KR20160005024A - 리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달체 - Google Patents

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류제필
와이. 조셉 모
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엔에이엘 파마슈티칼즈 엘티디.
와이. 조셉 모
류제필
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Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 약물-포함하는 매트릭스 층(drug-containing matrix layer)를 포함하는, 패취 형태로, 경피 악물 운반 시스템(transdermal drug delivery system)을 제공한다: (a) 유효성분으로서 리바스티그민(rivastigmine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 접착제(adhesive) 및 흡수 증강제(absorption enhancers)의 선별로서 아크릴레이트-하이드로카본 하이브리드 폴리머(acrylate-hydrocarbon hybrid polymer).

Description

리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달체{TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM CONTAINING RIVASTIGMINE}
본 발명은 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그의 약학 적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피 약물 전달 시스템(transdermal drug delivery system) 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
치매(Dementia)는 정상적인 노화, 기능에서 인지 저하, 및 정신 착란(delirium)의 부재에 의해 설명할 수 없는 인식의 여러 분야에서 결점을 특징으로 하는 임상 증후군이다. 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨병(Parkinson's disease)은 점차 시간이 지남에 따라 악화되는 치매의 형태이다. 이것은 메모리, 사고 및 행동에 영향을 미친다. 뇌에서 신경 전달 물질이라는 화학 물질의 작은 파열이 있는, 시냅스에서 신경 세포 연결 및 소통(communicate)은 세포에서 다른 세포로 정보를 운반한다. 알츠하이머는 상기 과정을 방해하고 시냅스를 파괴하고 신경 세포를 죽이고, 뇌의 통신 네트워크를 손상시킨다.
알츠하이머 병은 아세틸콜린(acetylcholine)을 생산하고 사용하는 세포를 손상 또는 파괴시켜서, 메세지를 운반하는데 가능한 양을 감소시킨다. 콜린스테라제(cholinesterase) 억제제는 아세틸콜린스테라제(acetylcholinesterase)의 활성을 차단하여 아세틸콜린(acetylcholine)의 고장(breakdown)의 늦춘다. 아세틸콜린(acetylcholine) 수준 우지에 의해, 약물은 뇌세포 기능의 손실에 대하여 보상을 도울 수 있다.
현재 약물은 알츠하이머 또는 파킨슨의 증상을 마스크(mask)하는 것을 돕지만, 진행하는 질병을 치료하지 않는다. FDA는 핵심 신경전달물질(neurotransmitter)을 고장나게 하는 질병 활성을 늦추어서 작용하는, 알츠하이머 병 및 파킨슨 병의 증상을 치료하는 하기의 콜린스테라제(cholinesterase) 억제제를 승인하였다: 도네페질(Donepezil(Aricept)), 갈란타민(galantamine) (Nivalin, Razadyne, Razadyne ER, Reminyl, Lycoremine), 리바스티그민(rivastigmine) (Exelon). 도네페질(Donepezil)은 알츠하이머의 모든 단계를 치료하는데 승인된 반면, 리바스티그민(rivastigmine) 및 갈란타민(Galantamine)은 약한 내지 중간 알츠하이머에 대하여 승인되었다.
아세틸콜린 스테라제(acetylcholine sterase) 억제제 중에서, 리바스티그민(rivastigmine)은 1997년 이래로 캡슐(capsule) 및 액체(liquid) 제제로 활용된다. 2006년에 이것은 파킨슨 병과 연관된 약함 내지 중간(mild to moderate) 치매의 치료를 위한 전반적으로 승인된 첫번째 상품이 되었고, 2007년에 리바스티그민(rivastigmine) 경피 패취(transdermal patch)는 치매를 위한 첫번째 패취(patch) 치료가 되었다. 치매의 유형(즉, 알츠하이머 및 파킨슨병 환자)를 가지는 환자에서, 리바스티그민(rivastigmine)은 환자가 독립적 및 긴 시간 동안 "스스로"를 유지하는 것을 하용할 수 있는 의미있는 증상을 보이는 효과를 제공하는 것으로 알려져 왔다. 리바스티그민(rivastigmine)은 아세틸콜린(acetylcholine)의 고장(breaking down)에 관여된 다른 효소의 활성을 차단하여 작용하는 것으로 믿어왔다.
