CN112076177B - 一种口腔粘膜给药系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种口腔粘膜给药系统。该口腔粘膜给药系统包括基体和分散于该基体中的包合颗粒，所述包合颗粒包括药物A和将该药物A包裹起来的包合材料；所述包合颗粒中含有脂质，所述脂质占所述包合材料重量的60‑100重量％；所述基体中任选地还含有药物B，该药物B与所述药物A相同或不同。本发明的口腔粘膜给药系统的药剂释放能够更加稳定，避免浓度波动造成的副作用，并且能够持续释放更长的时间。

Description

一种口腔粘膜给药系统
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种口腔粘膜给药系统。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。
帕金森病的成因目前还不清楚，但普遍认为和遗传与环境因子相关。家族中有帕金森病患者的人较可能得到此病，暴露于特定农药、曾有头部外伤者风险也比较高；但有吸烟习惯、常喝咖啡或茶者风险较低。帕金森病主要的运动症状导因于中脑黑质细胞死亡，使患者相关脑区的多巴胺不足。细胞死亡的原因目前了解很少，但已知和神经元蛋白质组成路易氏体的过程有关。典型的帕金森病主要靠症状诊断，神经成像也能协助排除其他疾病的可能性。
目前尚未发展出能完全治愈帕金森病的方法，但有一些药物、手术和跨领域整合治疗能缓解症状。药物治疗可能最为熟知的是左旋多巴，一种多巴胺的前体。虽然左旋多巴给药能够导致症状的显著改善，但是病人可能经历严重的副作用，包括恶心和呕吐。与左旋多巴共同给予卡比多巴具有显著的改善，其中卡比多巴的添加抑制了左旋多巴在肠、肝脏和其他组织中的代谢，因而允许更多的左旋多巴到达脑中。其他多巴胺激动剂，例如溴隐亭、培高利特、普拉克索和罗匹尼罗也用于治疗帕金森氏病，并且能够单独地或与左旋多巴结合给予PD病人。
许多病人发展了非随意舞蹈病样运动，这是由于多巴胺受体的过量激活引起的。这些运动通常影响脸部和肢体，并且可以变得非常严重。如果多巴胺前体(例如，左旋多巴)或多巴胺激动剂的剂量降低，则此类运动消失，但是这一般会引起僵化再次出现。此外，随着化学治疗性处理的期间延长，有利作用和不希望的作用之间的界限似乎逐渐变得更窄。
用多巴胺激动剂进行长期化学治疗性处理的另外的并发症是发展临床状态的迅速波动，其中，病人在活动性和不动性之间忽然地切换持续几分钟至几小时的期间。这些波动具有数种一般形式。剂末运动波动(疗效减退(wearing-off)现象是在下一次剂量产生作用之前，由左旋多巴的剂量所提供的痛苦减轻作用的劣化。开关现象(on-off)是指帕金森病患者长期应用左旋多巴类药物后出现的药效波动现象，是该类药物产生的一种副作用。“关”主要表现为突然出现肢体僵直，运动不能，就像断电一样，比如在走路时突然迈不开步子，脚上好像戴了脚镣铅锤，举步维艰。“开”时尽管未加用任何相关治疗，而突然活动正常，肢体僵硬消失，可以自如活动。开关现象是让帕金森病症状在突然缓解和突然加重之间转换，缓解时常有不自主运动，加重时全身僵硬、寸步难行。
在5至30分钟内在治疗帕金森氏病的“开关”波动中，已上市药物有左旋多巴吸入剂、皮下注射阿扑吗啡和阿扑吗啡舌下膜，虽然有一定的效果，但是吸入给予左旋多巴常常引起咳嗽、恶心、上呼吸道感染和痰变色等副作用；阿扑吗啡舌下膜临床数据发现舌下给予阿扑吗啡引起口腔炎、恶心、呕吐等；而由于受损的运动功能，皮下注射阿扑吗啡对于帕金森氏病人是困难的。
因此，发现一种更加安全、有效、释放浓度更加稳定的新型口腔给药系统对临床具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述问题，提供一种口腔粘膜给药系统。本发明的口腔粘膜给药系统的药剂释放能够更加稳定，避免浓度波动造成的副作用，并且能够持续释放更长的时间。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种口腔粘膜给药系统，该口腔粘膜给药系统包括基体和分散于该基体中的包合颗粒，所述包合颗粒包括药物A和将该药物A包裹起来的包合材料；所述包合材料中含有脂质，所述脂质占所述包合材料重量的60-100重量％；所述基体中任选地还含有药物B，该药物B与所述药物A相同或不同。
