KR20210051496A - 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도에 관한 것으로 상기 로티고틴 공융 혼합물은 기존의 로티고틴에 비해 용해도 및 피부 투과도가 현저히 증가되어 환자의 복약 순응도를 높일 수 있고, 로티고틴 공융 혼합물을 사용한 경피 흡수형 제제의 경우 로티고틴이 안정화되어 약물의 재결정화를 방지할 수 있고, 높은 피부 투과도를 나타내므로 경피 흡수를 통해 약물 투여가 가능하다.

Description

로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도{Ionic Mixture for Rotigotine and Uses thereof}
본 발명은 용해도 및 피부 투과도가 향상된 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)은 뇌의 흑색질(substantia nigra)에서 도파민(dopamine)을 분비하는 신경세포가 소실되어 운동신경 피질의 자극이 감소됨에 따라 발생하는 질환으로 운동장애가 발생하고 신체를 움직임에 있어서 불편함을 느끼게 된다. 파킨슨병은 주로 노년층에게 발병하는 질환으로 연령이 증가함에 따라 발병률도 함께 증가하며, 인구 1000명 당 1명 내지 2명, 60세 이상의 노령층에서는 약 1%, 65세 이상의 노령층에서는 약 2% 정도가 파킨슨병을 앓고 있다. 이러한 상황에도 불구하고 파킨슨병의 궁극적인 발병 원인은 아직까지 밝혀지지 않고 있다.
파킨슨병의 대표적인 증상으로 강직(rigidity), 떨림(tremor), 운동 완서 (bradykinesia), 비정상적인 자세(abnormal posture) 등이 있다. 파킨슨병으로 인한 떨림은 힘을 빼고 있을 때 규칙적으로 나타나며 초기에는 환자 본인도 인지할 수 없을 정도로 일어나게 된다. 운동 완서는 움직임이 느려지는 것을 말하며, 이로 인해 일상 생활의 여러 동작이 느려지고, 말도 느려지며, 얼굴 표정도 없어지는 특징을 보인다. 또한, 비정상적인 자세로 인해 환자들의 자세는 구부정하게 되고, 걸음의 보폭도 좁아진다. 하지만 상기 증세들은 서서히 시작되고 조금씩 진행되기 때문에 파킨슨병이 언제부터 진행되었는지 정확히 알 수가 없다. 따라서 적절한 시기에 치료를 받지 않으면 증세들과 운동장애가 점점 진행되어 일상 생활을 수행하는 것이 어려워질 수 있다.
현재까지 파킨슨병의 치료 방법은 파킨슨병을 완치하거나 파킨슨병의 진행을 중단시키는 것이 아니라 일상 생활을 수행할 수 있도록 해주는 약물들을 환자에게 투여하는 것이다. 다만, 도파민 분자 자체는 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과하지 못하기 때문에 직접적으로 도파민을 투여하는 방법은 불가능하고, 혈액-뇌 장벽을 통과하여 도파민 분자가 될 수 있는 전구약물 형태인 레보도파(L-DOPA; levodopa)를 투여하여 치료하는 방법이 주로 사용되고 있다. 상기 레보도파는 파킨슨병의 증상을 개선시킬 수 있으나 심각한 부작용을 야기할 수 있고, 2년 내지 3년간의 치료 후 유효성이 없어질 수 있다는 문제점이 있다. 그렇기 때문에 레보도파는 하기의 도파민 효현제를 사용하고도 일상생활에 지장이 있을 정도로 병세가 악화되었을 때 사용하는 것이 일반적인 치료 방법이다.
파킨슨병의 다른 치료 방법으로는 도파민 수용체에 결합한 후 도파민과 유사한 효과를 나타내는 도파민 효현제(dopamine agonist)를 투여하는 것이다. 도파민 효현제를 단독으로 사용하는 것은 상기 레보도파보다 파킨슨병의 증상을 개선시키는 효과는 적으나 장기간 투여에 따른 부작용이 적다는 장점이 있다. 그렇기 때문에 도파민 효현제를 단독으로 먼저 사용하여 레보도파의 사용 시기를 늦출 수 있다는 장점이 있다.
