WO2022191675A1 - 로티고틴 함유 경피 흡수 제제 - Google Patents

로티고틴 함유 경피 흡수 제제 Download PDF

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WO2022191675A1
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transdermal absorption
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adhesive layer
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김낙원
송재곤
류민지
신호철
란잔 칸판카즈
권혁일
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환인제약 주식회사
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    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to a transdermally absorbable preparation containing rotigotine. Specifically, the present invention relates to a drug-containing adhesive layer containing rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an adhesive as an active ingredient; It relates to a transdermally absorbable preparation comprising a support layer and a release layer.
  • Rotigotine is a dopamine agonist and is known to be effective in treating Parkinson's disease and restless legs syndrome.
  • Parkinson's disease is a neurodegenerative disease in which movement disorders such as slow movement (bradykinesia), tremor (forward), and muscle stiffness are the main symptoms. It is known that the onset is mainly due to incomplete production of dopamine in the substantia nigra, resulting in decreased stimulation of the motor neuron cortex.
  • Parkinson's disease patients are very inconvenient to move due to movement disorders, it is very difficult for Parkinson's disease patients to take drugs themselves. Therefore, there is a need to improve the convenience of taking the Parkinson's disease patients and to formulate the formulation in a dosage form that can exhibit a lasting pharmacological effect.
  • the present invention is to provide a transdermally absorbable preparation containing rotigotine using an acrylic adhesive polymer.
  • the present invention relates to a transdermally absorbable preparation containing rotigotine. Specifically, the present invention relates to a drug-containing adhesive layer containing rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acrylic polymer adhesive; support layer; and a release layer.
  • the drug-containing adhesive layer preferably further comprises an oil and a polymer.
  • the oil may be at least one selected from the group consisting of medium-chain triglycerides and lipophilic surfactants.
  • the medium chain triglyceride may be capric triglyceride.
  • the lipophilic surfactant is a surfactant having a hydrophile-lipophile balance (HLB) of 0 to 10, and may preferably be a sorbitan fatty acid ester (SPAN series). More preferably, the oil may be at least one selected from the group consisting of capric triglyceride and sorbitan fatty acid ester.
  • the polymer is poloxamer, ethyl acrylate methyl methacrylate copolymer (Eudragit NE series), ammonio methacrylate copolymer (Eudragit RL series), cellulose derivatives (eg For example, it may be at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose) and polyethylene glycol.
  • the polymer may be at least one selected from the group consisting of poloxamer, low-substituted-hydroxypropyl cellulose and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer.
  • the content of the oil and the polymer is not particularly limited, but preferably in an amount of about 0.1 to 20% by weight, more preferably 1 to 10% by weight, based on the total weight of the drug-containing adhesive layer after drying. exists as
  • the acrylic polymer adhesive is, for example, DURO-TAK 87-900A, DURO-TAK 87-9301, DURO-TAK 87-4098, DURO-TAK 387-2510, DURO-TAK 387-2287, DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 387-2516, DURO-TAK 87-2074, DURO-TAK 87-235A, DURO-TAK 387-2353, DURO-TAK 87-2852, DURO-TAK 387-2051, DURO-TAK 387 -2052, DURO-TAK 387-2054, DURO-TAK 87-2194, DURO-TAK 87-2196, DURO-TAK 87-6908, GELVA GMS 3083, GELVA GMS 3253, GELVA GMS 788, GELVA GMS 9073, etc. may be used, but is not limited thereto.
  • the drug-containing adhesive layer may further include an antioxidant.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention suppresses crystal formation of rotigotine as an active ingredient, has excellent skin permeability, and has excellent skin adhesion.
  • drug dissolution was equivalent to that of a commercial product using a silicone-based polymer adhesive.
  • Figure 2 shows the comparative dissolution test results of Examples 1 to 5 and Comparative Examples.
  • Figure 3 shows the results of testing whether the cold flow phenomenon occurs with respect to Examples 1 to 16.
  • the physical properties are the results of evaluation of (i) whether the drug-containing adhesive layer, release paper, and support layer are separated, (ii) release force when the paper and release paper are removed, and (iii) whether the drug leaks out of the support layer.
