CN106456568B - 包含界面调节剂的经皮递送系统 - Google Patents

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Abstract

用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其包含自粘层结构，所述自粘层结构包含A)背衬层，和B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和b)内相，其具有包含至少一种活性剂的组合物，其中内相在外相中形成分散的沉积物，和c)0.1％至3.5％的界面调节剂，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，和和C)任选的另外的皮肤接触层。

Description

包含界面调节剂的经皮递送系统
发明技术领域
本发明涉及用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统(TTS)，及其制备方法和应用。
发明背景
用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统(TTS)相比其他应用系统具有若干优势。与口服剂型相比，例如，观察到更少的副作用。此外，更容易在患者中实现恒定的药物水平。由于应用模式简单，为患者带来更多便利性。特别地，在人类患者的皮肤上更长的施用期间有益于顺应性和恒定的治疗药物水平。因为更长的施用期间，需要更高的活性剂负载量以能够在整个施用期间提供治疗有效量的活性剂。然而，活性剂载药量的增加似乎受限，特别是在基于溶剂的经皮治疗系统中。在基于溶剂的双相系统中(包含分散在基质中的处于分离相的活性剂)，TTS基质中增加的活性剂浓度可导致例如活性剂在储存期间结晶，这不利于治疗成功，因为皮肤能吸收的剩余活性剂的渗透速度不足。此外，双相系统中含活性剂相的浓度增加可导致分散相合并。在这方面，已发现包含活性剂的分散相的尺寸对药物释放有影响。制备在其双相层中有大的含活性剂的微滴的TTS可导致，例如更大波动的药物释放，或导致剂量倾泻。较小的微滴提供波动最小的可靠的渗透速度。因此可认为通过减小双相系统的含活性剂相的微滴尺寸来实现系统的稳定化，特别是对于载药量增加的双相系统而言。
迄今为止，仅通过向双相涂覆混合物施加机械力实现了在基于溶剂的双相系统中微滴尺寸的减小。因此，此类经皮治疗系统和制备它们的方法仍然有改善的空间。
发明目的和概述
本发明的一个目的是提供用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其提供了长期稳定性。
本发明的一个目的是提供用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其在向患者的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供治疗有效量的活性剂的连续施用达1至7天。
本发明的一个目的是提供用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其在向患者的皮肤施用1至7天(例如7天)的施用期间提供减少波动的治疗有效的活性剂的渗透速度达1至7天。
本发明的另一个目的是提供用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其在皮肤耐受性、尺寸和厚度方面符合方便应用的需要，且可以容易地并效能价格合算地被制备。
本发明的一个目的还在于提供含活性剂的干燥的双相层的制备方法，其具有小的最大微滴尺寸。
本发明实现了这些目的和其他目的，根据一个方面本发明涉及用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其包含自粘层结构，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和
b)内相，其具有包含至少一种活性剂的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的界面调节剂，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
所述经皮治疗系统特别用于治疗方法，其中在1至7天的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达1至7天。
根据另一个方面，本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至4.0mg/cm2的罗替戈汀碱，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，和
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
所述经皮治疗系统特别用于治疗方法，其中在1至7天的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天，特别是用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
根据另一个方面，本发明涉及用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至3.0mg/cm2的罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，和
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
经皮治疗系统特别用于治疗方法，其中在1至7天的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达1至7天，特别是用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
根据一个特定的方面，本发明涉及含活性剂的干燥的双相层的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，和
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的所述含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供所述含活性剂的干燥的双相层，其具有期望的面积重量。
根据某个实施方案,本发明涉及通过前段所述的制备方法可得到的干燥的双相层。
根据另一个方面，本发明涉及根据本发明的包含含活性剂的干燥的双相层的、用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层以提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层，
(6)将所述含活性剂的干燥的双相层层压至背衬层上，
(7)任选地将所述含活性剂的双相层层压至另外的皮肤接触层上，
优选地，其中为制备干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层，使用压敏粘着聚硅氧烷类在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。
根据一个方面，本发明涉及硅油在具有含活性剂的干燥的双相层(具有亲水性内相和疏水性外相)的经皮治疗系统中作为界面调节剂以用于控制所述干燥的双相层的内相的最大微滴尺寸的应用，特别是在其中活性剂是罗替戈汀碱且所述罗替戈汀碱在干燥的双相层中以干燥的双相层的16％至26％的量存在的经皮治疗系统中。
根据一个另外的方面，本发明涉及在如上文所述的经皮治疗系统中界面调节剂减少内相的最大微滴尺寸的应用，所述内相为在干燥的双相层的外相中的分散的沉积物形式。
在本发明的含义中，术语“经皮治疗系统”(或TTS)是指一个系统，活性剂(例如罗替戈汀)通过该系统全身施用，且特别是指应用于患者的皮肤的整个个体单元，且其在自粘层结构中包含治疗有效量的全身活性剂，且在含活性剂的自粘层结构之上包含任选的另外的更大的无活性自粘层结构(覆盖的粘合剂)。在储存期间，该TTS通常位于可分离的保护层，在即将应用于患者的皮肤之前将其从所述保护层除去。以该方式保护的TTS可被储存在泡罩包装或侧面密封袋中。
在本发明的含义中，术语“活性”、“活性剂”作为同义词使用。除非另有说明，TTS中活性剂的量是指在TTS施用前的活性剂的量。施用后TTS中的活性剂的量被称为残留量。
在本发明的含义中，术语“含活性剂的自粘层结构”和“在自粘层结构中包含活性剂”具有相同的含义，是指提供活性剂释放区域的含活性剂的结构。
在本发明的含义中，术语“双相”是指两种可区分的、例如视觉上可区分的区域(外相和内相)的系统，其中内相为分散在外相中的沉积物的形式。所述沉积物为例如，固溶体微滴。可通过使用显微镜来鉴别视觉可区分的沉积物。
在本发明的含义中，术语“干燥的双相层”是指在膜上涂覆并蒸发溶剂(基于溶剂的层)后由含溶剂的涂覆混合物得到的双相层，且与从热熔的涂覆混合物得到的双相层(基于热熔的层)不同。
在本发明的含义中，术语“聚合物混合物”包括各聚合物的混合物，所述各聚合物包含一种或多种相同的单体但提供不同的等级。不同等级的各聚合物是可通过不同的性质(例如粘度)来区分的聚合物，且通常可以以不同商标商购获得。例如，商购可得到的产品
