WO2018199018A1 - 経皮吸収型製剤およびその製造方法 - Google Patents

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WO2018199018A1
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adhesive layer
reservoir
reservoir layer
drug
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宏史 更田
英範 澤田
川村　尚久
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ニプロ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermally absorbable preparation and a method for producing the same.
  • the form of a transdermally absorbable preparation is divided into a matrix type having an adhesive layer and a reservoir type having an adhesive layer and a reservoir layer.
  • a matrix-type transdermal preparation the drug is contained in an adhesive layer.
  • a reservoir-type transdermal absorption preparation most of the drug is usually contained in the reservoir layer, and a part of the drug is contained by moving from the reservoir layer to the adhesive layer. Next, when the drug is released from the adhesive layer to the skin, a part of the drug contained in the reservoir layer is transferred to the adhesive layer again.
  • the reservoir-type transdermal preparation is particularly useful for the purpose of long-term drug release, which is difficult to achieve mainly with a matrix-type preparation.
  • Patent Document 1 pays attention to the fact that conventional reservoir-type transdermal absorption preparations have insufficient percutaneous absorption of drugs, and in order to produce reservoir-type transdermal absorption preparations, as a reservoir layer, It discloses that a laminate of a porous sheet made of cellulose and a porous sheet made of polyester is used.
  • An object of the present invention is to solve the above problems, and the object of the present invention is to have a relatively simple structure and to be superior to conventional reservoir-type transdermal preparations.
  • An object is to provide a transdermal preparation having skin permeability and a method for producing the same.
  • the present invention is a transdermally absorbable preparation, A support having at least one nonwoven surface; A reservoir layer containing a drug and a water-soluble substrate and having a film-like layer structure; An adhesive layer; and a release liner; In this order, It is a percutaneous absorption type medical preparation in which the reservoir layer is in contact with the nonwoven fabric surface of the support.
  • the water-soluble substrate is gelatin, agar, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, poly-N-vinylacetamide, carboxymethylcellulose, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, It is composed of at least one material selected from the group consisting of sodium alginate, maleic anhydride copolymer and carrageenan.
  • the drug contained in the reservoir layer is rotigotine, oxybutynin, tulobuterol, donepezil, rivastigmine, granisetron, methylphenidate, lidocaine, candesartan, ropinirole, testosterone, methyltestosterone, testosterone propionate, or Testosterone enanthate or a salt thereof.
  • a portion of the drug has migrated from the reservoir layer into the adhesive layer, and 80% to 99.9% by weight of the total drug content is in the reservoir layer. It stays.
  • the present invention is also a method for producing a transdermally absorbable preparation, Laminating a support having at least one nonwoven surface; a reservoir layer containing a drug and a water-soluble substrate and having a film-like layer structure; an adhesive layer; and a release liner in this order Including A method wherein the reservoir layer is placed in contact with the nonwoven surface of the support.
  • the drug contained in the reservoir layer is rotigotine or a salt thereof;
  • the total weight of the reservoir layer is from 5 g / m 2 to 50 g / m 2 ;
  • the weight ratio of the rotigotine or a salt thereof is 5 to 50 when the total weight of the adhesive base contained in the adhesive layer and the water-soluble substrate contained in the reservoir layer is 100, and the reservoir
  • the reservoir layer and the adhesive layer are laminated so that the weight ratio of the adhesive layer is 100 to 1000 when the weight of the layer is 100.
  • the present invention for example, while having excellent skin permeability comparable to conventional commercially available percutaneous absorption preparations, since it has a relatively simple structure, it can be easily produced.
  • FIG. 1 is a diagram showing an example of a transdermally absorbable preparation of the present invention, in which (a) is a perspective view of the transdermally absorbable preparation, and (b) is an AA direction of the preparation shown in (a) It is sectional drawing. It is a figure which shows the example of the manufacturing method of the percutaneous absorption type formulation of this invention, Comprising: It is a schematic diagram for demonstrating the lamination
  • FIG. 1 shows an example of a transdermal absorption preparation of the present invention.
  • the percutaneous absorption type formulation 100 of this invention is a patch which has the external appearance of predetermined shapes, such as a rectangle.
  • the transdermally absorbable preparation 100 includes a support 110, a reservoir layer 120, an adhesive layer 130, and a release liner 140 in this order ((( b)).
  • the size of the transdermally absorbable preparation of the present invention is not necessarily limited, but has an area of, for example, 2 cm 2 to 50 cm 2 .
  • the percutaneous absorption type preparation 100 has a surface (sticking surface) having an area of, for example, 5 cm 2 , 10 cm 2 , 15 cm 2 , 20 cm 2 , 30 cm 2 , 40 cm 2 , preferably four corners It has the appearance of a round-shaped rectangle (for example, a square).
  • the term “in this order” used in the present specification represents only the order in which the support, the reservoir layer, the adhesive layer, and the release liner included in the transdermally absorbable preparation of the present invention are arranged. Unless otherwise specified, within the range that does not impair the operation and effect of the present invention, one member constituting the support, reservoir layer, adhesive layer, or release liner and the other members constituting them This includes the case where another member (for example, a layer) is disposed between the members.
  • the transdermal preparation 100 of the present invention has a structure in which a support 110, a reservoir layer 120, an adhesive layer 130, and a release liner 140 are laminated in this order.
  • a laminated structure has a simple structure as compared with, for example, a conventional reservoir-type transdermal absorption preparation, and can be manufactured more easily.
  • the support 110 supports the reservoir layer 120 and the adhesive layer 130 in the percutaneously absorbable preparation, and covers the reservoir layer 120 so that a patient or the like does not directly touch the reservoir layer 120.
  • the support 110 has at least one nonwoven surface.
  • nonwoven fabric surface used in the present specification means that the target surface is constituted by a nonwoven fabric, for example, “the support has at least one nonwoven fabric surface” It means that the nonwoven fabric appears on at least one surface among the surfaces constituting the support.
  • the support body 110 may be comprised with the nonwoven fabric alone, or may be comprised with the laminated body as long as one of the outermost layers is a nonwoven fabric.
  • the laminated body may contain, for example, a fabric such as a woven fabric, a knitted fabric, and a nonwoven fabric, a film, or a sheet in any combination other than the nonwoven fabric of the outermost layer.
  • the material constituting the support 110 is, for example, a thermoplastic resin such as polypropylene, polyethylene, polybutylene, polyethylene terephthalate, or polyurethane, or a fiber thereof.
  • filaments such as rayon, natural fibers such as cotton, and pulp fibers such as paper, and combinations thereof.
  • a non-woven fabric made of polyethylene terephthalate can be preferably used alone for the support 110 because it is widely used in the technical field and is easily available.
  • the thickness of the support 110 is not necessarily limited, but is, for example, 10 ⁇ m to 80 ⁇ m.
  • the reservoir layer 120 is provided between the support 110 and the adhesive layer 130.
  • the reservoir layer 120 is in contact with the nonwoven fabric surface 116 of the support 110 as shown in FIG.
  • the reservoir layer 120 is provided so that the other surface (that is, the surface opposite to the nonwoven fabric surface 116) is in contact with the adhesive layer 130.
  • the reservoir layer 120 contains a drug and a water-soluble base material, and has a film-like layer structure.
  • a film-like layer structure does not exist in, for example, conventional matrix-type percutaneous absorption preparations or reservoir-type percutaneous absorption preparations. The structure is clearly distinguished from these conventional transdermal preparations.
  • the drug may be contained in, for example, a conventional percutaneous absorption preparation, and is not necessarily limited.
  • a conventional percutaneous absorption preparation for example, rotigotine, oxybutynin, tulobuterol, donepezil, rivastigmine, granisetron, methylphenidate, Lidocaine, candesartan, ropinirole, testosterone, methyltestosterone, testosterone propionate, testosterone enanthate, or a salt thereof.
  • These drugs can be composed of amorphous forms or various crystalline polymorphs.