하지 불안 증후군(Restless legs syndrome, RLS)이란 잠들기 전 다리에 불편한 감각이 느껴지고, 다리를 움직이게 되며 수면에 장애를 일으키는 질환이다. 나타나는 하지 불안 증후군의 증상은 다양하게 나타나는데, 다리가 저리거나 벌레가 기어 다니는 듯한 느낌, 근질근질하거나 쑤시는 느낌, 옥죄거나 타는 듯한 느낌, 전류가 흐르는 듯한 느낌 등의 증상이 있다.
하지 불안 증후군의 원인은 분명하지 않지만 뇌의 도파민 시스템의 불균형과 관련 있는 것으로 추측된다. 운동과 마사지 등의 생활 치료와 도파민과 철분을 투여하는 약물치료를 병행하여 하지 불안증후군의 증상들을 완화할 수 있고, 도파민 효현제를 투여하여 하지 불안 증후군의 증상을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 사용된 로티고틴은 도파민 효현제, 구체적으로는 도파민 D2 효현제이며 WO 2002/89777에 기재되어 있듯이 파킨슨병 및 하지 불안 증후군 등의 치료에 사용된다.
경구 투여시 로티고틴의 생체 이용률은 2%로 매우 낮은 것으로 알려져 있고, 경피 흡수를 통해 투여시 생체 이용률은 37%로 알려져 있어 로티고틴은 경피 흡수를 통한 투여, 구체적으로 경피 흡수형 제제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 이와 관련된 로티고틴 경피 흡수 시스템은 미국 등록특허 제7413747호에 알려져 있다.
통상적으로 패치제는 주성분이 패치제의 첨가제에 균일하게 분포되어 방출되는 특성을 나타내지만, 유통 중 또는 보관 중에 시간이 경과함에 따라 주성분이 결정으로 석출되면서 원하는 약효를 나타내지 못하는 등 안정성이 불량한 것이 문제가 되고 있다. 유럽 등록특허 제1033978호에는 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone; PVP)을 아크릴레이트 기반 폴리머 점착제로 사용한 로티고틴 경피 전달 시스템이 기재되어 있으나, 상온 보관 조건에서 로티고틴 결정이 석출되는 문제가 있다. 대한민국 공개특허 제10-2015-0134176호에는 항산화제를 사용하여 로티고틴의 유연물질 생성 및 결정화가 억제된 로티고틴 함유 패치제가 개시되어 있다. 결정화 문제 이외에도 로티고틴 패치제는 유통 및 보관시 지속적으로 저온을 유지할 필요가 있어 환자들의 사용에 있어서도 불편함이 있다.
이와 같은 상황에서 본 발명자들은 결정화 억제 및 안정성 유지 문제가 해소되고, 용해도 및 피부 투과도가 우수한 로티고틴 공융 혼합물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 상온에서 장기간 보관시 로티고틴의 결정화가 일어나지 않고, 용해도 및 피부 투과도가 우수한 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 디카르복실산을 포함하는 로티고틴 공융 혼합물을 제공한다.
본 발명에 사용되는 로티고틴(rotigotine)은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀 ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]-1-naphthalenol)의 국제 일반명(International non-proprietary name; INN)으로도 불리운다. 또한, 본 발명에 따른 로티고틴은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물을 포함한 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00001
로티고틴은 도파민 D2 효현제로 알려져 있고, 경피 흡수형 제제로 사용하는 것이 생체 이용률 면에서 우수하나, 상온에서 보관하는 경우 결정화 및 안정성 문제로 그 사용이 제한적이다.
본 명세서에 사용된 용어, "공융 혼합물(ionic liquid)"은 서로 다른 2개의 성분으로 구성된 혼합물이나, 마치 하나의 성분으로 구성된 고체 화합물처럼 겉보기에는 일정한 하나의 녹는점을 갖는 혼합물을 의미한다.