Figure BDA0001155686090000061
90和
Figure BDA0001155686090000071
30提供单独的等级的聚乙烯吡咯烷酮(单体乙烯基吡咯烷酮的聚合物)；商购可得的产品Dow
Figure BDA0001155686090000072
BIO-PSA 7-4201和BIO-PSA 7-4301提供单独的等级的压敏粘着聚硅氧烷。
在本发明的含义中，术语“界面调节剂”是指促进内相在外相中最大程度地分散以允许内相均匀分散而不显示表面活性的物质。界面调节剂通过在两相的界面填充空洞来增强两个分离相的相容性。因此内相形成具有最小尺寸的分散的沉积物，这增加了双相系统的动态粘度。所述增加的动态粘度进一步降低了内相融合的倾向，由此稳定了双相系统。
在本发明的含义中，术语“硅油”是指任何具有有机侧链的液体的聚合的硅氧烷。
在本发明的含义中，术语“固溶体”是指活性剂(例如罗替戈汀)与聚合物混合物的混合物，提供固态溶液形式的单一均相。
在本发明的含义中，术语“压敏粘着剂”是指特别是在使用手指压力时粘着的组合物，其持久发粘，产生强持力，且应可从光滑平面移除而不留残余。压敏粘着组合物的压敏粘着特性基于适合的胶粘剂或基于作为一种或多种压敏粘着聚合物的聚合物或者聚合物混合物，或基于两者。一种或多种压敏粘着聚合物可以固体形式或与适合的溶剂(例如庚烷或乙酸乙酯)的混合物形式获得。根据某个实施方案，聚合物或聚合物混合物为一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。商购可得的可用的压敏粘着聚硅氧烷类的实例包括标准的BIO-PSA系列(7-4400、7-4500和7-4600系列)、胺相容的(封端的(endcapped))BIO-PSA系列(7-4100、7-4200和7-4300系列)和柔软的皮肤粘合剂系列(7-9800)，由Dow Corning制造。优选的压敏聚硅氧烷类为庚烷-和乙酸乙酯-溶剂化的压敏粘着聚硅氧烷类，其包括BIO-PSA 7-4201、BIO-PSA 7-4301、BIO-PSA 7-4202和BIO-PSA7-4302。
在本发明的含义中，术语“压敏粘着混合物”是指至少与一种溶剂(例如庚烷或乙酸乙酯)混合的一种或多种压敏粘着聚合物。
在本发明的含义中，术语“聚乙烯吡咯烷酮”是指聚乙烯吡咯烷酮，其有多于10％可至少溶于乙醇中、优选还溶于水、二乙二醇、甲醇、正丙醇、2-丙醇、正-丁醇、氯仿、二氯甲烷、2-吡咯烷酮、聚乙二醇400、1,2-丙二醇、1,4-丁二醇、丙三醇、三乙醇胺、丙酸和乙酸中。商购可得的聚乙烯吡咯烷酮的实例包括BASF提供的
Figure BDA0001155686090000081
12PF、
Figure BDA0001155686090000082
17PF、
Figure BDA0001155686090000083
25、
Figure BDA0001155686090000084
30和
Figure BDA0001155686090000085
90F。根据反映聚乙烯吡咯烷酮等级的平均分子量的K-值来定义
Figure BDA0001155686090000086
的不同等级。
Figure BDA0001155686090000087
12PF特征为10.2至13.8的K-值范围，相当于标称K-值12。
Figure BDA0001155686090000088
17PF特征为15.3至18.4的K-值范围，相当于标称K-值17。
Figure BDA0001155686090000089
25特征为22.5至27.0的K-值范围，相当于标称K-值25，
Figure BDA00011556860900000810
30特征为27.0至32.4的K-值范围，相当于标称K-值30。
Figure BDA00011556860900000811
90F特征为81.0至97.2的K-值范围，相当于标称K-值90。优选的
Figure BDA00011556860900000812
等级为
Figure BDA00011556860900000813
90F。
在本发明的含义中，术语“K-值”是指根据欧洲药典(Ph.Eur.)和USP用于“聚维酮”的专题由聚乙烯吡咯烷酮在水中的相对粘度计算的值。
在本发明的含义中，术语“皮肤接触层”是指TTS的一部分，为另外的层(除含活性剂的干燥的双相层之外)，且在施用期间与患者的皮肤直接接触。另外的皮肤接触层和含活性剂的自粘层结构的尺寸是协同扩展的，且相当于释放面积。
在本发明的含义中，术语“另外的更大的无活性剂自粘层结构”(覆盖的粘合剂)是指没有活性剂且面积比含活性剂结构更大的自粘层结构，其提供另外粘着皮肤的区域，但没有活性剂释放的区域，并因此增强TTS的总粘着性。
在本发明的含义中，术语“面积重量”是指单独层或各单独层的总和(除背衬层和释放衬垫之外)的干重，且以g/m2提供。面积重量可以是一层的涂布重量，或各单独层的涂布重量的总和。层中活性剂或聚合物的量(以mg/cm2或％提供)是指或基于所述层的面积重量。
除非另外指定，“％”是指重量-％。
附图简述
图1描述了实施例1A的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图2描述了具有1％硅油(Dow
Figure BDA0001155686090000091
Medical Fluid 100cSt)的实施例1B的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图3描述了具有1％硅油(Dow
Figure BDA0001155686090000092
Medical Fluid 350cSt)的实施例1C的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图4描述了具有1％硅油(Dow
Figure BDA0001155686090000093
Medical Fluid 1000cSt)的实施例1D的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图5描述了具有1％硅油(Dow
Figure BDA0001155686090000094
Medical Fluid 12500cSt)的实施例1E的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图6描述了实施例2A的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
图7描述了具有1％硅油(Dow
Figure BDA0001155686090000095
Medical Fluid 12500cSt)的实施例2B的含罗替戈汀的双相涂覆混合物。
发明详述
TTS结构
根据本发明的某个实施方案，用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统包含自粘层结构，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％聚合物或聚合物混合物的组合物，和
b)内相，其具有包含至少一种活性剂的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的界面调节剂，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层。
根据本发明的某些实施方案，TTS除粘着其上的含活性剂的自粘层结构之外可包含更大的无活性剂的自粘层结构，例如，用于增强整个经皮治疗系统的粘着性的覆盖的粘着剂。所述无活性剂的自粘层结构还包括背衬层。在某些实施方案中，该另外的层是米黄色的。将所述第二无活性剂的自粘层结构的区域添加至TTS的整个尺寸但不添加至释放区域。含活性剂的和无活性剂的自粘层结构的压敏粘着组合物可以是相同的或不同的。例如，无活性剂的压敏粘着组合物可包含选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的压敏粘着聚合物或聚合物混合物。
根据本发明的TTS通常位于可分离的保护层(释放衬垫)上，在即将应用至患者的皮肤表面之前将其从所述保护层除去。以该方式保护的TTS可被储存在泡罩包装或侧面密封袋中。
含活性剂的自粘层结构
根据本发明，含活性剂的自粘层结构包括背衬层、含活性剂的干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层。
提供释放区域的含活性剂的自粘层结构的尺寸范围为1cm2至60cm2，且可以为约5cm2、约10cm2、约20cm2、约30cm2、约40cm2或约50cm2。TTS每小时提供的罗替戈汀的量(mg/h)与TTS的释放区域的大小成比例，且可用于通过剂量强度区分TTS。
含活性剂的自粘层结构包含治疗有效量的全身活性剂。在优选的实施方案中，全身活性剂是胺官能团的药物，其在pH 7.4具有辛醇/水分配系数log P～2.8。在另一个优选的实施方案中，所述胺官能团的药物具有7.4至8.4的pKa。在一个尤其优选的实施方案中，所述胺官能团的药物在pH 7.4具有辛醇/水分配系数log P～2.8及7.4至8.4的pKa。pKa值可以通过标准方法测量。一个特别优选的方法是在室温药物水溶液的电位滴定法(未添加有机共溶剂)。根据E.Miyamoto等人描述的方法(E.Miyamoto等人"Physico-chemicalProperties of Oxybutynin"Analyst(1994),119,1489-1492)，在pH 7.4、37℃、在适合的缓冲溶液中的0.15的离子强度，测定辛醇/水分配系数(辛-1-醇/水分配系数)。
