WO2013028032A1 - 경피 흡수 제제 및 그 제조방법 - Google Patents

경피 흡수 제제 및 그 제조방법 Download PDF

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WO2013028032A1
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pyrrolidone
weight
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drug
storage layer
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최영권
김정주
호환기
김성수
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아이큐어㈜
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    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the present invention relates to transdermal absorbent preparations for delivering drugs through the skin and methods for their preparation.
  • senile dementia including Alzheimer's disease (AD) or Parkinson's disease
  • AD Alzheimer's disease
  • Parkinson's disease is characterized by a progressive loss of cognitive function, and a lot of biochemical, genetic, and medical studies have been conducted.
  • the dementia symptoms that have been identified until now are accompanied by various functional disorders, language disorders, poor judgment and learning disorders due to the reduction of cognitive function and intellectual ability, and also symptoms of personality change and emotional instability and eventually death. Leads to
  • Dementia is a characteristic symptom that results from basic physiological dysfunction of the brain, accompanied by gross general atrophy and enlargement of the ventricles, and the loss of many cortical cells, cerebellar Perkinje cells, and eukaryotic cells from the spinal cord. It causes serious impairment of cerebral intrinsic function, which is recognized to be related to decreased acetylcholine concentration in cerebral neurons.
  • acetylcholine is reduced in concentration by an enzyme called acetylcholinesterase which decomposes acetylcholine into choline and acetic acid.
  • acetylcholinesterase inhibitors donepezil and rivastigmine are known.
  • rivastigmine N-ethyl-N-methyl-3- [1- (dimethylamino) ethyl] -phenyl carbamate
  • CNS central nervous system
  • rivastigmine When rivastigmine is injected into the human body in the form of an injection as a method other than oral administration, the blood concentration of rivastigmine is rapidly increased.
  • transdermal absorption preparation that induces continuous drug efficacy without causing side effects by administering rivastigmine to the human body without passing through the liver or digestive tract.
  • Percutaneous absorption formulation for the administration of the drug according to an aspect of the present invention for solving the above problems is a drug storage layer containing ribastimine, a polymer solvent for matrix formation, a skin permeation accelerator and the bottom of the drug storage layer Located in, and comprises a release control adhesive layer having a release control function during the penetration of the drug.
  • the release control adhesive layer may include a drug protective layer.
  • the drug storage layer may include 20 to 48 parts by weight of rivastigmine, 50 to 78 parts by weight of a polymer solvent for matrix formation, and 2 to 30 parts by weight of a skin permeation accelerator.
  • the polymer solvent for forming the matrix contained in the drug storage layer is one of the group consisting of polydimethyloxane, acrylate, methacrylate, polyisobutylene, or styrene-isoprene-styrene Or more may be used, and may preferably include Eudragit.
  • the skin permeation accelerator contained in the drug storage layer N-cyclohexyl-2-pyrrolidone, 1-butyl-3-dodecyl-2 -Pyrrolidone (1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone (1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-ethyl-2-pyrrolidone (1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-hexyl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone (1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-hexyl-2-pyrrolidone (1- hexyl-2-pyrrolidone), 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone (1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone), 3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone (3-hydroxy-N -methyl-2-pyrrolidone
  • the drug protective layer is one selected from the group consisting of polyester film, polyester film deposited with aluminum, multi-deposition film, non-woven laminated polyester film, polyurethane film or polyethylene film May include that used.
  • the release control adhesive layer may include a water-soluble polymer and an adhesive.
  • the water-soluble polymer is hydroxyl cellulose (hydroxyethylcellulose), ethyl cellulose polymers (ethylcellulose polymers), polyvinylpyridolidon (PVP), polyethylene oxide (PEO), polyethylene glycol (PEG), poly It may include one or more selected from the group consisting of acrylic acid (PAA), hydroxylpropyl cellulose (HPC).
  • the water-soluble polymer may include 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 30 parts by weight, particularly preferably 0.5 to 5 parts by weight based on the total weight of the release control adhesive layer.
  • the pressure-sensitive adhesive may include one or two or more selected from the group consisting of a functional group or a functional group of -COOH, -0H or -NH 2 as an acrylic pressure-sensitive adhesive, the pressure-sensitive adhesive May be 31 parts by weight to 99.9 parts by weight, preferably 70 parts by weight to 99.9 parts by weight, based on the total weight of the release controlling adhesive layer.
  • a method for preparing a transdermal absorbent preparation includes preparing a drug storage layer solution by mixing rivastigmine, a polymer solvent for matrix formation, and a skin permeation accelerator, and applying the solution to the drug storage layer. Forming and laminating a release control adhesive layer containing a drug protective layer on one surface of the drug storage layer.
  • the percutaneous absorption preparation according to the present invention has the effect of treating or preventing dementia without the side effects present in oral or injection by containing rivastigmine in the drug storage layer.
  • rivastigmine in the drug storage layer.
  • through the skin permeation accelerator and water-soluble polymers can control the input of the drug can control the human dose of rivastigmine.
  • water-soluble polymer in the release control adhesive layer it can be reduced that the transdermal absorbent preparation is easily separated from the skin.
  • FIG. 1 is a diagram showing a cross section of a transdermal absorbent preparation according to the present invention.
  • the present inventors have completed the invention of a transdermal absorbent preparation capable of delivering a drug in the body in a required amount and at a constant rate.