리바스티그민(rivastigmine) 경피 패취(transdermal patch)는 첫번째 층이 알파-토코페롤(alpha-tocopherol)과 같은 항산화제(antioxidant)가 있는 폴리아크릴레이트(polyacrylate) 및 메타크릴레이트 메트릭스(methacrylate matrix)에서 리바스티그민(rivastigmine)을 포함하고, 두번째 층이 실리콘 기반 접착제를 포함하는 경우에, 이중 층 조성물인, 상품명 엑셀론(Exelon)하에서 팔린다. 그러나, 엑셀론(Exelon) 패취(patch)는 현저한 메스꺼움(nausea), 구토(vomiting), 식욕감소 및 중량 손실을 포함하는, 위장 부작용 원인일 수 있다. 다른 부작용은 피부 자극을 포함한다. 알츠하이머 및 파킨슨 병과 같은 약함 내지 중간(mild to moderate) 치매를 위한 치료 동안에 운반되는 약물의 효과적 양을 가지는 경피 악물 운반 시스템을 제작하는 간단하고 효과적 방식을 위해 크게 필요가 있다. 본 발명은 상기 필요성을 설명한다.
도 1은 60℃ 및 40℃에서 표 1에서 발견된 제제 RN-3, RN-4, RN-5, RN-6, RN-7 및 RN-8의 안정성 연구를 나타낸다;
도 2는 엑셀론(Exelon) 패취(patch)와 비교하여 60℃ 및 40℃에서 표 3에서 발견된 제제 RN-11, RN-14 및 RN-17의 안정성을 나타낸다;
도 3은 엑셀론(Exelon) 패취(patch)와 비교하여 60℃ 및 40℃에서 표 4에서 발견된 제제 RN-18, RN-19 및 RN-20의 안정성을 나타낸다;
도 4는 표 6에서 발견된 RN-18와 엑셀론(Exelon) 패취(patch)의 비교의 시험관내(in vitro) 인간 피부 침투율 결과를 나타낸다.
도 5는 제제 RN-18 및 the 엑셀론(Exelon) 패취(patch)의 비교 데이타를 나타낸다; 및
도 6는 RN-18 및 엑셀론(Exelon) 패취(patch)의 비교 화학식 및 안정성 연구를 나타낸다.
본 발명의 요약
본 발명은 리바스티그민(rivastigmine) 또는 자체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피 악물 운반 시스템(transdermal drug delivery system)을 제공한다. 본 발명은 높은 피부 침투율을 제공할 뿐만 아니라 적어도 24 시간 동안 치료적으로 효과적 혈액 농도의 지속적 유지를 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 피부 침투율을 온전하게 유지하는 반면에, 심지어 장시간 저장 동안에, 리바스티그민(rivastigmine)의 재결정을 억제할 수 있는 경피 악물 운반 시스템을 제공한다. 추가적으로, 본 발명은 임의의 산화방지제 및 추가 접착층(adhesive layers)을 요구없이 안정성 및 부착 강도를 유지한다.
따라서, 본 발명은 우수한 안정성으로 24 시간까지 또는 이상 동안 계속적으로 높은 피부 침투율을 가지는 리바스티그민(rivastigmine)-포함하는 경피 악물 운반 시스템을 제공한다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 일측면에서, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제(아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer adhesive)를 포함하는 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer)을 포함하는 경피 악물 운반 시스템을 제공한다.
본 발명에 따른 실시형태에서, 경피 악물 운반 시스템은 뒤판 층(backing layer), 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer) 및 방출층(release layer)을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어“아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer)” 접착제(adhesives)는 하이드로카본 매크로머(hydrocarbon macromer) 포함으로 접합된 아크릴 폴리머(acrylic polymer)를 언급한다.