特别优选的胺官能团的药物是多巴胺D2激动剂，其可用于例如治疗帕金森病。尤其优选的多巴胺D2受体激动剂是氨基四氢萘化合物，诸如5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚(INN:罗替戈汀)。
特别优选的胺官能团的药物的其他实例为N-苯基-N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-丙酰胺(INN:芬太尼)，其可用于治疗疼痛，并且是抗胆碱能药，对平滑肌显示解痉作用，并抑制乙酰胆碱对平滑肌的毒蕈碱样作用。可用于本发明的所述抗胆碱药的实例是甘醇酸4-二乙基氨基-2-丁炔基酯苯基环己基酯(INN:奥昔布宁)和异丁酸2-[3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟甲基)苯基酯(INN:非索罗定)。奥昔布宁和非索罗定可用于治疗尿失禁。本领域技术人员会理解胺官能团的药物、诸如罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定均可以以多种异构形式存在。需理解的是在该情况中胺官能团的药物可以是任何单一异构体或不同异构体的混合物。如果胺官能团包含不对称碳原子，则可使用任何单一对映异构体或对映异构体的混合物。罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定均包含一个不对称原子。因此，这些化合物的S-或R-对映异构体或外消旋物或任何其他对映异构体混合物可用作所述胺官能团的药物。
根据本发明的某些实施方案，所述全身活性剂选自罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定，优选罗替戈汀。
根据本发明的某些实施方案，含活性剂的自粘层结构可包含0.1mg/cm2至10.0mg/cm2、特别是0.1mg/cm2至5.0mg/cm2或0.3mg/cm2至3.0mg/cm2的治疗有效量的罗替戈汀。
罗替戈汀以两种不同的多晶型状态存在，多晶型物I和多晶型物II，可通过它们的熔点、红外(IR)光谱、固态核磁共振(SSNMR)或拉曼光谱以及示差扫描量热法(DSC)和X-射线粉末衍射(XRD)来区分。罗替戈汀两种多晶型物的不同的物理化学特性在例如WO 2009/068520中描述。对于根据本发明的一个方面的TTS，优选多晶型物II。
干燥的双相层
所述干燥的双相层包含外相和内相。根据本发明的某些实施方案，外相是疏水性的，且内相是亲水性的。
可以以任何面积重量对含活性剂的双相层涂覆，但优选以约30g/m2至约400g/m2或约30g/m2至约200g/m2或约100g/m2至约200g/m2的面积重量进行涂覆。
在一个特定的实施方案中，含活性剂的干燥的双相层包含干燥的双相层的1％至30％、10％至26％或16％至30％或16％至26％的量的活性剂(例如罗替戈汀)。
根据某个实施方案，干燥的双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量，且活性剂(例如罗替戈汀)以干燥的双相层的16％至26％的量存在。
在膜上涂覆并蒸发溶剂后从含溶剂的双相涂覆混合物得到所述干燥的双相层。所得到的层(基于溶剂的层)可与从热熔的涂覆混合物得到的双相层(基于热熔的层)区分。从热熔的涂覆混合物得到的双相层特征为不同的物理化学性质。
根据本发明的某个实施方案，含活性剂的干燥的双相层与皮肤直接接触。
根据本发明的某个其他的实施方案，含活性剂的自粘层结构包括也是干燥的双相层形式的另外的皮肤接触层，且可制备为包含活性剂(例如罗替戈汀)。
根据本发明的TTS的干燥的双相层还可包含一种或多种抗氧化剂。适合的抗氧化剂为焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯类、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或棓酸丙酯、优选焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯和生育酚。抗氧化剂可以方便地以干燥的双相层的约0.001％至约0.5％的量存在。
除上文提及的成分之外，本发明的干燥的双相层还可包含其他的各种赋形剂或添加剂，例如增溶剂、填充剂、增粘剂、在增加活性剂渗透性方面影响角质层的屏障性能的物质、pH调节剂和防腐剂。适合的渗透促进剂可选自脂肪醇类、脂肪酸类、脂肪酸酯类、脂肪酸酰胺类、丙三醇或其脂肪酸酯类、N-甲基吡咯烷酮、萜类，诸如苧烯、[α]-蒎烯、[α]-萜品醇、香芹酮、香芹醇、氧化苧烯、氧化蒎烯、1,8-桉叶油素，且最优选抗坏血酸棕榈酸酯。在一个优选的实施方案中，根据本发明的TTS不包含渗透促进剂。
外相
在本发明的某些实施方案中，含活性剂的干燥的双相层的外相具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物。外相中的聚合物或聚合物混合物可以是一种或多种疏水性聚合物。
在本发明的某个实施方案中，所述外相的组合物是压敏粘着组合物。
在本发明的某些其他实施方案中，外相中的聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚合物。
适用于含溶剂的涂覆混合物的压敏粘着聚合物在160℃显示超过150Pa·s的动态粘度。
在本发明的某些实施方案中，外相中的聚合物或聚合物混合物是选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的一种或多种压敏粘着聚合物，优选外相中的聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。压敏粘着聚硅氧烷类为与各种类型的皮肤(包括湿的皮肤)的快速结合提供适合的粘性、适合的粘着性和粘合性质、多至7天的与皮肤的长效粘附、高度柔性、水分的渗透性和与多种活性和膜物质的相容性。为它们提供足够的耐胺性、在胺的存在下增强的稳定性是可能的。所述压敏粘着聚合物基于在聚合物中的树脂概念，其中，通过硅烷醇封闭的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应制备聚硅氧烷，为了胺稳定性该残留的硅烷醇官能团又用三甲基硅氧基封端。二甲基硅氧烷醇含量对粘性-弹性性能的粘性组分有帮助，并影响粘着剂的湿润和覆盖性。树脂用作增粘剂和增强剂，且参与弹性成分。二甲基硅氧烷醇和树脂的正确平衡提供了正确粘着性。
压敏聚硅氧烷类的粘着强度对于期望的皮肤接触可以是充分的。在本发明的某些实施方案中，将增塑剂或增粘剂掺入制剂中，以改善双相层的粘着特性。在一个单独的情况中，通过添加少量增粘剂来改善粘性是有利的。
在本发明的某些实施方案中，所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的。在本发明的另外的实施方案中，所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的，为硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应的产物，且该残留的硅烷醇官能团又用三甲基硅氧基封端。
优选的压敏粘着聚合物在溶剂如庚烷、乙酸乙酯或其他挥发性硅氧烷液中被提供或使用。对于本发明，优选一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。固体固体含量通常为60％至80％。
根据本发明，优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物特征为超过150mPa s或约200mPa s至约700mPa s、特别是约350mPa s至约600mPa s、更优选约480mPa s至约550mPa s、或最优选约500mPa s、或可选择地约400mPa s至约480mPa s、或最优选约450mPa s的溶液粘度(在25℃，60％固体含量，在庚烷中)。其特征还在于小于约1×109泊(Poise)或约1×105至约9×108泊、或更优选约1×105至约1×107泊、或最优选约5×106泊、或可选择地更优选为约2×107至约9×108泊、或最优选1×108泊的复数粘度(在0.01rad/s，在30℃)。
根据本发明，优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在乙酸乙酯中的压敏粘着混合物特征为超过350mPa s、或约400mPa s至约1500mPa s、特别是约600mPa s至约1300mPa s、更优选约1100mPa s至约1300mPa s、或最优选约1200mPa s、或可选择地约700mPa s至约900mPa s、或最优选约800mPa s的溶液粘度(25℃，60％固体含量，乙酸乙酯)。其特征还在于小于约1×109泊或约1×105至约9×108泊、或更优选约1×105至约1×107泊、或最优选约5×106泊、或可选择地更优选约2×107至约9×108泊、或最优选约1×108泊的复数粘度(在0.01rad/s，30℃)。
