KR20100080681A - 리바스티그민의 간단한 경피흡수제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치매 치료제인 리바스티그민 및 그 염을 활성성분으로 한 경피흡수제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 리바스티그민 패치에 관한 것으로 지지체층 및 저장층인 2층(two-layer)으로 구성된 경피흡수제를 제공한다.
리바스티그민, 치매치료제, 경피흡수, 패치

Description

리바스티그민의 간단한 경피흡수제{A simple transdermal composition of rivastigmine}
본 발명은 치매 치료제인 리바스티그민(rivastigmine) 및 그 염을 유효성분으로 한 리바스티그민 패치에 관한 것으로 지지체층 및 저장층인 2층으로 구성된 간단한 경피흡수제를 제공한다.
리바스티그민 타타레이트(rivastagmine tartarate)는 치매치료제로 사용되는 약물(상품명 : 엑셀론(EXELON))로서 정제 및 현탁액제로 시판되고 있다. 또한, 경피흡수제로는 리바스티그민 유리 염기(rivastagmine free base)를 활성성분으로 하여 엑셀론 패치(Exelon Patch)로 시판되고 있다. 엑셀론 패치는 그 크기가 10㎠(유효성분의 함량 : 18 mg)와 5㎠(유효성분의 함량 : 9mg)로 시판되고 있다.
WO 99/34782에서는 리바스티그민 유리 염기를 활성성분으로 한 경피흡수제를 기재하고 있다. WO 99/34782에서는 리바스티그민 유리 염기를 안정화시키기 위하여 초산 토코페롤(tocopherol acetate), 팔미틴산 아스코르빈산(ascorbyl palmitate), 아스코르빈산(ascorbic acid) 등의 항산화제를 사용하였고 바람직하게는 알파-토코페롤 또는 팔미틴산 아스코르빈산을 0.01에서 0.15%을 사용하여 제형을 안정화시킨 방법을 소개하고 있다.
또한, WO 99/34782의 경피흡수제의 구성 요소는,
a) 층 1 : 폴리메타아크릴레이트 지지체(polymethacrylate backing layer)
b) 층 2 : 리바스티그민 유리 염기를 포함한 아크릴레이트 공중합체
c) 층 3 : BIO-PSA Q7-4302 실리콘 접착층
d) 층 4 : 이형지(release-liner)로 구성된 4층(four-layer)로 복잡한 형태로 구성되어 있다.
WO 99/34782에서는 리바스티그민을 피부로의 약물방출을 조절하기 위해 층 3(BIO-PSA Q7-4302 실리콘 접착층)을 코팅하는 복잡한 공정을 거치고 있다.
또한, 대한민국 특허 공개번호 10-2008-0071581의 구성 요소는,
a) 층 1 : 배면층
b) 층 2 : 리바스티그민 유리 염기 및 중합체를 포함하는 저장층
c) 층 3 : 실리콘 중합체 및 점착제층으로 구성된 경피흡수제를 기재하고 있다.
대한민국 특허 공개번호 10-2008-0071581 또한 실리콘 점착층을 코팅하여 약 물 방출을 제어하는 복잡한 시스템을 가지고 있다. 그 제조공정을 요약하면,
a) 접착제 용액중의 활성성분을 제조하고,
b) 접착제 용액중의 활성성분을 코팅하고,
c) 접착제 용액중의 활성성분을 건조시키고,
d) 실리콘 접착제 용액을 제조하고,
e) 실리콘 접착제 용액을 코팅하고,
f) 접착층 내의 약물에 실리콘 접착층을 적층시키고,
g) 펀칭 및 파우칭하는 단계를 거치는 복잡한 공정을 거치고 있다.