본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴과 구조적으로 수소결합 또는 이온 결합을 형성할 수 있는 작용기를 갖는 코포머와의 상호작용으로 형성될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 코포머로 작용할 수 있는 디카르복실산은 아디프산, 아젤라산, 글루타르산, 이타콘산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 피멜산, 세박산, 수베르산, 숙신산, 타르타르산 및 알파케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 아니하고, 인체에 독성이 없고, 피부 자극을 유발하지 않으면 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 디카르복실산은 글루타르산, 말산, 말론산 및 알파 케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 로티고틴과 디카르복실산을 포함하는 로티고틴 공융 혼합물은 상온 이하의 유리전이온도(Tg, Glass transition temperature)를 가지므로 -50℃ 내지 50℃에서 유동 상태일 수 있다. 이는 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물들이 상온에서 유동 상태이므로 상온에서 보관 및 유통시 로티고틴 결정화 문제가 감소될 수 있음을 의미한다(표 3 및 도 1 참조).
또한, 기존의 로티고틴 원료 의약품과 비교하여 본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 용해도가 현저히 우수하며, 구체적으로 로티고틴 원료 의약품의 용해도는 26.44 ㎍/㎖인 반면 본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 최소 75배 이상 용해도가 높았다. 또한, 비교예로 사용한 모노카르복실산을 이용한 로티고틴의 공융 혼합물들은 디카르복실산을 이용한 로티고틴 공융 혼합물보다 용해도가 낮게 나타났다.
본 발명의 구체예에서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은
(a) 로티고틴 및 디카르복실산을 용매에 용해시키는 단계; 및
(b) 상기 용매를 건조시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
상기 단계 (a)의 디카르복실산은 상기 로티고틴 공융 혼합물에 사용된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 로티고틴 및 디카르복실산을 용매에 용해시키는 것은 실온에서 5분 내지 60분 동안 교반하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 단계 (b)는 40℃ 내지 80℃에서 24시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 상기 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 약학적 조성물은 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하므로 상기 로티고틴 공융 혼합물과 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 기재를 생략한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 시럽제(액제), 구강붕해필름(oral disintegrating film, ODF)이나 구강붕해정(orally disintegrating tablet, ODT)으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 경피 흡수를 통한 투여가 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있으며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양상은 지지층 및 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수 제제로서,
상기 약물 함유층은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하는 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 경피 흡수 제제를 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어, "경피 흡수 제제"는 피부에 적용하여 약물이 피부를 통해 전신 순환혈류에 송달되도록 설계된 제형을 말하며, 패치라고도 불리운다. 먹는 약으로 인한 위장 장애, 간 장애의 부작용이 거의 없고, 약물이 일정한 속도로 체내에 전달되므로 약효 변동 없이 일정 시간 동안 꾸준히 약효가 유지되는 장점이 있다.
본 발명에서, 상기 약물 함유층은 매트릭스형(matrix type) 또는 막제어형 (reservoir type)일 수 있다. 매트릭스형은 얇은 매트릭스 내에 약물이 균일하게 용해되거나 분산되도록 설계된 형태이고, 막제어형은 투여해야 할 약물의 양이 많이 매트릭스형의 개발이 어려운 약물에 주로 적용되며, 약물저장층과 방출제어막이 따로 있어 약물을 일정한 속도로 일정 시간 동안 방출될 수 있도록 고안된 형태이다.
본 발명에 따른 로티고틴 경피 흡수 제제는 로티고틴 원료 의약품 대비 현저히 우수한 용해도 및 피부 투과도를 특징으로 하며, 로티고틴은 도파민 D2 효현제로 알려져 있으므로 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 지지층 및 약물 함유층 이외에 추가로 박리층을 포함할 수 있다.
이 중 약물 함유층은 유효성분으로서 로티고틴 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하는 로티고틴 공융 혼합물을 필수적으로 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부당 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 함유할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 디카르복실산은 아디프산, 아젤라산, 글루타르산, 이타콘산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 피멜산, 세박산, 수베르산, 숙신산, 타르타르산 및 알파케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 약물 함유층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제(stabilizer), 점착부여제(tackifier), 및 유연제(softening agent)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
안정화제는 경피 흡수 제제에 사용되는 로티고틴 공융 혼합물의 약물 안정성을 높여주는 역할을 하며, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 안정화제의 사용량은 특별히 한정된 것은 아니며, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 0.001 내지 2 중량부, 예를 들어, 0.005 내지 1 중량부, 0.01 내지 0.5 중량부, 0.01 내지 0.1 중량부일 수 있다.