  • the drug used in the present invention is preferably amorphous.
  • Rotigotine or a salt thereof is particularly useful as a drug.
  • Rotigotine is represented by the chemical name of (6S) -6- [propyl [2- (thiophen-2-yl) ethyl] amino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol, D3 / D2 / D1 has dopamine receptor agonist activity and is used as an active ingredient to treat Parkinson's disease and moderate to severe idiopathic restless legs syndrome (restless leg syndrome).
  • the content of the drug is selected on the basis of the total amount in one transdermal preparation (that is, the amount contained in the entire transdermal preparation).
  • the content of rotigotine or a salt thereof in the present invention is determined depending on the therapeutic purpose (that is, the percutaneous absorption preparation is Parkinson's disease or moderate to highly idiopathic.
  • the type of restless legs syndrome (which is used for the treatment of restless legs syndrome), it is not necessarily limited, but is selected from a range of, for example, 0.5 mg to 20 mg per transdermal preparation.
  • the content of rotigotine or a salt thereof is determined according to a commercially available rotigotine preparation (for example, “New Pro® Patch” marketed in Japan and “NEUPRO” marketed in the United States. Content similar to “PATCH”) (eg 2.25, 4.5, 6.75, 9, 13.5 and 18 mg) may be employed.
  • the water-soluble substrate plays a role of holding the drug.
  • the water-soluble substrate is not particularly limited as long as it is generally used in the field of transdermal preparations.
  • materials constituting the water-soluble substrate include gelatin, agar, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, poly-N-vinylacetamide, carboxymethylcellulose, carmellose sodium, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, Examples include sodium alginate, maleic anhydride copolymer and carrageenan, and combinations thereof. These materials can be used in combination so as to have a viscosity suitable for production, for example.
  • polyvinyl pyrrolidone and hydroxypropyl cellulose when a combination of polyvinyl pyrrolidone and hydroxypropyl cellulose is employed, 10 to 200 parts by weight of hydroxypropyl cellulose is mixed with 100 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone.
  • polyvinyl pyrrolidone and hydroxypropyl cellulose at such a ratio, the amorphous nature of the drug can be preferably stably maintained during the production of the transdermal preparation of the present invention.
  • the adhesive strength to the support 110 or the adhesive layer 130 may be reduced.
  • the present inventors have used the support 110 having at least one non-woven fabric surface as described above, and adopted the structure in which the non-woven fabric surface of the support 110 and the reservoir layer 120 are in contact with each other. It was found that the adhesive force between the reservoir layer 120 and the reservoir layer 120 was improved, and in the embodiment shown in FIG. 1B, the adhesive force between the reservoir layer 120 and the adhesive layer 130 was also improved.
  • the reservoir layer 120 may further contain an antioxidant in order to suppress oxidation of the rotigotine or a salt thereof.
  • antioxidants include sulfites such as dibutylhydroxytoluene, sodium pyrosulfite, sodium bisulfite, sodium sulfite, potassium pyrosulfite, phenolic antioxidants such as mercaptobenzimidazole, butylhydroxyanisole, propyl gallate, Ascorbic acid and its ester derivatives such as L-ascorbic acid, L-ascorbic acid palmitate, sodium isoascorbate, sodium edetate, citric acid, potassium dicycloisocyanurate, soybean lecithin, thymol, tocopherol and its ester derivatives, 1,3-butylene glycol, benzotriazole and monothioglycerin, and combinations thereof.
  • sodium pyrosulfite is used as an antioxidant added to the reservoir layer 120 from the viewpoint of avoiding induction of skin hypersensitivity (sulfite hypersensitivity). It preferably contains no sulfites such as sodium bisulfite, sodium sulfite and potassium pyrosulfite. Furthermore, in addition to not containing the sulfite, the reservoir layer 120 preferably contains dibutylhydroxytoluene as an antioxidant. In the present embodiment, the total content of dibutylhydroxytoluene contained in the transdermal absorption preparation is, for example, 4 mg or less, preferably 0.01 mg or more and 4 mg or less.
  • the total content of the dibutylhydroxytoluene is preferably 0.01% by weight to 1% by weight, more preferably 0.00%. 05 wt% to 0.5 wt%.
  • the total content of the dibutylhydroxytoluene, based on unit area of the formulation preferably 0.00025mg / cm 2 ⁇ 0.8mg / cm 2, more preferably 0.001mg / cm 2 ⁇ 0.05mg / cm 2 .
  • the reservoir layer 120 may contain other components in addition to the drug and the antioxidant contained as necessary.
  • other components that may be contained in the reservoir layer 120 include inorganic powders, surfactants, crosslinking agents, crosslinking control agents, adhesion enhancers, pH adjusters, cooling agents, water-soluble polymer compounds. , Preservatives, pigments, and humectants, and combinations thereof.
  • the amount of the other components contained in the reservoir layer 120 is not particularly limited, and an appropriate content can be selected by those skilled in the art.
  • the thickness of the reservoir layer 120 is not necessarily limited, but is, for example, 5 ⁇ m to 50 ⁇ m.
  • the adhesive layer 130 is provided between the reservoir layer 120 and the release liner 140. Further, in the embodiment shown in FIG. 1B, the adhesive layer 130 is provided so that one surface is in contact with the reservoir layer 120 and the other surface is in contact with the release liner 140.
  • the adhesive layer 130 serves to deliver the drug contained in the reservoir layer 120 to the patient's body through the patient's skin by directly sticking the exposed surface of the release liner 140 to the patient's skin.
  • the pressure-sensitive adhesive layer 130 contains an adhesive generally used in the field of percutaneous absorption preparations as a pressure-sensitive adhesive base.
  • an adhesive is not particularly limited, and examples thereof include a rubber adhesive, an acrylic adhesive, and a silicone adhesive.
  • the rubber adhesive include polyisobutylene, polybutene, polyisoprene, styrene / isoprene / styrene block copolymer, styrene / butadiene / styrene block copolymer, butyl rubber, styrene / butadiene rubber and natural rubber, As well as combinations thereof.
  • acrylic adhesive examples include isobornyl acrylate, tetrahydrofurfuryl acrylate, 2-hydroxy-3-phenoxypropyl acrylate, butoxyethyl acrylate, lauryl acrylate, stearyl acrylate, benzyl acrylate, hexyl diglycol acrylate, Monofunctional (meth) acrylates such as 2-hydroxyethyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, cyclohexyl acrylate, phenoxyethyl acrylate, dicyclopentadiene acrylate, polyethylene glycol acrylate, polypropylene glycol acrylate, nonylphenoxyethyl cellosolve acrylate, and polyethylene glycol diacrylate , Neopentyl glycol diacrylate , Tri triacrylate, polyfunctional (meth) acrylates such as pentaerythritol triacrylate, and combinations thereof.
  • silicone-based adhesives include organoborny
  • the adhesive layer 130 does not contain the drug before the reservoir layer 120 is laminated. However, as shown in FIG. 1B, after the reservoir layer 120 is laminated on the adhesive layer 130, a part of the drug contained in the reservoir layer 120 gradually moves to the adhesive layer 130 and diffuses. For this reason, the content of the drug in the adhesive layer 130 increases with time for a certain period after being laminated with the reservoir layer 120, and is then used in a stable state. In such a state that the migration of the drug to the adhesive layer 130 is finally stable, the transdermal preparation 100 of the present invention is preferably 80% by weight to 99.9% by weight of the total content of the drug. Stays in the reservoir layer 120, or preferably 0.1 to 20% by weight of the total drug content stays in the adhesive layer 130.
  • the adhesive layer 130 is used to transfer the drug from the reservoir layer 120 at the earliest possible time from the viewpoint of reducing the time required from the production of the transdermal preparation to the start of use. It preferably has the property of reaching the saturation amount.
  • the time required for the saturation amount in the adhesive layer 130 can be varied by adjusting the concentration of the drug added in advance to the reservoir layer 120 and the weight of each layer set in the reservoir layer 120 and the adhesive layer 130.
