KR20110082142A - 비정질 로티고틴 경피 시스템 - Google Patents

비정질 로티고틴 경피 시스템 Download PDF

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KR20110082142A
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지안쉥 탕
조셉 엠. 드베리치
케네스 제이. 2. 밀러
러셀 디. 베스티
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밀란 테크놀로지즈 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 지지층, 그 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 이형 라이너를 포함하는 경피 전달 기구에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 양으로 함유하는 접착제 매트릭스를 제조하는 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 그 제조, 저장, 운송 및 취급 과정 중에 준-안정성 비정질 약물 경피 시스템을 복구시키는 방법에 관한 것이다.

Description

비정질 로티고틴 경피 시스템{AMORPHOUS ROTIGOTINE TRANSDERMAL SYSTEM}
관련 출원에 대한 참조
본원은 2008, 10, 16자로 출원된 미국 가출원 제 61/195,319 호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 문헌의 개시는 본원에 참조로 통합된다.
본 발명은 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
피부를 통한 약물 전달은 많은 이점을 제공한다. 우선, 투여 약물의 편안하고, 편리하고, 비외과적인 방식이다. 또한, 이러한 전달 수단은 연속 치료 및 혈액 내 약물 농도에 대하여 더 높은 정도의 조절을 제공한다.
미국 특허 제 5,164,190 호는 확산 메커니즘을 통한 소수성 약물의 경피 투여를 개시하며, 여기서 약물은 담체 내에 포화 농도의 20% 내지 80% 농도로 용해된다. 그러나, 상기 특허는 약물이 과포화되어 있으며 약물의 과포화된 부분이 접착제 매트릭스 내 비정질 약물로 존재하는 비정질 경피 약물 전달 시스템에 대해서 시사하고 있지 않다.
미국 특허 제 4,409,206 호는 그 안에 내포된 비정질 활성 약학적 성분을 가지는 폴리아크릴레이트 필름 형태의 제제를 개시한다. 그러나, 상기 특허는 접착제 매트릭스 내에 과포화된 농도의 비정질 약물을 함유하는 경피 전달 기구 또는 시스템을 개시하고 있지 않다.
미국 특허 공보 제 2005/0064022 호는 비정질 테라조신을 포함하는 기구를 기재하고 있다. 보다 구체적으로, 상기 공보는 비정질 지지층(backing layer), 압력-민감성 접착제 저장층 및/또는 매트릭스층, 및 임의로 제거가능한 보호층을 포함하는 테라조신을 피부에 투여하기 위한 경피 치료 시스템을 개시한다.
미국 특허 공보 제 2005/0175678 A1 호는 로티고틴의 경피 투여에 적합한 폴리머 매트릭스 및 그의 제조방법에 관하 것이다. 상기 폴리머 매트릭스는 상기 매트릭스 폴리머 내에 용해되지 않은 로티고틴 일부가 비정질 입자로서 상기 매트릭스 내에 분산되도록 과포화된 양의 로티고틴을 함유한다. 상기 공보는 나아가 상기 매트릭스가 보호층, 지지층, 추가적인 폴리머층, 및/또는 로티고틴의 방출을 조절하는 막과 같은 성분을 가질 수 있는 로티고틴의 경피 투여를 위한 시스템의 성분일 수 있음을 개시한다.
미국 특허 공보 제 6,902,741 호는 친수성 비-가교결합 폴리머 내 성별 호르몬 내포물을 함유하는, 성별 호르몬 함유 접착제 매트릭스를 포함하는 경피 시스템에 관한 것이다. 상기 내포물 내에 함유되는 활성 물질은 바람직하게 상기 활성 물질의 50 중량% 보다 많은 정도로 비정질이다. 상기 활성 물질-함유 라미네이트는 상기 활성 물질 내포물이 상기 접착제 매트릭스 내에 용해 또는 분산된 형태로 함유되는 것을 특징으로 한다.
약물이 과포화되는 경피 시스템의 다양한 제조 방법이 공지되어 있다. 미국 특허 제 4,409,206 호, 제 4,490,322 호, 제 4,797,284 호, 제 4,880,633 호, 제 5,352,457 호, 제 5,869,089 호, 제 5,906,830 호, 제 6,153,216 호, 제 6,156,335 호, 및 제 6,623,763 호는 경피 시스템의 제조 방법을 기재한다. 미국특허 제　4,490,332 호는 용매 내에 약학적 동결 건조된 라텍스 폴리아크릴레이트 코폴리머 용액을 형성함으로써 장기 경피 투여를 위한 폴리아크릴레이트 필름을 제조하는 방법을 개시한다. 미국 특허 제 5,906,830 호는 비용해된 약물과 저장 매트릭스 물질의 혼합물을 소정의 온도로 가열한 후 냉각시키는 단계를 포함하는 과포화된 경피 시스템의 제조 방법을 개시한다. 그러나, 상기 문헌들은 활성 제제를 비정질 형태로 함유하는 안정한 경피 기구의 제조 방법을 개시하지 못하고 있다.
결론적으로, 과포화 용액을 포함하는 약물 전달 기구의 한가지 문제점은 결정화 과정으로 인한 불충분한 저장 안정성이다. 이와 같은 결정화 과정은 용해되는 약물의 양의 감소 및 결정 상태로 존재하는 약물의 양의 증가를 초래하여, 과포화 기구의 효율성을 감소시킨다. 경피 전달 기구 내에 결정화 과정을 방지하고 치료적으로 원하는 용량을 연속적으로 투여할 수 있도록 하기 위하여, 결정화 억제제가 전달 기구에 대개 첨가된다. 미국특허 제 6,465,005 호, 제 5,676,968 호, 제 6,440,454 호, 및 제　6,537,576 호는 이와 같은 결정화 억제제를 이용하는 방법을 기재한다. 그러나, 비-접착성 결정화 억제제의 첨가는 그 접착성을 감소시킴으로써 또는 그 시스템을 더 연성이 되게 함으로써 접착제의 접착 특성을 변경시킨다. 이와 같이, 종래 기술은 접착제 매트릭스 내 비정질 약물 전달 기구를 안정화하는 방법을 시사하고 있지 못하다. 또한, 종래 기술은 접착제 내 비정질 약물 전달 기구를 복구시키는 방법을 시사하고 있지 못하다.