본 발명에 따른 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 단지 -30℃의 유리 전이(glass transition) 온도를 가지는 하이드로카본 매크로머(hydrocarbon macromer)으로 접합된 4-18 알킬 아크릴레이트 모노머(alkyl acrylate monomer)를 포함하는 아크릴 폴리머(acrylic polymer)일 수 있다. 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer adhesive)는 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer)의 총 중량에 기반되어 약 60부터 약 95까지 중량%의 수량 범위에서 존재될 수 있고, 대안적으로 약 70부터 약 90%까지, 또는 75부터 약 85%까지로 존재될 수 있다. 본 발명의 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제는 상업적으로 사용가능한 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머(acrylic-hydrocarbon hybrid polymers), 즉, Duro-Tak™ 87-502B (National Starch) 및 Duro-Tak™ 87-504B (National Starch), Duro-Tak™ 87-502A (National Starch), Duro-Tak™ 87-503A (National Starch) 및 Duro-Tak™ 87-504A (National Starch)로부터 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 악물 운반 시스템에서, 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer)는 접착제로서 사용되고, 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제는 매트릭스 층(matrix layer)을 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer)에서 매트릭스를 형성한다. 달리 말하면, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제에서 균일하게 분산되어 약물-포함하는 매트릭스 층을 형성한다.
사용된 아크릴릭-하이드로카본 하이브리드 접착제(acrylic-hydrocarbon hybrid adhesives)의 일부 실시예는 표 A (하기)에 제공되는 바와 같이 3개 상이한 유형을 포함할 수 있고, 이것은 가교제(cross-liking agent) 및 점착 부여제(tackifier)의 존재에 따라 분류될 수 있다. 또한, 이것은 용매 시스템(solvent system)(표 B)의 2개 군에 의해 구별될 수 있다. 2개의 용매 시스템[군 A (502A, 503A 및 504B) & 군 B (502B 및 504B)]의 조성물은 표 B에 설명된다. 제제(formulation) 개발 동안에, 접착제의 고체 부분은 약물 물질 및 다른 부형제(excipients)가 용해될 수 있는, 용매에 용해될 수 있다.
[표 A] 하이브리드 압력 민감 접착제(Hybrid Pressure Sensitive Adhesive) (PSA)의 유형
Figure pct00001
[표 B] 하이브리드 PSA의 용매시스템
Figure pct00002
따라서, 비록 접착제의 화학 구조가 알려질 수 있지만, 경피 패취(transdermal patch)의 개발을 위한 제제는 용매 조성물에 따라 현저하게 수정될 수 있다. 약물 물질에 대한 물리적 성질 및 접착제의 호환성은 변화되기 때문에, 그들의 패취의 제제 개발은 최종 화학식의 더 나은 안정성을 유지하기 위해 전체적으로 상이한 방법으로 접근해야만 한다.
본 발명에 따른 낮은 유리 전이 온도(glass transition temperature)를 가지는 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머로부터 형성된 매트릭스는 유효 성분, 즉, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 확산율(diffusion rate)을 증가시키는 것을 개선할 수 있다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 따라서, 기능기를 가지지 않는 단지 아크릴릭 접착제(예를 들면, Duro-Tak™ 87-4098, Duro-Tak™ 87-900A, Duro-Tak™ 87-9301, 등) 또는 하이드록실 또는 카르복실 기능기를 가지는 아크릴릭 접착제(예를 들면, Duro-Tak™ 87-2516, Duro-Tak™ 87-2510, Duro-Tak™ 87-2525, Duro-Tak™ 87-2596, Duro-Tak™ 87-2825, Duro-Tak™ 87-2502, Duro-Tak™ 87-2979, Duro-Tak™ 87-2074, Duro-Tak™ 87-2353 등)을 사용하여 비교하였을 때, 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 높은 피부 침투율 및 우수한 접착제 힘을 제공한다.