  • the drug contained in the reservoir layer is rotigotine or a salt thereof.
  • the total weight of the reservoir layer 120 is preferably 5 g / m 2 to 50 g / m 2 , and the total weight of the adhesive base contained in the adhesive layer 130 and the water-soluble substrate contained in the reservoir layer 120 is 100 If the ratio of the weight of rotigotine or a salt thereof is preferably 5 to 50, and the weight ratio of the adhesive layer 130 is preferably 100 to 1000 when the weight of the reservoir layer 120 is 100, the reservoir Rotigotine or a part of the salt added to the layer 120 can be transferred and diffused to the adhesive layer 130 earlier, The Chigochin or content of a salt thereof, it is possible to raise up more quickly saturated amount.
  • the adhesive layer 130 may contain a plasticizer as appropriate from the viewpoint of improving moldability.
  • the plasticizer is not particularly limited as long as it is generally used in the field of transdermal absorption preparations.
  • petroleum oil paraffinic process oil, naphthenic process oil, aromatic process oil, etc.
  • Liquid fatty acid esters isopropyl myristate, hexyl laurate, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, isopropyl linoleate, etc.
  • vegetable oils olive oil, camellia oil, castor oil, tall oil, peanut oil, etc.
  • liquid rubber Liquid polyisobutylene, liquid polybutene, liquid polyisoprene, etc.
  • glycerin chlorobutanol, vinyl acetate resin, dimethylpolysiloxane / silicon dioxide mixture, D-sorbitol, medium-chain fatty acid triglycerides, triacetin, pyr
  • the plasticizer is appropriately selected depending on the type of rubber-based adhesive used in the pressure-sensitive adhesive layer 130.
  • the rubber-based adhesive it is easily available and has an affinity for polyisobutylene.
  • isopropyl myristate as the plasticizer.
  • the amount of the plasticizer contained in the adhesive layer 130 is not particularly limited, and an appropriate content can be selected by those skilled in the art.
  • the adhesive layer 130 may contain other components in addition to the adhesive and the plasticizer contained as necessary.
  • other components that may be included in the adhesive layer 130 include inorganic powders, surfactants, crosslinking agents, crosslinking control agents, adhesion enhancers, pH regulators, cooling agents, water-soluble polymer compounds. , Preservatives, pigments, and humectants, and combinations thereof.
  • the amount of other components contained in the adhesive layer 130 is not particularly limited, and an appropriate content can be selected by those skilled in the art.
  • the thickness of the adhesive layer 130 is not necessarily limited, but is, for example, 30 ⁇ m to 70 ⁇ m.
  • the release liner 140 constitutes one outermost layer of the transdermal preparation 100 of the present invention. Further, in the embodiment shown in FIG. 1B, the release liner 140 is provided so that one surface is in contact with the adhesive layer 130.
  • the release liner 140 serves to protect the adhesive layer 130 until the adhesive layer 130 is directly applied to the patient's skin.
  • the material constituting the release liner 140 is not particularly limited as long as it is generally used in the field of percutaneous absorption preparations.
  • paper resin films such as polystyrene, polyethylene terephthalate and polypropylene, or Sheet.
  • the release liner 140 that can be in direct contact with the adhesive layer 130 may have a release surface that has been subjected to a surface treatment such as embossing in order to improve the peelability from the adhesive layer 130.
  • a surface treatment such as embossing
  • the release liner 140 may have a release surface that has been subjected to silicone treatment.
  • the percutaneous absorption-type preparation of the present invention is produced by laminating a support; a reservoir layer; an adhesive layer; and a release liner in this order.
  • an adhesive solution for example, containing a solvent such as an organic solvent
  • a solvent such as an organic solvent
  • a solution containing the plasticizer and / or other components is spread, and then the solvent is removed from the spread solution and dried to produce a laminate 150 including the release liner 140 and the adhesive layer 130. ((1- (a) in FIG. 2)).
  • a water-soluble substrate for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • a solvent for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • an antioxidant added as necessary.
  • a solution containing the agent and / or other components is spread, and a solvent is removed from the spread solution and dried to produce a laminate 160 composed of the reservoir layer 120 and the support 110. ((1- (b) in FIG. 2)).
  • the laminated body 150 and the laminated body 160 are arranged so that the exposed surface of the adhesive layer 130 and the exposed surface of the reservoir layer 120 of each laminated body face each other ((1- (c1) in FIG. 2)). They are pasted together ((1- (c2) in FIG. 2)). It may be cut into a desired size and shape as required.
  • the percutaneous absorption type preparation 100 of the present invention can be produced.
  • an adhesive solution for example, containing a solvent such as an organic solvent
  • an adhesive solution for example, containing a solvent such as an organic solvent
  • the solution containing the antioxidant and / or other components to be spread is spread, and then the solvent is removed from the spread solution and dried to produce a laminate of the release liner 140 and the adhesive layer 130 ((2- (a) in FIG. 2)).
  • a water-soluble base material, a drug and a solvent for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • a solvent for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • the support 110 is disposed and laminated so that the nonwoven fabric surface 116 of the support 110 faces and contacts the exposed surface of the reservoir layer 120 of the obtained laminate ((2- (c) in FIG. 2). ))).
  • the percutaneous absorption preparation 100 of the present invention may be produced.
  • a water-soluble substrate for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • a solvent for example, an organic solvent such as acetone or methanol
  • an antioxidant and / or other components are spread, and the solvent is removed from the spread solution and dried to support the reservoir layer 120.
  • a laminate with the body 110 is produced ((3- (a)) in FIG. 2).
  • an adhesive solution for example, containing a solvent such as an organic solvent
  • a plasticizer added as necessary to the exposed surface of the reservoir layer 120 of the obtained laminate And / or other components
  • the solvent is removed from the spread solution and dried to laminate the adhesive layer 130 on the reservoir layer 120 ((3 in FIG. 2). -(B))).
  • the release liner 140 is disposed on the exposed surface of the adhesive layer 130 of the obtained laminate and laminated ((3- (c) in FIG. 2)).
  • the percutaneous absorption preparation 100 of the present invention may be produced.
  • the transdermal preparation 100 of the present invention peels the release liner 140 from the adhesive layer 130, and exposes the exposed surface of the adhesive layer 130 to the patient's skin (for example, shoulder, upper arm, Normal skin of any of abdomen, flank, buttocks, and thighs).
  • the adhesive layer 130 is applied to the skin, the drug transferred from the reservoir layer 120 to the adhesive layer 130 and the diffused drug is distributed on the skin surface, further diffuses in the skin, and moves from the subcutaneous to the blood.
  • a new drug is provided from the reservoir layer 120 to the adhesive layer 130 in the adhesive layer 130 in which the concentration of the drug is reduced by distributing the drug to the skin surface.
  • transdermal delivery of the drug from the transdermal preparation 100 of the present invention to the patient becomes possible.
  • Example 1 A rotigotine transdermal preparation (E1) was prepared as follows using the formulation shown in Table 1.
  • a solution was prepared by dissolving 16 g of polyisobutylene and 4 g of isopropyl myristate in 90 mL of heptane. Next, this solution was spread on a release liner (silicone-treated polyethylene terephthalate film; thickness 75 ⁇ m) so as to be about 5 mg / cm 2 (thickness 50 ⁇ m), and the solvent was removed at 70 ° C. for 15 minutes. By removing and drying, a laminate (E1a) of a release liner / adhesive layer was obtained.
  • 1.8 g of rotigotine, 1.8 g of polyvinyl pyrrolidone which is a water-soluble substrate, 0.8 g of hydroxypropyl cellulose and 0.02 g of dibutylhydroxytoluene which are water-soluble substrates are dissolved in 10 mL of acetone and 40 mL of methanol.
  • the obtained solution was spread on a nonwoven fabric of a support (polyethylene terephthalate film laminated with a nonwoven fabric made of polyethylene terephthalate; thickness 12 ⁇ m) so as to be about 1.1 mg / cm 2 (thickness 11 ⁇ m).