일반적으로, 본 발명은 지지층, 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태로 존재하는 과포화 농도의 적어도 하나의 활성 제제를 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 이형 라이너를 포함하는 경피 전달 기구 (또는 "패치")에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명에 따라, 지지층(backing layer), 이형 라이너, 및 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층을 포함하고, 상기 이형 라이너 또는 지지층 중 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 로티고틴은 상기 접착제 매트릭스의 약 0.1 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 로티고틴의 농도는 상기 접착제 매트릭스 내 상기 활성 제제의 용해도보다 약 0.1% 내지 약 10000% 많다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층 및 상기 이형 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정핵 또는 결정 시딩 입자를 함유하지 않는다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 폴리에스테르이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 적어도 약 0.01mm 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.01mm 내지 약 10mm 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.05mm 내지 약 5mm 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.1mm 내지 약 3mm 크다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층보다 크다. 상기 보호 이형 라이너 외에, 운송(shipping) 파우치가 상기 기구를 보호하기 위한 추가적인 수단으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 매트릭스층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴산 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 접착제 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 물질은 상기 접착제 매트릭스층의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 점착 부여제를 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 응집 증진제를 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 플럭스 증진제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기구는 약물 방출 조절막 층 및/또는 저장층을 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 약물 방출 조절막 층 및/또는 상기 저장층 중 적어도 하나가 상기 로티고틴을 함유한다. 물론, 상기 층들 중 하나는 상기 지지층, 저장층, 또는 접착제 매트릭스층(들)과 동일 크기이거나 더 클 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기구는 상기 지지층과 소통하는 오버레이 필름을 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 약 0.01mm 내지 약 20mm 크다.
본 발명에 따라, 오버레이 필름, 상기 오버레이 필름에 인접하는 지지층, 상기 지지층에 인접하며 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 상기 접착제 매트릭스층에 인접하는 이형 라이너를 포함하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 적어도 0.01mm 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 약 0.01mm 내지 약 20mm 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층의 적어도 한 모서리를 덮는다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름, 플루오로실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 플루오로실리콘 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리우레탄 필름, 플루오로폴리머 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 및 플루오로폴리머 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층 및 상기 이형 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정핵 또는 결정 시딩 입자를 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 로티고틴은 상기 접착제 매트릭스의 약 0.1 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층과 동일 크기이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 이형 라이너는 상기 매트릭스층보다 크다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 매트릭스층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴산 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 접착제 물질을 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 접착제 물질은 상기 접착제 매트릭스층의 약 50 내지 약 99 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기구는 약물 방출 조절막 층 및/또는 저장층을 추가로 포함한다.
본 발명에 따라, 폴리에스테르 지지층, 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너, 및 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층을 포함하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 폴리에스테르 지지층 또는 상기 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 매트릭스층보다 크다. 일부 구현예에서는, 둘 다 더 크다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기구는 상기 폴리에스테르 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 폴리에스테르 지지층보다 크다.
본 발명에 따라, 오버레이 필름, 상기 오버레이 필름에 인접하는 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층, 상기 지지층에 인접하고 그 접착제 매트릭스 안에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 상기 접착제 매트릭스층에 인접하는 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너를 포함하고, 상기 오버레이 필름, 지지층, 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 접착제 매트릭스층보다 크다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층보다 크다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름, 지지층, 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 적어도 하나의 치수에서 상기 접착제 매트릭스층보다 크다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따라, 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층, 및 상기 지지층에 인접하고 그 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층을 포함하고, 상기 지지층이 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 기구는 상기 접착제 매트릭스층에 인접하며 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 기구는 사용 전에 보호 포장 내에 저장, 이송 또는 보호된다. 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 보호 포장은 종이, 폴리머 필름, 금속 호일 또는 이들의 조합으로 이루어지는 파우치이다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 기구는 상기 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 오버레이 필름은 상기 지지층 또는 상기 접착제 매트릭스층 중 적어도 하나보다 크다.
본 발명에 따라, 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층, 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너, 및 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층을 포함하는 경피 전달 기구로서, 상기 지지층 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 크고, 상기 경피 전달 기구는 상기 로티고틴의 융접 이상의 온도에서 경화되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구가 발견되었다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경화는 상기 로티고틴의 융점보다 약 20℃ 높은 온도에서 수행된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경화는 약 1초 내지 약 10분의 지속 기간 동안 수행된다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지속 기간은 약 3초 내지 약 5분의 범위이다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 기구는 상기 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 오버레이 필름은 상기 접착제 매트릭스층보다 크다.
본 발명에 따라, a) 접착제 매트릭스 용액 내에 과포화 농도로 로티고틴을 제공하도록 하는 양으로, 로티고틴 및 접착제 폴리머를 용매 내에 용해시키는 단계, b) 상기 접착제 매트릭스 용액 내에 과포화된 로티고틴을 이형 라이너 및 지지층 중 하나에 주조하는 단계, c) 상기 활성 제제의 융점 이하 또는 이상의 온도에서 상기 용매를 제거하여, 로티고틴이 과포화 농도로 존재하는 건조 접착제 매트릭스를 형성하는 단계, 및 d) 상기 이형 라이너 및 지지 필름 중 다른 하나를 상기 건조 접착제 매트릭스 내 과포화된 로티고틴에 라미네이트하여, 상기 건조 접착제 매트릭스 내 과포화된 로티고틴이 상기 이형 라이너와 상기 지지층 사이에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, 과포화 및 비정질 형태로 존재하는 로티고틴을 포함하는 접착제 매트릭스의 제조 방법이 발견되었다.
본 발명에 따라, a) 활성 제제를 과포화 농도로 접착제 매트릭스와 혼합하는 단계, b) 상기 접착제 매트릭스 내 과포화 농도의 활성 제제를 상기 활성 제제가 상기 접착제 매트릭스 내에서 완전히 용해되고 균일하게 분산되도록 하는 온도로 가열하여 핫 멜트를 형성하는 단계, c) 소정의 온도에서, 상기 핫 멜트를 이형 라이너 및 지지층 중 하나에 주조하는 단계, 및 d) 상기 이형 라이너 및 지지층 중 다른 하나를 상기 핫 멜트에 라미네이트하여, 상기 핫 멜트가 상기 이형 라이너와 상기 지지층 사이에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, 과포화되고 비정질 형태로 존재하는 적어도 하나의 활성 제제를 함유하는 접착제 매트릭스의 제조 방법이 발견되었다. 여기서, 상기 활성 제제는 로티고틴이다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 경피 전달 기구를 경화시키는 단계를 포함하는, 지지층, 그 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 과포화 농도의 로티고틴을 가지는 접착제 매트릭스층, 및 이형 라이너를 포함하는 경피 약물 전달 기구의 유리한 내부 접착제 매트릭스 환경을 복구시키는 방법이 발견되었다. 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 열 경화는 상기 경피 전달 기구를 로티고틴이 완전히 용해되는 온도 또는 로티고틴의 융점보다 약 20℃ 높은 온도로 가열하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따라, 상기 경화는 상기 기구에 오븐 적외선을 가하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 경화는 약 1 초 내지 약 10 분, 바람직하게 약 3 초 내지 약 5 분, 가장 바람직하게 약 5 초 내지 약 60 초의 지속 기간 동안 수행된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 경피 전달 기구를 파우치 내에 포장하는 단계를 포함하는, 지지층, 그 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 이형 라이너를 포함하는 경피 전달 기구의 저장 및 보호 방법이 제공된다. 상기 파우치는 상기 이형 라이너와 동일 크기이거나 그보다 클 수 있다. 상기 파우치는 종이, 폴리머 필름(들), 금속 호일(들), 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다.