아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer adhesive)는 매트릭스 층(matrix layer)을 형성하기에 충분한 양, 예를 들면, 약물-포함하는 매트릭스 층의 총 중량에 기반하여 약 60부터 약 90까지 중량%의 범위로 존재될 수 있고, 대안적으로 약 70부터 약 90%까지, 또는 약 75부터 약 85%까지 존재될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 악물 운반 시스템에서, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer)의 총 중량에 기반되어 약 5부터 약 40%까지 범위 양으로 존재될 수 있다. 일실시형태에서 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약 7부터 약 30%까지, 또는 약 10부터 약 20%까지 범위의 양으로 존재될 수 있다.
만약 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 40 중량% 이상이면, 약물 크리스탈(drug crystals)은 경피 악물 운반 시스템을 형성할 수 있고, 이것은 접착제 힘을 감소시키거나 또는 약물의 흡수율을 낮추는 것을 초래한다.
추가적으로, 본 발명에 따른 경피 악물 운반 시스템은 경피 악물 운반 시스템의 분야에서 사용된 흡수 증강제(absorption enhancer)를 포함할 수 있다. 흡수 증강제는 약 1부터 약 20까지의 중량%, 바람직하게는 약물-포함하는 매트릭스 층의 총 중량에 기반된 약 5부터 약 15까지의 중량%의 범위의 양으로 존재될 수 있다. 만약 흡수 증강제의 양이 20 중량% 이상이면, 접착제 힘(adhesive force)은 감소될 수 있거나 또는 냉각기류(cold flow)가 약화된 접착력 있는 힘에 기인하여 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 악물 운반 시스템은 테르펜(terpenes), 계면활성제(surfactants), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers), 지방 알코올(fatty alcohols), 슈가 에스테르(sugar esters), 글리세롤(glycerols), 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates) 및 디에톡시에틸 숙시네이트(diethoxyethyl succinates) 중으로부터 선택되는 하나 이상의 흡수 증강제를 추가적으로 포함할 수 있다. 흡수 증강제는 약물-포함하는 매트릭스 층의 총 중량에 기반되어 약 1%부터 약 20%까지 중량% 범위의 양으로 존재될 수 있다. 흡수 증강제는 폴리에틸렌 글리콜 팜 커넬 글리세리드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리글리세릴-3-올레이트(polyglyceryl-3-oleate), 라우릴 알코올(lauryl alcohol) 및 올레일 알코올(oleyl alcohol) 중으로부터 하나 이상(one or more) 선택될 수 있다.
테르펜(terpenes)의 예는 시네올(cineole), 리모넨(limonene), 등을 포함한다.
계면활성제(surfactants)의 예는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 2-(2-(에톡시에톡시)에탄올(2-(2-ethoxyethoxy) ethanol), 올레산 올레일 에스테르(oleic acid oleyl ester), 카프릴로카프로일 매크로골글리세리드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 올레오일 매크로골글리세리드(oleoyl macrogolglyceride), 디이소프로필 디르르레이트(diisopropyl dirrerate), 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄 올레이트(sorbitan oleate), 등을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers)는 폴리에틸렌 글리콜 팜 커넬 글리세리드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 2-에틸 헥실 하이드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌세틸 에테르 등을 포함한다.
지방 알코올(fatty alcohols)의 예는 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate), 폴리에틸렌 글리콜 알몬드 글리세리드(폴리에틸렌(polyethylene) glycol almond glyceride), 라우릴 알코올(lauryl alcohol), 올레일 알코올(oleyl alcohol), 등을 포함한다.
슈가 에스테르(sugar esters)의 예는 수크로오스 스테아레이트(sucrose stearate), 수크로오스 팔미테이트(sucrose palmitate), 수크로오스 라우레이트(sucrose laurate), 수크로오스 비헤네이트(sucrose behenate), 수크로오스 올레이트(sucrose oleate), 수크로오스 에루케이트(sucrose erucate), 등을 포함한다.
알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates)의 예는 2-에틸헥사노네이트(2-ethylhexanonate), 세틸 2-에틸헥사노네이트(cetyl 2-ethylhexanonate), 스테아릴 2-에틸헥사노네이트(stearyl 2-ethylhexanonate), 등을 포함한다.