  • the transdermal absorbent preparation of the present invention is characterized in that it comprises a controlled release adhesive layer, drug storage layer.
  • the release control adhesive layer is a layer for controlling the release rate of the drug
  • the drug storage layer is a layer for storing the drug.
  • it is preferable that the release control adhesive layer and the drug storage layer are in the order of contact with the skin.
  • the drug storage layer comprises rivastigmine, a polymer solvent for matrix formation, and a skin permeation accelerator, and the rivastigmine and skin permeation accelerator are preferably completely dissolved in the polymer solvent for matrix formation.
  • the drug storage layer preferably has a thickness of 50 to 60 ⁇ m.
  • the rivastigmine is used to selectively inhibit acetylcholinesterase in the brain and is introduced into the body for a long time by the transdermal absorption preparation of the present invention.
  • the rivastigmine also includes a pharmaceutically acceptable salt in the form of a free base.
  • the rivastigmine preferably contains 20 to 48 parts by weight, more preferably 20 to 40 parts by weight based on the total weight of rivastigmine, a polymer solvent for matrix formation, and a skin permeation accelerator.
  • the polymer solvent for forming the matrix is used to form the matrix of the drug storage layer, preferably a group consisting of polydimethyloxane, acrylate, methacrylate, polyisobutylene, and styrene-isoprene-styrene One or more of them are used.
  • the polymer solvent for forming the matrix is included in the drug storage layer 10 to 90 parts by weight of the total weight including the rivastigmine, the polymer solvent for forming the matrix and the skin permeation accelerator, preferably 50 to 78 parts by weight May be included.
  • the skin permeation accelerator is used to control the rate of penetration of the drug, and preferably N-cyclohexyl-2-pyrrolidone, 1 -Butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone (1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-dimethyl-2-pyrrolidone (1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-ethyl-2-pyrrolidone (1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-hexyl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone (1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-hexyl 2-pyrrolidone (1-hexyl-2-pyrrolidone), 1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone (1- (2-hydroxyethyl) pyrrolidone), 3-hydroxy-N-methyl-2- Pyrrol
  • the skin permeation accelerator is preferably 0.1 to 40 parts by weight based on the total weight of the rivastigmine, the polymer solvent for forming the matrix and the skin permeation accelerator in order to minimize skin side effects, more preferably Preferably from 2 to 30 parts by weight, more particularly preferably from 2 to 10 parts by weight.
  • the release-controlled adhesive layer may include a drug protective layer to allow the drug to be administered toward the skin without despreading.
  • the drug protective layer is preferably selected from the group consisting of a polyester film, a polyester film on which aluminum is deposited, a multi-deposition film or a non-woven laminated polyester film, polyurethane film, polyethylene film.
  • the thickness of the drug protective layer is preferably 10 ⁇ 200 ⁇ m, more preferably about 10 ⁇ 100 ⁇ m, so as not to be uncomfortable bend when attached to the skin.
  • the release control adhesive layer according to the present invention may add a water-soluble polymer to close the contact between the drug storage layer and the skin while preventing the release of the preparation from the skin due to excessive sweat release and to control the skin absorption of the drug. That is, the water-soluble polymer can be used to improve the absorption control ability of the drug and to improve the adhesion.
  • the water-soluble polymer is preferably hydroxyl cellulose (hydroxyethylcellulose), ethyl cellulose polymers (polycellulose polymers), polyvinylpyridone (PVP), polyethylene oxide (PEO), polyethylene glycol (PEG), polyacrylic acid (PAA), hydroxy One or more of the group consisting of loxylpropyl cellulose (HPC) may be mixed and used.
  • the water-soluble polymer may be included in 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.1 to 10 parts by weight with respect to the total weight of the release control adhesive layer, more preferably 0.1 to 5 in order to minimize the release control and desorption by water It may be included in parts by weight.
  • the release-adhesive pressure-sensitive adhesive layer includes a pressure-sensitive adhesive, preferably one or two or more selected from the group consisting of functional groups or -COOH, -0H or -NH 2 as an acrylic pressure-sensitive adhesive may be used
  • a pressure-sensitive adhesive preferably one or two or more selected from the group consisting of functional groups or -COOH, -0H or -NH 2 as an acrylic pressure-sensitive adhesive may be used
  • acrylic acid, 2-ethylhexyl acrylate, butyl acrylate, 2-hydroxyethyl acrylate, methyl methacrylate, methyl acrylate, glycidyl methacrylate, vinyl acetate , N-vinyl-2-pyrrolidone, diacetone acrylamide, t-octyl acrylamide, 2- (dimethyl aminoethyl) methacrylate may be used by mixing one or two or more pressure-sensitive adhesives.
  • the pressure-sensitive adhesive may be included in 31 parts by weight
  • a release control adhesive layer was prepared using 10 g of DT-9301 as a solution to be used in the release control adhesive layer.
  • the drug solution was coated on a silicone resin-coated PET release film using a lab coater, and then completely dried for 5 minutes at 50 ° C. and 100 RPM to form a drug storage layer having a thickness of 55 ⁇ m.
  • the release control adhesive layer was coated on the PET release film coated with a silicone resin solution prepared for use in the release control adhesive layer, and then dried in a lab coater at 100 °C, 1300 RPM conditions for 5 minutes to completely dry the solvent, This release control adhesive layer was to be 20 ⁇ m thickness. Then, the release film of the drug storage layer was removed and laminated with the release control adhesive layer.