根据某个实施方案，优选以下的压敏粘着混合物：特征为500mPa s的溶液粘度(在25℃、约60％固体含量、在庚烷中)的在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷和特征为450mPa s的溶液粘度(在25℃，60％固体含量，在庚烷中)的在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷。
根据某个其他的实施方案，优选以下的压敏粘着混合物：特征为1200mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的压敏粘着聚硅氧烷和特征为800mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在乙酸乙酯中)的在乙酸乙酯中的压敏粘着聚硅氧烷。
适合的压敏粘着聚硅氧烷类可从Dow
Figure BDA0001155686090000151
BIO-PSA Standard SiliconeAdhesives获得。优选的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物为BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201Silicone Adhesives，且优选的在乙酸乙酯中的压敏粘着混合物为BIO-PSA 7-4302和BIO-PSA 7-4202Silicone Adhesives。根据本发明的某些实施方案，优选BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201的混合物，且根据某些其他实施方案，优选BIO-PSA 7-4302和BIO-PSA 7-4202的混合物。根据某些实施方案，优选的混合物提供50:50的比例，根据某些其他实施方案，混合物提供60:40或70:30的比例。对于提供了皮肤接触层的双相层而言，分别优选更高量的BIO-PSA 7-4301或BIO-PSA7-4302。根据本发明的某个实施方案，TTS包含在含罗替戈汀的双相层的外相中的比例30:70的BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201的混合物，和在另外的皮肤接触层的外相中的70:30的比例的BIO-PSA 7-4301和BIO-PSA 7-4201的混合物。
BIO-PSA 7-4301具有500mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在庚烷中)和5×106泊的复数粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA 7-4201具有450mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在庚烷中)和1×108泊的复数粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA7-4302具有1200mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在乙酸乙酯中)和5×106泊的复数粘度(在0.01rad/s，在30℃)。BIO-PSA 7-4202具有800mPa s的溶液粘度(在25℃，约60％固体含量，在庚烷中)和1×108泊的复数粘度(在0.01rad/s，在30℃)。
内相
根据本发明，内相包含活性剂。根据本发明的一个方面，内相还包含与活性剂形成固溶体的亲水性物质。
为与活性剂形成固溶体，内相中可存在亲水性物质。在本发明的某个实施方案中，该亲水性物质是亲水性聚合物或聚合物混合物。所述一种或多种亲水性聚合物选自
-具有10至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，
-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，
-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，
-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，
-聚乙二醇类，
-聚丙二醇类，
-丙烯酸类聚合物，
-改性纤维素。
在本发明的一个另外的实施方案中，所述一种或多种亲水性聚合物选自:
-具有10至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，
-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，
-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，
-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，
-聚乙二醇类，
-聚丙二醇类，
-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
根据本发明的某个特定的实施方案，内相中的聚合物包括一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、特别是具有10至200或90的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。
根据本发明，内相在双相层的外相中形成分散的沉积物。根据本发明的一个特定的实施方案，分散的沉积物的最大微滴尺寸为5μm至25μm。
界面调节剂
根据本发明，界面调节剂在双相层中以0.1％至3.5％的量存在。界面调节剂的有用浓度特别是0.1％至3％或0.1％至2％或0.1％至1.5％。
根据本发明，界面调节剂在25℃具有约10cSt至约100 000cSt的运动粘度、优选在25℃约100cSt至约100 000cSt或约200cSt至约100000cSt或约500cSt至约100 000cSt或约800cSt至约100 000cSt或约1 000cSt至约100 000cSt或约10 000cSt至约100 000cSt的运动粘度、或在25℃约100cSt至约30 000cSt或约200cSt至约30 000cSt或约500cSt至约30000cSt或约800cSt至约30 000cSt或约1 000cSt至约30 000cSt或约10 000cSt至约30000cSt的运动粘度、或在25℃约100cSt至约15 000cSt、200cSt至约15 000cSt或约500cSt至约15 000cSt或约800cSt至约15 000cSt或约1 000cSt至约15 000cSt或约10000cSt至约15 000cSt的运动粘度。
测定运动粘度的方法是已知的，遵照标准程序并提供可互换的结果。
如技术人员已知的，粘度计使用验证的粘度参考标准来标定。验证的粘度参考标准由已显示满足ISO 17025(最初由国际标准化组织在1999发布，在2005年审核)的需求的实验室通过独立评价来验证。粘度标准将能追溯至标准方法ASTM D2162(最初在1963年批准，ASTM D2162-13在2013修定)，为用于ISO/IEC 17025指导下的粘度参考标准的国际公认的方法。
运动粘度的测定的标准测试方法是对应于ISO 3104的ASTM D445(最初在1937年批准，ASTM D445-12在2012修订)。该测试方法覆盖的运动粘度的范围为0.2至300 000cSt。涉及标准标定方法ASTM D2162的ASTM D445的说明中列出了约20中不同的毛细管粘度计，例如乌氏粘度计和Cannon型粘度计，可用于根据标准测试方法测定运动粘度。然而，如ASTMD445中所规定，其不意欲将测试方法限制为仅使用说明书中列出的那些粘度计。因此根据本发明的运动粘度可通过任何覆盖期望的运动粘度范围的校准的粘度计来测定。乌氏粘度计，例如，覆盖约0.3cSt至约100 000cSt的运动粘度范围(参见，例如，ASTM D445-12)，且是可用于测定约10cSt至约100 000cSt的运动粘度(在25℃)的粘度计。
通过例如标准测试方法ASTM D445、例如ASTM D445-12、使用例如用标准方法ASTMD2162、例如ASTM D2162-13校准的乌氏粘度计可测定本发明的运动粘度。
通过测定界面调节剂的动态粘度同样可测定本发明的运动粘度。运动粘度为动态粘度与物质密度的比例。适合用于测定动态密度的粘度计是旋转粘度计，诸如Brookfieldcup/转子型粘度计和锥/盘粘度计。适用于测定动态粘度的标准测试方法是ASTM D1084(例如，ASTM D1084-08)和ASTM D4287(例如，ASTM D4287-00)。如果使用验证过的粘度参考标准校准了粘度计，则所述方法提供可互换的结果。
