기 비율의 최소값보다 낮은 경우 로티고틴의 안정성이 떨어져 장기보관시 결정이 석출되고, 점착력이 떨어져 피부에 잘 부착하지 않게 된다. 또한, 상기 비율의 최대값보다 높은 경우에는 피부투과율이 떨어지고, 피부 부착이 너무 강하여 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이다.
로티고틴을 에틸렌-비닐 아세테이트와 1 : 0.1 내지 20의 비율로 혼합하는 본 발명의 제조방법에 의하면, 로티고틴이 결정석출되지 아니하며 피부투과도가 우수한, 장기 안정성 및 투과도가 크게 향상된 경피흡수제제를 제조할 수 있다.
이러한 점은 본 발명자들에 의해 최초로 공개되는 것이다.
본 발명의 일실시예에서는 다양한 점착제 물질과 로티고틴을 혼합하여 1일간 방치 후 로티고틴의 안정화 여부를 실험하였다. 그 결과 에틸렌-비닐 아세테이트 및 일부 점착제를 사용한 경우 침전이나 층 분리가 일어나지 아니하는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 실시예에서 로티고틴과 혼합시 침전이나 층분리가 일어나지 아니한 점착제를 이용하여 경피투여시스템(패치)를 제조한 후 장기 안정성 평가를 하였다. 각 점착제 및 로티고틴을 혼합하여 메트릭스층을 만들어 가속시험 조건에 두고 관찰 결과 본 발명의 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 사용한 경우, 또는 아크릴 점착제를 사용한 경우 4주까지 결정이 석출 되지 않는 것을 확인하였다.
본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 다양한 점착제를 이용한 경피투여시스템의 피부투과도를 측정하였다. 그 결과 아크릴 점착제를 사용한 경우는 피부투과도가 낮아 적합하지 아니한 것을 확인하였으며, 본 발명의 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 사용한 경우 기존 로티고틴 패치의 점착제로 사용되는 silicone 점착제와 동등한 흡수 속도를 보이는 것을 확인하였다.
이로서 본 발명의 제조방법에 의하면 피부투과도가 우수하며, 장기 보관성이 뛰어난 로티고틴 경피흡수제제가 제조되는 것을 확인하였다.
따라서 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 경피흡수제제는 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량비율로 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것을 특징으로 한다. 본 발명 경피흡수제제의 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제의 비율은 상기 경피흡수제제 제조방법에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 경피흡수제제는 유효 약물 성분으로 로티고틴을 포함하며, 피부 첩부 방식으로 간편하게 약물을 인체 내로 투여할 수 있으며, 약효를 장시간 꾸준히 지속시킬 수 있다. 또한 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 로티고틴과 특정비율로 혼합함으로써 로티고틴이 결정화 되지 않아, 장기간 안정적으로 보관이 가능하다. 본 발명 경피흡수제제의 유효성분인 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제에 관하여는 전술한 바와 같다.
또한 본 발명의 경피흡수제제는 피부투과촉진제, 부형제, 자극완화제, 점착제, 안정화제 또는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
상기 피부투과촉진제는 약물의 피부투과를 촉진하기 위한 것으로, 예를 들어 hydrophilic organic solvent, aprotic solvent, fatty acid, fatty alcohol, fatty acid ester, pyrrolidone, essential oil, surfactant, phospholipids등을 사용할 수 있다.
EVA 만으로 점착력이 부족할 때에는 점착제를 추가로 첨가할 수 있다. 상기 점착제는 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제, 스티렌계 점착제 및 실리콘계 점착제 등일 수 있고, 바람직하게는 스티렌계 점착제일 수 있다.