  • the transdermal absorption preparation according to the present invention was completed.
  • Example 1 6.6 g of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix used to manufacture a drug solution of the drug storage layer, was added to 66 parts by weight, and further, as a skin permeation accelerator. Percutaneous absorption formulation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.4 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 4 parts by weight.
  • Example 1 In Example 1, 6.4 g was added to correspond to 64 parts by weight of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used to prepare a drug solution of the drug storage layer, and further as a skin permeation accelerator.
  • Eudragit E-100 which is a polymer solvent for forming a matrix
  • a transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.6 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 6 parts by weight.
  • Example 1 6 g of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used for preparing a drug solution of the drug storage layer, was added to correspond to 60 parts by weight, and further, iso-isolated as a skin permeation accelerator.
  • a transdermal absorption formulation was completed in the same manner as in Example 1 except that 1 g of IPM corresponding to propyl myrilate was added to 10 parts by weight.
  • Example 1 26.7 g corresponding to 99 parts by weight of DT-9301, which is an acrylic pressure-sensitive adhesive used in the release control adhesive layer, was used and corresponds to 1 part by weight of PVP (K90), which is polyvinyl pyridolidon, as a water-soluble polymer.
  • PVP polyvinyl pyridolidon
  • Example 1 6.6 g of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix used to manufacture a drug solution of the drug storage layer, was added to 66 parts by weight, and further, as a skin permeation accelerator. 0.4 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 4 parts by weight. In addition, 26.8 g corresponding to 99.5 parts by weight of the DT-9301, an acrylic pressure-sensitive adhesive used in the release control adhesive layer in Example 1, was used and corresponds to 0.5 parts by weight of PVP (K90), which is polyvinyl pyridolidon, as a water-soluble polymer. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.05 g was added thereto.
  • PVP polyvinyl pyridolidon
  • Example 1 6.4 g was added to correspond to 64 parts by weight of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used to prepare a drug solution of the drug storage layer, and further as a skin permeation accelerator. 0.6 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 6 parts by weight. In addition, 26.8 g corresponding to 99.5 parts by weight of the DT-9301, an acrylic pressure-sensitive adhesive used in the release control adhesive layer in Example 1, was used and corresponds to 0.5 parts by weight of PVP (K90), which is polyvinyl pyridolidon, as a water-soluble polymer. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.05 g was added thereto.
  • Eudragit E-100 which is a polymer solvent for forming a matrix
  • Example 1 6.6 g of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used for preparing a drug solution of the drug storage layer, was added to correspond to 66 parts by weight, and further, iso-isolated as a skin permeation accelerator. 0.4 g of IPM corresponding to propyl myrilate was added to 4 parts by weight. In addition, 26.7 g corresponding to 99 parts by weight of the DT-9301, an acrylic pressure-sensitive adhesive used in the release control adhesive layer in Example 1, was used and corresponds to 1 part by weight of PVP (K90), which is polyvinyl pyridolidon, as a water-soluble polymer. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.1 g was added thereto.
  • PVP polyvinyl pyridolidon
  • Example 1 6.4 g was added to correspond to 64 parts by weight of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used to prepare a drug solution of the drug storage layer, and further as a skin permeation accelerator. 0.6 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 6 parts by weight. In addition, 26.7 g corresponding to 99 parts by weight of DT-9301, which is an acrylic pressure-sensitive adhesive used in the release control adhesive layer in Example 1, was used and corresponds to 1 part by weight of PVP (K90), which is polyvinyl pyridolidon, as a water-soluble polymer. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.1 g was added thereto.
  • Eudragit E-100 which is a polymer solvent for forming a matrix
  • Example 1 6.6 g of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix used to manufacture a drug solution of the drug storage layer, was added to 66 parts by weight, and further, as a skin permeation accelerator. 0.4 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 4 parts by weight. In addition, 2g of ethanol was used in the solution used for the release control adhesive layer in Example 1, and 26.64g corresponding to 98 parts by weight of DT-9301, which is an acrylic adhesive, was used. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g corresponding to 2 parts by weight of PVP (K90) was additionally added.
  • PVP PVP
  • Example 1 6.4 g was added to correspond to 64 parts by weight of Eudragit E-100, which is a polymer solvent for forming a matrix, used to prepare a drug solution of the drug storage layer, and further as a skin permeation accelerator. 0.6 g of IPM corresponding to isopropyl myrilate was added to 6 parts by weight. In addition, 2g of ethanol was used in the solution used for the release control adhesive layer in Example 1, and 26.64g corresponding to 98 parts by weight of DT-9301, which is an acrylic adhesive, was used. A transdermal absorbent preparation was completed in the same manner as in Example 1 except that 0.2 g corresponding to 2 parts by weight of PVP (K90) was additionally added.
  • PVP PVP
  • Table 1 summarizes the content of each material according to Examples 1 to 12 by weight.