可能的可行方法是使用标准测试方法ASTM D445(例如，ASTM D445-12)测定在25℃小于1 000cSt的运动粘度，例如用于测定约20cSt、约100cSt或约350cSt的运动粘度，使用测定动态粘度的标准测试方法ASTM D1084(例如，ASTM D1084-08)或ASTM D4287(例如，ASTM D4287-00)中的一个来测定在25℃约1 000cSt或更高的运动粘度，例如用于测定约1000cSt或约12 500cSt的运动粘度，如Dow Corning’s Corporate检验方法CTM 0004和CTM0050中所述。对于测定在25℃约1 000cSt或更高的运动粘度，例如对于测定在25℃约1000cSt至约100 000cSt的运动粘度范围，标准测试方法ASTM D1084是可行的。
根据本发明的一个方面，界面调节剂在如上文所述的经皮治疗系统的干燥的双相层中用于减小内相在外相中的分散的沉积物的最大微滴尺寸。不希望受任何理论所束缚，据信该作用通过在分散的内相和外相之间的界面填充空洞来实现，并由此增强两个分离相的相容性，并促进内相在外相的最大程度的分离/分散。
根据本发明的某些实施方案，当外相是疏水性时，界面调节剂是疏水性的。
根据本发明的某些实施方案，界面调节剂是优选具有约10cSt至约100 000cSt或约100cSt至约30 000cSt或约10 000cSt至约15 000cSt的运动粘度的硅油(例如Dow
Figure BDA0001155686090000191
Medical Fluid)。
优选地，硅油在25℃具有约100cSt至约100 000cSt或约200cSt至约100 000cSt或约500cSt至约100 000cSt或约800cSt至约100 000cSt或约1 000cSt至约100 000cSt或约10 000cSt至约100 000cSt的运动粘度、或在25℃约100cSt至约30 000cSt或约200cSt至约30 000cSt或约500cSt至约30 000cSt或约800cSt至约30 000cSt或约1 000cSt至约30000cSt或约10 000cSt至约30 000cSt的运动粘度、或在25℃约100cSt至约15 000cSt、200cSt至约15 000cSt或约500cSt至约15 000cSt或约800cSt至约15 000cSt或约1 000cSt至约15 000cSt或约10 000cSt至约15 000cSt的运动粘度。
根据本发明的一个方面，所述硅油在具有含活性剂的干燥的双相层(具有亲水性内相和疏水性外相)的经皮治疗系统中用作界面调节剂以控制所述干燥的双相层的内相的最大微滴尺寸，特别是在其中活性剂是罗替戈汀碱、且其在干燥的双相层中以干燥的双相层的16％至26％的量存在的经皮治疗系统中。
皮肤接触层
根据本发明的TTS可包括为粘着层的另外的皮肤接触层。
根据某个实施方案，所述另外的皮肤接触层具有压敏粘着组合物，其包含选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的压敏聚合物。根据本发明的某个实施方案，优选包含一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物。
可制备无活性剂的或含活性剂的另外的皮肤接触层。
制备方法
根据一个方面，本发明涉及含活性剂的干燥的双相层的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的所述含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供所述含活性剂的干燥的双相层，其具有期望的面积重量。
特别涉及通过所述方法可得到的干燥的双相层。
根据一个另外的方面，本发明涉及包含含活性剂的干燥的双相层的经皮治疗系统的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层，
(6)将所述含活性剂的干燥的双相层层压至背衬层上，
(7)任选地将所述含活性剂的双相层层压至另外的皮肤接触层上。
根据本发明的某个实施方案，压敏粘着聚硅氧烷类在庚烷或乙酸乙酯中的压敏粘着混合物用于制备双相层和任选的另外的皮肤接触层。
可用于溶解包含至少两种亲水性聚合物的聚合物混合物的溶剂为醇类(例如乙醇)、丙酮和甲基乙基甲酮，优选乙醇。所述包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物可溶于庚烷、己烷、甲苯或乙酸乙酯中、优选庚烷或乙酸乙酯中。
根据本发明的某个实施方案，将含活性剂的干燥的双相层层压至另外的皮肤接触层上，且其中所述皮肤接触层的制备包括以下步骤:
(1)提供粘着涂覆混合物，
(2)以提供期望的面积重量的量，将所述粘着涂覆混合物涂覆在膜上，
(3)干燥所述涂覆的粘着组合物，以提供具有期望的面积重量的皮肤接触层。
治疗/医药应用方法
根据一个方面，根据本发明的一个特定的方面的且如上文详述的经皮治疗系统(包含替戈汀作为活性剂)用于治疗方法中，特别是用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法中，并用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
所述方法特别包括在人类患者的皮肤上达7天的TTS的应用。根据本发明的其他方法，所述TTS可以在人类患者的皮肤上应用至少1天或3天或4天。优选7天的应用。
根据本发明的TTS特别用于通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗系统达约7天来治疗的方法。根据本发明的其他的方面，所述TTS用于通过在人类患者的皮肤上应用经皮治疗系统达至少1天、3天或4天来治疗的方法。优选7天的应用。
根据本发明的某些实施方案，在1至7天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的活性剂(例如罗替戈汀)达1至7天。
与每天应用的经皮治疗系统相比，本发明的多天TTS具有能降低应用频率的优势。这对于罹患严重的多巴胺能障碍、如帕金森病的患者特别有利，因为这些患者经常经历运动失能，使得经皮治疗系统难以经常操作和施用。同时，减少了长期药疗法期间使用经皮治疗系统治疗的皮肤应用部位的数量。药疗法间隔的延长，例如1天至至少3或甚至至少7天，使得与在为重复的TTS施用所选的皮肤应用部位上重复从患者的皮肤剥去TTS有关的皮肤病损的潜在风险降到最低。例如，对于每日一次的TTS
Figure BDA0001155686090000231
重复的TTS应用需要14个不同的皮肤的应用部位以避免皮肤刺激性，然而使用每周一次的TTS仅需要3个皮肤应用部位。另外，可以通过本发明的多天TTS消除个体间和个体内不同的滞后时间对活性剂(例如罗替戈汀)的吸收的影响，所述影响可能与含活性剂的经皮治疗系统的每日替换相关(在低皮肤渗透性的情况中)，且可引起活性剂(例如罗替戈汀)的血浆水平的不期望的治疗波动。最后，通过数天一次单次施用(例如每周一次或两次施用)代替每天TTS施用有助于通过节省材料和生产时间来降低相应的药物治疗的花费。
根据本发明的某些实施方案，通过根据本发明的经皮治疗系统在3天的施用期间提供治疗有效量的活性剂(例如罗替戈汀)达3天，优选在4天的施用期间提供4天，或在7天的施用期间提供7天。
实施例
现在将根据附属实施例更详尽地描述本发明。然而，应理解以下描述仅用于说明性目的，且不因当以任何方式被认为是本发明的限制。
实施例1
双相涂覆混合物的制备:
最初，制备含12.8％重量的Kollidon 90F的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)乙醇溶液。
PVP溶液的组成在以下表1中概述。
表1
Figure BDA0001155686090000241
将50.00g PVP(Kollidon 90F)、0.62g DL-α-生育酚、0.25g抗坏血酸棕榈酸酯和0.226g焦亚硫酸钠水溶液(10％重量)与338.6g无水乙醇混合，得到澄清的溶液。
含罗替戈汀的双相涂覆混合物的组成在以下表2中概述。
表2
赋形剂 量[g] 量[％]
PVP溶液 19.00 19.79
罗替戈汀 5.50 5.73
BIO-PSA 7-4201(73.5％) 36.00 37.50
BIO-PSA 7-4301(74.6％) 35.50 36.98
总量 96.00 100.00
将19.0g稳定的PVP溶液和5.50g罗替戈汀的多晶型物II混合，并加热至60℃达90min直至形成澄清的溶液。
将36.00g硅氧烷粘着剂BIO-PSA 7-4201(73.5％重量，在正庚烷中)和35.50g硅氧烷粘着剂BIO-PSA 7-4301(74.6％重量，在正庚烷中)加入得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化剂的溶液中，并搅拌40min。
在100g含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备的最后，将其分为5份约20g的样品。将一个样品未经进一步处理地在室温储存(实施例1A)。
为研究界面调节剂对于双相涂覆混合物中微滴尺寸分布的影响，在搅拌下以1％重量的浓度将不同粘度的硅油(100cSt、350cSt、1000cSt和12500cSt)加入另外4个样品，得到实施例1B-E。
混合物的组成在以下表3中概述。
表3
Figure BDA0001155686090000251