출원인은 예기치 않게, 접착제 내 비정질 약물이 포화 용액 내에 결정 형태의 로티고틴을 (단독으로 또는 기타 활성 제제와 함께) 함유하는 경피 전달 기구에 비하여 더 높은 피부 전달(flux)을 제공함을 발견하였다. 나아가, 출원인은 전형적으로 안정화하기 매우 어려운 비정질 형태의 로티고틴을 포함하는 경피 전달 기구의 형성 방법을 발견하였다.
상세한 설명
일반적으로, 본 발명은 지지층, 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태로 존재하는 과포화 농도의 적어도 하나의 활성 제제를 포함하는 접착제 매트릭스층, 및 이형 라이너를 포함하는 경피 전달 기구 (또는 "패치")에 관한 것이다.
본원에 사용되는 용어 "경피"는 피부 또는 점막 조직 내로 및 이를 통하는 통과에 의한 약물의 전달을 의미한다. 따라서, 용어 "경피" 및 "경점막"은 달리 기재하지 않는 한 상호 교환가능하게 사용된다. 마찬가지로, 용어 "피부", "진피", "표피", "점막" 등 또한 달리 기재하지 않는 한 상호 교환가능하게 사용될 것이다.
상기 지지층은 약물 전달의 의도되는 방향으로부터 벗어나는 활성 약물의 이동에 대한 장벽을 제공하는 유연성 기판이다. 이러한 목적을 충족시키는 임의의 주지된 지지층이 본 발명에서 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 지지층은 실질적으로 결정화를 촉진시키지 않으며 결정핵을 함유하지 않는 물질로 이루어진다. 이러한 지지층은 결정 형성을 방지함으로써 접착제 매트릭스 내 비정질 약물의 보존을 보조한다.
상기 지지층을 이루는 물질의 예는 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리에스테르/에틸렌-비닐 아세테이트, 금속화 폴리에스테르 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드, 알루미늄 호일과 같은 금속 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 또는 이의 혼합물 또는 코폴리머를 포함한다.
상기 지지층을 위한 기타 물질들은 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, Mylan Technologies, Inc.로부터 입수가능한 Mediflex® 1200, Mylan Technologies, Inc.로부터 입수가능한 Mediflex® 1201, Mylan Technologies, Inc.로부터 입수가능한 Mediflex® 1502, Dupont으로부터 입수가능한 Dupont 폴리에스테르 타입 S, The Dow Chemical Company로부터 입수가능한 Dow BLF® 2050, 3M으로부터 입수가능한 3MTM Scotchpak® 1109, 3M으로부터 입수가능한 3MTM Scotchpak® 9723, 3M으로부터 입수가능한 3MTM Scotchpak® 9733, 3M으로부터 입수가능한 3MTM Scotchpak® 9735, 3 및 3M으로부터 입수가능한 3MTM Scotchpak® 9730을 포함한다.
실리콘 층으로 코팅된 Mediflex® 1000, 실리콘 층으로 코팅된 3M Cotran® 9722, 및 실리콘 층으로 코팅된 3M Cotran® 9720과 같은 실리콘 코팅 폴리에틸렌 지지체(backings)는 접착 매트릭스 내에 비정질 형태의 약물을 보존한다. 유사하게, 실리콘 층으로 코팅된 Mediflex® 1200과 같은 실리콘 코팅 폴리에스테르 지지체는 접착제 내에 비정질 형태의 약물을 또한 보존한다.
바람직한 구현예에서, 상기 지지층은 집약적으로 "폴리에스테르"로 언급되는, 폴리에스테르, 폴리에스테르 유도체, 폴리에스테르계 코폴리머, 또는 폴리에스테르 블렌드로 이루어진다.
일부 구현예에서, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층과 동일 크기이고/이거나 상기 이형 라이너와 동일 크기일 수 있다.
다른 구현예에서, 상기 지지층은 접착층과 비교하여 오버사이즈일 수 있다; 즉, 상기 지지층은 상기 접착층보다 클 수 있다.
또 다른 구현예에서, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.01mm 내지 적어도 약 10mm 큰 범위일 수 있다. 추가적인 구현예에서, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.05mm 내지 약 5mm 큰 범위일 수 있다. 또 추가적인 구현예에서, 상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 약 0.1mm 내지 약 3mm 큰 범위일 수 있다.
특정 이론에 구애받고자 함이 없이, 오버사이즈 지지층의 사용은 상기 접착제 매트릭스가 취급 및/또는 운송 과정 중에 변형 또는 이완되는 것이 방지되도록 보조한다. 과연, 오버사이즈 지지층은 특히 상기 기구가 장기간 저장되는 경우 또는 온도 변화 또는 기타 환경적 스트레스에 노출되는 경우 결정 성장의 방지를 보조할 수 있다.
상기 지지층에 인접하여, 접착제 물질 내에 용해 및/또는 분산되는 적어도 하나의 활성 제제를 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층이 있다.
상기 "접착제 물질" 또는 "접착제 매트릭스" (상호 교환가능하게 사용됨)는 당업계에 공지된 임의의 생체에 적합한 폴리머 또는 폴리머 물질일 수 있다. 상기 접착제 매트릭스 물질은 실리콘, 천연 및 합성 고무, 폴리이소부틸렌 (PIB), 네오프렌, 폴리부타디엔, 폴리이소프렌, 폴리실록산, 가교결합 및 비가교결합 아크릴 코폴리머를 포함하는 아크릴 접착제, 비닐 아세테이트 접착제, 폴리아크릴레이트, 에틸렌비닐 아세테이트 코폴리머, 스티렌-이소프렌 코폴리머, 폴리우레탄, 가소화 중량 폴리에테르 블록 아미드 코폴리머, 가소화 스티렌-고무 블록 코폴리머, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
상기 접착제 매트릭스 물질은 또한 National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, N.J., USA에 의하여 상표 Duro-Tak 80-1194, 80-1196,80-1197,2287,2516 2852, 387-2051, 387-2052, 387-2054, 387-2287, 387-2353, 387-2510, 387-2516, 387-2620, 387-2825, 387-2070, 87-2074, 87-2097, 87-2100, 87-2154, 87-2194, 87-2196, 87-2852 및 87-2979 하에 시판되는 아크릴 접착제 및 폴리아크릴레이트 접착제로부터 선택될 수 있다. 기타 적합한 아크릴 접착제는 Monsanto, St Louis, Mo. USA에 의하여 상표 Gelva--Multipolymer Solution GMS 737, 788, 263, 1151, 1159, 1430, 1753, 2450, 2465, 2480, 2495, 2497 및 2539 하에 시판되는 것들을 포함한다.