또한, 상기 점증제로는 통상의 점도 증진제를 포함하며, 예를 들어, 탄화수소 수지(예를 들어, 상업화적으로 판매되는 Pinecystal KE-311, KristalexTM F85, Piccota TM 1020, 1095, EscorezTM 5000, KoresinTM 등)를 포함한다. 상기 점증제의 사용량은 사용되는 점증제의 종류에 따라 상이하나, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 15 내지 35 중량부, 바람직하게는 약 20 내지 30 중량부일 수 있다.
유연제로는 미네랄 오일, 예컨대, 유동파리핀 등을 사용할 수 있으며, 유연제의 사용량은 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 10 내지 20 중량부, 예를 들어, 15 내지 20 중량부일 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 상기한 약물 함유층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀 (polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multilayer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄 (polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 지지층 그 위에 부직포층 (Overlay-tape, 혹은 부직필름층(Overlay-film)을 형성시킴으로써 장기부착에 따른 부착력을 유지시킬 수 있다. 또한, 부직포층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리우레탄 (polyurethane), 폴리에스테르(polyester), 폴리올레핀(polyolefin) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피 흡수 제제는 로티고틴 공융 혼합물, 고-분자자량의 폴리이소부틸렌, 저-분자자량의 폴리이소부틸렌, 안정화제, 오일, 및 점증제를 롤러믹서 등을 사용하여 균질하게 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 로티고틴 공융 혼합물은 기존의 로티고틴에 비해 용해도 및 피부 투과도가 현저히 증가되었으므로 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 또한, 로티고틴 공융 혼합물을 사용한 경피 흡수형 제제의 경우 로티고틴이 안정화되어 약물의 재결정화를 방지할 수 있고, 높은 피부 투과도를 나타내므로 경피 흡수를 통해 약물 투여가 가능하다. 따라서 경피 흡수형 제제를 부착하는 방법만으로 로티고틴을 안정하게 투여할 수 있으므로 신체의 운동이 불편한 파킨슨병 및 하지 불안 증후군 환자에게 개선된 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 본 발명의 제조예 1 내지 15에 따른 로티고틴 공융 혼합물의 유리전이온도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 제조예 1 내지 15에 따른 로티고틴 공융 혼합물의 피부 투과도를 측정한 결과를 나타낸다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예: 로티고틴-디카르복실산 공융 혼합물의 제조
로티고틴(rotigotine, ROT) 50 ㎎ 및 아디프산(adipic acid) 50 ㎎을 에탄올(EtOH) 1 ㎖에 첨가하고, 25℃에서 약 30분 동안 교반하여 로티고틴과 아디프산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 건조오븐에 넣고 60℃에서 24시간 동안 용매를 증발시켜 로티고틴-아디프산(1:1) 공융 혼합물(ionic liquid)을 수득하였다(제조예 1).
또한, 아디프산 대신 다른 종류의 디카르복실산 50 ㎎을 사용하여 동일한 방법으로 공융 혼합물을 제조하였으며, 하기 표 1에 제조한 공융 혼합물을 기재하였다.