制备后拍摄双相涂覆混合物的显微照片。图1显示实施例1A的双相涂覆混合物的显微照片。图2-5显示实施例1B-1E的双相涂覆混合物的显微照片。
在显微镜研究期间，测定微滴尺寸(直径)。含罗替戈汀的双相涂覆混合物中的最大微滴尺寸在以下表4中概述。
表4
Figure BDA0001155686090000252
实施例2
含罗替戈汀的双相涂覆混合物(实施例2A)的组成在以下表5中概述。
表5
Figure BDA0001155686090000253
Figure BDA0001155686090000261
具有1％硅油的含罗替戈汀的双相涂覆混合物(实施例2B)的组成在以下表6中概述。
表6
Figure BDA0001155686090000271
含罗替戈汀的双相涂覆混合物的制备(步骤1):
将8.80g聚乙烯吡咯烷酮(PVP，Kollidon 90F)、0.109g DL-α-生育酚、0.044g抗坏血酸棕榈酸酯和0.040g焦亚硫酸钠水溶液(10％重量)与53.96g无水乙醇混合，得到澄清的溶液(2000rpm，螺旋桨式搅拌器)。
加入19.8g罗替戈汀的多晶型物II，同时以600rpm搅拌，并加热至60℃达60min。
将55.42g硅氧烷粘着剂7-4201(71.5％重量，在正庚烷中)、55.42g硅氧烷粘着剂7-4301(71.5％重量，在正庚烷中)和2.00g硅油(12500cSt)(在实施例2B的情况中)加入至得到的罗替戈汀、PVP和抗氧化剂的溶液中，并以1200rpm搅拌5min(涡轮搅拌机)。
经皮治疗系统(TTS)的制备(步骤2):
将步骤1中得到的混合物涂布至两片适合的聚酯释放衬垫(例如ScotchpakTM9755)上，得到两个含罗替戈汀的双相层，各具有75g/m2的涂布重量。将涂布的释放衬垫片置于干燥箱中，在50℃干燥约30min，然后在115℃干燥约10min。将第一干燥含罗替戈汀的层与(1)聚酯-型背衬箔和(2)第二含罗替戈汀的层(在从第一层的表面除去释放衬垫后)层压在一起，提供含罗替戈汀的自粘层结构，其具有150g/m2的面积重量。最后，从完整的层压材料中冲压出尺寸10cm2的单个系统(TTS)，并密封至小药袋中。
使用带有Leica照相机的Nikon显微镜拍摄含罗替戈汀的双相涂覆混合物的显微照片。图6和7显示实施例2A和2B的含罗替戈汀的双相涂覆混合物的显微照片。
在显微镜研究期间，测定微滴尺寸(直径)。在图6和7中相应的干燥的双相层发现的最大微滴尺寸在以下表7列出。
表7
Figure BDA0001155686090000281
本发明特别涉及以下的另外的项目:
1.用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其包含自粘层结构，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的聚合物或聚合物混合物的组合物，和
b)内相，其具有包含至少一种活性剂的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的界面调节剂，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层。
2.根据项目1的经皮治疗系统，其包含0.1％至3％的界面调节剂。
3.根据项目1或2的经皮治疗系统，其包含0.1％至2％的界面调节剂。
4.根据项目1至3中任意一项的经皮治疗系统，其包含0.1％至1.5％的界面调节剂。
5.根据项目1至4中任意一项的经皮治疗系统，其中所述外相是疏水性的，且内相是亲水性的。
6.根据项目1至5中任意一项的经皮治疗系统，其中所述外相是压敏粘着组合物。
7.根据项目1至6中任意一项的经皮治疗系统，其中在外相中所述聚合物或聚合物混合物是一种或多种疏水性聚合物。
8.根据项目7的经皮治疗系统，其中在外相中的所述疏水性聚合物或聚合物混合物是选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的一种或多种压敏粘着聚合物。
9.根据项目8的经皮治疗系统，其中所述疏水性聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。
10.根据项目9的经皮治疗系统，其中所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的。
11.根据项目9的经皮治疗系统，其中所述一种或多种聚硅氧烷是耐胺性的，为硅烷醇封端的聚二甲基硅氧烷与二氧化硅树脂的缩合反应的产物，且该残留的硅烷醇官能团用三甲基硅氧基封端。
12.根据项目1至11中任意一项的经皮治疗系统，其中为制备干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层，使用一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在庚烷中的压敏粘着混合物。
13.根据项目12的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在庚烷中，溶液粘度超过150mPa s。
14.根据项目12的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在庚烷中，溶液粘度为约200mPa s至约700mPa s。
15.根据项目12的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在庚烷中，溶液粘度为约350mPa s至约600mPa s。
16.根据项目1至11中任意一项的经皮治疗系统，其中为制备干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层使用一种或多种压敏粘着聚硅氧烷在乙酸乙酯中的压敏粘着混合物。
17.根据项目16的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在乙酸乙酯中，溶液粘度为超过350mPa s。
18.根据项目16的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在乙酸乙酯中，溶液粘度为约400mPa s至约1500mPa s。
19.根据项目16的经皮治疗系统，其中所述压敏粘着混合物特征为：在25℃、60％固体含量、在乙酸乙酯中，溶液粘度为约600mPa s至约1300mPa s。
20.根据项目9至19中任意一项的经皮治疗系统，其中所述一种或多种压敏粘着聚硅氧烷特征为：在0.01rad/s、在30℃复数粘度小于1×109泊。
21.根据项目9至19中任意一项的经皮治疗系统，其中所述一种或多种压敏粘着聚硅氧烷特征为：在0.01rad/s、在30℃复数粘度为约1×105至约9×109泊。
22.根据项目1至11中任意一项的经皮治疗系统，其中为制备干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层，使用以下的压敏粘着混合物：在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷，其特征为：在25℃、约60％固体含量、在庚烷中，溶液粘度为500mPa s；和在庚烷中的压敏粘着聚硅氧烷，其特征为：在25℃、约60％固体含量、在庚烷中，溶液粘度为450mPa s。
23.根据项目1至11中任意一项的经皮治疗系统，其中为制备干燥的双相层和任选的另外的皮肤接触层，使用以下的压敏粘着混合物：在乙酸乙酯中的压敏粘着聚硅氧烷，其特征为：在25℃、约60％固体含量、在乙酸乙酯中，溶液粘度为1200mPa s；和在乙酸乙酯中的压敏粘着聚硅氧烷，其特征为：在25℃、约60％固体含量、在乙酸乙酯中，溶液粘度为800mPa s。
24.根据项目1至23中任意一项的经皮治疗系统，其中内相包含亲水性物质，且全身活性剂与所述亲水性物质形成固溶体。
25.根据项目24的经皮治疗系统，其中内相中的亲水性物质是亲水性聚合物或聚合物混合物。
26.根据项目24和25中任意一项的经皮治疗系统，其中内相中的亲水性聚合物或聚合物混合物选自
-具有10至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，
-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，
-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，
-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，
-聚乙二醇类，
-聚丙二醇类，
-丙烯酸类聚合物，
-改性纤维素。
27.根据项目24和25中任意一项的经皮治疗系统，其中内相中的亲水性聚合物或聚合物混合物选自
-具有10至200的K-值的聚乙烯吡咯烷酮，
-乙烯基己内酰胺、醋酸乙烯酯和乙二醇的共聚物，
-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物，
-乙烯和醋酸乙烯酯的共聚物，
-聚乙二醇类，
-聚丙二醇类，
-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯。
28.根据项目25至27中任意一项的经皮治疗系统，其中内相中的亲水性聚合物或聚合物混合物是一种或多种聚乙烯吡咯烷酮。