在本发明中，所述药物A和所述药物B可以相同也可以不同。当相同时，术语“药物A”和术语“药物B”仅用于区分被包裹和未被包裹的不同状态。
所述药物B任选地含有，也就是说，可以含有也可以不含有。根据一种具体实施方式，所述口腔粘膜给药系统中的药物全部存在于所述包合颗粒中，即药物A。根据另一种具体实施方式，所述基体中也含有药物，即药物B，该药物B可以与所述药物A相同，也可以不相同。
本发明的发明人发现，通过将部分药物进行包裹，能够有效地调节药物的释放的速度、浓度和持续时间；当药物A与药物B相同时，能够实现很好的可控性、持久性和有效性的综合性能；当药物A与药物B不相同时，还能够通过利用药物A与药物B的药效发挥的时间差从而实现药效相互配合，在临床应用中具有重要意义。
本发明的这种特定的包合材料特别适用于抗帕金森药物原料药和/或其盐。优选地，所述药物A和药物B各自独立地选自多巴胺激动剂的原料药和/或其盐；更优选地，所述多巴胺激动剂选自澳隐亭、培高利特、α二氢麦角隐亭、卡麦角林、麦角乙腮、普拉克索、罗匹尼罗和罗替戈汀中的一种或多种。所述盐包括游离酸或游离碱的形式。
优选地，所述脂质选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三嵛酸甘油酯、月桂酸甘油酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、二十二酸烷单甘油酯、二十二烷酸双甘油酯、二十二烷酸三甘油酯、三豆蔻酸甘油酯、枸橼酸甘油酯、十八醇、棕榈酸、豆蔻酸、三嵛酸和月桂酸中的一种或多种。
优选地，所述包合材料中还含有乳化剂，从而配合所述脂质以得到性能更好的包合颗粒。
优选地，以所述包合材料的重量为基准，所述脂质的含量为60-90重量％，所述乳化剂的含量为10-40重量％；进一步优选地，以所述包合材料的重量为基准，所述脂质的含量为70-80重量％，所述乳化剂的含量为20-30重量％。
优选地，所述乳化剂选自泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、泊洛沙姆85)、卵磷脂、大豆磷脂、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛黄胆酸钠、十二烷基硫酸钠、聚乙烯醇(例如聚乙烯醇124)、吐温(例如吐温80)、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)、苄泽和麦泽以及合成磷脂中的一种或多种，其中所述合成磷脂包括但不限于：蛋黄卵磷脂(EPC)、鞘磷脂(ESM)、大豆卵磷脂(Soy PC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、棕榈酰油基磷脂酰胆碱(POPC)、蛋黄磷脂酰甘油(EPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、培化磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)。
为了实现更好的协同作用，优选地，所述脂质与所述乳化剂的组合选自以下组合，但不限于：单硬脂酸甘油脂与卵磷脂、二十二烷酸双甘油酯与牛黄胆酸钠、枸橼酸甘油酯与十二烷基硫酸钠、棕榈酸与鞘磷脂、三豆蔻酸甘油酯与二硬脂酰磷脂酰甘油。
本发明的包裹型药物的包合材料能够与皮肤具有良好的生物相容性，与角质层粘合，形成“闭塞效应”，同时提高难溶性药物生物利用度、可降低药物本身对皮肤的刺激性、减少不良反应。
优选地，所述包裹型药物的平均粒径为1-1000nm，更优选为100-700nm。在本发明中，颗粒的平均粒径通过马尔文激光粒度仪(马尔文，Mastersizer3000)测得。