상기 언급된 흡수 증강제 중에서, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers) 및/또는 지방 알코올(fatty alcohols)은 바람직하게 사용될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 흡수 증강제(absorption enhancer)는 폴리에틸렌 글리콜 팜 커넬 글리세리드(polyethylene glycol palm kernel glyceride) (예를 들면 Crovol™ A40), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether) (예를 들면 Brij™ 30, Brij™ 52, 등), 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate) (예를 들면 Plurol oleique™ cc497), 라우릴 알코올(lauryl alcohol), 및 올레일 알코올(oleyl alcohol) 중으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether) (예를 들면 Brij™ 30)는 흡수증강제로서 사용될 수 있다. 본 발명에 의해 수여된 장점의 일부는, 예를 들면, 매트릭스 층으로부터 리바스티그민(rivastigmine)의 증가된 확산율, 높은 피부 침투율, 적어도 24 시간 동안 치료적으로 효과적 혈액 농도의 지속적 유지, 장시간 저장 동안에 조차 피부 침투율의 유지, 환자의 약물 준수의 개선을 포함한다. 추가 장점은 예를 들면, 단일 층으로서 쉬운 제작, 높은 침투(high permeation)에 기인하여 요구되는 적은 용량(예를 들면, 30% 미만 엑셀론(Exelon)’s 패취와 같은 운반에 필요한 적은 약물 함량)을 포함한다. 추가적으로, 본 발명에 따른 패취의 크기는 적용된 면적에 의존하여, 약 2.5 cm2부터 약 20 cm2까지, 예를 들면 3.5, 5, 7, 10, 10.5, 또는 15 cm2까지 범위일 수 있다.
상품명 엑셀론(Exelon)하에서 시장화된, 리바스티그민(rivastigmine)은 알츠하이머 유형 또는 파킨슨 병과 연관된 치매의 약함 내지 중간(mild to moderate)을 치료하는 가역적 아세틸콜린 스테라제(acetylcholine sterase) (ACE) 억제제이다. 리바스티그민은 피질의 아세틸콜린(cortical acetylcholine)을 증가시켜서 뇌의 특정 영역을 가로지르는 전기 신호의 전송을 개선시킨다. 그러나, 이것은 짧은 반감기, 즉, 약 1.5 시간을 가진다. 본 발명은 24 시간 기간동안 약물 기간을 연장하는 1-Day 패취를 제공한다. 편리한 하루 당 1회(once-a-day) 치료로, 환자 준수를 독려하고 개선한다. 준수를 위하여 환자에게 편리할 뿐만 아니라 돌보는 사람(caretake)이 모니터링하는 짐을 줄인다.
본 발명은 더욱 일관된 약물 혈장 프로파일 대 약 1.5 시간의 짧은 반감기를 가진, 경구 복용 형태(oral dosage form)를 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 위장 자극을 피하는 국소 적용, 특히 나이 많은 환자에 대해 혀용한다. 본 발명으로, 국소 적용은 첫번째-통과 간 대사(first-pass liver metabolism) 부작용을 우회한다.
본 발명의 경피 악물 운반 시스템은 방출 층(release layer)에 약물-포함하는 매트릭스 층을 형성한 후 거기에 뒤판 층(backing layer)을 형성하여 제조될 수 있다.