29.根据项目27的经皮治疗系统，其中在内相中的一种或多种聚乙烯吡咯烷酮是一种或多种具有10至200、特别是90的K-值的聚乙烯吡咯烷酮。
30.根据项目1至29中任意一项的经皮治疗系统，其中所述外相是疏水性的，且界面调节剂是疏水性的。
31.根据项目1至30中任意一项的经皮治疗系统，其中所述界面调节剂是硅油。
32.根据项目30的经皮治疗系统，其中所述硅油显示约100cSt至约30 000cSt的运动粘度。
33.根据项目30或31的经皮治疗系统，其中所述硅油显示约10000cSt至约15000cSt的运动粘度。
34.根据项目1至33中任意一项的经皮治疗系统，其中所述活性剂选自罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定。
35.根据项目1至34中任意一项的经皮治疗系统，其中所述活性剂是罗替戈汀碱或其可药用盐。
36.根据项目35的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含0.1mg/cm2至10.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
37.根据项目35至36中任意一项的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含0.1mg/cm2至5.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
38.根据项目35和36中任意一项的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含0.3mg/cm2至3.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
39.根据项目35的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含0.3mg/cm2至1.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
40.根据项目35的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含1.0mg/cm2至1.5mg/cm2的罗替戈汀碱。
41.根据项目35的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含1.5mg/cm2至5.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
42.根据项目35至41中任意一项的经皮治疗系统，其中所述经皮治疗系统在所述自粘层结构中包含2.0mg/cm2至4.0mg/cm2、优选2.0mg/cm2至3.0mg/cm2的罗替戈汀碱。
43.根据项目35至42中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱以所述干燥的双相层的1％至30％的量存在。
44.根据项目35至43中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱以所述干燥的双相层的10％至26％、优选所述干燥的双相层的16％至26％的量存在。
45.根据项目35至43中任意一项的经皮治疗系统，其中罗替戈汀碱以所述干燥的双相层的16％至30％的量存在。
46.根据项目1至45中任意一项的经皮治疗系统，其中所述干燥的双相层具有约30g/m2至约200g/m2的面积重量。
47.根据项目1至46中任意一项的经皮治疗系统，其中所述干燥的双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量。
48.根据项目1至47中任意一项的经皮治疗系统，其中所述双相层具有约100g/m2至约200g/m2的面积重量，且其中罗替戈汀碱以所述双相层的16％至26％的量存在。
49.根据项目1至48中任意一项的经皮治疗系统，其中所述干燥的双相层包括抗氧化剂，其选自焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚及其酯类、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚或棓酸丙酯。
50.根据项目1至49中任意一项的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层具有包含选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的压敏聚合物的压敏粘着组合物。
51.根据项目1至50中任意一项的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层具有包含压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物。
52.根据项目1至51中任意一项的经皮治疗系统，其中制备无活性剂的或含活性剂的皮肤接触层。
53.根据项目1至52中任意一项的经皮治疗系统，其提供5μm至25μm的分散的沉积物的最大微滴尺寸。
54.根据项目1至53中任意一项的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上1至7天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达1至7天。
55.根据项目1至54中任意一项的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上3天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达3天。
56.根据项目1至55中任意一项的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上4天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达4天。
57.根据项目1至56中任意一项的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上7天的施用期间，通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达7天。
58.根据项目1至57中任意一项的经皮治疗系统，其用于治疗方法。
59.根据项目35至58中任意一项的经皮治疗系统，其用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
60.界面调节剂用于减小根据项目1至59中任意一项的经皮治疗系统的分散的沉积物的最大微滴尺寸的应用。
61.硅油在经皮治疗系统中作为界面调节剂以用于控制所述干燥的双相层的内相的最大微滴尺寸的应用，所述经皮治疗系统具有含活性剂的干燥的双相层，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相。
62.根据项目61的硅油在经皮治疗系统中作为界面调节剂的应用，其中所述活性剂是罗替戈汀碱，且在干燥的双相层中以干燥的双相层的16％至25％的量存在。
63.含活性剂的干燥的双相层的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的所述含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供所述含活性剂的干燥的双相层，其具有期望的面积重量。
64.通过根据项目63方法的可得到的干燥的双相层。
65.根据项目1至59中任意一项的包含含活性剂的干燥的双相层的经皮治疗系统的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂的内相，
(b)包含聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入界面调节剂，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层，
(6)将所述含活性剂的干燥的双相层层压至背衬层上，
(7)任选地将所述含活性剂的双相层层压至另外的皮肤接触层上。
66.通过根据项目65的方法可得到的经皮治疗系统。
67.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至4.0mg/cm2罗替戈汀碱，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层。
68.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至3.0mg/cm2罗替戈汀碱，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
其用于在人类患者的皮肤上7天的施用期间、通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天来治疗的方法。