안정화제는 약물의 분리를 막기 위한 처리제로서, 본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 안정화제는 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용가능한 알칼리화제 및 항산화제가 사용될 수 있다. 이에 한정 하지는 않지만 허용가능한 안정화제로는 부틸레이트 히드록시톨루엔(BHT), 디부틸히드록시톨루엔(DHT), 부틸레이트 히드록시 아니솔(BHA), 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 아황산수소나트륨, 벤조산 나트륨, 메타중아화산 나트륨, 프로필갈레이트, 인산칼슘, 토코페롤(tocopherol) 및 그의 에스테르 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 담체는 생체적합성 담체로서, 이에 한정하지는 않지만 비경구 투여용 담체일 수 있고, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995). 생체적합성 담체의 농도는 이에 한정하지는 않지만, 약 2 - 70 중량% 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 경피흡수제제는 패치제, 액제, 연고제 등으로 제형화가 가능하며, 바람직하게는 패치제로 제형화 할 수 있다.
한편 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템를 제공한다.
본 발명의 경피치료시스템은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 것을 특징으로 하며, 로티고틴의 피부흡수를 통하여 파킨슨병 치매, 흔들다리 증후군 등의 질환에 치료효과가 있다.
본 발명의 약물함유 메트릭스층은 유효약물인 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제를 포함하는 것을 특징으로 하며, 상기 로티고틴과 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제는 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함되는 것을 특징으로 한다.
본 발명 경피치료시스템의 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제의 비율은 상기 경피흡수제제 제조방법에서 설명한 바와 동일하다.
본 발명 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제에 관하여는 전술한 바와 같다.
점착제가 상기 비율보다 낮은 경우 로티고틴의 안정성이 떨어져 장기보관시 결정이 석출될 수 있으며, 점착력이 떨어져 약물함유 메트릭스층이 피부에 잘 부착하지 않고, 상기 비율보다 높은 경우에는 피부 부착이 너무 강하여 경피치료시스템을 피부에 부착한 후 탈착시킬 때 자극적이며 약물 방출이 지연되고, 피부 투과율이 떨어질 수 있다.
본 발명의 경피치료시스템은 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 것을 특징으로 한다. 이러한 기재로는 공지의 패치제 등에 사용되는 기재를 사용할 수 있으며, 상기 본 발명의 기재로는 얇고 유연성이 있으며 약물함유 메트릭스층과 반응성이 없으며, 피부와의 반응성이 없어 알러지 반응을 야기하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 기재는 예를 들어 부직포, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 연질 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 실리콘 코팅 필름을 사용할 수 있다. 바람직하게는 실리콘 코팅 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)일 수 있다.
본 발명 경피치료시스템의 로티고틴의 함량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강 상태, 질환 정도 등에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들어 피부에 1일 1회 또는 수회 적용하여 0.5 내지 100 mg의 활성물질을 투여하도록 포함될 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키며, 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있다.
도 1은 점착제 종류에 따른 로티고틴 결정 석출을 관찰한 결과 사진이다(샘플1: 아크릴레이트 점착제 혼합군, 샘플2: 실리콘 점착제 혼합군, 샘플3: 폴리이소부틸렌(PIB) 점착제 혼합군, 샘플4: 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제 혼합군).
도 2는 점착제 종류에 따른 in vitro 피부투과도 비교 실험 결과 그래프이다(샘플1: 아크릴레이트 점착제 혼합군, 샘플2: 실리콘 점착제 혼합군, 샘플3: 폴리이소부틸렌(PIB) 점착제 혼합군, 샘플4: 에틸렌-비닐 아세테이트 점착제 혼합군, X축: 투과된 로티고틴 누적량, Y축 : 시간(H)).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
점착제 스크리닝
하기 [표 1]에 따라 점착제와 로티고틴의 혼화성을 평가하였다. 로티고틴 100 mg과 ethanol 100 mg씩 각각 넣어 녹인 후 종류가 다른 5가지 점착제를 1.4 g씩 칭량하여 600 rpm 이상에서 1시간 동안 혼합하였다. 혼합 후 1일 동안 실온에 방치 후 육안으로 점착제와 에탄올에 녹은 로티고틴 용액이 균일하게 섞어져 있는지 평가하였다. 평가는 침전이 생기거나 층 분리가 일어나면 X로 표시하며, 침전이 생기지 않고 층 분리도 되지 않으면 O로 표시하였다.