압력 민감성 실리콘 함유 접착제는 Dow Corning으로부터 상표 BIO-PSA® 7-4101, 7-4201, 7-4301, 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4103, 7-4203, 및 7-4303 하에 입수가능하며, 접착제 매트릭스 물질로서 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스 물질은 일반적으로 상기 접착제 매트릭스층 내에 상기 접착제 매트릭스층의 약 50 내지 99 중량%의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스 물질은 상기 접착제 매트릭스층의 약 60 내지 약 90 중량%의 양으로 상기 접착제 매트릭스층 내에 존재한다.
상기 활성 제제는 상기 접착제 매트릭스 내에 용해 또는 분산되며, 실질적으로 비정질 형태로 존재한다. 본원에 사용되는 용어 "활성 제제", "약학적 활성 성분",, "API", 또는 "약물" (상호 교환가능하게 사용됨)은 기구의 착용자에 치료적, 예방적 및/또는 생리적 효과를 가지는 생물학적 활성 화합물 또는 화합물들의 혼합물인 경피 전달 기구의 주요 약학적 활성 성분을 기재하기 위하여 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "실질적으로"는 당업자라면 달성되는 이점 또는 원하는 조건 또는 특성이 충족되는 것으로 이해할 정도의 기준을 충족시킴을 의미한다. 일부 구현예에서, 적어도 40%의 활성 제제가 비정질 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 적어도 50%의 활성 제제가 비정질 형태로 존재한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 60%의 활성 제제가 비정질 형태로 존재한다. 추가적인 구현예에서, 적어도 75%의 활성 제제가 비정질 형태로 존재한다.
상기 활성 제제는 경피 전달 기구 내에 비정질 형태로 제공될 수 있는 임의의 약학적 활성 성분일 수 있다. 상기 활성 제제는 APIs 각각이 실질적으로 비정질 형태로 존재한다는 가정 하에 APIs의 혼합물일 수 있다.
활성 제제의 비제한적 예는 항염증성 물질, 오피오이드 수용체 길항제, 항콜린제, 관상동맥 확장제, 뇌혈관 확장제, 말초혈관 확장제, α-아드레날린성 차단제, 항감염약, 항정신약, 항조제, 흥분제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 위장 진정제, 항협심증약, 혈관확장제, 항부정맥약, 항고혈압약, 혈관수축제, 편두통 치료 약물, 항응혈제 및 항혈전약, 진통제, 해열제, 최면제, 진정제, 구토 방지제, 멀미약, 항경련제, 근신경계 약물, 혈당강하제, 갑상선 및 항갑상선 제제, 이뇨제, 진경제, 구토 방지제, 자궁 이완제, 비만증 치료약, 단백동화약, 조혈약, 천신약, 기관지 확장제, 거담제, 점액 용해제, 요산혈증약, 마약 (narcotics), 항우울제, 알콜 남용 또는 의존성 치료제 등을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 상기 활성 제제는 로티고틴이다. 본원에 사용되는 용어 "로티고틴"은 로티고틴, 그 염, 그 용매화물, 그 수화물, 및 관련 화합물, 유도체 또는 유사체를 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 활성 제제는 자유 염기 형태의 로티고틴이다. 일부 구현예에서, 상기 로티고틴은 다른 API가 실질적으로 비정질 형태라는 가정하에, 다른 API와 혼합된다.
일부 구현예에서, 상기 활성 제제는 상기 접착제 매트릭스층의 약 0.1 내지 약 50 중량%의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 상기 활성 제제는 상기 접착제 매트릭스층의 약 1 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.
상기 활성 제제는 상기 접착제 매트릭스 내에 과포화 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착제 매트릭스 내에 상기활성 제제의 용해도보다 약 0.1% 내지 10000% 이상이다. 다른 구현예에서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착제 매트릭스 내에 상기활성 제제의 용해도보다 약 5% 내지 5000% 이상이다. 또 다른 구현예에서, 상기 활성 제제의 농도는 상기 접착제 매트릭스 내에 상기활성 제제의 용해도보다 약 10% 내지 1000% 이상이다.
다른 구현예에서, 상기 기구 내에 비정질 형태로 존재하는 활성 제제의 양은 일반적으로 상기 활성 제제의 총 양의 약 1 내지 약 100 중량%, 바람직하게 약 20 내지 약 80 중량%, 및 가장 바람직하게 약 40 내지 약 60 중량% 범위의 양이다.
상기 접착제 매트릭스층은 점착 부여제, 응집 증진제, 투과 증진제, 결정성장 억제제, 가소화제, 항산화제, 플럭스 증진제, 침투 증진제, 및/또는 기타 약학적으로 허용가능한 첨가제 또는 부형제로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 일반적으로 상기 접착제 매트릭스층의 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게 약 2 내지 약 25 중량%의 양으로 상기 조성물 내에 존재한다.
일부 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 점착 부여제를 함유한다. 본원에 사용되는 용어 "점착 부여제"는 접착제에 첨가되어 그 점착성을 증가시키는 PIB 이외의 물질을 의미한다. 점착 부여제가 포함되는 경우, 이는 일반적으로 상기 접착제 매트릭스층의 약 1 내지 약 50 중량%, 바람직하게 약 5 내지 약 40 중량%의 양으로 존재한다. 점착 부여제는 일반적으로 천연 발생 수지, 로진 물질, 또는 합성 폴리머 물질로 이루어진다. 점착 부여제의 예는 로진, 폴리테르펜, 폴리부텐 또는 폴리실록산의 수소화 또는 부분적으로 수소화된 글리세를 에스테르를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 응집 증진제를 함유한다. 상기 접착제 매트릭스 내로 응집 증진제의 첨가는 상기 접착제 매트릭스의 저장 탄성 계수를 증가시킨다. 응집 증진제는 일반적으로 상기 접착제 매트릭스층의 약 0.1 내지 약 25 중량%, 바람직하게 약 1 내지 약 15 중량%의 양으로 존재한다. 응집 증진제의 예는 콜로이드 이산화 실리콘, 산화 아연, 점토, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐피롤리돈-코-비닐아세테이트, Eudragit® 코폴리머 (Evonik Industries AG, Rellinghauser Strabe 1-11, 45128 Essen, Germany로부터 입수가능), 에틸 셀룰로오스 또는 크로스포비돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 플럭스 증진제를 약물 배합물의 일부로서 함유한다. 본원에 사용되는 용어 "플럭스 증진제"는 약물의 피부를 통한 혈류에의 침투성 증가를 보조하는 화합물을 의미한다. 플럭스 증진제가 포함되는 경우, 이는 일반적으로 상기 접착제 매트릭스층의 약 0.1 내지 약 40 중량%, 바람직하게 약 1 내지 약 20 중량%의 양으로 존재한다.