일반적으로 활성성분이 리바스티그민과 같은 액체인 경우 중합체의 기계적 가공성을 달성하기 위해서 소위 “증즘성 (thickening) 중합체” (플라스토이드 (Plastoid) B) 대량으로 사용하여야 하나 이는 경피흡수제의 점착특성을 야기시키는 단점이 있다. 대한민국 특허 공개번호 10-2008-0071581에서는 이러한 단점을 보완하기 위하여 실리콘 접착제 라인을 접착성이 불량한 저장 매트릭스에 적용함으로서 경피흡수제의 열역학적 특성에 영향을 미치지 않으면서 즉 매트릭스로부터 활성성분의 방출 및 피부를 통한 그의 침투를 감소시키지 않으면서 제제의 부착특성을 상당히 증가시킨 방법을 기재하고 있다. 또한, 실리콘 라인을 코팅함으로서 저장층으로부터 피부를 통한 활성성분 침투를 40% 이하, 특히 바람직하게는 10% 이하로 하여 활성성분이 일시에 침투되지 않도록 하는 방법을 기재하고 있다.
이 들 경피흡수제는 나름대로 유용한 특성을 지니고 있으나, 약물방출을 조절하기 위한 공정의 복잡성, 산업성 및 안정성을 개선시키기 위한 경피흡수제를 제공하는 것이 필요하다.
따라서, 본 발명은 실리콘 접착제의 라인(silicon adhesive line)과 같은 추가적인 층을 코팅하지 않고도 약물이 일시에 방출되지 않게 하는 신규의 리바스티그민 경피흡수제를 제공하는 것이다.
이에, 본 발명자는 실리콘 접착제의 라인과 같은 추가적인 층을 코팅하지 않고도 약물방출조절제를 사용하여 약물이 일정하게 방출되게 하는 2층으로 구성된 리바스티그민 경피흡수제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 치매 치료제인 리바스티그민을 활성성분으로 한 경피흡수제의 약물방출조절을 위해 실리콘 라인과 같은 추가적인 층을 코팅하지 않고도 약물이 일정하게 방출하게 하는 간단한 공정의 2층으로 구성된 경피흡수제를 제조할 수 있다.
본 발명은 리바스타그민을 유효성분으로 한 경피흡수제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2층으로 구성된 리비스티그민 패치에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 경피흡수제의 구성은,
a) 층 1 : 배면층인 지지체
b) 층 2 : 유효 성분인 리바스티그민 유리 염기, 피부투과촉진제, 약물방출조절제 및 고분자인 점착제를 포함하는 저장층인 2층(two layer)으로 되어 있다.
본 발명의 리바스티그민을 함유하는 경피흡수제에 있어서, 상기 지지체는 피부에 부착 또는 보관하는 동안 제제로부터 리바스티그민이 손실되는 것을 방지하기 위하여, 얇고 유연성이 있으며 피부에 알러지 반응을 야기시키지 않는 것을 사용한다. 지지체로는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르 등의 단층 필름, 또는 인체로부터 발산되는 수분에 의해 패치제가 이탈되는 것을 방지하기 위하여 수분흡수 능력이 있는 부직포, 면포, 직물 등과 상기 단층 필름을 적층한 다층의 라미네이트 필름 등을 사용할 수 있으며, 종래의 패치제에서 이용되고 있는 약물보 호용 필름 중 어느 것을 사용하여도 무방하다.
본 발명에서, 리바스티그민을 함유하는 점착제는 어떠한 감압 점착제도 제한없이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 히드록실기가 있는 아크릴레이트계 폴리머, 관능기가 없는 아크릴레이트계 폴리머, 히드록실기가 있는 아크릴레이트-비닐아세테이트계 폴리머 또는 관능기가 없는 아크릴레이트-비닐아세테이트계 폴리머 감압 점착제가 사용될 수 있다. 바람직하게는, National Starch 사의 듀로택(Durotak)87-2196을 들 수 있다.
본 발명에서, 피부투과촉진제는 지방산 에테르 , 비이온성계면활성제류, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴, 피롤리돈계 유도체, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르류 및 가소제로 이루어진 군으로부터 선택된 종을 사용할 수 있다. 본 발명의 피부투과촉진제는 저장층의 중량에 대하여 0.1 ~ 30 중량%가 되도록 조절하나 더욱 바람직하게는 1 ~ 20 중량% 이다. 만일, 피부투과촉진제가 30 중량%를 초과하는 경우에는 더 이상 피부투과도가 개선되지 않으며, 나아가 패치제의 물리적 강도를 저하시킬 수 있다.