  • an anti-crystallization agent was placed in a 50 mL light-shielding vial, and an appropriate amount of ethanol was added thereto and mixed. After adding rotigotine free base and acrylic adhesive polymer, the mixture was mixed in a mixer for 1 hour.
  • the drug-containing adhesive layer composition was prepared by mixing for a period of time.
  • a silicone-treated polyester (PET) release film was placed on the coater, and the prepared drug-containing adhesive layer composition was coated. Thereafter, after drying in an oven at 80° C. for 6 minutes, the support layer film was laminated on the drug-containing adhesive layer composition, compressed using a compression roller, and then using a patch cutter to prepare a transdermally absorbable formulation having an area of 10 cm 2 .
  • PET silicone-treated polyester
  • transdermal absorption preparations of each of the Examples and Comparative Examples prepared above in Comparative Example, polyvinylpyrrolidone is used as an anti-crystallization agent and a silicone-based adhesive polymer is used as an adhesive polymer) and roti that are currently commercially available
  • 'control drug' the gotin-containing transdermal absorption preparation
  • physical properties, properties, and crystal precipitation were tested in the following experimental examples, and a dissolution test and a cold flow test were performed. The observation and experimental results are shown in Table 1 above.
  • the physical properties are the results of evaluation of (i) whether the drug-containing adhesive layer, release paper, and support layer are separated, (ii) release force when the paper and release paper are removed, and (iii) whether the drug leaks out of the support layer.
  • a polymer such as poloxamer, Eudragit, a cellulose derivative or polyethylene glycol was put into a 50 mL light blocking vial, and an appropriate amount of ethanol was added thereto and mixed.
  • capric triglyceride or sorbitan monooleate was added as an anti-crystallization agent. The mixture was stirred slowly at 60° C. to dissolve the polymer material.
  • a silicone-treated polyester (PET) release film was placed on the coater, and the prepared drug-containing adhesive layer composition was coated. Thereafter, after drying in an oven at 80° C. for 6 minutes, the support layer film was laminated on the drug-containing adhesive layer composition, compressed using a compression roller, and then using a patch cutter to prepare a transdermally absorbable formulation having an area of 10 cm 2 .
  • PET silicone-treated polyester
  • transdermal absorption preparations and control drugs of Examples 1 to 16 and Comparative Examples (the size of each sample is 10 cm 2 ) was placed in a Petri dish, and a temperature cycle test was performed under two conditions of 40 ° C., 75% RH and -20 ° C. .
  • the dissolution amount of rotigotine at each sampling time was measured by high performance liquid chromatography (HPLC), and the dissolution rate compared to the control drug was compared.
  • Solution B 0.79g ammonium hydrogen carbonate in 1L of water. Adjust pH 9.5 with ammonia solution and filter it through a 0.22um nylon filter
  • transdermal absorption formulations of Examples 15 and 16 showed that the f2 value was not suitable for the dissolution rate standard when compared to the reference drug.
  • f2 is a similarity factor used in the comparative dissolution test, and is defined as in Equation 1 below:
  • n is the number of time points for measuring the dissolution rate
  • R t is the dissolution rate (%) of the control sample observed at time t
  • T t is the dissolution rate (%) of the test sample observed at time t.
  • the similarity factor f2 may have a value between 0 and 100, and approaches 100 as the dissolution difference decreases. If f2 shows a value of 50 or more, the two dissolution patterns are evaluated to be similar.
  • Example 1 to 16 and the control drug were cut into 10 cm 2 , attached to a phenolic resin plate, and stored in an oven at 32 to 37.5° C. for 24 hours. After the adhered transdermally absorbed formulation was removed from the phenolic resin plate, the presence or absence of residues on the phenolic resin plate and the degree of adhesion were visually observed and photographed with a camera. The presence of residues or adherends was indicated by ⁇ , and the absence of residues or adherends was indicated by X.
  • the transdermal absorption formulations of Examples 1 to 3 have a problem in that the adhesive remains (cold flow) as shown in FIG. 3 .