  • Example 1 Drug storage layer Release Control Adhesive Layer Rivastigmine E-100 IPM DT-9301 PVP Example 1 30 70 0 100 0 Example 2 30 66 4 100 0 Example 3 30 64 6 100 0 Example 4 30 62 8 100 0 Example 5 30 60 10 100 0 Example 6 30 70 0 99 One Example 7 30 66 4 99.5 0.5 Example 8 30 64 6 99.5 0.5 Example 9 30 66 4 99 One Example 10 30 64 6 99 One Example 11 30 66 4 98 2 Example 12 30 64 6 98 2
  • a commercially available, membrane containing acrylic adhesive in the drug storage layer and having a drug control function corresponding to the release controlling adhesive layer of the present invention is Noveltis exelon patch (EXELON PATCH, 9mg / 5) using a silicone adhesive. Cm 2) was used.
  • the skin permeation rate can be controlled by using PVP, which is a water-soluble polymer, in addition to IPM.
  • the present invention can control the amount of skin penetration desired, and provides a transdermal absorption preparation having good skin adhesion and a method of manufacturing the same.
  • the percutaneous absorption preparation according to the present invention has the effect of treating or preventing dementia without the side effects present in oral or injection by containing rivastigmine in the drug storage layer.
  • rivastigmine in the drug storage layer.
  • through the skin permeation accelerator and water-soluble polymers can control the input of the drug can control the human dose of rivastigmine.
  • water-soluble polymer in the release control adhesive layer it can be reduced that the transdermal absorbent preparation is easily separated from the skin.

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Abstract

본 발명은 경피 흡수 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 경피 흡수 제제는 약물을 함유하는 약물 저장층이 존재하고 상기 약물 저장층의 상부에는 주변부 지지 점착층이 위치하며, 상기 약물 저장층의 하부에는 약물 보호층을 포함하는 방출조절 점착층이 존재한다. 본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 라비스티그민을 약물로 함유하여 경구투여나 주사제로의 투여에 비해 부작용 우려가 적고, 방출조절 점착층에 수용성 고분자를 적용하여 이러한 약물 투입량의 효과적인 조절이 가능하다. 또한 상기 수용성 고분자를 적용함으로써 기존의 경피 흡수 제제에 비하여 제제의 피부 이탈을 효과적으로 방지 할 수 있다.

Description

경피 흡수 제제 및 그 제조방법
본 발명은 약물을 피부를 통해 전달하는 경피 흡수 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로 알츠하이머병(AD) 또는 파킨슨병을 비롯한 노인성 치매는 점진적인 인지기능의 소실을 특징으로 하는 질환으로써, 이에 대해 생화학적, 유전적, 의학적인 많은 연구가 진행되고 있다. 지금까지 파악되고 있는 치매증상은 인지 기능 및 지적 능력의 감소로 인해 각종 기능장애와 언어장애, 판단력 저하 및 습득장애 등을 수반하고, 또한 성격변화, 정서적 불안정 등의 증세가 나타나며 결국에 가서는 사망에 이르게 된다.
치매는 뇌의 기본적인 생리적 기능 장애로부터 야기되는 특유의 증상으로서 육안적으로 전반적인 뇌 위축과 뇌실의 확장을 동반하고, 대뇌 피질 세포, 소뇌의 퍼킨지(Purkinje) 세포, 척수의 진핵세포가 상당수 소실되어 대뇌 고유 기능에 심각한 장해를 초래하는데 이는 대뇌 신경세포의 아세틸콜린 농도 감소와 관련이 있는 것으로 인식되고 있다.
이러한 아세틸콜린은 아세틸콜린을 콜린과 초산으로 분해하는 아세틸콜린에스테라제라는 효소에 의해 그 농도가 감소하며, 이러한 아세틸콜린에스테라제 억제제로는 도네페질, 리바스티그민 등이 알려져 있다. 그중 리바스티그민(N-에틸-N-메틸-3-[1-(디메틸아미노)에틸]-페닐 카르바메이트)은 체내에서 중추신경계(CNS)로 이행되는 정도가 높아 다른 약물에 비해 부작용 발생 빈도가 낮다고 할 수 있다.
그러므로 이러한 리바스티그민을 사용하여 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 치매를 예방, 치료하고자 하는 연구가 활발하다.
이때 이러한 리바스티그민을 경구투여 하는 경우에는 약물이 간에 의해 비활성 대사체로 바뀔 우려가 있는 문제점이 있다. 또한 약물이 소화기관을 통과하게 되므로 소화기관의 장애를 유발할 우려 및 소화관내 조건에 의해 약물 흡수도가 영향 받을 우려가 있는 문제점이 있다.
경구투여 이외의 방법으로서 주사제의 형태로 리바스티그민을 인체에 투입할 경우에는 리바스티그민의 혈중농도가 급격히 상승하는 문제점이 있다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 간이나 소화기관을 통과하지 않고서도 인체에 리바스티그민을 투여함으로써 부작용이 발생하지 않고 지속적인 약효를 유도하는 경피 흡수 제제를 제공하고자 한다. 또한 약물의 투과량 조절이 가능하며, 기존의 경피 흡수 제제에 비하여 피부와의 접착력이 우수한 경피 흡수 제제를 제공하고자 한다.