본 발명의 약물방출조절제는 유기산 또는 무기산이 사용될 수 있으며, 바람직하게는, 실온에서 활성성분인 리바스티그민을 고체화시키지 않고 액체로 존재하게 할 수 있는 산이면 사용될 수 있다. 바람직하게는 아세트산, 메탄술폰산, 옥살 산, 인산, 젖산 또는 이 들의 산을 조합하여 사용될 수 있다. 아세트산은 활성성분인 리바스티그민 1 당량에 대해 0.01~2 당량로 조절되나, 바람직하게는 0.01~1당량으로 사용될 수 있다. 아세트산이 2당량 이상이면 아세트산 특유의 냄새 때문에 상품의 가치가 떨어진다. 또한, 아세트산과 메탄술폰산을 조합할 경우, 리바스티그민 1 당량에 대해 아세트산은 0.01~0.9당량, 메탄술폰산은 0.01~0.5당량을 사용할 수 있다. 메탄술폰산을 0.5당량 이상 을 사용하면 리바스티그민이 반고체화(semi-solid)되어 가공성이 떨어지는 단점이 야기된다. 또한 옥살산인 경우 리바스티그민 1 당량에 대해 0.01~1 당량으로 조절되나, 바람직하게는 0.01~0.5당량으로 사용될 수 있고, 옥살산이 1당량 이상이면 경피투과도가 현저히 낮아지는 단점이 있다.
이하, 실시 예에서 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시 예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시 예에 한정되는 것은 아니다.
실시 예 1
리바스티그민 18mg, 아세트산 4.32mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 74.02mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 62㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
실시예 2
리바스티그민 18mg, 아세트산 2.16mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 76.18mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 60㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
실시예 3
리바스티그민 18mg, 메탄술폰산 6.91mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 71.43mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 64㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
실시예 4
리바스티그민 18mg, 아세트산 3.02mg, 메탄술폰산 0.69mg, 알파-모노 이소스 테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 74.62mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 61㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
실시예 5
리바스티그민 18mg, 옥살산 3.24mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 75.1mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 63㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
실시 예 6
리바스티그민 18mg, 젖산 3.24mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 75.1mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 63㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
비교 예 1
시판중인 액셀론 패치(18 mg)를 비교 예로 사용하였다.
비교 예 2(약물방출조절제를 뺀 예)
리바스티그민 18mg, 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴 에테르 6.42mg을 폴리아크릴레이트(Duro-Tak87-2196, 미국 National-Starch사) 78.33mg에 녹인 저장층을 30분간 상온에 방치하여 기포를 제거한 다음 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 건조 후의 두께가 60㎛가 되도록 박리용 필름 위에 캐스팅하고, 90℃에서 10분간 건조한 후 필름 위에 코팅된 저장층 위에 지지체를 덮고 롤을 사용하여 압착하여 패치(10㎠)를 제조하였다.
시험 예 1 : 경피투과시험
실시 예 3의 경피흡수제는 저장층의 내용물이 지지체층으로 전이되지 않아 경피투과시험을 실시하지 않았다.