방출 층을 위하여, 경피 악물 운반 시스템의 분야에서 사용된 전통적 방출선(release liners) 또는 그들의 라미네이트(laminatnes)가 사용될 수 있다. 예를 들면, 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리에스테르(polyester), 폴리비닐 클로라이드(polyvinyl chloride), 폴리비닐리덴 클로라이드(polyvinylidene chloride), 등으로 만들어진 이의 필름, 종이 또는 라미네이트(laminates)는 실리콘 수지(silicon resin) 또는 플루오라이드 수지(fluoride resin)로 코팅된다. 추가적으로, 경피 악물 운반 시스템의 분야에 전통적으로 청구된 약물 비-흡수(drug non-absorbable) 및 유연한 물질(flexible materials)은 뒤판 층(backing layer) (또한 “뒤판 맴브린(backing membrane)"으로서 언급됨)으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 그들은 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다수-층 에틸렌 비닐 아세테이트 필름, 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane), 등일 수 있다. 본 발명의 경피 악물 운반 시스템은, 예를 들면, 리바스티그민(rivastigmine) 또는 이것의 약학적으로 하용가능한 염 및 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머 접착제를 용해하여, 대안적으로 적절한 용매(예를 들면, 에틸아세테이트)로 흡수 증강제를 따라, 실리콘으로 코팅된 방출선(release liner)에 얻은 용액을 선정하고 혼합물을 건조한 후 뒤판 층(backing layer)을 적층(laminating)하여 제조될 수 있다. 본 발명의 일부 제제 예는 하기에 제공된다. 상기 실시예는 설명적이나, 본 발명의 범주를 제공하지 않는다. 합이적인 변화는 본 발명의 범주로부터 시작없이 본 명세서에서 만들어 질 수 있다.
실시예
경피 패취(transdermal patch)를 만드는 일반 방법
혼합물 A: 에틸 아세테이트에 있는 리바스티그민 염기(rivastigmine base)의 용액에, 증강제(enhancer)를 참가하였다.
혼합물 B: 혼합물 A에, 하이브리드 접착제 (Henkel, USA)를 추가로 첨가하고 균일한 혼합물 C가 얻어질 때까지 전체적으로 휘젓는다.
약물-접착제(Drug-Adhesive) 매트릭스 층(matrix layer): 혼합물 C를 실리콘으로 코팅된 방출선(release liner) (3M Scotchpak 1022)에 만들고(cast), 모든 용매를 20분 동안 상온에서 증발시켜 제거하였고 15 분 동안 80℃에서 후속적으로 오븐-건조하였다.
반투명한 유연한 폴리에틸렌(polyethylene) 필름(3M Cotran 9735)으로 구성된 뒤판 필름(backing film)을 약물-접착제 매트릭스 층(matrix layer)에 적층하였다. 얻어진 적층된 시트는 주사위-절단 기계(die-cutting machine)에 의해 10cm2의 크기로 자른다. 더그 로딩(dug loading)을 단위 면적(unit area) 당 18 mg/cm2로 맞추었다. 완성 패취는 PET/AL/PAN 포장 물질로 즉시 주머니하였다(pouched).
Figure pct00003
* Lauroglycol 90: 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(Propylene glycol monolaurate), Plurol oleique CC 497: Polyglyceryl-3 dioleate, 라바르솔(Labrasol): 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(Caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides)
일반 테스트 방법(General Testing method)
1) 결정화(Crystallization)
예비 안정성 연구 기간 동안에 패취에서 크리스탈(crystals)은 상이한 저장 조건에서 맨 눈 또는 현미경으로 관찰된다.
2) Adhesion
패취(patch)’s 껍질 벗기기 부착 값(peel adhesion value)은 인스트론(Instron) 또는 감촉 분석기(texture analyzer)를 사용하여 측정된 후, 충분히, 약간 충분히 또는 불충분하게 분류된다.
3) 출혈(Bleeding)
패취로부터 약물의 출혈은 맨눈(naked eye)으로 관찰된다. 출혈은 또한 패취의 표면에 있는 깨끗한 조직을 닦아서 체크하였다.
[표 1] 리바스티그민( rivastigmine )을 포함하는 제제 RN-3 내지 RN-8의 패 취 예
Figure pct00004
도 1은 상이한 조건에서 상기 제제의 약물 내용물의 안정성을 나타낸다.