  • the solvent was removed at 15 minutes and dried to obtain a film type reservoir layer / support laminate (E1b).
  • the release liner / adhesive layer laminate (E1a) and the film-type reservoir layer / support laminate (E1b) obtained above are the exposed surface of the adhesive layer and the exposed surface of the film-type reservoir layer of each laminate. Were then cut so as to face each other in an appropriate size, and a rotigotine transdermal absorption preparation (E1; reservoir type) having the formulation shown in Table 1 was prepared.
  • Example 2 A rotigotine transdermal absorption preparation (E2) was prepared as follows according to the formulation shown in Table 2.
  • 11 g of a silicone adhesive solution (BIO-PSA 7-4301 manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd., solid content: 72%)
  • 11 g of release liner (fluorine-treated polyethylene terephthalate) so as to be about 2 mg / cm 2 (thickness 20 ⁇ m)
  • the laminate (E2a) having a release liner / adhesive layer was obtained by spreading on a film (thickness: 75 ⁇ m) and removing the solvent at 70 ° C. for 15 minutes and drying.
  • the release liner / adhesive layer laminate (E2a) and the film-type reservoir layer / support laminate (E2b) obtained above were combined with the exposed surface of the adhesive layer and the film-type reservoir layer of each laminate.
  • the laminate was bonded so that the exposed surface was opposed, and then cut into an appropriate square shape to prepare a rotigotine transdermal absorption preparation (E2; reservoir type) having the formulation shown in Table 2.
  • Example 3 A rotigotine transdermal preparation (E3) was prepared as follows according to the formulation shown in Table 3.
  • Acrylic adhesive solution (acrylic adhesive described in WO2014 / 34939 (adhesive (I) containing an acrylic copolymer containing diacetone acrylamide as a component); hereinafter also referred to as MAS; solid content 38%) 4 g and isopropyl myristate 1.6 g mixed in 3 mL of ethyl acetate, a release liner (silicone-treated polyethylene terephthalate film) so as to be about 0.8 mg / cm 2 (thickness 8 ⁇ m);
  • the laminate (E3a) of the release liner / adhesive layer was obtained by spreading on a thickness of 75 ⁇ m and removing the solvent at 70 ° C. for 15 minutes and drying.
  • the release liner / adhesive layer laminate (E3a) and the film-type reservoir layer / support laminate (E3b) obtained as described above were combined with the exposed surface of the adhesive layer and the film-type reservoir layer of each laminate.
  • the rotigotine transdermal absorption preparations (E3; reservoir type) having the formulations shown in Table 3 were prepared by pasting them so that the exposed surfaces face each other, and then cutting them into squares of appropriate sizes.
  • Comparative Example 1 An existing commercial preparation (New Pro (registered trademark) patch 4.5 mg, manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd .; (area 10 cm 2 )) was used as the rotigotine transdermal absorption preparation (C1) of Comparative Example 1.
  • This preparation belongs to a microreservoir type percutaneous absorption preparation, in which microreservoir particles holding a drug rotigotine are dispersed in an adhesive layer, and as used in Examples 1 to 3 above. It does not have a film type reservoir layer.
  • a solution was prepared by dissolving 1.8 g rotigotine, 0.02 g dibutylhydroxytoluene, 17.7 g polyisobutylene and 4.9 g isopropyl myristate in 10 mL acetone and 100 mL heptane.
  • this solution was spread on a long release liner (silicone-treated polyethylene terephthalate film; thickness 75 ⁇ m) so as to be about 6 mg / cm 2 (thickness 61 ⁇ m), and then at 70 ° C. for 15 minutes. The solvent was removed and dried to obtain a release liner / adhesive layer laminate (C2a).
  • the exposed surface of the adhesive layer of the release liner / adhesive layer laminate (C3a) obtained above the exposed surface on the nonwoven fabric side of the support (polyethylene terephthalate film laminated with a polyethylene terephthalate nonwoven fabric; thickness 12 ⁇ m) Then, the rotigotine transdermal preparation (C3; matrix type) having the formulation shown in Table 5 was produced.
  • the exposed surface of the adhesive layer of the release liner / adhesive layer laminate (C4a) obtained above the exposed surface on the nonwoven fabric side of the support (polyethylene terephthalate film laminated with a polyethylene terephthalate nonwoven fabric; thickness 12 ⁇ m) Then, the rotigotine percutaneously absorbable preparation (C4; matrix type) having the formulation shown in Table 6 was prepared by cutting into an appropriate square size.
  • a silicone-based adhesive solution (BIO-PSA 7-4301 manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd., solid content: 72%) is released to a release liner (fluorine-treated) to a concentration of about 3 mg / cm 2 (thickness 30 ⁇ m).
  • the film was spread on a polyethylene terephthalate film (thickness 75 ⁇ m), and the solvent was removed at 70 ° C. for 15 minutes and dried to obtain a release liner / adhesive layer laminate (C5a).
  • a solution was prepared by dissolving 1.8 g of rotigotine and 7.1 g of an acrylic adhesive solution (MAS, solid content 38%) as a hydrophobic substrate in 2.0 mL of ethyl acetate.
  • this solution was spread on a nonwoven fabric of a support (polyethylene terephthalate film laminated with a nonwoven fabric made of polyethylene terephthalate; thickness 12 ⁇ m) so as to be about 1.2 mg / cm 2 (thickness 12 ⁇ m).
  • a film type reservoir layer / support laminate C5b
  • the release liner / adhesive layer laminate (C5a) obtained above and the film-type reservoir layer / support laminate (C5b) were exposed to the exposed surface of the adhesive layer and the exposed film-type reservoir layer of each laminate.
  • the rotigotine transdermal preparations (C5; reservoir type) having the formulations shown in Table 7 were prepared by pasting them so as to face each other and then cutting them into squares of appropriate sizes.
  • a silicone-based adhesive solution (BIO-PSA 7-4301 manufactured by Toray Dow Corning Co., Ltd., solid content: 72%) is released to a release liner (fluorine-treated) to a concentration of about 3 mg / cm 2 (thickness 30 ⁇ m).
  • the film was spread on a polyethylene terephthalate film (thickness 75 ⁇ m), and the solvent was removed at 70 ° C. for 15 minutes and dried to obtain a release liner / adhesive layer laminate (C6a).
  • a solution was prepared by dissolving 1.8 g of rotigotine and 1.2 g of an aminoalkyl methacrylate copolymer (Eudragit E100) as a hydrophobic substrate in 8.8 mL of ethyl acetate.
  • this solution was spread on a nonwoven fabric of a support (polyethylene terephthalate film laminated with a nonwoven fabric made of polyethylene terephthalate; thickness 12 ⁇ m) so as to be about 0.8 mg / cm 2 (thickness 8 ⁇ m).
  • a film type reservoir layer / support laminate C6b
  • the release liner / adhesive layer laminate (C6a) obtained above and the film-type reservoir layer / support laminate (C6b) were exposed to the exposed surface of the adhesive layer and the exposed film-type reservoir layer of each laminate.
  • the rotigotine transdermal preparations (C6; matrix type) having the formulations shown in Table 8 were prepared by pasting them so that the surfaces face each other and then cutting them into squares of appropriate size.
  • Example 1 Observation of crystal formation state
  • the transdermal preparations (E1) to (E1) and (C1) to (C6) obtained in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 were cut into 2.5 cm 2 pieces, and these test pieces were cut. Is packaged in aluminum packaging and stored at 5 ° C, 25 ° C and 40 ° C for 1 month or 3 months, and the state of crystal formation of rotigotine contained in each specimen after storage is observed visually and with a polarizing microscope did. The observation at the start of storage was similarly performed.