위와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명의 한 특징에 따른 약물의 투여를 위한 경피 흡수 제제는 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 함유하는 약물저장층과 상기 약물 저장층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출조절 기능을 구비하는 방출조절 점착층을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서는, 상기 방출조절 점착층에는 약물 보호층을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 약물 저장층은 리바스티그민 20 내지 48 중량부, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 50 내지 78 중량부, 피부투과 촉진제 2 내지 30 중량부의 함량을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 약물 저장층에 함유되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 폴리디메틸옥산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 또는 스티렌-이소프렌-스티렌으로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용되는 것을 포함하며, 바람직하게는 유드라짓을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 약물 저장층에 함유되는 피부투과 촉진제는 N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone), 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터 또는 트리아세틴으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상이 사용되는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 약물 보호층은 폴리에스테르필름, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 다중증착필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리우레탄필름 또는 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나가 사용된 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 방출조절 점착층은 수용성 고분자와 점착제를 함유하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 수용성 고분자는 하이드록실셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 수용성 고분자는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 30 중량부, 특히 바람직하게는 0.5 내지 5 중량부를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 일 구체예에서는, 상기 점착제는 아크릴 점착제로서 관능기가 없거나 -COOH, -0H 또는 -NH2의 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이 사용되는 것을 포함할 수 있고, 상기 점착제는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 31 중량부 내지 99.9 중량부, 바람직하게는 70 중량부 내지 99.9 중량부일 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 경피 흡수 제제의 제조방법은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 및 피부투과 촉진제를 혼합하여 약물 저장층 용액을 제조하는 단계와 상기 용액을 도포하여 약물 저장층을 형성하는 단계와 상기 약물 저장층의 일면에 약물 보호층이 포함된 방출조절 점착층을 합지하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 약물 저장층에 리바스티그민을 함유함으로써 경구제나 주사제에 존재하는 부작용 없이 치매를 치료하거나 예방하는 효과가 있다. 또한 피부투과 촉진제와 수용성 고분자를 통하여 약물의 투입을 조절할 수 있어 리바스티그민의 인체 투입량을 조절할 수 있다. 또한 상기 수용성 고분자를 방출조절 점착층에 함유함으로써 경피 흡수 제제가 피부로부터 쉽게 이탈되는 것을 줄일 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 경피 흡수 제제의 단면을 보여주는 그림이다.
부호의 설명
1. 주변부 지지 점착층
2. 약물 저장층
3. 약물 보호층
4. 방출조절 점착층
본 발명자들은 상기 종래 기술들의 문제점을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 약물을 필요량만큼 체내로 전달할 수 있으면서도 일정한 속도로 전달할 수 있는 경피 흡수 제제에 관한 발명을 완성하였다.
그에 따라, 본 발명의 경피 흡수 제제는 방출조절 점착층, 약물 저장층을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 방출조절 점착층은 약물의 방출 속도를 조절하는 층이며, 상기 약물 저장층은 약물을 저장하는 층이다. 또한 피부와 접촉하는 순서대로 하여 방출조절 점착층, 약물 저장층의 순서로 하는 것이 바람직하다.
상기 약물 저장층은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 포함하며, 상기 리바스티그민 및 피부투과 촉진제는 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 내에 완전히 용해된 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 또한 상기 약물 저장층은 그 두께가 50 내지 60㎛인 것이 바람직하다.
상기 리바스티그민은 뇌에서 아세틸콜린에스테라제를 선택적으로 억제하기 위해 사용되며, 본 발명의 경피 흡수 제제에 의해 긴 시간을 갖고 체내에 투입된다. 또한 상기 리바스티그민은 자유염기(free base)형태로서 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또한 상기 리바스티그민은 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 피부투과 촉진제를 포함한 전체 중량에 대하여 바람직하게는 20~48 중량부, 보다 바람직하게는 20~40 중량부를 포함한다.
또한 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 상기 약물 저장층의 매트릭스를 형성하기 위해 사용되며, 바람직하게는 폴리디메틸옥산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌-이소프렌-스티렌으로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용된다. 또한 상기 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 상기 약물 저장층에서 상기 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 및 피부투과촉진제를 포함한 전체 중량에서 10 내지 90 중량부로 포함되며, 바람직하게는 50 내지 78 중량부가 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제에서 상기 피부투과 촉진제는 약물이 이행되는 투과 속도를 조절하기 위해 사용되며, 바람직하게는N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone), 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터, 트리아세틴으로 이루어진 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 소르비탄 모노라우레이트로 이루어진 군 중에서 하나 또는 그 이상이 사용될 수 있다. 또한 상기 피부투과 촉진제는 피부 부작용이 최소화될 수 있도록 하기 위해 상기 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 및 피부투과 촉진제를 혼합한 전체 중량에 대하여 0.1 내지 40 중량부를 포함하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 2 내지 30 중량부, 더욱 특히 바람직하게는 2 내지 10 중량부를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제에서 상기 방출조절 점착층은 약물이 역확산되지 않고 피부 쪽 방향으로 투여되도록 하기 위해 약물 보호층을 포함할 수 있다. 상기 약물 보호층은 바람직하게는 폴리에스테르필름, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 다중증착필름 또는 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리우레탄필름, 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 군 중에서 하나를 선택하여 사용할 수 있다. 또한 상기 약물 보호층의 두께는 피부에 붙였을 때 잘 휘어져 불편을 느끼지 않도록 하기 위해 그 두께는 10~200㎛가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10~100㎛ 정도가 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 방출조절 점착층은 약물 저장층과 피부의 접촉을 긴밀하게 하면서도 과도한 땀의 방출로 인한 피부로부터의 제제 이탈 방지 및 약물의 피부 흡수를 조절하기 위해 수용성 고분자를 첨가할 수 있다. 즉, 상기 수용성 고분자는 약물의 흡수조절능력을 향상시키고 접착력을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 상기 수용성 고분자는 바람직하게는 하이드록실셀룰로오스 (hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 그 이상이 혼합되어 사용될 수 있다.