구분 점착제 종류 관찰 결과
실시예 1-1 Acrylate copolymer adhesive(without functional group) O
실시예 1-2 Acrylate copolymer adhesive(with -OH group) O
실시예 1-3 Acrylate copolymer adhesive(with -COOH group) O
실시예 1-4 Poly isobutylene adhesive O
실시예 1-5 Acrylic water base adhesive X
실시예 1-6 Silicone adhesive O
실시예 1-7 Ethylene vinyl acetate adhesive O
실험결과 상기 [표 1]에 나타나는 바와 같이, 실시예 1-5의 acrylic water base adhesive를 제외한 다른 종류의 점착제를 로티고틴과 사용한 경우 균일한 혼합물을 얻을 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 실시예 2>
성분별 장기 안정성 시험-패치 제조 및 결정 석출 평가
로티고틴 0.3 g과 에탄올 0.6 g을 각각 칭량하여 20 mL용량의 vial에 담고 완전히 로티고틴이 녹을 때까지 혼합하였다. 이 과정에서 60 ℃ 조건에서 천천히 교반하여 로티고틴을 용해시킬 수 있다. 로티고틴과 에탄올이 담겨있는 vial에 하기 [표 2]의 점착제를 1g씩 넣어 혼합한 후 통상적인 경피흡수제 제조 방법에 따라 경피투여시스템을 제조하였다. 이 제조한 경피투여시스템을 원형 10cm2로 성형하여 페트리뒤시에 넣고 40 ℃ 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지털 카메라를 통해 촬영하였다. 결정이 석출되면 O, 석출이 되지 않으면 X로 표시하였다.
점착제 종류에 따른 결정석출 실험 결과
구분 점착제 2주 경과 후 결정 석출 관찰 4주 경과 후 결정 석출 관찰
샘플1 Acrylate adhesive X X
샘플2 Silicone adhesive O O
샘플3 PIB adhesive O O
샘플4 EVA adhesive X X
실험결과 [표 2] 및 [도 1]에서 보는 바와 같이, Acryl계 점착제(샘플1)와 EVA 점착제(샘플4)를 사용하였을 때 Silicone(샘플2)이나 PIB 점착제(샘플3) 보다 가속시험 조건 보관 하에서도 로티고틴의 결정석출 없이 보관 안정성을 증가시키는 것을 확인하였다.
< 실시예 3>
in vitro 피부투과도 시험
상기 실시예 2에서 제조한 경피흡수제제에 대한 시험관내 피부투과도를 프란즈 셀(Franz cell, vertical diffusion cell, hanson research, 미국)을 사용하여 평가하였다. 제조한 경피흡수제제를 각각 1 cm2의 크기로 성형한 후 인간 피부(human cadaver skin)위에 고정시킨 후, 경피흡수제제에서 피부를 통과하여 확산된 프란즈 셀 내부의 검액을 시간마다 자동 채취하였다. 채취된 검액은 원심분리를 통해 전처리 한 후 고성능액체크로마토그래피를 통해 분석하였다.
그 결과는 [도 2]에서 보는 바와 같이, 점착제 종류에 따른 로티고틴의 피부투과도를 확인할 수 있었다. 샘플2 및 샘플4의 silicone, EVA 점착제는 상대적으로 신속한 로티고틴의 방출 패턴을 나타내었으며, 따라서 비교적 단시간에 작용하는(72시간 이내) 경피흡수제제로 유용하게 사용할 수 있음을 확인하였다.
< 실시예 4>
EVA 비율별 패치제조 및 평가
EVA 비율에 따른 로티고틴의 결정 형성을 통해 평가하였다.
[표 3]에 기재된 성분 함량에 따라 패치를 제조하였다. 구체적으로 실시예 2와 동일한 방법으로 통상적인 경피흡수제 제조 방법에 따라 경피투여시스템을 제조하였다. 이 제조한 경피투여시스템을 원형 10cm2로 성형하여 페트리뒤시에 넣고 40 ℃ 상대습도 60 % 가속시험 조건에서 보관하며 결정 석출을 눈으로 관찰하고 디지털 카메라를 통해 촬영하였다. 사용한 점착제는 스티렌계 점착제로서, Durotak 87-6911 (Henkel)을 사용하였다.