[표 2] 안정성 연구
상기 표 1에 열거된 모든 패취는 안정성에 대하여 테스트되었다. 패취는 상이한 저장 조건 (600C/75% RH, 400C/75%RH, 250C/60%RH)에서 안정한 챔버에 저장된 알루미늄 주머니(aluminum pouch)로 포장되었다. 지정된 시간 기간에, 패취(patch) 제제를 얻었고 몇가지 속성(attributes)(결정화(crystallization), 부착(adhesion) 및 출혈(bleeding))상에서 테스트되었다.
Figure pct00005
1M = 1 개월, 2M = 2 개월, 3M= 3 개월
[표 3] 리바스티그민( rivastigmine )을 포함하는 패취 제제 RN-11, 14 및 17의 예
Figure pct00006
도 2는 상이한 조건에서 상기 제제의 약물 내용의 안정성을 나타낸다.
[표 4] 리바스티그민( rivastigmine ) 을 포함하는 패취 (patch) 제제 RN-18, RN-19 및 RN-20의 예
Figure pct00007
도 3은 상이한 조건에서 상기 상기 제제의 약물 내용의 안정성을 나타낸다.
[표 5] 패취 (patch) 제제 RN-18, RN-19 및 RN-20의 안정성 연구
Figure pct00008
2w = 2 주, 1M= 1 개월
나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 모든 제제는 예를 들면, 1 개월 동안 60℃ 및 40℃에서, 모든 3개 속성, 즉, 결정(crystallization), 접착제(adhesice) 및 출혈(bleeding)에 대하여 좋은 안정성 데이타를 상기에 제공하였다. 크리스탈(crystals)은 출혈 부재 뿐만아니라 패취에 존재하지 않았다. 추가적으로, 상기 제제는 충분한 부착력을 나타냈고 적어도 24 시간 동안 피부 상에서 머물렀다. 추가적으로, 도 1, 2, 3 및 5는 상기 제제에서 약물 내용에 관하여 좋은 안정성 데이타를 제공하였다.
[표 6] 시험관 내 인간 피부 침투( In vitro human skin permeation)
Figure pct00009
표 6은 30% 사용으로 알려진, 엑셀론(Exelon)과 비교하여 약물의 단지 14%를 사요하였다는 것을 나타낸다. 추가적으로, RN-18은 엑셀론(Exelon)’s 패취(patch)의 것에 비교할 만한 피부 투과율(permeation rate)를 여전히 나타냈다. 본 발명에 따른 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 엑셀론(Exelon)’s 아크릴레이트(acrylate)와 같은, 다른 접착제와 비교하여 현저한 높은 피부 투과율을 제공하였다. 도 4는 표 6의 비교 결과를 나타낸다(Franz cell Mean ± SE (n=4)을 사용한 시험관 내 피부 투과율).
다양한 수정 및 변형은 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 출발 없이 본 발명의 구성으로 만들어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 전술한 관점에서, 본 발명은 하기의 청구항의 범위 내에서 제공된 본 발명의 수정 및 변형을 커버하는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머(acrylic-hydrocarbon hybrid polymer)를 포함하는 약물-포함하는 매트릭스 층(matrix layer)을 포함하는 경피 악물 운반 시스템(transdermal drug delivery system).