69.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至3.0mg/cm2罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至3.5％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
其用于在人类患者的皮肤上7天的施用期间、通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天来治疗治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。

Claims (23)

1.用于全身活性剂的经皮施用的经皮治疗系统，其包含自粘层结构，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的选自聚硅氧烷类和聚异丁烯类的压敏粘着聚合物或聚合物混合物的组合物，和
b)内相，其具有包含至少一种活性剂和亲水性聚合物或聚合物混合物的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至2％的界面调节剂，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，其中所述界面调节剂是硅油，
和
C)任选的另外的皮肤接触层。
2.根据权利要求1的经皮治疗系统，其中外相中的所述压敏粘着聚合物或聚合物混合物是一种或多种压敏粘着聚硅氧烷。
3.根据权利要求1至2中任意一项的经皮治疗系统，其中全身活性剂与所述亲水性聚合物或聚合物混合物形成固溶体。
4.根据权利要求3的经皮治疗系统，其中内相中的亲水性聚合物或聚合物混合物是一种或多种聚乙烯吡咯烷酮。
5.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中所述界面调节剂是具有100cSt至30000cSt的运动粘度的硅油。
6.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中所述活性剂选自罗替戈汀、芬太尼、奥昔布宁和非索罗定。
7.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中所述活性剂是罗替戈汀碱或其可药用盐。
8.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中所述皮肤接触层具有包含压敏粘着聚硅氧烷的压敏粘着组合物。
9.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中制备无活性剂的或含活性剂的皮肤接触层。
10.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其提供5μm至25μm的分散的沉积物的最大微滴尺寸。
11.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上1至7天的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达1至7天。
12.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其中在人类患者的皮肤上7天的施用期间通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的全身活性剂达7天。
13.根据权利要求1、2或4的经皮治疗系统，其用于治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和用于治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
14.在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度的硅油作为界面调节剂以减小根据权利要求1至13中任意一项的经皮治疗系统的分散的沉积物的最大微滴尺寸的应用。
15.在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度的硅油在经皮治疗系统中作为界面调节剂以用于控制干燥的双相层的内相的最大微滴尺寸的应用，所述经皮治疗系统具有含活性剂的干燥的双相层，所述双相层具有亲水性内相和疏水性外相，其中内相包含至少一种活性剂和亲水性聚合物或聚合物混合物，且疏水性外相基于选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的压敏粘着聚合物或聚合物混合物，其中内相在双相层的外相中形成分散的沉积物。
16.根据权利要求15的硅油在经皮治疗系统中作为界面调节剂的应用，其中所述活性剂是罗替戈汀碱，且在干燥的双相层中以干燥的双相层的16％至26％的量存在。
17.含活性剂的干燥的双相层的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂和亲水性聚合物或聚合物混合物的内相，
(b)包含选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入0.1％至1.5％的在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度的硅油，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的所述含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥层，以提供具有期望的面积重量的所述含活性剂的干燥的双相层。
18.通过根据权利要求17的方法可得到的干燥的双相层。
19.根据权利要求1至13中任意一项的包含含活性剂的干燥的双相层的经皮治疗系统的制备方法，所述方法包括以下步骤:
(1)制备双相涂覆混合物，其具有分散在外相中的内相:
(a)包含活性剂和亲水性聚合物或聚合物混合物的内相，
(b)包含选自聚硅氧烷类或聚异丁烯类的聚合物或聚合物混合物的外相，
其中所述双相涂覆混合物包含足以提供适用于涂覆的涂覆混合物的粘度的量的溶剂，
(2)向所述双相涂覆混合物中加入0.1％至1.5％的在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度的硅油，并
混合所述涂覆混合物以提供内相在外相中的适合的分散体，
(3)将所述涂覆混合物涂覆在膜上，以提供所述含溶剂的混合物的层，
(4)蒸发所述溶剂以提供干燥层，其具有提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层的涂布重量，
(5)任选地层压两层或更多层的所述干燥的双相层，以提供具有期望的面积重量的含活性剂的干燥的双相层，
(6)将所述含活性剂的干燥的双相层层压至背衬层上，
(7)任选地将所述含活性剂的双相层层压至另外的皮肤接触层。
20.通过根据权利要求19的方法可得到的经皮治疗系统。
21.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至4.0mg/cm2罗替戈汀碱，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱和亲水性聚合物或聚合物混合物的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至2％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层。
22.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至3.0mg/cm2罗替戈汀碱，
所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱和亲水性聚合物或聚合物混合物的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至2％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
用于在人类患者的皮肤上7天的施用期间、通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天的治疗方法。
23.用于罗替戈汀的经皮施用的经皮治疗系统，其在自粘层结构中包含2.0mg/cm2至3.0mg/cm2罗替戈汀碱，所述自粘层结构包含
A)背衬层，和
B)干燥的双相层，所述干燥的双相层具有
a)外相，其具有包含75％至100％的一种或多种压敏粘着聚硅氧烷的组合物，和
b)内相，其具有包含罗替戈汀碱和亲水性聚合物或聚合物混合物的组合物，
其中内相在外相中形成分散的沉积物，
和
c)0.1％至2％的硅油，其在25℃具有10cSt至100 000cSt的运动粘度，
和
C)任选的另外的皮肤接触层，
用于在人类患者的皮肤上7天的施用期间、通过所述经皮治疗系统提供治疗有效量的罗替戈汀碱达7天来治疗罹患帕金森病、帕金森叠加综合征、抑郁、焦虑、AHDS、纤维肌痛、不安腿综合征的患者的方法和治疗或预防多巴胺能神经元损失或治疗或预防认知障碍、痴呆或卢伊体病。
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