상기 수용성 고분자는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 약물의 방출조절과 수분에 의한 탈착을 최소화하기 위해 0.1 내지 5 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 방출조절 점착층에는 점착제가 포함되고, 바람직하게는 아크릴계 점착제로서 관능기가 없거나 -COOH, -0H 또는 -NH2의 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게는 폴리아크릴레이트 블록공중합체로서 아크릴산, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, N-비닐-2-피롤리돈, 디아세톤아크릴아마이드, t-옥틸 아크릴아마이드, 2-(디메틸 아미노에틸) 메타크릴레이트로 이루어지는 군 중에서 하나 또는 둘 이상의 점착제가 혼합되어 사용될 수 있다. 또한 상기 점착제는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 31 중량부 내지 99.9 중량부, 바람직하게는 70 중량부 내지 99.9 중량부로 포함될 수 있다.
이하, 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
30중량부에 해당하는 리바스티그민 3g, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매로서 유드라짓(Eudragit) E-100을 70중량부에 해당하도록 7g을 메틸렌 클로라이드 6.67g에 완전히 용해시켜 약물 저장층에 함유될 약물 용액을 준비하였다.
그리고 35~42% 사이의 고형분인 아크릴계 점착제로서, DT-9301 10g을 방출조절 점착층에 사용될 용액으로 하여 방출조절 점착층을 제작하였다.
상기 약물 용액은 랩코터를 이용하여 실리콘 수지가 코팅된 PET이형 필름 위에 도포한 후, 50℃ 및 100RPM의 조건에서 5분간 완전히 건조하여 55㎛두께의 약물 저장층을 형성하였다. 또한 방출조절 점착층은 상기 방출조절 점착층에 사용하기 위해 만든 용액을 실리콘 수지가 코팅된 PET이형 필름 위에 도포한 후, 랩코터에서 100℃, 1300RPM 조건에서 5분간 건조하여 용매를 완전히 건조시켰고, 이러한 방출조절 점착층은 20㎛ 두께가 되게 하였다. 그 후 상기 약물 저장층의 이형 필름을 제거하여 상기 방출조절 점착층과 합지하였다. 그리하여 본 발명에 따른 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 2
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 66중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 4중량부에 해당하도록 0.4g 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 3
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 64중량부에 해당하도록 6.4g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 6중량부에 해당하도록 0.6g 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 4
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 62중량부에 해당하도록 6.2g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 8중량부에 해당하도록 0.8g 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 5
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 60중량부에 해당하도록 6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 10중량부에 해당하도록 1g 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 6
상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99중량부에 해당하는 26.7g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 1중량부에 해당하는 0.1g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예 7
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 66중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 4중량부에 해당하도록 0.4g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99.5 중량부에 해당하는 26.8g 을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 0.5 중량부에 해당하는 0.05g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 8
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 64중량부에 해당하도록 6.4g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 6중량부에 해당하도록 0.6g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99.5 중량부에 해당하는 26.8g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 0.5 중량부에 해당하는 0.05g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 9
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓Eudragit) E-100을 66중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 4중량부에 해당하도록 0.4g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99 중량부에 해당하는 26.7g을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 1 중량부에 해당하는 0.1g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 10
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 64중량부에 해당하도록 6.4g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 6중량부에 해당하도록 0.6g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 아크릴계 점착제인 DT-9301을 99 중량부에 해당하는 26.7g 을 사용하였으며, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 1 중량부에 해당하는 0.1g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 11
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 66중량부에 해당하도록 6.6g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 4중량부에 해당하도록 0.4g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 용액 중 에탄올은 2g을 사용하였으며, 아크릴계 점착제인 DT-9301을 98 중량부에 해당하는 26.64g을 사용하였고, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 2중량부에 해당하는 0.2g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
실시예 12
상기 실시예 1에서 약물 저장층의 약물 용액 제조에 사용되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매인 유드라짓(Eudragit) E-100을 64중량부에 해당하도록 6.4g을 투입하고, 추가로 피부투과 촉진제로서 이소프로필 미리스트레이트에 해당하는 IPM을 6중량부에 해당하도록 0.6g 투입하였다. 또한 상기 실시예 1에서 방출조절 점착층에 사용되는 용액 중 에탄올은 2g을 사용하였으며, 아크릴계 점착제인 DT-9301을 98 중량부에 해당하는 26.64g을 사용하였고, 수용성 고분자로서 폴리비닐 피돌리돈인 PVP(K90) 2중량부에 해당하는 0.2g을 추가로 투입한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 완성하였다.
표 1은 상기 실시예 1 내지 12에 따른 각 물질의 함량을 중량부로 정리한 것이다.