在本发明中，所述包裹型药物并不严格限定结构为核壳结构，术语“包裹”也并不限定为“药物A在中心，包合材料在外层形成球壳”的形态；而是，所有“包合材料与药物A共同形成的颗粒”均符合本发明的“包裹”和“包裹型药物”的含义，均属于本发明的保护范围。
通过上述用包合材料进行包裹的技术方案，本发明的药物制剂能够实现以下性能：增加药物渗透率、缓控释作用、增强药物稳定性、降低毒副作用，等。
所述包裹型药物可以通过各种常规的包裹和制粒方式而得到，例如，所述包裹型药物可以通过采用注入法、薄膜分散法、高压乳匀法和冷冻干燥法中的一种或多种制备得到。
根据本发明一种具体实施方式，所述包裹型药物通过注入法制备得到。优选地，所述注入法包括：将所述脂质与所述药物A溶解于有机溶剂中，在搅拌条件下将所得混合物缓慢注入(例如用注射器)磷酸盐缓冲溶液(温度优选为40-70℃)中，不断搅拌直至所述有机溶剂完全挥发，得到所述包裹型药物。
根据本发明一种具体实施方式，所述包裹型药物通过薄膜分散法制备得到。优选地，所述薄膜分散法包括：将所述脂质与药物A溶解于有机溶剂(例如氯仿)中，将所得混合物进行旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜，然后将磷酸盐缓冲液加入烧瓶中不断搅拌即得所述包裹型药物。
根据本发明一种具体实施方式，所述包裹型药物通过冷冻干燥法制备得到。优选地，所述冷冻干燥法包括：将所述药物A、所述脂质、所述乳化剂加入溶媒中充分混合，然后冷冻干燥得到所述包裹型药物。
根据本发明一种具体实施方式，所述包裹型药物通过高压乳匀法制备得到。优选地，所述高压乳匀法包括：将所述药物A、所述脂质、所述乳化剂(以及可能存在的本领域常规辅料)混合，熔融，将所得熔融混合物高压乳匀机中制成初乳，冷却，即可以得到所述包裹型药物。
上述方法均能够得到效果较好的包裹型药物，本发明的发明人发现，其中高压乳匀法能够得到相对更好的包裹型药物。优选地，所述熔融的温度为40-90℃。优选地，所述高压乳匀机的条件包括：压强为50-150MPa，匀化次数为3-5次。
优选地，以所述口腔粘膜给药系统的总重量为基准，所述基体的含量为80-97重量％，所述包合颗粒的含量为3-20重量％；并且，所述药物A占所述包合颗粒的18-32重量％，所述药物A与药物B的总重量占所述口腔粘膜给药系统的1-10重量％。
更优选地，以所述口腔粘膜给药系统的总重量为基准，所述基体的含量为85-94重量％，所述包合颗粒的含量为6-15重量％；并且，所述药物A占所述包合颗粒的20-28重量％，所述药物A与药物B的总重量占所述口腔粘膜给药系统的2-6重量％。
优选地，所述口腔粘膜给药系统中还含有促渗剂。该促渗剂可以只存在于基体中，还可以同时存在于基体和包合颗粒中。
优选地，相对于100重量份的所述药物A与所述药物B之和，所述促渗剂的含量为50-300重量份，更优选为80-250重量份，更优选为100-250重量份。
在本发明中，所述促渗剂可以为本领域中透皮贴剂的载药层中常规使用的促渗剂，例如可以选自醇类、亚砜类、萜烯类、胺类、酰胺类、脂肪酸及酯类、氨基酸类及其酯类和磷脂类化合物中的一种或多种；优选地，所述促渗剂选自司盘80、吐温80、司盘20、油酸、薄荷醇、N-甲基吡咯烷酮和肉豆寇酸异丙酯中的一种或多种。
在本发明中，所述基体的材料没有特别的限定，按照本领域常规的口腔黏膜给药系统的方法进行设置即可。例如，所述基体的材料可以使得所述口腔粘膜给药系统形成口腔薄膜、口腔喷剂、口崩片、口腔黏膜贴片、口颊黏膜溶液、颊黏膜黏附膜、舌下片、舌下薄膜或舌下喷雾。
根据一种具体的实施方式，所述口腔粘膜给药系统为一种薄膜型的口腔干胶片，能够长时间贴附在口腔粘膜上而不产生明显的异物感，从而使药剂能够缓慢的释放，并且能够在较低的剂量下产生较高的血药水平。
优选地，所述基体包括聚醇类化合物和凝胶纤维素类化合物。
优选地，所述聚醇类化合物和所述凝胶纤维素类化合物的重量比为1：(0.1-0.4)，更优选为1：(0.2-0.3)。