적합한 플럭스 증진제는 디메틸술폭하이드 (DMSO), 디메틸 포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 데실메틸술폭사이드, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트 (PEGML), 프로필렌글리콜 (PG), 프로필렌글리콜 모노라우레이트 (PGML), 부틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필 미리스테이트, 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 모노라우레이트 (GML), 프로필렌글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌글리콜 모노에스테르, 메틸 라우레이트 (ML), 라우릴 아세테이트 (LL), 이소프로필 미리스테이트 (IPM), 멘톤과 같은 테르펜, C2-C6 디올, 특히 1,2-부탄디올, 레시틴, 1-치환 아자시클로헵탄-2-온, 1-n-도데실시클라자시클로헵탄-2-올, C2 내지 C18 알콜, 트리아세틴 등을 포함한다. 미국 특허 제 No.　5,229,130 호에 기재된 바와 같은 식물성유 침투 증진제 또한 사용가능하다. 이러한 오일은 홍화유, 면실유 및 옥수수유를 포함한다.
상기 접착제 매트릭스층에 인접하여, 임의로 이형 라이너가 있다. 당업계에 잘 알려진 이형 라이너를 본 발명에 사용할 수 있다. 상기 이형 라이너를 이루는 물질의 예는 폴리에틸렌 테레프탈레이트/실리콘 (즉, 폴리디메틸 실록산) (PET/SI), 폴리에틸렌 테레프탈레이트/실리콘으로 코팅된 알루미늄 처리 폴리에스테르 (즉, 폴리디메틸 실록산) (PET/MET/SI), 실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이너, 플루오로실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이너, 또는 실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 또는 폴리우레탄 라이너를 포함한다.
바람직하게, 상기 이형 라이너는 실질적으로 결정화를 촉진하지 않으며 결정핵을 함유하지 않는 물질로 이루어진다. 이와 같은 이형 라이너는 접착 매트릭스 내 비정질 약물의 보존을 보조한다. 구체적인 이형 라이너는 Medirelease® 2249, Medirelease® 2226, Medirelease® 2500, 3MTM Scotchpak® 1020, 3MTM Scotchpack® 1022, 3MTM Scotchpak® 9741, 3MTM Scotchpak® 9742, 3MTM Scotchpak® 9744, CPFilms Inc. Clearsil® UV5A, CPFilms Inc., Clearsil® UV510, CPFilms Inc. Sil® UV5A 및 CPFilms Inc. Sil® UV510를 포함한다.
일부 구현예에서, 상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층과 동일 크기이고/이거나 상기 지지층과 동일 크기일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층보다 크고/크거나 상기 지지층보다 클 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 이형 라이너는 원형 지지층 또는 원형 접착제 매트릭스층의 직경보다 약 0.1mm 내지 적어도 약 20mm, 바람직하게 약 0.5mm 내지 약 10mm, 가장 바람직하게 약 1mm 내지 약 5mm 클 수 있다. 상기 이형 라이너는 또한 직사각형 또는 정사각형 지지층 또는 접착제 매트릭스층의 각 변보다 약 0.1mm 내지 적어도 약 20mm, 바람직하게 약 0.5mm 내지 약 10mm, 가장 바람직하게 약 1mm 내지 약 5mm 클 수 있다.
또한, 상기 이형 라이너는 본원에 논의되는 오버레이 또는 저장 라이너층과 동일 크기이거나 그보다 클 수 있다.
오버사이즈 이형 라이너의 사용은 상기 접착제 매트릭스가 취급 및 운송 과정 중에 변형 또는 이완됨을 방지하는 것을 보조한다. 이와 같은 오버사이즈 이형 라이너는 특히 경피 전달 기구가 장기간 동안 저장되는 경우, 온도 변화에 노출되는 경우, 또는 운송 및/또는 이동 스트레스에 노출되는 경우, 결정 성장의 방지를 보조할 수 있다. 예를 들어, 접착제 매트릭스를 지지층 및 상기 접착제 매트릭스와 동일 크기인 이형 라이너 사이에 라미네이트하는 경우, 열 경화와 함께, 결정 성장이 패치 가장자리로부터 시작하여 중심을 향하여 진행되는 것이 관측된다. 그러나, 동일한 접착제 매트릭스를 지지층과 오버사이즈 이형 라이너 사이에 라미네이트하는 경우, 열 경화와 함께, 상기 패치를 2 개월 동안 저장하거나, 10 사이클의 동결 및 해동 안정성 시험하거나, 또는 반복적으로 현미경 관측한 후에도, 결정 성장이 관측되지 않는다.
일부 구현예에서, 이형 라이너가 사용되지 않으며, 결정 성장이 본원에 논의되는 바와 같은 보호 운송 파우치의 사용을 통하여 방지된다.
일 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 오버사이즈 이형 라이너와 오버사이즈 지지층 사이에 라미네이트된다. 다른 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 오버사이즈 이형 라이너와, 상기 접착층과 동일 크기의 지지층 사이에 라미네이트된다. 또 다른 구현예에서, 상기 접착제 매트릭스층은 오버사이즈 이형 라이너와, 그 위에 오버레이 필름을 가지는 상기 접착층과 동일 크기의 지지층 사이에 라미네이트된다. 오버레이 필름이 이용되는 경우, 상기 오버레이는 상기 이형 라이너와 동일하거나 다른 물질일 수 있다. 일반적으로, 상기 오버레이 필름은 접착제의 상온 유동(cold flow)을 방지하기 위하여 사용된다; 즉, 접착제 물질이 파우치 물질로 유동하고 접촉하는 것을 방지한다. 또한, 상기 오버레이는 상기 접착제 가장자리가 상기 파우치 물질과 접촉하는 것을 보호할 수 있는 것으로 믿어진다.