구분 디카르복실산 샘플명
제조예 1 아디프산(adipic acid) 로티고틴-아디프산
제조예 2 아젤라산(azelaic acid) 로티고틴-아젤라산
제조예 3 글루타르산(glutaric acid) 로티고틴-글루타르산
제조예 4 이타콘산(itaconic acid) 로티고틴-이타콘산
제조예 5 말레산(maleic acid) 로티고틴-말레산
제조예 6 말산(malic acid) 로티고틴-말산
제조예 7 말론산(malonic acid) 로티고틴-말론산
제조예 8 옥살산(oxalic acid) 로티고틴-옥살산
제조예 9 프탈산(phthalic acid) 로티고틴-프탈산
제조예 10 피멜산(pimelic acid) 로티고틴-피멜산
제조예 11 세박산(sebacic acid) 로티고틴-세박산
제조예 12 수베르산(suberic acid) 로티고틴-수베르산
제조예 13 숙신산(succinic acid) 로티고틴-숙신산
제조예 14 타르타르산(tartaric acid) 로티고틴-타르타르산
제조예 15 알파 케토글루타르산(α-ketoglutaric acid) 로티고틴-알파 케토글루타르산
비교예: 로티고틴-모노카르복실산 공융 혼합물 제조
상기 제조예와 동일한 방법으로 하기 표 2와 같은 로티고틴-모노카르복실산 공융 혼합물을 제조하였다.
구분 모노카르복실산 샘플명
비교예 1 벤조산(benzoic acid) 로티고틴-벤조산
비교예 2 노난산(nonanoic acid) 로티고틴-노난산
비교예 3 카프릭산(capric acid) 로티고틴-카프릭산
비교예 4 라우르산(lauric acid) 로티고틴-라우르산
비교예 5 팔미트산(palmitic acid) 로티고틴-팔미트산
실험예
1. 시차주사열량 분석법(differential scanning calorimetry, DSC)
시차주사열량 분석법은 시료물질과 기준물질을 동시에 가열/냉각시킴으로써 시료물질의 열 출입 정도를 측정하는 방법으로 유리전이온도, 녹는점, 증발열 등의 측정에 사용된다. 상기 제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5에서 제조한 각각의 로티고틴 공융 혼합물을 3 내지 6 ㎎씩 정량하고, 알루미늄 팬에 봉인하여 시차주사열량계(DSC Auto Q2000, TA Instruments, New Castle, USA)로 분석하였다. 분석 조건은 10℃/분의 열 속도, 40 ㎖/분의 질소 유속 및 온도 -70℃ 내지 250℃ 사이로 설정하였다.
분석 결과, 하기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이 제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5의 로티고틴 공융 혼합물 모두 상온 이하에서 유리전이온도(Tg, Glass transition temperature)를 가지는 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물들이 상온에서 페이스트(paste) 상태 또는 액체 상태로 유동성을 갖는다는 것을 의미한다.
구분 샘플명 유리전이
온도 (Tg, ℃)
제조예 1 로티고틴-아디프산 -30.41
제조예 2 로티고틴-아젤라산 -24.61
제조예 3 로티고틴-글루타르산 -26.44
제조예 4 로티고틴-이타콘산 -28.14
제조예 5 로티고틴-말레산 -29.13
제조예 6 로티고틴-말산 -27.02
제조예 7 로티고틴-말론산 -33.82
제조예 8 로티고틴-옥살산 -22.94
제조예 9 로티고틴-프탈산 -26.77
제조예 10 로티고틴-피멜산 -37.28
제조예 11 로티고틴-세박산 -27.55
제조예 12 로티고틴-수베르산 -21.71
제조예 13 로티고틴-숙신산 -22.26
제조예 14 로티고틴-타르타르산 -26.02
제조예 15 로티고틴-알파 케토글루타르산 -21.09
비교예 1 로티고틴-벤조산 -12.37
비교예 2 로티고틴-노난산 -43.60
비교예 3 로티고틴-카프릭산 -36.18
비교예 4 로티고틴-라우르산 -33.45
비교예 5 로티고틴-팔미트산 -3.87
2. 용해도 확인
제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5에서 제조한 로티고틴 공융 혼합물, 상업적으로 이용가능한 로티고틴 원료의약품에 대하여 용해도 시험을 수행하였다. 로티고틴 50 ㎎에 해당하는 각각의 로티고틴 공융 혼합물 50 ㎎을 증류수 0.5 ㎖(100 ㎎/㎖ 농도)에 첨가하고 로테이터(CRT-350, Lab Companion)를 사용하여 실온에서 50 rpm의 속도로 24시간 동안 교반하였다. 교반 시작 이후 2시간마다 확인하여 로티고틴 공융 혼합물이 이미 투명하게 용해된 샘플에는 로티고틴 공융 혼합물을 추가로 50 ㎎ 첨가하였다. 증류수 0.5 ㎖에 로티고틴 공융 혼합물이 500 ㎎ 이상 용해되는, 즉 용매와 용질의 비율이 1:1 이상인 용해도 "썩 잘 녹음(very soluble)"의 경우에는 24시간이 경과하지 않았더라도 더 이상 실험을 진행하지 않았다.