표 1
약물 저장층 방출조절 점착층
리바스티그민 E-100 IPM DT-9301 PVP
실시예 1 30 70 0 100 0
실시예 2 30 66 4 100 0
실시예 3 30 64 6 100 0
실시예 4 30 62 8 100 0
실시예 5 30 60 10 100 0
실시예 6 30 70 0 99 1
실시예 7 30 66 4 99.5 0.5
실시예 8 30 64 6 99.5 0.5
실시예 9 30 66 4 99 1
실시예 10 30 64 6 99 1
실시예 11 30 66 4 98 2
실시예 12 30 64 6 98 2
비교예
현재 시판 중이며, 약물 저장층에 아크릴점착제를 함유하며 본 발명의 방출조절 점착층에 대응하는 약물 조절 기능을 갖는 막으로는 실리콘점착제를 사용한 노바티스사(Novartis)의 엑셀론 패취(EXELON PATCH, 9mg/5㎠)를 사용하였다.
실험예
실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 및 비교예 1을 가지고 피부투과시험방법에 의거하여 시험하고 수용체 용액으로 유입되는 리바스티그민의 함량을 HPLC(High performance liquid chromatography)로 정량하여 24시간 동안의 누적피부투과량을 측정한 후 경피 흡수 제제 1매당 1일 예상 투과량을 표 2에 나타내었다.
HPLC ( High performance liquid chromatography ) 조작조건
이동상 : 0.01M Sodium-1-heptane sulfonate : A C N = 70 : 30 (pH 3.0-phosphoic acid)
유량 : 1.0㎖/분
파장 : 217nm
주입량 : 10㎕
컬럼 : C18 4.6mm x 150mm UG Type
온도 : 30℃
피부투과시험방법
투과 장치 : Frantz Diffusion cell
샘플 면적 : 0.636 ㎠
수용체 용액 : 인산완충액(PBS, pH = 7.4)
교반속도 : 600rpm
피부 : Human Cadaver skin
표 2
실시 예 누적 투과량(㎍/㎠) 1일 예상투과량(mg/patch) 제제 사이즈(㎠)
비교예 1 380.15±8.43 1.9±0.042 5 ㎠
실시예 1 396.09±39.41 1.98±0.19 5 ㎠
실시예 2 427.21±14.78 2.13±0.07 5 ㎠
실시예 3 442.07±3.04 2.21±0.015 5 ㎠
실시예 4 455.07±8.12 2.27±0.04 5 ㎠
실시예 5 467.07±11.04 2.33±0.05 5 ㎠
실시예 6 371.12±8.02 1.85±0.04 5 ㎠
실시예 7 419±2.18 2.09±0.01 5 ㎠
실시예 8 431.65±3.26 2.15±0.016 5 ㎠
실시예 9 383.03±17.82 1.91±0.09 5 ㎠
실시예 10 401.9±7.27 2.00±0.03 5 ㎠
실시예 11 369.97±5.06 1.84±0.02 5 ㎠
실시예 12 381.82±3.26 1.90±0.01 5 ㎠
약물 저장층의 IPM 함량 증가에 따라서 피부투과율이 높아지는 경향을 보인다. 하지만, 패취의 물리적 특성에 좋지 않은 영향을 끼치고 점착층내 응집력이 감소하는 경향이 있었다.
또한 IPM과 더불어 수용성 고분자인 PVP를 사용하여 피부투과량을 조절할 수 있음을 알 수 있다.
그리하여 본 발명에서는 원하는 피부 투과량을 조절할 수 있으며, 피부 부착성이 좋은 경피 흡수 제제 및 그 제조방법을 제공한다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 첨부된 특허 청구 범위에 속하는 것은 당연하다.
본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 약물 저장층에 리바스티그민을 함유함으로써 경구제나 주사제에 존재하는 부작용 없이 치매를 치료하거나 예방하는 효과가 있다. 또한 피부투과 촉진제와 수용성 고분자를 통하여 약물의 투입을 조절할 수 있어 리바스티그민의 인체 투입량을 조절할 수 있다. 또한 상기 수용성 고분자를 방출조절 점착층에 함유함으로써 경피 흡수 제제가 피부로부터 쉽게 이탈되는 것을 줄일 수 있다.