  • 6% polyethylene glycol oleyl ether solution was placed in a receptor, and the internal temperature of the Franz cell was maintained at 32 ⁇ 0.5°C similar to the skin temperature. The residual gas in the solution was removed by constant stirring at a magnetic stirrer speed of 600 rpm. After the transdermal absorption formulation was cut to fit the area of the upper donor cell of the Franz cell, it was fixed on human cadaver skin, and the sample solution diffused through the skin into the receptor was collected every hour. The sample solution collection time is 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24 hours, and the collected sample solution is analyzed through high performance liquid chromatography (HPLC) under the following analysis conditions. did.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Solution B 0.79g ammonium hydrogen carbonate in 1L of water. Adjust pH 9.5 with ammonia solution and filter it through a 0.22um nylon filter
  • Example 6 showed a similar transdermal absorption rate to the control drug, and Example 7 showed a higher transdermal absorption rate than the control drug.
  • the transdermally absorbable preparation according to the present invention has excellent skin permeability of rotigotine, an active ingredient.

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Abstract

로티고틴을 함유하는 경피 흡수 제제를 개시한다.

Description

로티고틴 함유 경피 흡수 제제
본 발명은 로티고틴을 함유하는 경피흡수제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 유효성분으로서 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 점착기제를 함유하는 약물함유 점착층; 지지층 및 박리층을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
로티고틴(rotigotine)은 도파민 효현제(agonist)로서, 파킨슨병 및 하지불안 증후군(restless legs syndrome) 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
파킨슨병(Parkinson's Disease)은 느린 운동(bradykinesia), 떨림(전진), 근육 강직 등의 운동장애가 주요 증상으로 나타나는 신경 퇴행성 질환이다. 주로 흑질(substantia nigra)에서 도파민의 생성이 불완전하여 운동신경 피질의 자극이 감소되어 발병하는 것으로 알려져 있다.
파킨슨병 환자는 운동장애로 인하여 움직이는 것이 매우 불편하므로, 파킨슨병 환자가 스스로 직접 약물을 복용하는데 상당한 어려움이 따른다. 따라서, 파킨슨병 환자의 복약 편의성을 높이고 지속적인 약리효과를 나타낼 수 있는 제형으로 제제화할 필요가 있다.
현재, 상표명이 뉴프로(Neupro)인 경피 흡수 제제가 해외에서 상업적으로 시판되고 있는데, 이는 실리콘 계열의 고분자 점착제를 사용한다.
그러나, 실리콘 계열의 점착제는 아크릴 계열의 점착제보다 고가이면서 점착성 등의 물성은 상대적으로 떨어지기 때문에, 로티고틴 함유 경피 흡수 제제의 점착제로서 실리콘 계열이 아닌 아크릴 계열로 사용하는 제품을 개발할 필요가 있다. 그러나, 점착제로서 아크릴 계열을 사용하는 경우, 활성성분인 로티고틴이 결정으로 석출되는 문제가 있다.
특히, 상기 뉴프로의 개발 초기에는 아크릴 계열 점착제를 함유하는 제품도 함께 개발 중이었으나 약물 용출률이 지나치게 낮은 문제가 있어서, 결국 실리콘 계열 점착제를 사용하는 제품이 상용화되었다.
본 발명은 아크릴 계열의 점착성 고분자를 사용하는 로티고틴 함유 경피 흡수 제제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 로티고틴 함유 경피 흡수 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴계 고분자 점착제를 함유하는 약물함유 점착층; 지지층; 및 박리층을 포함하는 경피 흡수 제제에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 약물함유 점착층은 오일 및 폴리머를 더 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서, 상기 오일은 중쇄 트리글리세라이드 및 친유성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 중쇄 트리글리세라이드는 카프릭 트리글리세라이드(capric triglyceride)일 수 있다. 친유성 계면활성제는 친수-친유 균형(HLB: hydrophile-lipophile balance)이 0 내지 10 의 값을 갖는 계면활성제로서, 바람직하게는 소르비탄 지방산 에스테르(Sorbitan fatty acid ester: SPAN 계열)일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 오일은 카프릭 트리글리세라이드 및 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명에서, 상기 폴리머는 폴록사머, 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 공중합체(유드라짓 NE 계열), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(유드라짓 RL 계열), 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스) 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 바람직하게는, 상기 폴리머는 폴록사머, 저치환도-하이드록시프로필 셀룰로오스 및 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 오일 및 상기 폴리머의 함량은 특별히 제한되지는 아니하나, 바람직하게는 약물함유 점착층의 건조 후 총 중량에 대하여 약 0.1 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 함량으로 존재한다..