  • the test pieces prepared from the preparations (E1) to (E3) of Examples 1 to 3 and the preparations (C1) and (C4) to (C6) of Comparative Examples 1 and 4 to 6 were stored. At the start and after storage for 1 or 3 months at each temperature, no precipitation of crystals was confirmed. In contrast, in the test pieces prepared from the preparations (C2) and (C3) of Comparative Examples 2 and 3, crystal precipitation occurred at 1 month or 3 months after storage at any temperature except for the results at the start of storage. It was confirmed. Therefore, the preparations (C2) and (C3) of Comparative Examples 2 and 3 do not need to undergo the skin permeation test of Experimental Example 2 to be described later, and their skin permeability is in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 and 4. It can be seen that the preparations (E1) to (E3), (C1) and (C4) to (C6) of ⁇ 6 are inferior.
  • Example 2 skin permeation test
  • the hairless mouse-extracted skin purchased from Japan SLC Co., Ltd.
  • the hairless mouse-extracted skin was set in a vertical diffusion cell with the dermis side facing the receiver.
  • 1.2 mL of 0.05 mol / L McIlvine buffer (pH 7.4) was added as a receiver solution to this receiver, and Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 4-6 were used as donors on the stratum corneum side.
  • Two 1.77 cm 2 test pieces prepared from the preparations (E1) to (E3), (C1), and (C4) to (C6) were attached.
  • the cumulative skin permeation amount of the test pieces obtained from the preparations (E1) to (E3) of Examples 1 to 3 was equivalent to the permeation amount of Comparative Example 1.
  • the cumulative skin permeation amount of the test pieces obtained from the preparations (C4) to (C6) of Comparative Examples 4 to 6 was significantly lower than the permeation amounts of Examples 1 to 3 and Comparative Example 1. .
  • transdermal absorption preparation having a simple structure and excellent skin permeability can be easily produced.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is used for the treatment of various diseases such as Parkinson's disease, moderate to high idiopathic restless legs syndrome (restless leg syndrome) depending on the type of drug used.
  • various diseases such as Parkinson's disease, moderate to high idiopathic restless legs syndrome (restless leg syndrome) depending on the type of drug used.

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Abstract

本発明の経皮吸収型製剤は、少なくとも１つの不織布面を有する支持体；薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層；粘着層；および剥離ライナー；をこの順で備える。リザーバー層は支持体の不織布面と接触している。本発明の経皮吸収型製剤は、例えば、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩のような薬物を含有させることができる。

Description

経皮吸収型製剤およびその製造方法
　本発明は、経皮吸収型製剤およびその製造方法に関する。
　一般に経皮吸収型製剤の形態は、粘着層を備えるマトリックス型と、粘着層およびリザーバー層を備えるリザーバー型とに２分される。マトリックス型の経皮吸収型製剤では、薬物は粘着層に含有されている。一方、リザーバー型の経皮吸収型製剤では、通常、薬物の多くはリザーバー層に含有されており、一部がリザーバー層から粘着層に移行して含有されている。次いで、粘着層から皮膚に対して薬物が放出されると、リザーバー層に含まれていた薬物の一部が改めて粘着層に移行される。このようにリザーバー型の経皮吸収型製剤は、主としてマトリックス型のものでは実現困難な、長期にわたる薬物放出を目的とした場合に特に有用である。
　こうしたリザーバー型の経皮吸収型製剤について種々の提案がなされている。例えば、特許文献１は、従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤では薬物の経皮吸収が不十分であることに着目し、リザーバー型の経皮吸収型製剤を製造するために、リザーバー層としてセルロース類からなる多孔性シートとポリエステルからなる多孔性シートとの積層体を用いることを開示している。
　しかし、特許文献１に記載の製剤では、セルロース類からなる多孔性シートおよびポリエステルからなる多孔性シートからの積層体を一旦作製し、次いでこの積層体を、製剤を構成する支持体上に改めて積層してリザーバー層を形成した後、このリザーバー層上に粘着層を設けなければならない。このように、特許文献１に記載の経皮吸収型製剤では、製造工程が煩雑となる点が指摘されている。
特開２０１５－１２４２１３号公報
　本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、比較的単純な構造を有し、かつ従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤と比較して、優れた皮膚透過性を有する経皮吸収型製剤およびその製造方法を提供することにある。
　本発明は、経皮吸収型製剤であって、
　少なくとも１つの不織布面を有する支持体；
　薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層；
　粘着層；および
　剥離ライナー；
をこの順で備え、
　該リザーバー層が、該支持体の該不織布面と接触している、経皮吸収型製剤である。
　１つの実施形態では、上記水溶性基材は、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナンからなる群から選択される少なくとも１種の材料から構成されている。
　１つの実施形態では、上記リザーバー層に含有される上記薬物は、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である。
　１つの実施形態では、上記薬物の一部は上記リザーバー層から上記粘着層内に移行しており、そして該薬物の総含有量のうちの８０重量％から９９．９重量％は該リザーバー層に滞留している。
　本発明はまた、経皮吸収型製剤の製造方法であって、
　　少なくとも１つの不織布面を有する支持体；薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層；粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層する工程を包含し、
　該リザーバー層が該支持体の該不織布面と接触するように配置される、方法である。
　１つの実施形態では、上記積層工程において、
　上記リザーバー層に含まれる上記薬物がロチゴチンまたはその塩であり、
　該リザーバー層の総重量が５ｇ／ｍ２から５０ｇ／ｍ２であり、
　上記粘着層に含まれる粘着基剤と該リザーバー層に含まれる上記水溶性基材との合計重量を１００とした場合の該ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が５から５０であり、そして
　該リザーバー層の重量を１００とした場合の該粘着層の重量の比率が１００から１０００であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される。
　本発明によれば、例えば、従来の市販の経皮吸収型製剤に匹敵する優れた皮膚透過性を有する一方で、比較的単純な構造を有するため、簡便に製造することができる。
本発明の経皮吸収型製剤の一例を示す図であって、（ａ）は当該経皮吸収型製剤の斜視図であり、そして（ｂ）は、（ａ）に示す製剤のＡ－Ａ方向断面図である。 本発明の経皮吸収型製剤の製造方法の例を示す図であって、当該製剤を構成する積層手順を説明するための模式図である。
　以下、本発明について詳述する。なお、本発明は下記のみによって限定されるものではなく、本発明はその目的を達成する限りにおいて種々の実施形態を有し得る。
　図１は、本発明の経皮吸収型製剤の一例を示す。図１の（ａ）に示すように、本発明の経皮吸収型製剤１００は、矩形などの所定形状の外観を有する貼付剤である。図１に示す本発明の１つの実施形態では、経皮吸収型製剤１００は、支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とをこの順で備える（図１の（ｂ））。
本発明の経皮吸収型製剤の大きさは、必ずしも限定されないが、例えば、２ｃｍ２～５０ｃｍ２の面積を有する。より具体的には、経皮吸収型製剤１００は、例えば、５ｃｍ２、１０ｃｍ２、１５ｃｍ２、２０ｃｍ２、３０ｃｍ２、４０ｃｍ２の面積を有する表面（貼付面）を有し、好ましくは四隅が丸く成型された矩形（例えば、正方形）の外観を有する。
　ここで、本明細書中に用いられる用語「この順で」とは、本発明の経皮吸収型製剤に含まれる支持体、リザーバー層、粘着層、および剥離ライナーが配置される順序のみを表すことを意味し、特に記載した場合を除き、本発明の作用および効果を阻害しない範囲において、当該支持体、リザーバー層、粘着層、または剥離ライナーを構成する１つの部材とこれらを構成する他の部材との間に別の部材（例えば、層）が配置されている場合も包含して言う。