　중량(%) 비교예 1 실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4
Rotigotine 18.8 17.6 33.0 8.8 4.7
EVA 0.0 5.9 56.0 88.2 93.8
점착제 81.3 76.5 0.0 0.0 0.0
Antioxidant 0.0 0.0 5.9 5.9 1.6
결정 형성 여부를 살펴본 결과, 비교예 1에서만 결정이 형성되었고, 실시예 1-1 내지 1-4는 4주 후에도 결정이 관찰되지 않았다. 결정 형성 여부는 하기 표 4에 기재하였다.
EVA 비율에 따른 결정석출 실험 결과
구분 2주 경과 후 결정 석출 관찰 4주 경과 후 결정 석출 관찰
비교예 1 O O
실시예 1-1 X X
실시예 1-2 X X
실시예 1-3 X X
실시예 1-4 X X
따라서 본 발명은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조된 경피흡수제제 및 경피치료시스템을 제공한다. 본 발명의 제제 및 시스템은 로티고틴의 석출을 방지하여, 장기 보관 안정성을 증가시키며, 효과적으로 로티고틴을 방출하므로 로티고틴 함유 패치제 등의 제조에 효과적으로 적용할 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.

Claims (5)

  1. 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 혼합하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 접착제를 1 : 0.3 내지 20의 중량비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항의 방법에 의해 제조된 경피흡수제제.
  4. 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 점착제를 1 : 0.1 내지 20의 중량 비율로 포함하는 약물함유 메트릭스층; 및 상기 약물함유 메트릭스층을 지지하는 기재를 포함하는 경피치료시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약물함유 메트릭스층은 로티고틴 및 에틸렌-비닐 아세테이트 접착제를 1 : 0.3 내지 20의 중량 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피치료시스템.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178679A1 (ko) * 2014-05-21 2015-11-26 에스케이케미칼(주) 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
KR20210051496A (ko) * 2019-10-30 2021-05-10 에바바이오 주식회사 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3925606A4 (en) * 2019-02-15 2022-11-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. ROTIGOTINE STABILIZATION PROCESS
JP7399633B2 (ja) * 2019-06-14 2023-12-18 株式会社大石膏盛堂 経皮吸収型製剤の製造方法
KR20240040414A (ko) 2022-09-21 2024-03-28 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 로티고틴 수성현탁 주사용 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10118282A1 (de) * 2001-04-12 2002-12-05 Lohmann Therapie Syst Lts Haftkleber auf Basis von Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren und Klebharzen, für medizinische Verwendungszwecke
DE10220230A1 (de) * 2002-05-06 2003-11-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) * 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
CN1777426A (zh) * 2003-03-31 2006-05-24 泰坦医药品公司 用于持续释放多巴胺受体激动剂的可植入聚合物装置
US20080226698A1 (en) * 2007-03-16 2008-09-18 Mylan Technologies, Inc. Amorphous drug transdermal systems, manufacturing methods, and stabilization
WO2010042152A2 (en) * 2008-10-06 2010-04-15 Mylan Technologies, Inc. Amorphous rotigotine transdermal system
CN104189912A (zh) 2009-12-22 2014-12-10 优时比制药有限公司 用于使非结晶形式的罗替戈汀的固体分散体稳定化的聚乙烯吡咯烷酮
JP5856424B2 (ja) * 2011-10-05 2016-02-09 祐徳薬品工業株式会社 ロチゴチン含有経皮吸収型貼付剤

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015178679A1 (ko) * 2014-05-21 2015-11-26 에스케이케미칼(주) 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제
US9877948B2 (en) 2014-05-21 2018-01-30 Sk Chemicals Co., Ltd. Rotigotine-containing transdermal absorption preparation with improved stability
KR20210051496A (ko) * 2019-10-30 2021-05-10 에바바이오 주식회사 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도

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