본 발명에서 아크릴계 고분자 점착제로는 예를 들어, DURO-TAK 87-900A, DURO-TAK 87-9301, DURO-TAK 87-4098, DURO-TAK 387-2510, DURO-TAK 387-2287, DURO-TAK 87-4287, DURO-TAK 387-2516, DURO-TAK 87-2074, DURO-TAK 87-235A, DURO-TAK 387-2353, DURO-TAK 87-2852, DURO-TAK 387-2051, DURO-TAK 387-2052, DURO-TAK 387-2054, DURO-TAK 87-2194, DURO-TAK 87-2196, DURO-TAK 87-6908, GELVA GMS 3083, GELVA GMS 3253, GELVA GMS 788, GELVA GMS 9073 등의 제품이 사용될 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 약물함유 점착층은 항산화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 유효성분인 로티고틴의 결정 생성이 억제되고, 피부투과성이 우수하며, 피부 점착력이 우수하다. 또한, 실리콘 계열의 고분자 점착제를 사용한 시판 제품과 대비할 때 약물 용출이 동등한 것으로 확인되었다. 또한, 고분자 점착제가 피부 피착면에 잔류하는 콜드 플로우(cold flow) 현상이 나타나지 아니하였다.
도 1은 실시예 1 내지 5, 비교예 및 대조약을 광학현미경으로 촬영하여 결정생성 여부를 관측한 결과이다.
도 2는 실시예 1 내지 5와 비교예의 비교 용출 시험 결과를 도시한 것이다.
도 3은 실시예 1 내지 16에 대하여 콜드 플로우 현상 발생 여부를 시험한 결과를 도시한 것이다.
도 4는 실시예 6 및 7과 대조약의 경피 투과량을 비교한 실험 결과를 그래프로 도시한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하기로 한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 사상이나 범위가 어떤 의미로든 하기 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공되는 것이다.
1. 실시예 1 내지 5 및 비교예의 경피 흡수 제제의 제조
하기 표 1의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 포함하는 실시예 1 내지 5 및 비교예의 경피 흡수 제제를 제조하였다:
구분 실시예 (중량%) 비교예
(중량%)
1 2 3 4 5
로티고틴 8.8 8.8 8.8 11.3 8.8 8.8
아크릴계 점착성 고분자 71.5 81.3 81.3 63.7 71.5 　
실리콘계 점착성 고분자
(BIO-PSATM Q7-4301)		 　 　 　 　 　 43.6
실리콘계 점착성 고분자
(BIO-PSATM Q7-4201)		 　 　 　 　 　 43.6
결정방지제 카프릭 트리글리세리드 19.6 9.8 　 　 　 　
소르비탄 모노올레산 에스테르 　 　 9.8 　 　 　
폴리에틸렌 글라이콜 　 　 　 25.0 　 　
폴리소베이트 80 　 　 　 　 19.6 　
폴리비닐피롤리돈 　 　 　 　 　 3.9
항산화제 메타비설파이트나트륨 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
아스코르빌팔미테이트 0.02 0.02 0.02 0.03 0.02 0.02
디엘알파토코페롤 0.05 0.05 0.05 0.06 0.05 0.05
총합 100 100 100 100 100 100
약물 함유 점착층
성상		 초기 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
반투명
1개월 후 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
투명		 무색
반투명
물성* 양호 양호 양호 양호 양호 양호
결정 생성 X X X △ X ○
f2 value 54.1 64.6 57.6 32.5 34.5 -
*) 물성 항목은 (i) 약물함유 점착층, 박리지 및 지지층의 분리 여부, (ii) 합지 및 박리지 제거시의 이형력, (iii) 지지층 밖으로의 약물 유출 여부 등을 평가한 결과임.