상기 오버레이는 전형적으로 상기 오버사이즈 이형 라이너와 동일한 크기이나, 상기 지지층보다 크기가 클 수 있다. 상기 오버레이층은 원형 지지층의 직경 또는 직사각형 또는 정사각형 지지층의 각 치수 보다 약 0.01mm 내지 적어도 약 20mm 클 수 있다. 또한, 상기 오버레이는 전형적으로 상기 지지층의 가장자리를 덮는다. 오버레이 필름의 에는 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름, 플루오로폴리머 코팅된 폴리에스테르 필름, 플루오로폴리머 코팅된 폴리프로필렌 필름, 실리콘 코팅된 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅된 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅된 폴리프로필렌 필름, 이축 연신 폴리프로필렌 필름, 및 실리콘 코팅된 이축 연신 폴리프로필렌 필름을 포함한다. 오버레이 필름의 구체적인 예는 3MTM Scotchpak® 1020, 1022, 9741, 9742, 및 9744 (모두 3M, 3M Corporate Headquarters, 3M Center, St.　Paul, MN 55144-1000로부터 입수가능); CPFilms ClearSIL UV5A (CPFilms Inc., PO Box 5068, Martinsville, VA 24115 USA로부터 입수가능); 및 Medirelease® 249 및 Medirelease® 2226 (Mylan Technologies Inc., 110 Lake Street, St. Albans, VT 05478로부터 입수가능)을 포함한다.
상기 경피 전달 기구는 상기 이형 라이너 아래에 언더레이층을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 언더레이층은 길게 트여진 이형 라이너의 후면 상에 노출된 접착제를 보호함으로써 활성 제제를 함유하는 접착제 물질이 파우치 물질과 접촉하는 것을 방지하기 위하여 사용된다.
일부 구현예에서, 상기 경피 전달 기구는 언더레이층 및 오버레이층 모두를 포함한다. 일부 구현에에서, 상기 경피 전달 기구는 오버레이층 없이 언더레이층을 포함한다.
상기 언더레이층은 일반적으로 상기 오버레이층과 동일한 물질로 이루어진다. 상기 언더레이층은 상기 이형 라이너와 동일 크기이거나 그보다 클 수 있다.
상기 경피 전달 기구는 하나 이상의 부가적인 층을 포함할 수 있다. 이와 같은 층들 중 하나는 저장층이다. 바람직하게, 상기 저장층은 본원에 기재된 다른 층들과 마찬가지로 결정 시딩 입자를 함유하지 않는 물질로 이루어진다. 당업계에 알려진 임의의 적합한 이형 라이너를 사용할 수 있다. 그 예는 미국 특허 제 6,746,689 호 및 제　7,244,447 호에서 찾을 수 있으며, 상기 문헌의 개시는 본원에 참조로 통합된다. 상기 저장층은 하나 이상의 활성 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
일반적으로, 상기 저장층은 지지 필름과 약물 방출 조절막 층 사이에 배치되는 층이다. 이와 같은 예에서, 상기 저장층은 접착제 매트릭스층 (상기 막 층과 상기 이형 라이너 사이에 위치함) 내에 존재하는 활성 제제의 양보다 많은 상당량의 활성 제제를 함유한다. 상기 활성 제제(들)는 접착제 매트릭스 내에서 또는 저장층 내 겔 내에서 비정질 형태일 수 있다. 상기 피부 접촉층은 활성 제제를 함유하지 않거나 실질적으로 비정질 형태인 적어도 하나의 활성 제제를 포함할 수 있다.
상기 경피 전달 시스템은 또한 당업계에 공지된 약물 방출 조절막 층을 포함할 수 있으며, 이는 API가 상기 기구 밖으로 투과되는 속도를 조절하기 위하여 사용된다. 이와 같은 막 층은 약물 전달 기구 내에 약물 저장층 아래, 전형적으로 바로 근접하여, 및 일반적으로 상기 약물 저장소 자체와 상기 기구를 피부에 부착시키는 접착제 매트릭스층 사이에 존재할 수 있다.
속도 조절막 층을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 대표적인 물질은 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 에틸렌-에타크릴레이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 메틸아세테이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 에틸아세테이트 코폴리머, 에틸렌-비닐 프로필아세테이트 코폴리머, 폴리이소프렌, 폴리아크릴로니트릴, 에틸렌-프로필렌 코폴리머, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머 등을 포함한다. 다른 속도 조절막은 미국 특허 제 7,244,447 호에 개시되어 있으며, 상기 문헌의 개시는 본원에 참조로 통합된다. 바람직하게, 상기 약물 방출 조절막 층은 결정화를 촉진시키지 않으며 결정핵을 함유하지 않는 물질로 이루어진다.
상기 약물 방출 조절막 층은 하나 이상의 활성 제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다.
상기 경피 전달 장치 단위 제형은 경피 처리에 적용될 때까지 저장 및 보호를 위하여 종이, 폴리머 필름 및/또는 금속 호일 파우치와 같은 적절한 포장 내에 있을 수 있다. 상기 포장 또는 파우치는 상기 오버레이 또는 이형 라이너와 하나 또는 모든 치수에 있어서 동일 크기이거나 그보다 클 수 있다. 상기 포장 또는 파우치는 상기 오버레이 및/또는 이형 라이너보다 약 0.1mm 내지 약 20mm, 바람직하게 약 0.2mm 내지 10mm, 가장 바람직하게 약 0.5mm 내지 약 2mm 클 수 있다. 상기 패치와 파우치 사이의 타이트한 핏은 파우치 내부의 패치의 이동을 방지하여 운송 및/또는 취급 과정 중에 패치의 접착 가장자리의 손상을 방지한다.
과포화되고 비정질 형태로 존재하는 적어도 하나의 활성 제제를 함유하는 접착제 매트릭스를 제조하는 두 가지 방법이 제공된다.
첫번째 방법은 하기 단계를 포함한다: 첫번째, 활성 제제 및 접착 폴리머를 용매 시스템 내에 용해하여 접착제 매트릭스 용액 내에 활성 제제를 과포화 농도로 제공하는 단계 (그러나, 일단 상기 용매가 제거되면, 상기 활성 제제는 건조 접착제 매트릭스 내에 과포화 농도로 존재할 것이다); 두번째, 상기 접착제 매트릭스 용액 내에 과포화된 활성 제제를 이형 라이너 또는 지지층 중 적어도 하나에 주조하는 단계; 세번째, 상기 활성 제제의 융점 이하 또는 이상의 온도에서 상기 용매를 상기 접착제 매트릭스 용액으로부터 제거하여 과포화 농도의 접착제 매트릭스 내 비정질 약물을 자발적으로 형성하도록 하는 단계; 및, 네번째, 이형 라이너 또는 지지 필름 중 다른 하나를 상기 접착제 매트릭스 내 과포화된 활성 제제에 라미네이트하여, 상기 접착제 매트릭스 내 과포화된 활성 제제가 상기 이형 라이너와 지지층 사이에 있도록 하는 단계. 여기서, 상기 활성 제제는 로티고틴이다.