优选地，所述聚醇类化合物为聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物；更优选地，该聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物中聚乙烯醇与聚乙烯基吡络烷酮的重量比为1：(0.4-0.8)(更优选为1：(0.6-0.7))，分子量为10-16万(更优选为12-14万)。
优选地，所述纤维素类衍生物选自醋酸纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或多种。
所述基体中还可以含有例如淀粉和/或淀粉衍生物、明胶和/或明胶衍生物，等。
在这种薄膜型的口腔干胶片的实施方式中，所述口腔干胶片的面积优选为0.5-10cm2，更优选为1-4cm2；厚度优选为30-250μm，更优选为50-150μm之间。
所述口腔干胶片在患者口中优选在60min内溶解。
本发明的口腔粘膜给药系统施用之后优选在10-20min(更优选10-15min)达到血药最大浓度。
本发明的口腔粘膜给药系统还可以含有其他药学上可接受的材料或添加剂，例如黏附剂、黏合剂、pH调节剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、矫味剂、着色剂或其他添加剂及其混合物，条件是这些添加剂不实质上影响主成分的基本和独特的特征。
通过上述技术方案，本发明与现有技术相比至少具有以下优势：
(1)本发明的口腔粘膜给药系统能够使药物更有效地通过口腔黏膜，在相同试药量的情况下，能够达到更高的单位经皮透过累积量的峰值量；
(2)本发明的口腔粘膜给药系统能够实现药物缓释，避免浓度波动造成的副作用，从而起到更佳的治疗效果的制剂；实现药物控释，定时、定量、匀速地向外释放药物，使血药浓度恒定，从而更好地发挥疗效。
本发明的口腔粘膜给药系统可以用于各种相应药物的适用症。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本文公开和描述之前，应理解本发明不限于本文公开的具体工艺和材料，而是据此扩展到相关领域普通技术人员能够认知到的等同工艺和材料。本文采用的术语仅用于描述特定实施方案，并没有限制本发明的范围。
除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数指称。
本文所使用的术语“包裹”，是指药物以单分子、多分子、晶体微粉化或无定型形态通过物理或化学的方式，如“包裹”、“包合”、“包封”、“吸附”、“分散”等结合于另一种或多种材料中形成组合物，以此改变药物本身的物理或化学特性。
术语"治疗有效的"是指产生所需治疗结果所需要的药物量或给药速率。
本文所使用的术语"生物利用度"是指从药物产品中吸收活性成分或活性结构部分并且在作用部位变得可利用的程度。通过药代动力学参数(如该药物的血浆药物浓度-时间曲线(AUC)下面积)来确定该程度。
药物或渗透剂的“有效量”是指无毒但足够量的化合物，以提供所需的局部或全身作用。如本文所用，“有效量”的渗透增强剂是指选择的量，以便提供所需的膜渗透性增加，并相应地提供所需的渗透深度，给药速率和药物量。
本文所使用的术语"组分"是指载药层内的成分，包括但不限于如以上所定义的药物、添加剂、渗透增强剂、稳定剂、染料、稀释剂、增塑剂、增粘剂、颜料、载体、惰性填料、抗氧化剂、赋形剂、胶凝剂、抗刺激剂、血管收缩剂等。
如本文所用，“应用部位”是指适合局部施用的部位，包括口腔颊部途径、牙龈/齿龈和舌下，等。
在以下实施例中未做特别说明的原料和试剂均为市售标准品。
以下A组实施例用于说明本发明的包裹颗粒。实施例所得产品记为与实施例相同的编号。
实施例A1
将0.25g罗替戈汀与0.53g作为脂质的熔融的单硬脂酸甘油脂和0.23g作为乳化剂的卵磷脂混合，在80℃熔融，将熔融混合物经过高压乳匀机制成初乳，在120MPa高压下匀化4次，冷却，干燥，即得包裹颗粒，平均粒径为578nm。