Claims (13)

  1. a) 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 및 피부투과 촉진제를 함유하는 약물 저장층; 및
    b) 상기 약물 저장층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출조절 기능을 구비하는 방출조절 점착층;
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 방출조절 점착층에는 약물 보호층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 약물 저장층은 리바스티그민 20 내지 48중량부, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매 50 내지 78 중량부 및 피부투과 촉진제 2 내지 30 중량부를 포함하는 경피 흡수 제제.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 약물 저장층에 함유되는 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매는 폴리디메틸옥산, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌-이소프렌-스티렌으로 이루어지는 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 포함하는 경피 흡수 제제.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 약물 저장층에 함유되는 피부투과 촉진제는 N-사이클로헥실-2-피롤리돈(N-cyclohexyl-2-pyrrolidone), 1-부틸-3-도데실-2-피롤리돈(1-butyl-3-dodecyl-2-pyrrolidone), 1,5-디메틸-2-피롤리돈(1,5-dimethyl-2-pyrrolidone), 1-에틸-2-피롤리돈(1-ethyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-hexyl4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), 1-헥실-2-피롤리돈(1-hexyl-2-pyrrolidone), 1-(2-하이드록시에틸)피롤리돈(1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidone), 3-하이드록시-N-메틸-2-피롤리돈(3-hydroxy-N-methyl-2-pyrrolidone), 1-라우릴-4-메틸옥시카르보닐-2-피롤리돈(1-lauryl-4-methyloxycarbonyl-2-pyrrolidone), N-메틸-2-피롤리돈(N-methyl-2-pyrrolidone), N-카프릴릴-2-피롤리돈(N-carprylyl-2-pyrrolidone), N-도데실-2-피롤리돈(N-dodecyl-2-pyrrolidone), 글리세롤 라우릴알코올(glycerol lauryl alcohol), 올레일알코올(oleyl alcohol), 이소프로필 미리스트레이트(isopropyl myristrate), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan mono-oleate), 프로필렌 모노라우레이트(propylene monolaurate), 프로필렌 모노올레이트(propylene mono-oleate), 올레일 마크로골 글리세라이드(oleyl macrogolglyceride), 올레인산(oleic acid), 라우로일 마크로고 글리세라이드(lauroyl macrogoglyceride), 리놀레오일 마크로고 글리세라이드(linoleoyl macrogoglyceride), 프로필렌글리콜 카프릴레이트/카프레이트(Propylene glycol caprylate/caprate), 소르비탄 모노스테아레이트 모노올레이트(Sorbitan monostearate mono-oleate), 글리세롤 모노라우레이트(glycerol monolaurate), 프로필렌 글릴콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate), 라우릴 락테이트(lauryl lactate), 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드(caprylic/capric triglyceride), 옥수수유 PEG-8 에스터, 옥수수유 PEG-6 에스터 및 트리아세틴으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 포함하는 경피 흡수 제제.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 약물 보호층은 폴리에스테르필름, 알루미늄이 증착된 폴리에스테르필름, 다중증착필름, 부직포가 합지된 폴리에스테르필름, 폴리우레탄필름 및 폴리에틸렌 필름으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 포함하는 경피 흡수 제제.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 방출조절 점착층은 수용성 고분자와 점착제를 함유하는 경피 흡수 제제.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 하이드록실셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 에틸셀룰로오스 폴리머(ethylcellulose polymers), 폴리비닐피돌리돈(PVP), 폴리에틸렌옥사이드(PEO), 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리아크릴산(PAA), 및 하이드록실프로필셀룰로스(HPC)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 것을 포함하는 경피 흡수 제제.
  9. 제 7항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 0.1 내지 30 중량부인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  10. 제 7항에 있어서,
    상기 점착제는 아크릴계 점착제로서 관능기가 없거나 -COOH, -0H 및 -NH2의 관능기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상을 포함하는 경피 흡수 제제.
  11. 제 7항에 있어서,
    상기 점착제는 방출조절 점착층 전체 중량에 대하여 31 중량부 내지 99.9 중량부인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  12. a) 리바스티그민 20 내지 48 중량부, 유드라짓 50 내지 78 중량부 및 이소프로필미리스테이트 2 내지 30 중량부를 함유하는 약물 저장층; 및
    b) 상기 약물 저장층의 하부에 위치하며, 아크릴계 점착제 70 중량부 내지 99.9 중량부 및 폴리비닐피돌리돈 0.1 내지 30 중량부를 포함하는 방출조절 점착층;을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
  13. 리바스티그민, 매트릭스 형성을 위한 고분자 용매, 및 피부투과 촉진제를 혼합하여 약물 저장층 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액을 도포하여 약물 저장층을 형성하는 단계; 및
    상기 약물 저장층의 일면에 약물 보호층이 포함된 방출조절 점착층을 합지하는 단계;
    를 포함하는 경피 흡수 제제의 제조방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107951863A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京泰德制药股份有限公司 一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6793648B2 (ja) * 2014-12-18 2020-12-02 アイキュア ファーマスーティカル インク． ドネペジルを有効成分として含有する経皮吸収製剤
WO2019017266A1 (ja) * 2017-07-19 2019-01-24 帝國製薬株式会社 リバスチグミン含有経皮吸収型製剤

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010048938A1 (en) * 1998-01-12 2001-12-06 Bodo Asmussen TTS containing an antioxidant
US20070259028A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs
US20080044461A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Valia Kirti H Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease
KR20100080681A (ko) * 2009-01-02 2010-07-12 대화제약 주식회사 리바스티그민의 간단한 경피흡수제
WO2011029598A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Labtec Gmbh Transdermal patch formulation
KR20110030349A (ko) * 2009-09-16 2011-03-23 주식회사 삼양사 경피 투여 제형 및 그 제조 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010048938A1 (en) * 1998-01-12 2001-12-06 Bodo Asmussen TTS containing an antioxidant
US20070259028A1 (en) * 2006-05-08 2007-11-08 Takeshi Ito Percutaneous absorption preparations of antidementia drugs
US20080044461A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Valia Kirti H Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease
KR20100080681A (ko) * 2009-01-02 2010-07-12 대화제약 주식회사 리바스티그민의 간단한 경피흡수제
WO2011029598A1 (en) * 2009-09-09 2011-03-17 Labtec Gmbh Transdermal patch formulation
KR20110030349A (ko) * 2009-09-16 2011-03-23 주식회사 삼양사 경피 투여 제형 및 그 제조 방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107951863A (zh) * 2016-10-14 2018-04-24 北京泰德制药股份有限公司 一种含有卡巴拉汀及其药用盐的皮肤外用制剂及其制备方法

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