상기 첫번째 방법의 일 구현예에서, 상기 이형 라이너 및/또는 지지층은 결정화를 촉진시키지 않으며 결정핵을 함유하지 않는다. 상기 첫번째 방법의 다른 구현예에서, 상기 과포화된 접착제 매트릭스 내 약물은 접착제 매트릭스 내에 액체 또는 고체 입자로서 용해되거나 용해되지 않으나 분산되어 있는 하나 이상의 첨가제 또는 부형제를 함유한다. 상기 방법에 필요한 용매의 양은 상기 약물 및 접착제를 가용화하는데 필요한 용매의 양보다 약 1 내지 약 200% 많다. 상기 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, 자일렌, 및 이의 혼합물을 포함하는 유기 용매로부터 선택될 수 있다. 상기 접착 시스템에 대하여, 상기 접착제 매트릭스 용액 내에 존재하는 용매 유형이 상기 접착제보다 상기 약물에 대하여 낮은 용해도를 가질 경우, 제2 용매를 첨가하여 상기 약물과 접착제 모두를 용해시킬 수 있다. 제1 용매 대 제2 용매의 비는 상기 접착제와 약물이 모두 완전히 용해되어 단일상을 형성할 수 있는 비이다. 상기 접착제와 약물의 단일상 용액을 형성하는데에 요구되는 두 용매 각각의 최적의 비율 및 양은 약물마다 다르며 사용되는 약물의 양과 함께 변화한다.
과포화되며 비정질 형태로 존재하는 적어도 하나의 활성 제제를 함유하는 접착제 매트릭스를 제조하는 두번째 방법은 다음 단계를 포함한다: 상기 활성 제제를 접착제 매트릭스와 과포화 농도로 혼합하는 단계; 상기 접착제 매트릭스를 상기 활성제제가 상기 접착제 멜트 내에 완전히 용해되거나, 상기 접착제 매트릭스 내에 용융되고 미세하게 분산되도록 하는 온도로 가열하여 핫 멜트를 형성하는 단계; 상기 핫 멜트를 이형 라이너 또는 지지층 중 적어도 하나에 주조하는 단계; 및 이형 라이너 또는 지지층 중 다른 하나를 상기 핫 멜트에 라미네이트하여, 상기 핫 멜트가 상기 이형 라이너와 상기 지지층 사이에 있도록 하는단계. 상기 핫 멜트가 주변 온도로 냉각됨에 따라, 상기 접착제 매트릭스 내 비정질 약물이 자발적으로 형성되며, 이에 따라 고체 비정질 약물이 상기 접착제 매트릭스 내에 미세하게 분산된다. 여기서, 상기 활성 제제는 로티고틴이다.
상기 방법의 일 구현예에서, 상기 핫 멜트는 상기 접착제 매트릭스 내에 용해되거나 용해되지 않으나 분산되는 하나 이상의 첨가제 또는 부형제를 함유한다.
상기 방법의 다른 구현예에서, 상기 이형 라이너 및 지지층은 결정화를 촉진시키지 않으며 결정핵을 함유하지 않는다
결정형 약물은 열역학적으로 가장 안정한 형태이다. 따라서, 약물 분자는 가능한 한 낮은 양의 에너지를 이용하여 결정을 형성하도록 하는 구조적으로 정돈된 방식으로 자체 조직화할 것이다. 열역학적으로 유리한 조건하에, 비정질 형태의 약물 또는 덜 유리한 결정형은 결국 가장 안정한 결정형으로 전환될 것이다. 결정화 또는 전환이 일어나는 한가지 방식은 결정 성장 형성을 위한 지지체를 제공하는 접착제 매트릭스 내에 이미 존재하는 약물 결정 또는 다른 고체 입자 (핵)의 존재를 통해서이다. 이러한 과정을 결정 시딩이라 한다. 따라서, 결정 성장 형성을 피하기 위하여, 결정화를 촉진시키지 않으며 결정핵을 함유하지 않는 지지층 및/또는 이형 라이너를 이용한다. 이와 같은 결정화를 촉진시키지 않는 지지층 및/또는 이형 라이너는 접착제 매트릭스 내 비정질 약물 내에서 결정 형서 및 성장을 방지하는 것으로 보여져 왔다. 또한, 패치 내에 오버사이즈 지지층 또는 오버사이즈 이형 라이너의 이용은 비정질 형태의 결정화를 추가로 피할 것이다. 과연, 이와 같은 오버사이즈 이형 라이너 또는 오버사이즈 지지층은 상기 접착제 매트릭스의 가장자리가 취급 및 운송 과정 중에 또는 기구가 장기간 저장되거나 온도 변화에 노출될 때 변형되거나 이완되는 것을 방지하도록 보조한다.
고체 약물은 하나 이상의 결정형 및 비정질 형태로 존재할 수 있다. 구조적으로 정돈된 분자는 결정을 형성한다. 모든 가능한 결정 형태 중에서, 한가지 결정형이 열역학적으로 가장 안정하다. 그러나, 비정질 형태의 약물은 준-안정 상태이며, 이는 열역학적으로 불안정함을 의미한다. 결정형과 달리, 비정질 약물 분자는 무작위로 구조적으로 조직화되어 있다. 열역학적으로 유리한 조건하에, 상기 덜 안정한 결정형 및 비정질 형태는 결국 가장 안정한 결정형으로 전환될 것이다. 결정화가 개시되지 전에 정확하게 얼마 동안 약물이 준안정성 비정질 형태를 유지하는지는 내부 및 외부 환경에 의존한다. 유리한 외부 환경 조건은 저온에서 비정질 약물 제품의 저장, 예를 들어 비정질 형태의 약물을 그 Tg 보다 50℃ 높은 온도 이하의 온도에서 저장, 및 비정질 약물을 함유하는 매트릭스를 방해하지 않는 것을 포함한다. 비정질 형태의 수명을 연장할 수 있는 유리한 내부 조건은 매트릭스 분자와 약물 분자 사이에 소수성 결합 및/또는 수소 결합을 형성함으로써 비정질 약물 분자의 운동을 감소시킬 수 있는 접착제 매트릭스 유형을 포함한다.
결정화가 개시된다면, 결정핵을 용융 또는 재용해시키고 비정질 형태의 약물을 위한 내부 접착제 매트릭스를 복구시키는 것이 바람직하다. 이와 같이, 비정질 형태를 위한 내부 접착제 매트릭스 환경을 복구시키는 방법은 다이-컷 패치를 충분한 시간 동안 특정 온도에서 열 경화시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 상기 열 경화는 활성 제제의 융점 내지 상기 활성 제제의 융점보다 약 20℃ 높은 온도 이하에서 수행된다. 바람직하게, 상기 열 경화는 다이-컷팅 후 및 패키징 후 또는 다이-컷팅 후 패키징 전에 수행된다. 바람직하게, 열 경화는 결정이 형성되기 전 또는 상당량의 결정이 형성되기 전에 수행된다. 열 경화 급원은 오븐 전기 가열 및 적외선을 포함한다.