용해도는 하기 표 4의 미국 약전(USP) 용해도 기준표에 따라 분류하였다.
설명
(Description)		 용해도 기준
용질 1부에 대해 필요한 용매의 부
(Parts of solvent required for one part of solute)
썩 잘 녹음(Very soluble) <1
잘 녹음(Freely soluble) 1 - 10
녹음(Soluble) 10 - 30
조금 녹음(Sparingly soluble) 30 - 100
녹기 어려움(Slightly soluble) 100 - 1000
매우 녹기 어려움(Very slightly soluble) 1000 - 10000
녹지 않음(Insoluble) >10000
상기 표 4의 미국 약전 용해도 기준표에 따른 용해도 시험결과는 하기 표 5에 기재하였다. 로티고틴 원료 의약품은 용해도가 "녹지 않음(insoluble)"으로 나타난 것(용해도 26.44 ㎍/㎖)과 비교하여 제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물은 최소 75배 이상 용해도가 높은 것을 알 수 있었다. 또한, 비교예 1 내지 5의 공융 혼합물들은 전반적으로 제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물보다 용해도가 낮게 나타났다.
구분 샘플 상온에서의 용해도
㎎/㎖ 미국 약전 기준
대조예 로티고틴 원료 의약품 0.026 녹지 않음
제조예 1 로티고틴-아디프산 17.18 조금 녹음
제조예 2 로티고틴-아젤라산 4.85 녹기 어려움
제조예 3 로티고틴-글루타르산 39.13 녹음
제조예 4 로티고틴-이타콘산 21.57 조금 녹음
제조예 5 로티고틴-말레산 9.46 녹기 어려움
제조예 6 로티고틴-말산 잘 녹음
제조예 7 로티고틴-말론산 45.84 녹음
제조예 8 로티고틴-옥살산 33.14 녹기 어려움
제조예 9 로티고틴-프탈산 2.00 녹기 어려움
제조예 10 로티고틴-피멜산 9.98 녹기 어려움
제조예 11 로티고틴-세박산 4.49 녹기 어려움
제조예 12 로티고틴-수베르산 6.50 녹기 어려움
제조예 13 로티고틴-숙신산 51.37 녹음
제조예 14 로티고틴-타르타르산 잘 녹음
제조예 15 로티고틴-알파 케토글루타르산 39.34 녹음
비교예 1 로티고틴-벤조산 6.02 녹기 어려움
비교예 2 로티고틴-노난산 2.57 녹기 어려움
비교예 3 로티고틴-카프릭산 2.35 녹기 어려움
비교예 4 로티고틴-라우르산 2.30 녹기 어려움
비교예 5 로티고틴-팔미트산 0.39 매우 녹기 어려움
3. 피부 투과도 실험
제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물과 로티고틴 원료 의약품에 대하여 피부 투과도 시험을 수행하였다. 각각의 공융 혼합물을 1.5x1.5 ㎝의 보호층(backing membrane)에 적당량을 도포하여 인공 피부(Strat-M® membrane)에 부착하고, 프란츠 셀(Franz cell)에 클램프로 고정시켰다. 리셉터에는 등장 인산염 완충 용액(pH 7.4)를 넣고 32.5℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하고, 24시간 동안 4시간 간격으로 시료를 채취하였다. 채취한 시료는 하기 조건으로 고속액체 크로마토그래피 및 자외부 흡광 광도계로 분석하여 인공 피부를 통과한 로티고틴의 양을 정량하였다: C-8 컬럼 (150 ㎜ x 4.6 ㎜ x 3 ㎛); 이동상은 아세토니트릴:0.01N 인산이수소칼륨(Potassium dihydrogen phosphate) = 55:45 (v/v); 온도 30℃; 샘플 주입량 20 ㎕; 자외부 흡광 파장 224 ㎚; 및 분석 시간 6분.