구체적으로, 50mL 차광 바이알에 결정방지제를 넣고, 여기에 에탄올을 적량 가하여 혼합하였다. 여기에 로티고틴 유리 염기 및 아크릴계 점착성 고분자를 넣은 후, 이 혼합물을 믹서에서 1시간 동안 혼합하였다.
이후, 상기 혼합물에, 에탄올에 녹인 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate)와 DL-알파-토코페롤(dl-alpha tocopherol) 및 정제수에 녹인 메타비설파이트 나트륨(sodium metabisulfite)을 첨가하고, 롤 믹서에서 1시간 동안 혼합하여 약물 함유 점착층 조성물을 제조하였다.
이후, 30분간 방치하여 기포를 제거한 다음, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에스터(PET) 박리 필름을 놓고, 상기 제조된 약물 함유 점착층 조성물을 코팅하였다. 이후, 80℃ 오븐에서 6분간 건조한 후에, 약물 함유 점착층 조성물 위로 지지층 필름을 합지하고, 압착 롤러를 이용하여 압착한 후, 패취 절단기를 이용하여 면적 10cm2의 경피 흡수 제제를 제작하였다.
이후, 상기 제조된 각 실시예와 비교예(여기에서 비교예는 결정방지제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용하고, 점착성 고분자로서 실리콘계 점착성 고분자를 사용한 것임)의 경피 흡수 제제 및 현재 상업적으로 판매 중인 로티고틴 함유 경피 흡수 제제(이하, '대조약'이라 한다)를 대상으로 하여, 하기 실험예에서 물성, 성상 및 결정 석출 여부를 시험하고, 용출 시험 및 콜드 플로우(Cold flow) 시험을 진행하였다. 관찰 및 실험결과를 상기 표 1에 나타내었다.
2. 실시예 6 내지 16의 경피 흡수 제제의 제조
하기 표 2의 조성을 갖는 약물함유 점착층을 포함하는 실시예 6 내지 16의 경피 흡수 제제를 제조하였다:
구분 실시예 (중량%)
6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
로티고틴 11.2 11 12.9 11.3 11.3 11.3 11.3 11.3 11.3 11.3 11.3
아크릴계 점착성 고분자 79.3 69.4 74.2 76.2 76.2 76.2 76.2 76.2 76.2 76.2 76.2
오일 카프릭 트리글리세리드 7.5 9.8 8.6 　 　 6.3 　 　 6.3 6.3
소르비탄 모노올레산 에스테르 　 　 　 6.3 6.3 　 6.3 6.3 　 6.3
폴리머 폴록사머 407 1.9 9.8 4.3 6.3 　 　 　 　 　
유드라짓 RLPO 　 　 　 　 6.3 　 　 　 　
저치환 하이드록시 프로필 셀룰로오스 　 　 6.3 6.3 　 　
유드라짓 NE30D 　 　 　 　 　 　 　 6.3 6.3
폴리에틸렌 글리콜 6.3 6.3
항산화제 메타비설파이트나트륨 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
아스코르빌팔미테이트 0.02 0.02 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
디엘알파토코페롤 0.06 0.06 0.07 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06 0.06
계 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
패취 성상 초기 무색
투명		 무색
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1개월 후 무색
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투명
물성* 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호 양호
결정 생성 X X X X X X X X X X X
f2 value 64.2 61.8 55.9 60.7 53.4 73.25 55.17 52.94 67.35 40.69 34.82
Cold flow X X X X O O X X X X X
경피용출율(μg/cm2) 38.5 49.7 -
*) 물성 항목은 (i) 약물함유 점착층, 박리지 및 지지층의 분리 여부, (ii) 합지 및 박리지 제거시의 이형력, (iii) 지지층 밖으로의 약물 유출 여부 등을 평가한 결과임.