　図１の（ｂ）において、本発明の経皮吸収型製剤１００は、支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とがこの順で積層された構造を有する。このような積層構造は、例えば、従来のリザーバー型の経皮吸収型製剤と比較してその構造が単純であり、より簡便に製造することが可能となる。
　支持体１１０は、経皮吸収型製剤においてリザーバー層１２０や粘着層１３０を支持し、かつリザーバー層１２０を覆うことにより患者等がリザーバー層１２０に直接触れないようにするための役割を果たす。
　本発明の経皮吸収型製剤１００において、支持体１１０は少なくとも１つの不織布面を有する。ここで、本明細書中に用いられる用語「不織布面」とは、対象となる表面が不織布によって構成されていることを言い、例えば、「支持体が少なくとも１つの不織布面を有する」とは、支持体を構成する表面のうち、少なくとも１つの表面に不織布が表れていることを言う。本発明においては、支持体１１０は不織布単独で構成されていてもよく、あるいは最外層の１つが不織布である限りにおいて積層体で構成されていてもよい。支持体１１０がこのような積層体である場合、当該積層体は、最外層の不織布以外に、例えば、織布、編布、不織布などの布帛、フィルムまたはシートを任意の組み合わせで含み得る。また、不織布単独または積層体のいずれで構成されるかに関わらず、支持体１１０を構成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリウレタンなどの熱可塑性樹脂またはそれらの繊維物（例えば、フィラメント）、レーヨンなどの再生繊維、綿などの天然繊維、および紙などのパルプ繊維、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。当該技術分野において汎用されており、かつ入手が容易であるとの理由から、支持体１１０には、ポリエチレンテレフタレートからなる不織布が好ましくは単独で用いられ得る。
　支持体１１０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば１０μｍ～８０μｍである。
　本発明において、リザーバー層１２０は、支持体１１０と粘着層１３０との間に設けられている。特に、本発明の経皮吸収型製剤１００では、図１の（ｂ）に示すように、リザーバー層１２０は、支持体１１０の不織布面１１６と接触している。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、リザーバー層１２０は、他方の面（すなわち、上記不織布面１１６と反対側の面）が粘着層１３０と接触するように設けられている。
　リザーバー層１２０は、薬物と水溶性基材を含有し、かつフィルム状の層構造を有する。このようなフィルム状の層構造は、例えば、従来のマトリックス型の経皮吸収型製剤やリザーバー型の経皮吸収型製剤には存在するものではなく、本発明の経皮吸収型製剤１００は、これらの従来の経皮吸収型製剤とは構造上、明確に区別される。
　本発明において、上記薬物は、例えば、従来の経皮吸収型製剤が含有することができるものであり、必ずしも限定されないが、例えば、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である。これらの薬物は、非晶質体、あるいは種々の結晶多形で構成され得る。本発明に用いられる薬物は、非晶質体であることが好ましい。
　本発明の経皮吸収型製剤１００には、薬物として特にロチゴチンまたはその塩が有用である。ロチゴチンは、（６Ｓ）－６－［プロピル［２－（チオフェン－２－イル）エチル］アミノ］－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－オールの化学名で表され、Ｄ３／Ｄ２／Ｄ１ドーパミンレセプターアゴニスト作用を有し、パーキンソン病および中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）を治療するための有効成分として用いられる。
　ここで、本発明の経皮吸収型製剤１００において、薬物は、多くは主にリザーバー層１２０内に含まれているが、一部は後述するようにリザーバー層１２０から粘着層１３０に移行した状態で存在する。このため、本発明において薬物の含有量は、１つの経皮吸収型製剤中の全量（すなわち、経皮吸収型製剤全体に含まれる量）を基準にして選択される。例えば、薬物としてロチゴチンまたはその塩が採用される場合、本発明におけるロチゴチンまたはその塩の含有量は、治療目的（すなわち、その経皮吸収型製剤が、パーキンソン病、または中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）のいずれの治療のために使用されるか）によって変わるため、必ずしも限定されないが、経皮吸収型製剤あたり、例えば、０．５ｍｇ～２０ｍｇの範囲から選択される。より具体的には、本発明においてロチゴチンまたはその塩の含有量は、市販のロチゴチン製剤（例えば、日本国で市販されている「ニュープロ（登録商標）パッチ」および米国で市販されている「ＮＥＵＰＲＯ　ＰＡＴＣＨ」）と同様の含有量（例えば、２．２５、４．５、６．７５、９、１３．５および１８ｍｇ）が採用されてもよい。
　リザーバー層１２０において、水溶性基材は上記薬物を保持する役割を果たす。
　水溶性基材は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されない。水溶性基材を構成する材料の例としては、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの材料は、例えば、製造に適した粘度となるように組み合わせて使用され得る。例えば、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせが採用される場合、ポリビニルピロリドン１００重量部に対して、１０重量部～２００重量部のヒドロキシプロピルセルロースが混合される。このような割合でポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルセルロースとを組み合わせることにより、本発明の経皮吸収型製剤の製造の際に薬剤の非晶性を好ましくは安定的に保持することができる。
　なお、フィルム状の層構造を有するリザーバー層１２０に、上記のような水溶性基材を用いる場合、支持体１１０や粘着層１３０に対する粘着力の低下が懸念されるかもしれない。しかし、本発明者らは、上述したような少なくとも１つの不織布面を有する支持体１１０を用い、この支持体１１０の不織布面とリザーバー層１２０とが接触する構造を採用したことにより、支持体１１０とリザーバー層１２０との間の粘着力が向上し、さらに図１の（ｂ）に示す実施形態においては、リザーバー層１２０と粘着層１３０との間の粘着力も向上したことを見出した。
　本発明において、薬物に例えばロチゴチンまたはその塩が用いられる場合、リザーバー層１２０は、当該ロチゴチンまたはその塩の酸化を抑制するために、さらに抗酸化剤を含有していてもよい。抗酸化剤の例としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩、メルカプトベンズイミダゾール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどのフェノール系抗酸化剤、Ｌ－アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル、イソアスコルビン酸ナトリウムなどのアスコルビン酸およびそのエステル誘導体、エデト酸ナトリウム、クエン酸、ジクロイソシアヌール酸カリウム、大豆レシチン、チモール、トコフェロールおよびそのエステル誘導体、１，３－ブチレングリコール、ベンゾトリアゾールおよびモノチオグリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
　さらに、本発明において、薬物に例えばロチゴチンまたはその塩が用いられる場合、皮膚過敏症（亜硫酸塩過敏症）の誘発を回避する観点から、リザーバー層１２０に添加される抗酸化剤として、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよびピロ亜硫酸カリウムなどの亜硫酸塩を含有していないことが好ましい。さらに、リザーバー層１２０には、当該亜硫酸塩を含有していないことに加えて、抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエンを含有していることが好ましい。本実施形態では、経皮吸収型製剤に含まれるジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、例えば、４ｍｇ以下、好ましくは０．０１ｍｇ以上４ｍｇ以下である。あるいは、リザーバー層１２０の重量と粘着層１３０の重量との合計を１００％とした場合、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、好ましくは０．０１重量％～１重量％、より好ましくは０．０５重量％～０．５重量％である。あるいは、当該ジブチルヒドロキシトルエンの総含有量は、製剤の単位面積を基準として、好ましくは０．０００２５ｍｇ／ｃｍ２～０．８ｍｇ／ｃｍ２、より好ましくは０．００１ｍｇ／ｃｍ２～０．０５ｍｇ／ｃｍ２である。
　さらに、リザーバー層１２０には、上記薬物、ならびに必要に応じて含有される抗酸化剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。リザーバー層１２０に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。リザーバー層１２０に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
　リザーバー層１２０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば５μｍ～５０μｍである。
　本発明において、粘着層１３０は、リザーバー層１２０と剥離ライナー１４０との間に設けられている。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、粘着層１３０は、一方の面がリザーバー層１２０と接触し、かつ他方の面が剥離ライナー１４０と接触するように設けられている。
　粘着層１３０は、剥離ライナー１４０を剥がして露出した面を患者の皮膚に直接貼付けることにより、リザーバー層１２０に含まれていた薬物を当該患者の皮膚を通じて患者の身体に送達する役割を果たす。
　本発明において、粘着層１３０は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いられる接着剤を粘着基剤として含有する。このような接着剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ゴム系接着剤、アクリル系接着剤、およびシリコーン系接着剤が挙げられる。ゴム系接着剤の具体的な例としては、ポリイソブチレン、ポリブテン、ポリイソプレン、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、スチレン・ブタジエンゴムおよび天然ゴム、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。アクリル系接着剤の具体的な例としては、イソボルニルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、２－ヒドロキシ－３－フェノキシプロピルアクリレート、ブトキシエチルアクリレート、ラウリルアクリレート、ステアリルアクリレート、ベンジルアクリレート、ヘキシルジグリコールアクリレート、２－ヒドロキシエチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、シクロヘキシルアクリレート、フェノキシエチルアクリレート、ジシクロペンタジエンアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリプロピレングリコールアクリレート、ノニルフェノキシエチルセロソルブアクリレート等の単官能（メタ）アクリレート、およびポリエチレングリコールジアクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート等の多官能（メタ）アクリレート、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。シリコーン系接着剤の具体的な例としては、オルガノポリシロキサン、ジオルガノポリシロキサン、およびオルガノハイドロジェンポリシロキサン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