실험 결과, 표 6 및 도 2에 나타난 바와 같이 로티고틴 원료 의약품은 24시간이 경과하도록 로티고틴이 피부를 거의 투과하지 못하는 반면, 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 원료 의약품과 비교하여 향상된 피부 투과도를 나타내는 것을 알 수 있었다.
특히, 제조예 15의 로티고틴-알파 케토글루타르산 공융 혼합물은 24시간 동안 227.18 ㎍/㎠의 피부 투과도를 나타냈으며, 이는 동일 시간에서 비교예 1의 0.88 ㎍/㎠에 비해 약 250배 이상 향상된 수치이다.
구분 샘플 피부 투과도 (㎍/㎠)*
0h 4h 8h 12h 24h
대조예 로티고틴 원료 의약품 0 0.3781 0.4096 0.4411 0.8776
제조예 1 로티고틴-아디프산 0 21.0273 57.9982 66.4966 81.9742
제조예 2 로티고틴-아젤라산 0 2.0432 2.8184 4.1421 8.5062
제조예 3 로티고틴-글루타르산 0 54.8288 110.1008 138.9474 140.7985
제조예 4 로티고틴-이타콘산 0 45.5602 109.8510 139.7545 158.5928
제조예 5 로티고틴-말레산 0 0.7283 17.4043 33.9982 56.1780
제조예 6 로티고틴-말산 0 20.4959 63.4576 93.0448 92.3794
제조예 7 로티고틴-말론산 0 35.5460 59.3594 74.6435 90.8535
제조예 8 로티고틴-옥살산 0 0.3781 18.8199 24.3917 32.3222
제조예 9 로티고틴-프탈산 0 2.5062 2.4639 2.5317 2.6986
제조예 10 로티고틴-피멜산 0 2.2550 26.2278 52.1498 70.4303
제조예 11 로티고틴-세박산 0 1.7854 1.9790 2.4362 2.6327
제조예 12 로티고틴-수베르산 0 2.7901 2.7169 3.1860 10.1637
제조예 13 로티고틴-숙신산 0 10.5902 24.1477 28.2318 33.3812
제조예 14 로티고틴-타르타르산 0 0.5806 7.4972 12.8902 16.7545
제조예 15 로티고틴-알파 케토글루타르산 0 44.1273 129.0204 170.6824 227.1828
*두 번 실험값의 평균을 기재함
상기 결과를 통해 본 발명의 공융 혼합물이 현저히 우수한 피부 투과도를 갖는 것을 알 수 있으며, 이는 로티고틴 원료 의약품에 적용이 불가능한 경피로의 약물 투여 방법이 본 발명의 공융 혼합물은 가능함을 나타내는 것이다.

Claims (10)

  1. 로티고틴(rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 디카르복실산을 포함하는 로티고틴 공융 혼합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디카르복실산은 아디프산(adipic acid), 아젤라산(azelaic acid), 글루타르산(glutaric acid), 이타콘산(itaconic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid) 프탈산(phthalic acid), 피멜산(pimelic acid), 세박산(sebacic acid), 수베르산(suberic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 알파케토글루타르산(α-ketoglutaric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 로티고틴 공융 혼합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 디카르복실산은 글루타르산, 말산, 말론산 및 알파 케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 로티고틴 공융 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 포함하는 것인 로티고틴 공융 혼합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 포함하는 것인 로티고틴 공융 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 -50℃ 내지 50℃에서 유동 상태인 것인 로티고틴 공융 혼합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 지지층 및 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수 제제로서,
    상기 약물 함유층은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하는 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 것인, 경피 흡수 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 경피 흡수 제제는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용인 것인 경피 흡수 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 디카르복실산은 아디프산, 아젤라산, 글루타르산, 이타콘산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 피멜산, 세박산, 수베르산, 숙신산, 타르타르산 및 알파케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 경피 흡수 제제.
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