구체적으로, 50mL 차광 바이알에 폴록사머, 유드라짓, 셀룰로오스 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머를 넣고, 여기에 에탄올을 적량 가하여 혼합하였다. 여기에, 카프릭 트리글리세라이드 또는 소르비탄 모노올레산 에스테르(sorbitan monooleate)를 결정방지제로 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 천천히 교반하여 고분자 물질을 용해시킬 수 있었다.
여기에 로티고틴 유리 염기 및 아크릴계 점착제를 넣은 후, 이 혼합물을 믹서에서 1시간 동안 혼합하였다.
이후, 상기 혼합물에, 에탄올에 녹인 아스코르빌 팔미테이트와 DL-알파-토코페롤 및 정제수에 녹인 메타비설파이트 나트륨을 첨가하고, 롤 믹서에서 1시간 동안 혼합하여 약물 함유 점착층 조성물을 제조하였다.
이후, 30분간 방치하여 기포를 제거한 다음, 코팅기 위에 실리콘이 처리된 폴리에스터(PET) 박리 필름을 놓고, 상기 제조된 약물 함유 점착층 조성물을 코팅하였다. 이후, 80℃ 오븐에서 6분간 건조한 후에, 약물 함유 점착층 조성물 위로 지지층 필름을 합지하고, 압착 롤러를 이용하여 압착한 후, 패취 절단기를 이용하여 면적 10cm2의 경피 흡수 제제를 제작하였다.
이후, 상기 제조된 각 실시예와 비교예의 경피 흡수 제제 및 대조약을 대상으로 하여 하기 실험예에서 물성, 성상 및 결정 석출 여부를 시험하고, 용출 시험 및 콜드 플로우(Cold flow) 시험을 진행하였다. 관찰 및 실험결과를 상기 표 2에 나타내었다.
3. 실험예 1 : 물성 관찰
실시예 1 내지 16 및 비교예의 경피 흡수 제제에 대하여 (i) 약물함유 점착층, 박리지 및 지지층의 분리 여부, (ii) 합지 및 박리지 제거시의 이형력, (iii) 지지층 밖으로의 약물 유출 여부 등을 관찰하고, 시험 결과를 표 1 및 2에 기재하였다.
시험 결과, 모든 실시예 및 비교예에서 특이한 문제점은 발견되지 아니하였다.
4. 실험예 2: 장기 안정성 시험 ( 경피 흡수 제제의 결정 석출 여부 평가)
실시예 1 내지 16과 비교예의 각 경피 흡수 제제 및 대조약(각 샘플의 크기는 모두 10cm2)를 페트리 디쉬에 넣고, 40℃ 75% RH와 -20℃의 두 조건에서 온도 사이클 시험을 진행하였다.
40℃ 75% RH 조건에서 2일 보관하고, 이어서 -20℃ 온도 조건에서 2일 보관하는 것을 1 사이클로 하여, 7 사이클 진행 후 경피 흡수 제제에서의 결정 석출 여부를 눈으로 관찰하고 광학 현미경(Optical microscope)으로 촬영하였다. 결정 석출 정도를 X(결정 석출 없음), △(미세 결정 석출) 및 ○(결정 석출)의 도형으로 표시하여 상기 표 1에 나타내었고, 광학현미경으로 촬영한 사진을 도 1에 도시하였다(배율 ×40 및 ×100).
실험 결과, 도 1에 도시되어 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 경피흡수 제제는 약물함유 점착층에서 가혹조건에서도 결정이 석출되지 않거나, 미세한 결정이 석출될 뿐이었는데, 비교예의 경피 흡수 제제는 상기 가혹조건에서 확연하게 결정 석출이 관찰되었다.
5. 실험예 3: 비교 용출 시험(Dissolution)
실시예 1 내지 16과 비교예의 경피 흡수 제제 및 대조약을 각 6매(10㎠/1매)씩 취하여 미국 약전(USP: United States Pharmacopeia) 중 경피 제제의 패들 오버 디스크(Paddle over disk (Apparatus 5))법에 따라 비교용출시험을 진행하였다.