实施例A2
将0.28g罗替戈汀与0.54g作为脂质的熔融的二十二烷酸双甘油酯和0.18g作为乳化剂的牛黄胆酸钠混合，在75℃熔融，将熔融混合物经过高压乳匀机制成初乳，在110MPa高压下匀化4次，冷却，即得包裹颗粒，平均粒径为456nm。
实施例A3
将0.2g罗替戈汀与0.64g作为脂质的熔融的枸橼酸甘油酯和0.16g作为乳化剂的十二烷基硫酸钠混合，在85℃熔融，将熔融混合物经过高压乳匀机制成初乳，在130MPa高压下匀化4次，冷却，干燥，即得包裹颗粒，平均粒径为632nm。
实施例A4
参照实施例A1进行，所不同的是，改变脂质与乳化剂的配比并保持总重量不变，具体地，作为脂质的熔融的单硬脂酸甘油脂为0.27g，作为乳化剂的卵磷脂为0.15g。
实施例A5
参照实施例A1进行，所不同的是，改变脂质与乳化剂的配比并保持总重量不变，具体地，作为脂质的熔融的单硬脂酸甘油脂为0.38g，作为乳化剂的卵磷脂为0.04g。
实施例A6
参照实施例A1进行，所不同的是，将脂质替换为相同重量的磷脂酰乙醇胺。
对比例AD1
不对药物进行包裹，只准备0.15g罗替戈汀待用。
对比例AD2
不对药物进行包裹，准备0.15g罗替戈汀、0.3g作为脂质的熔融的单硬脂酸甘油脂和0.12g作为乳化剂的卵磷脂待用。
以下B组实施例用于说明本发明的口腔粘膜给药系统。实施例所得产品记为与实施例相同的编号。
实施例B1
(1)准备基体
将6.20g聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物(其中聚乙烯醇与聚乙烯基吡络烷酮的重量比为1：0.66，分子量为12.8万)加入40g乙醇水混合液(乙醇与水重量比1：2)中加热搅拌溶解。冷却后，加入1.55g邻苯二甲酸醋酸纤维素、1.0g促渗剂二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱以及0.25g罗替戈汀。充分混合溶解之后加入实施例A1制备所得的包裹颗粒，迅速搅拌分散。
将所得混合物脱气，涂铺，干燥，得到103μm厚的薄膜，通过切割得到薄膜型口腔干胶片。
实施例B2
(1)准备基体
将5.56g聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物(其中聚乙烯醇与聚乙烯基吡络烷酮的重量比为1：0.62，分子量为12.1万)加入40g乙醇水混合液(乙醇与水重量比1：2)中加热搅拌溶解。冷却后，加入1.11g邻苯二甲酸醋酸纤维素、0.56g促渗剂二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱以及0.10g罗替戈汀。充分混合溶解之后加入实施例A1制备所得的包裹颗粒，迅速搅拌分散。
将所得混合物脱气，涂铺，干燥，得到98μm厚的薄膜，通过切割得到薄膜型口腔干胶片。
实施例B3
(1)准备基体
将8.84g聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物(其中聚乙烯醇与聚乙烯基吡络烷酮的重量比为1：0.70，分子量为13.7万)加入40g乙醇水混合液(乙醇与水重量比1：2)中加热搅拌溶解。冷却后，加入2.65g邻苯二甲酸醋酸纤维素、1.43g促渗剂二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱以及0.37g罗替戈汀。充分混合溶解之后加入实施例A1制备所得的包裹颗粒，迅速搅拌分散。
将所得混合物脱气，涂铺，干燥，得到106μm厚的薄膜，通过切割得到薄膜型口腔干胶片。
实施例B4-B6
参照实施例B1进行，所不同的是，将实施例A1制备所得的包裹颗粒分别替换为相同重量的实施例A4-A6制备所得的包裹颗粒。最终得到薄膜型口腔干胶片。
实施例B7
参照实施例B1进行，所不同的是，将所述聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物替换为相同重量的聚乙烯醇，将邻苯二甲酸醋酸纤维素替换为相同重量的羟甲基纤维素。最终得到薄膜型口腔干胶片。