　粘着層１３０は、リザーバー層１２０を積層する前においては、上記薬物を含有していない。しかし、図１の（ｂ）に示すように、リザーバー層１２０を粘着層１３０に積層した後は、リザーバー層１２０に含まれる薬物の一部が徐々に粘着層１３０に移行し、かつ拡散する。このため、粘着層１３０における薬物の含有量は、リザーバー層１２０と積層した後の一定期間は経時的に増加し、その後安定した状態で使用に供される。このような薬物の粘着層１３０への移行が最終的に安定した状態において、本発明の経皮吸収型製剤１００は、薬物の総含有量のうちの好ましくは８０重量％～９９．９重量％がリザーバー層１２０に滞留し、あるいは薬物の総含有量のうちの好ましくは０．１重量％～２０重量％が粘着層１３０に滞留している。
　本発明において、粘着層１３０は、上記リザーバー層１２０からの薬物の移行に関して、経皮吸収型製剤の製造後から使用開始までに要する時間を短縮する観点から、可能な限り早い時間で、薬物の飽和量に達する性質を有していることが好ましい。粘着層１３０における当該飽和量に要する時間は、リザーバー層１２０に予め添加する薬物の濃度と、リザーバー層１２０および粘着層１３０に設定される各層の重量を調節することにより、変動可能である。例えば、本発明の経皮吸収型製剤１００を構成する支持体１１０と、リザーバー層１２０と、粘着層１３０と、剥離ライナー１４０とを積層する際、リザーバー層に含まれる薬物がロチゴチンまたはその塩であり、リザーバー層１２０の総重量が好ましくは５ｇ／ｍ２～５０ｇ／ｍ２であり、粘着層１３０に含まれる粘着基剤とリザーバー層１２０に含まれる水溶性基材との合計重量を１００とした場合のロチゴチンまたはその塩の重量の比率が好ましくは５～５０であり、そしてリザーバー層１２０の重量を１００とした場合の粘着層１３０の重量の比率が好ましくは１００～１０００であれば、リザーバー層１２０に添加したロチゴチンまたはその塩の一部をより早期に粘着層１３０に移行かつ拡散することができ、粘着層１３０内のロチゴチンまたはその塩の含有量を、より短時間で飽和量にまで上昇させることが可能となる。
　なお、粘着層１３０は、成形性を向上する観点から適宜可塑剤を含有していてもよい。可塑剤は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族プロセスオイルなど）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、リノール酸イソプロピルなど）、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油など）、液状ゴム（液状ポリイソブチレン、液状ポリブテン、液状ポリイソプレンなど）、グリセリン、クロロブタノール、酢酸ビニル樹脂、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピロリドン類、フィトステロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０（登録商標）およびモノステアリン酸グリセリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。可塑剤は、粘着層１３０に使用されるゴム系接着剤の種類によって適宜選択されるが、例えば、ゴム系接着剤としてポリイソブチレンを選択した場合、入手が容易でありかつポリイソブチレンとの親和性が高いとの理由から、可塑剤としてミリスチン酸イソプロピルを用いることが好ましい。粘着層１３０に含まれる可塑剤の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
　さらに、粘着層１３０には、上記接着剤および必要に応じて含有される可塑剤以外に、その他の成分が含まれていてもよい。粘着層１３０に含まれていてもよいその他の成分の例としては、無機粉体、界面活性剤、架橋剤、架橋コントロール剤、粘着増強剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、水溶性高分子化合物、防腐剤、色素、および保湿剤、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。粘着層１３０に含まれるその他の成分の量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が選択され得る。
　粘着層１３０の厚みは、必ずしも限定されないが、例えば３０μｍ～７０μｍである。
　剥離ライナー１４０は、本発明の経皮吸収型製剤１００の一方の最外層を構成する。さらに、図１の（ｂ）に示す実施形態では、剥離ライナー１４０は、一方の面が粘着層１３０と接触するように設けられている。
　剥離ライナー１４０は、患者の皮膚に粘着層１３０を直接貼付けるまで当該粘着層１３０を保護する役割を果たす。
　剥離ライナー１４０を構成する材料は、経皮吸収型製剤の分野において一般的に用いるものであれば特に限定されるものではないが、例えば、紙や、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレートおよびポリプロピレン等の樹脂フィルムまたはシートが挙げられる。
　粘着層１３０と直接接触し得る剥離ライナー１４０は、粘着層１３０からの剥離性を高めるために、エンボス加工などの表面処理が施された剥離面を有していてもよい。あるいは、粘着層１３０に上記ゴム系接着剤が使用されている場合には、剥離ライナー１４０は、シリコーン処理が施された剥離面を有していてもよい。
　本発明の経皮吸収型製剤は、支持体；リザーバー層；粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層することにより製造される。
　このような製造には、経皮吸収型製剤の分野において一般的に採用される手段が使用され得る。
　本発明の経皮吸収型製剤のより具体的な製造方法の例について、図２を用いて以下に説明する。
　本発明の第１の製造方法では、まず、剥離ライナー１４０上に、粘着層１３０を構成するための接着剤溶液（例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する）と、必要に応じて添加される可塑剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー１４０および粘着層１３０で構成される積層体１５０が作製される（図２の（１－（ａ）））。
　他方、支持体１１０の不織布面１１６上に、リザーバー層１２０を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０および支持体１１０から構成される積層体１６０が作製される（図２の（１－（ｂ）））。
　その後、積層体１５０および積層体１６０は、各積層体の粘着層１３０の露出面とリザーバー層１２０の露出面とが互いに対向するように配置され（図２の（１－（ｃ１）））、貼り合わされる（図２の（１－（ｃ２）））。必要に応じて所望の大きさおよび形状に切断されてもよい。
　このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造することができる。
　あるいは、本発明の第２の製造方法では、まず、剥離ライナー１４０上に、粘着層１３０を構成するための接着剤溶液（例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー１４０と粘着層１３０との積層体が作製される（図２の（２－（ａ）））。
　次いで、得られた積層体の粘着層１３０の露出面に、リザーバー層１２０を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液を展延し、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、粘着層１３０上にさらにリザーバー層１２０が積層される（図２の（２－（ｂ）））。
　その後、得られた積層体のリザーバー層１２０の露出面に、支持体１１０の不織布面１１６が対向して接触するように支持体１１０が配置され、積層される（図２の（２－（ｃ）））。
　このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造してもよい。
　あるいは、本発明の第３の製造方法では、まず、支持体１１０の不織布面１１６上に、リザーバー層１２０を構成するための水溶性基材、薬物および溶媒（例えば、アセトン、メタノールなどの有機溶媒）と、必要に応じて添加される抗酸化剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０と支持体１１０との積層体が作製される（図２の（３－（ａ）））。
　次いで、得られた積層体のリザーバー層１２０の露出面に、粘着層１３０を構成するための接着剤溶液（例えば、有機溶媒等の溶媒を含有する）と、必要に応じて添加される可塑剤および／またはその他の成分とを含有する溶液が展延され、その後展延した溶液から溶媒を除去して乾燥することにより、リザーバー層１２０上に粘着層１３０が積層される（図２の（３－（ｂ）））。
　その後、得られた積層体の粘着層１３０の露出面に剥離ライナー１４０が配置され、積層される（図２の（３－（ｃ）））。
　このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００を製造してもよい。
　再び図１の（ｂ）を参照すると、本発明の経皮吸収型製剤１００は、剥離ライナー１４０を粘着層１３０から剥がし、粘着層１３０の露出面を患者の皮膚（例えば、肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部のいずれかの正常な皮膚）に貼付することにより使用される。粘着層１３０を皮膚に貼付けた後は、リザーバー層１２０から粘着層１３０に移行しかつ拡散した薬物が皮膚表面に分配され、さらに皮膚中を拡散し、そして皮下から血中に移行する。また、当該薬物が皮膚表面に分配されることにより、薬物の濃度が減少した粘着層１３０には、リザーバー層１２０から新たな薬物が粘着層１３０に提供される。
　このようにして、本発明の経皮吸収型製剤１００からの薬物の患者への経皮送達が可能となる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
（実施例１）
　表１に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ１）を以下のようにして作製した。
　ポリイソブチレン１６ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４ｇを、９０ｍＬのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を、約５ｍｇ／ｃｍ２（厚み５０μｍ）となるように、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ１ａ）を得た。
　一方で、ロチゴチン１．８ｇ、水溶性基材であるポリビニルピロリドン１．８ｇ、水溶性基材であるヒドロキシプロピルセルロース０．８ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇを、１０ｍＬのアセトンおよび４０ｍＬのメタノールに溶解した溶液を、約１．１ｍｇ／ｃｍ２（厚み１１μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ１ｂ）を得た。