구체적으로, 용출기의 디스크 어셈블리 중앙에 약물함유 점착층이 위로 향하도록 부착하고, 탈기한 인산염 완충액(Phosphate buffer 용액, pH=4.5) 900 mL를 용출액으로 준비하여 온도를 32±0.5℃로 유지하면서 용기(Vessel)에 옮겼다. 용출액 용기의 안쪽 바닥과 디스크 사이의 거리를 25±2 mm가 되도록 고정하고, 패들 회전 속도 50rpm의 조건에서 검액을 소정 시간마다 채취하였다. 검액 채취시간은 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6 시간이며, 검액 3ml을 취한 뒤, 채취한 검액량과 동일한 양의 상기 용출액을 용기 내에 보충하였다.
각 샘플링 시간의 로티고틴의 용출량을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 측정하고, 대조약 대비 용출율을 비교하였다.
HPLC 분석조건
컬럼: Waters Xbridge C18 (150mm x 4.6, 5um)
이동상:
Solution A : Acetonitrile
Solution B : 0.79g ammonium hydrogen carbonate in 1L of water. Adjust pH 9.5 with ammonia solution and filfer it through a 0.22um nylon filter
유속: 1.8 mL/min
컬럼온도: 40℃
주입량: 100㎕
검출: PDA/UV(분석파장 220nm)
비교 용출 시험 결과, 도 2 및 표 1에서 보는 바와 같이, 실시예 4 및 5는 비교예와 비교할 때 용출 기준(f2 value 50 이상)을 만족하지 않았다.
또한, 실시예 15 및 16의 경피 흡수 제제는 대조약과 비교할 때 f2의 값이 용출률 기준에 적합하지 아니한 것으로 나타났다.
여기에서 f2는 비교 용출 시험에서 사용되는 유사성 인자로서, 하기 수학식 1과 같이 정의된다:
[수학식 1]
Figure PCTKR2022003491-appb-I000001
상기식에서,
n은 용출률 측정 시점 수이고,
Rt는 시점 t에서 관측한 대조 검체의 용출률(%)이며,
Tt는 시점 t에서 관측한 시험 검체의 용출률(%)이다.
상기 유사성 인자 f2는 0 과 100 사이의 값을 가질 수 있으며, 용출 차이가 적을수록 100에 가까워진다. f2가 50 이상의 값을 나타낸다면 두 용출 양상은 유사한 것으로 평가한다.
6. 실험예 4: 콜드 플로우 ( Cold flow) 시험
실시예 1 내지 16과 대조약을 각각 10㎠로 절단하여 페놀수지 판에 부착한 후, 32 ~ 37.5℃ 오븐(oven)에 24시간 보관하였다. 부착된 경피 흡수 제제를 페놀수지 판에서 떼어 낸 후, 페놀수지 판의 잔류물 존재 여부 및 부착 정도를 눈으로 관찰하고, 카메라로 촬영하였다. 잔류물 또는 피착물이 있는 경우 ○, 잔류물 또는 피착물이 없는 경우 X로 표시하였다.
그 결과, 실시예 1 내지 3의 경피 흡수 제제는 도 3에 도시되어 있는 바와 같이 점착제가 잔류하는 현상(cold flow)이 발생하는 문제가 있다.
한편, 고분자 물질을 더 포함하는 실시예 6 내지 16의 경피 흡수 제제 중에서는 실시예 10 및 11에서 콜드 플로우가 관찰되었다.
7. 실험예 5: in vitro 피부투과도 시험
f2 값의 기준을 만족하는 실시예 중 실시예 6 및 실시예 7의 경피 흡수 제제와 대조약에 대하여 시험관내 피부투과도를 프란츠 셀(Franz cell, vertical diffusion cell)로 평가하였다.
용출액으로서 리셉터(Receptor) 내에 6% 폴리에틸렌글리콜 올레일에텔액을 넣고, 프란츠 셀의 내부 온도는 피부 온도와 유사한 32 ± 0.5℃가 되도록 유지시켰다. 마그네틱 교반기 속도 600rpm 으로 일정하게 교반하여 용액내의 잔류 기체를 제거하였다. 경피 흡수 제제를 프란츠 셀의 상부 공여셀 면적에 맞게 절단한 후, 인간 피부(human cadaver skin) 위에 고정하고 피부를 통하여 리셉터 내로 확산된 검액을 시간마다 채취하였다. 검액 채취시간은 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 18, 24 시간이며 채취된 검액은 아래와 같은 분석조건으로 고성능액체크로마토그래피(HPLC)를 통해 분석하였다.