对比例BD1-BD2
参照实施例B1进行，所不同的是，将实施例A1制备所得的包裹颗粒分别替换为相同重量的对比例AD1-AD2准备的材料。最终得到薄膜型口腔干胶片。
测试例
本组测试例对上述B组实施例和对比例所得薄膜型口腔干胶片分别测试经皮透过量，测试方法如下：
采用的体外渗透吸收装置为横式扩散池，有效面积为10平方厘米，所使用的皮肤为猪口腔下颚皮肤。实验过程中将2cm2贴剂贴于皮肤粘膜层一侧，真皮层一侧则朝向接收池，接收池体积为7.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为800rpm，使用外周循环水浴维持接收池温度为32℃。
紧密取样测试通过高效液相色谱仪的单位经皮透过累积量(ug/cm2)，并计算每隔5min的增加的累积量记于表1中(例如，第5min至第10min之间的累积量记为△10-5)，观察每5min增加的单位经皮透过累积量的变化，变化越大，表示浓度波动越大，对身体越会产生不利影响。记录下达到透过速度最快时的“峰值时间(min)”，该峰值时间在10-20min(优选10-15min)之间达到最为有利，理想的情况下是能够尽快达到峰值，然后以较小的波动稳定释放。记录薄膜型口腔干胶片肉眼判断消融的时间(min)，并记录消融时达到的总单位经皮透过累积量，该数值越大，表明药剂能够被越有效地吸收。
表1
Figure BDA0002748485590000131
从表1可以看出，相对于对比例，本发明的实施例的口腔粘膜给药系统能够使药物更有效地通过口腔黏膜(在相同药物浓度下，总单位经皮透过累积量更大)，起效更快(峰值时间更短)，并且能够更加稳定地释放药剂(每5min增加的单位经皮透过累积量的之间变化相对较小)，从而更好地避免了浓度波动造成的副作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种口腔粘膜给药系统，其特征在于，所述口腔粘膜给药系统为薄膜型口腔干胶片，所述口腔粘膜给药系统包括基体和分散于该基体中的包合颗粒，所述包合颗粒包括药物A和将该药物A包裹起来的包合材料；所述包合材料包括以下组合中的一种或多种：单硬脂酸甘油脂与卵磷脂、二十二烷酸双甘油酯与牛黄胆酸钠、枸橼酸甘油酯与十二烷基硫酸钠，其中所述单硬脂酸甘油脂、二十二烷酸双甘油酯和枸橼酸甘油酯为脂质，所述卵磷脂、牛黄胆酸钠和十二烷基硫酸钠为乳化剂；以所述包合材料的重量为基准，所述脂质的含量为70-80重量%，所述乳化剂的含量为20-30重量%；所述基体中还含有药物B，该药物B与所述药物A相同且均为罗替戈汀；所述基体为聚醇类化合物，所述聚醇类化合物为聚乙烯醇-聚乙烯基吡络烷酮共聚物，其中聚乙烯醇与聚乙烯基吡络烷酮的重量比为1：（0.4-0.8）。
2.根据权利要求1所述的口腔粘膜给药系统，其中，所述包合颗粒通过高压乳匀法制备得到，所述高压乳匀法包括：将药物、脂质和乳化剂混合，熔融，将所得熔融混合物高压乳匀机中制成初乳，冷却。
3.根据权利要求2所述的口腔粘膜给药系统，其中，所述熔融的温度为40-90℃；所述高压乳匀机的条件包括：压强为50-150MPa，匀化次数为3-5次。
4.根据权利要求1所述的口腔粘膜给药系统，其中，以所述口腔粘膜给药系统的总重量为基准，所述基体的含量为80-97重量%，所述包合颗粒的含量为3-20重量%；并且，所述药物A占所述包合颗粒的18-32重量%，所述药物A与药物B的总重量占所述口腔粘膜给药系统的1-10重量%。
5.根据权利要求1所述的口腔粘膜给药系统，其中，所述口腔粘膜给药系统还包括选自促渗剂、黏附剂、黏合剂、pH调节剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、填充剂、矫味剂和着色剂中的一种或多种。
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