비교 예 1, 2, 실시 예 1,2,4,5 및 6에서 제조된 경피흡수제제의 약물 흡수를 무모 마우스(Hairless mouse, female, 6주령)의 등을 적출(3×3㎠)하여 평가하였다. 피부 투과도 시험은 1.77㎠의 확산 영역을 갖는 프란츠타입의 확산 셀(Franz type diffusion cell)을 사용하여 수행하였다. 수용실 용액의 부피는 12.5mL이었다. 대조 예 및 실시예 1,2,4,5 및 6에서 제조한 패치는 적출한 흰 쥐의 피부에 패치 제형을 맞대어 압착하고, 피부/패치 적층물은 수용실 용액에 피부면을 맞대어 프란츠 셀의 공급실과 수용실 사이를 클램프로 고정하였다. 프란츠 셀의 수용실은 인산염 완충용액(pH 7.4)을 넣고 확산 기구의 온도는 32℃로 유지시켰다. 리셉터의 완충용액은 600rpm의 일정한 속도로 교반시켜 주었으며, 각 시점에서 리셉터에서 0.2mL의 시료를 채취하였고, 싱크 조건을 유지하기 위하여 동일한 용적의 신선한 인산 완충 식염수를 채워 넣었다. 피부를 통해 투과된 리바스티그민 축적량을 HPLC 조건으로 분석하고 도 1에 나타내었다.
HPLC 조작 조건
이동상 : 메탄올-0.02M 초산 암모늄 = 55 : 45(v/v)
유량:　1.0 ml/분
파장 : 217 nm
주입량 : 10 ul
컬럼 : 250mm X 4.6mm C18 5㎛ particles
온도 : 35 ℃
시험예 2 : 안정성 시험
비교예 1, 2, 및 실시예 1에서 제조된 경피흡수제를 가지고 40±2℃, RH 70 ±5℃에서 60일간 보관하여 안정성시험을 하였다. 안정성시험은 상기 시험예 1의 경피투과시험 HPLC 조작 조건에 따라 실시하여 비교 예 1의 HPLC 결과를 도 2에, 비교 예 2의 HPLC 결과를 도 3에 나타내었고 실시예 1의 결과를 도 4에, 실시예 2의 결과를 도 5에, 실시예 4의 결과를 도 6에 나타내었다.
HPLC 상에서 본 발명의 경피 흡수제와 비교 예 1에서는 다른 불순물이 생성되지 않았으나, 비교 예 2에서는 보유시간(retention time) 약 7.5분에서 불순물이 생성되는 것을 확인할 수 있어 본 발명의 경피흡수제는 안정한 형태로 유지되고 있음을 알 수 있었다.
도 1은 비교 예 1, 2, 실시 예 1, 2, 4, 5 및 6의 경피흡수제로 부터 리바스티그민의 축적량을 나타낸 그래프이고,
도 2는 비교예 1의 60일간 안정성시험한 후 HPLC 그림이고,
도 3은 비교예 2의 60일간 안정성시험한 후 HPLC 그림이고,
도 4는 실시예 1의 60일간 안정성시험한 후 HPLC 그림이고,
도 5는 실시예 2의 60일간 안정성시험한 후 HPLC 그림이고,
도 6은 실시예 4의 60일간 안정성시험한 후 HPLC 그림이다.

Claims (6)

  1. a) 층 1 : 배면층인 지지체층
    b) 층 2 : 리바스티그민, 피부투과촉진제, 약물방출조절제 및 고분자 점착제를 포함한 저장층으로 구성된 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
  2. 제 1항에 있어서, 피부투과촉진제는 지방산 에테르 , 비이온성계면활성제류, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴, 피롤리돈계 유도체, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르류로 이루어진 군에서 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
  3. 제 2항에 있어서, 피부투과촉진제는 지방산 에테르류로서 알파-모노 이소스테아릴 글리세릴에테르를 포함하는 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
  4. 제 1항에 있어서, 약물방출조절제로서 유기산 또는 무기산에서 선택된 산을 포함하는 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
  5. 제 4항에 있어서, 산으로서 아세트산, 메탄술폰산, 옥살산, 젖산, 인산에서 선택된 1종 또는 2종이상의 산을 포함하는 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
  6. 제 1항에 있어서, 지지체는 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리올레핀, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 알루미늄 처리된 폴리에스테르의 단층 필름 및 부직포, 면포, 직물로 된 단층 필름, 또는 이들 단층필름을 적층한 다층의 라미네이트 필름에서 선택된 지지체를 사용한 포함하는 2층의 리바스티그민 경피흡수제.
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