분석조건
컬럼: Waters Xbridge C18 (150mm x 4.6, 5um)
이동상:
Solution A : Acetonitrile
Solution B : 0.79g ammonium hydrogen carbonate in 1L of water. Adjust pH 9.5 with ammonia solution and filfer it through a 0.22um nylon filter
유속: 1.8 mL/min
컬럼온도: 40℃
주입량: 100㎕
검출: PDA/UV(분석파장 220nm)
실험 결과, 도 4에 도시되어 있는 바와 같이, 실시예 6은 대조약과 유사한 경피흡수율을 나타내었고, 실시예 7은 대조약보다 높은 경피흡수율을 나타내었다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 유효성분인 로티고틴의 피부투과성이 우수하다.

Claims (9)

  1. 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴계 고분자 점착제를 함유하는 약물함유 점착층;
    지지층; 및
    박리층
    을 포함하는 경피 흡수 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물함유 점착층은 오일 및 폴리머를 더 포함하는 경피 흡수 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 오일은 중쇄 트리글리세라이드 및 친유성 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경피 흡수 제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 중쇄 트리글리세라이드는 카프릭 트리글리세라이드이고, 친유성 계면활성제는 소르비탄 지방산 에스테르인 경피 흡수 제제.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴록사머, 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 유도체 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경피 흡수 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 하이드록시프로필 셀룰로오스인 경피 흡수 제제.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴록사머, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경피 흡수 제제.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 오일은 중쇄 트리글리세라이드 및 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이고,
    상기 폴리머는 폴록사머 및 에틸아크릴레이트·메틸메타크릴레이트 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 경피 흡수 제제.
  9. 제5항에 있어서, 상기 약물함유 점착층은 항산화제를 더 포함하는 경피 흡수 제제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102363479B1 (ko) * 2021-03-12 2022-02-15 환인제약 주식회사 로티고틴 함유 경피 흡수 제제

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110082142A (ko) * 2008-10-06 2011-07-18 밀란 테크놀로지즈 인코포레이티드 비정질 로티고틴 경피 시스템
KR20130112413A (ko) * 2012-04-04 2013-10-14 조선대학교산학협력단 리도카인 또는 그의 염 및 프릴로카인 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제
KR20140141523A (ko) * 2013-05-30 2014-12-10 에스케이케미칼주식회사 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템
JP2015083569A (ja) * 2008-05-30 2015-04-30 マイラン・インコーポレーテッド 安定化された経皮薬物送達システム
KR20180048331A (ko) * 2016-10-31 2018-05-10 신신제약 주식회사 수면장애 치료용 경피흡수제제
KR102363479B1 (ko) * 2021-03-12 2022-02-15 환인제약 주식회사 로티고틴 함유 경피 흡수 제제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015083569A (ja) * 2008-05-30 2015-04-30 マイラン・インコーポレーテッド 安定化された経皮薬物送達システム
KR20110082142A (ko) * 2008-10-06 2011-07-18 밀란 테크놀로지즈 인코포레이티드 비정질 로티고틴 경피 시스템
KR20130112413A (ko) * 2012-04-04 2013-10-14 조선대학교산학협력단 리도카인 또는 그의 염 및 프릴로카인 또는 그의 염을 포함하는 경피흡수제제
KR20140141523A (ko) * 2013-05-30 2014-12-10 에스케이케미칼주식회사 로티고틴과 지방산 및 스티렌 점착제를 함유한 경피치료시스템
KR20180048331A (ko) * 2016-10-31 2018-05-10 신신제약 주식회사 수면장애 치료용 경피흡수제제
KR102363479B1 (ko) * 2021-03-12 2022-02-15 환인제약 주식회사 로티고틴 함유 경피 흡수 제제

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