  2. 제1항에 있어서, 약학적 조성물에 대하여 지지를 제공하는 뒤판 층(backing layer), 뒤판 층(backing layer)에 약학적 조성물을 접촉 및 고정을 위한 접착층(adhesive layer); 및 상기 접착제를 풀수 있게 접촉하는 방출선(release liner)을 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 많아야(not more than) -30℃의 유리 전이 온도(glass transition temperature)를 가지는 하이드로카본 매크로머(hydrocarbon macromer) 내에 접합된 C4-18 알킬 아크릴레이트 모노머(alkyl acrylate monomer)를 포함하는 아크릴 폴리머(acrylic polymer)인 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 리바스티그민(rivastigmine) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-포함하는 매트릭스 층의 총 중량 상에서 약 5부터 약 40까지, 약 7부터 약 30까지, 또는 약 10부터 약 20까지의 중량% 범위의 양으로 존재되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 약물-포함하는 매트릭스 층에 기반되어 약 60부터 약 95까지, 약 70부터 약 90까지, 또는 약 75부터 약 85까지의 중량% 범위의 양으로 존재되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 하나 이상의 흡수 증강제(absorption enhancers)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 흡수 증강제(absorption enhancers)는 약물-포함하는 매트릭스 층의 총 중량에 기반되어 약 1부터 약 20까지, 또는 약 5부터 약 15까지의 중량% 범위의 양으로 존재되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  8. 제6항에 있어서, 상기 흡수 증강제(absorption enhancers)는 테르펜(terpenes), 계면활성제(surfactants), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers), 지방 알코올(fatty alcohols), 슈가 에스테르(sugar esters), 글리세롤(glycerols), 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates) 및 디에톡시에틸 숙시네이트(diethoxyethyl succinates)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  9. 제6항에 있어서, 상기 흡수 증강제는 폴리에틸렌 글리콜 팜 커넬 글리세리드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 폴리글리세릴-3-올레이트(polyglyceryl-3-oleate), 라우릴 알코올(lauryl alcohol) 및 올레일 알코올(oleyl alcohol)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  10. 제8항에 있어서, 상기 테르펜(terpenes)은 시네올(cineole) 또는 리모넨(limonene)일 수 있는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  11. 제8항에 있어서, 상기 계면활성제(surfactants)는 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate), 2-(2-(에톡시에톡시)에탄올(2-(2-ethoxyethoxy) ethanol), 올레산 올레일 에스테르(oleic acid oleyl ester), 카프릴로카프로일 매크로골글리세리드(caprylocaproyl macrogolglyceride), 올레오일 매크로골글리세리드(oleoyl macrogolglyceride), 디이소프로필 디르르레이트(diisopropyl dirrerate), 디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate), 헥실 라우레이트(hexyl laurate), 폴리소르베이트(polysorbate), 소르비탄 올레이트(sorbitan oleate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  12. 제8항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(polyoxyethylene alkyl ethers)는 폴리에틸렌 글리콜 팜 커넬 글리세리드(polyethylene glycol palm kernel glyceride), 2-에틸 헥실 하이드록시스테아레이트(2-ethyl hexyl hydroxystearate), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(polyoxyethylene lauryl ether), 및 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르(polyoxyethylene cetyl ether)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  13. 제8항에 있어서, 상기 지방 알코올(fatty alcohols)은 폴리글리세릴-3 올레이트(polyglyceryl-3 oleate), 폴리에틸렌 글리콜 알몬드 글리세리드(polyethylene glycol almond glyceride), 라우릴 알코올(lauryl alcohol) 및 올레일 알코올(oleyl alcohol)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  14. 제8항에 있어서, 상기 슈가 에스테르(sugar esters)는 수크로오스 스테아레이트(sucrose stearate), 수크로오스 팔미테이트(sucrose palmitate), 수크로오스 라우레이트(sucrose laurate), 수크로오스 비헤네이트(sucrose behenate), 수크로오스 올레이트(sucrose oleate) 및 수크로오스 에루케이트(sucrose erucate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  15. 제8항에 있어서, 상기 알킬 2-에틸 헥사네이트(alkyl 2-ethyl hexanates)는 2-에틸헥사노네이트(2-ethylhexanonate), 세틸 2-에틸헥사노네이트(cetyl 2-ethylhexanonate) 및 스테아릴 2-에틸헥사노네이트(stearyl 2-ethylhexanonate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  16. 제1항에 있어서, 상기는 패취의 형태 및 약 2.5 cm2부터 약 20 cm2까지, 약 3.5 cm2부터 약 10.5 cm2까지, 약 5 cm2부터 약 15 cm2까지, 약 5 cm2, 약 10 cm2, 또는 약 15 cm2 패취 범위의 크기인 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
  17. 제1항에 있어서, 상기 아크릴-하이드로카본 하이브리드 폴리머는 87-502A, 87-502B, 87-503A, 87-504A, 87-504B, 및 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피 악물 운반 시스템.
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