본 명세서에서 본 발명은 특정 구현예를 참조로 하여 기재되었으나, 이들 구현예는 본 발명의 원리 및 적용에 대한 예시에 불과한 것으로 이해될 것이다. 따라서, 예시적인 구현예에 대하여 수많은 변경이 이루어질 수 있으며, 청구범위에 의하여 정의되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 다른 배치를 고안할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (61)

  1. a) 지지층,
    b) 이형 라이너, 및
    c) 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에, 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층
    을 포함하고,
    상기 이형 라이너 또는 지지층 중 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 로티고틴이 상기 접착제 매트릭스의 0.1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 로티고틴의 농도는 상기 접착제 매트릭스 내 상기 활성 제제의 용해도보다 0.1% 내지 10000% 많은 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 지지층 및 상기 이형 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정핵 또는 결정 시딩 입자를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 지지층은 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 적어도 0.01mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층보다 0.01mm 내지 10mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 0.05mm 내지 5mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 0.1mm 내지 3mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 접착제 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 접착제 물질은 상기 접착제 매트릭스층의 50 내지 99 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 점착 부여제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 응집 증진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층은 하나 이상의 플럭스 증진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  16. 제1항에 있어서,
    약물 방출 조절막 층 및 저장층을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약물 방출 조절막 층 및 상기 저장층 중 적어도 하나가 상기 로티고틴을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 지지층과 소통하는 오버레이 필름을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 0.01mm 내지 20mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  21. 제11항에 있어서,
    상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  22. a) 오버레이 필름,
    b) 상기 오버레이 필름에 인접하는 지지층,
    c) 상기 지지층에 인접하는, 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및
    d) 상기 접착제 매트릭스층에 인접하는 이형 라이너
    를 포함하는 경피 전달 기구.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 적어도 0.01mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층보다 0.01mm 내지 20mm 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  26. 제22항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층의 적어도 한 모서리를 덮는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  27. 제22항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름, 플루오로실리콘 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 플루오로실리콘 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리우레탄 필름, 플루오로폴리머 코팅을 가지는 폴리에스테르 필름, 및 플루오로폴리머 코팅을 가지는 폴리우레탄 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  28. 제22항에 있어서,
    상기 지지층 및 상기 이형 라이너는 실질적으로 결정화를 유도하지 않으며 결정핵 또는 결정 시딩 입자를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  30. 제22항에 있어서,
    상기 로티고틴은 상기 접착제 매트릭스의 0.1 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  31. 제28항에 있어서,
    상기 지지층 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층과 동일 크기인 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  33. 제31항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  34. 제31항에 있어서,
    상기 이형 라이너는 상기 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  35. 제22항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층은 폴리이소부틸렌, 폴리실록산, 아크릴 접착제, 천연 및 합성 고무 접착제, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 접착제 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 접착제 물질은 상기 접착제 매트릭스층의 50 내지 99 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  37. 제22항에 있어서,
    약물 방출 조절막 층 및 저장층을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  38. a) 폴리에스테르 지지층,
    b) 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너, 및
    c) 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에, 접착제 매트릭스 안에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층
    을 포함하는 경피 전달 기구.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 폴리에스테르 지지층 또는 상기 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 폴리에스테르 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 폴리에스테르 지지층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  42. a) 오버레이 필름,
    b) 상기 오버레이 필름에 인접하고 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층,
    c) 상기 지지층에 인접하고, 접착제 매트릭스 안에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층, 및
    d) 상기 접착제 매트릭스층에 인접하고 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너
    를 포함하고,
    상기 오버레이 필름, 지지층, 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 적어도 하나의 치수에서 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 지지층은 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  44. 제42항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  45. 제42항에 있어서,
    상기 이형 라이너는 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  46. 제42항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 폴리에스테르 필름, 폴리우레탄 필름, 플루오로폴리머 코팅 폴리에스테르 필름, 플루오로폴리머 코팅 폴리프로필렌 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리우레탄 필름, 실리콘 코팅 프로필렌 필름, 이축 연신 폴리프로필렌 필름, 및 실리콘 코팅 이축 연신 폴리프로필렌 필름으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  47. 제42항에 있어서,
    상기 지지층은 폴리에스테르 필름, 폴리에틸렌 필름, 금속 필름, 금속화 폴리에스테르 필름, 나일론 필름, 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 금속화된 폴리에스테르에 라미네이트된 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리비닐리덴 플루오라이드 필름, 실리콘 코팅 폴리에스테르 필름, 실리콘 코팅 폴리올레핀 필름, 및 실리콘 코팅 에틸 비닐 아세테이트 필름으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  48. a) 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층, 및
    b) 상기 지지층에 인접하고, 접착제 매트릭스 안에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층
    을 포함하고,
    상기 지지층이 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  49. 제48항에 있어서,
    상기 접착제 매트릭스층에 인접하고 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너를 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  50. 제48항에 있어서,
    상기 기구는 사용 전에 보호 포장 내에 저장, 이송 또는 보호되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 보호 포장은 종이, 폴리머 필름, 금속 호일 또는 이들의 조합으로 이루어지는 파우치인 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  52. 제48항에 있어서,
    상기 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  53. 제52항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 지지층 또는 상기 접착제 매트릭스층 중 적어도 하나보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  54. a) 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 지지층,
    b) 실질적으로 결정화를 유도하지 않는 이형 라이너, 및
    c) 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에, 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층
    을 포함하는 경피 전달 기구로서,
    상기 지지층 또는 이형 라이너 중 적어도 하나가 상기 접착제 매트릭스층보다 크고,
    상기 경피 전달 기구는 상기 로티고틴의 융점 이상의 온도에서 경화되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 경화는 상기 로티고틴의 융점보다 20℃ 높은 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  56. 제54항에 있어서,
    상기 경화는 1초 내지 10분의 지속 기간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 지속 기간은 3초 내지 5분의 범위인 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  58. 제54항에 있어서,
    상기 지지층에 인접하고 상기 접착제 매트릭스층과 마주보는 오버레이 필름을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 오버레이 필름은 상기 접착제 매트릭스층보다 큰 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  60. a) 지지층,
    b) 이형 라이너, 및
    c) 상기 지지층과 상기 이형 라이너 사이에, 접착제 매트릭스 내에 실질적으로 비정질 형태의 로티고틴을 과포화 농도로 포함하는 접착제 매트릭스층
    을 포함하고,
    상기 지지층이 상기 접착제 매트릭스층과 동일 크기인 것을 특징으로 하는 경피 전달 기구.
  61. 제1항, 제22항, 제38항, 제42항, 제54항 및 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 이형 라이너 아래에 언더레이층을 추가로 포함하는 경피 전달 기구.
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