　上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ１ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ１ｂ）を、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表１に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ１；リザーバー型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例２）
　表２に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ２）を以下のようにして作製した。
　シリコーン系接着剤溶液（東レ・ダウコーニング株式会社製ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０１、固形分７２％）１１ｇを、約２ｍｇ／ｃｍ２（厚み２０μｍ）となるように、剥離ライナー（フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ２ａ）を得た。
　一方で、ロチゴチン１．８ｇ、水溶性基材であるポリビニルピロリドン２．７ｇ、水溶性基材であるヒドロキシプロピルセルロース２．７ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０１ｇを、８．５ｍＬのアセトンおよび２２ｍＬのメタノールに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約１．８ｍｇ／ｃｍ２（厚み１８μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ２ｂ）を得た。
　上で得られた、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ２ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ２ｂ）とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表２に記載の処方のロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ２；リザーバー型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例３）
　表３に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ３）を以下のようにして作製した。
　アクリル系接着剤溶液（ＷＯ２０１４／３４９３９号公報に記載のアクリル系粘着剤（構成成分としてジアセトンアクリルアミドを含むアクリル系共重合体を含有する、粘着剤（Ｉ））；以下ＭＡＳとも言う；固形分３８％）４ｇおよびミリスチン酸イソプロピル１．６ｇを、３ｍＬの酢酸エチルに混合した溶液を、約０．８ｍｇ／ｃｍ２（厚み８μｍ）となるように、剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ３ａ）を得た。
　一方で、ロチゴチン１．８ｇ、水溶性基材であるポリビニルピロリドン０．４ｇ、水溶性基材であるポリ－Ｎ－ビニルアセトアミド４．１ｇおよびジブチルヒドロキシトルエン０．０１ｇを、８．７ｍＬのアセトンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約１．６ｍｇ／ｃｍ２（厚み１６μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ３ｂ）を得た。
　上記で得られた、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｅ３ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｅ３ｂ）とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表３に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｅ３；リザーバー型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（比較例１）
　既存の市販製剤（ニュープロ（登録商標）パッチ４．５ｍｇ，大塚製薬株式会社製；（面積１０ｃｍ２））を、比較例１のロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ１）として用いた。なお、この製剤はマイクロリザーバー型の経皮吸収型製剤に属し、粘着層内に薬物であるロチゴチンを保持させたマイクロリザーバー粒子が分散したものであり、上記実施例１～３で用いたようなフィルム型リザーバー層を有していないものである。
（比較例２）
　表４に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ１）を以下のようにして作製した。
　ロチゴチン１．８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、ポリイソブチレン１７．７ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４．９ｇを、１０ｍＬのアセトンおよび１００ｍＬのヘプタンに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約６ｍｇ／ｃｍ２（厚み６１μｍ）となるように、長尺状の剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ２ａ）を得た。
　上記で得られた、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ２ａ）の粘着層の露出面に、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表４に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ２；マトリックス型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（比較例３）
　表５に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ３）を以下のようにして作製した。
　ロチゴチン１．８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、シリコーン系接着剤溶液（東レ・ダウコーニング株式会社製ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０１、固形分７２％）２４．６ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４．９ｇを、２３．３ｍＬの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約６ｍｇ／ｃｍ２（厚み６１μｍ）となるように、長尺状の剥離ライナー（フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ３ａ）を得た。
　上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ３ａ）の粘着層の露出面に、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表５に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ３；マトリックス型）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（比較例４）
　表６に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ４）を以下のようにして作製した。
　ロチゴチン１．８ｇ、ジブチルヒドロキシトルエン０．０２ｇ、アクリル系接着剤溶液（上記ＭＡＳ、固形分３８%）４６．６ｇおよびミリスチン酸イソプロピル４．９ｇを、８ｍＬの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約６ｍｇ／ｃｍ２（厚み６１μｍ）となるように、長尺状の剥離ライナー（シリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ４ａ）を得た。
　上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ４ａ）の粘着層の露出面に、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布側の露出面を貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表６に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ４；マトリックス型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（比較例５）
　表７に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ５）を以下のようにして作製した。
　シリコーン系接着剤溶液（東レ・ダウコーニング株式会社製ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０１、固形分７２％）１６．５ｇを、約３ｍｇ／ｃｍ２（厚み３０μｍ）となるように、剥離ライナー（フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ５ａ）を得た。
　一方で、ロチゴチン１．８ｇおよび疎水性基材であるアクリル系接着剤溶液（上記ＭＡＳ、固形分３８％）７．１ｇを、２．０ｍＬの酢酸エチルに溶解・混合した溶液を調製した。次いで、この溶液を約１．２ｍｇ／ｃｍ２（厚み１２μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｃ５ｂ）を得た。
　上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ５ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｃ５ｂ）とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表７に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ５；リザーバー型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（比較例６）
　表８に記載の処方にて、ロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ６）を以下のようにして作製した。
　シリコーン系接着剤溶液（東レ・ダウコーニング株式会社製ＢＩＯ－ＰＳＡ　７－４３０１、固形分７２％）１６．５ｇを、約３ｍｇ／ｃｍ２（厚み３０μｍ）となるように、剥離ライナー（フッ素処理したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み７５μｍ）の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ６ａ）を得た。
　一方で、ロチゴチン１．８ｇおよび疎水性基材であるアミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット　Ｅ１００）１．２ｇを、８．８ｍＬの酢酸エチルに溶解した溶液を調製した。次いで、この溶液を約０．８ｍｇ／ｃｍ２（厚み８μｍ）となるように、支持体（ポリエチレンテレフタレート製の不織布を積層したポリエチレンテレフタレート製フィルム；厚み１２μｍ）の不織布の上に展延し、７０℃にて１５分間で溶媒を除去して乾燥することにより、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｃ６ｂ）を得た。
　上記で得られた剥離ライナー／粘着層の積層体（Ｃ６ａ）と、フィルム型リザーバー層／支持体の積層体（Ｃ６ｂ）とを、各積層体の粘着層の露出面とフィルム型リザーバー層の露出面とが対向するように貼り合わせ、その後、正方形の適切な大きさに切断して、表８に記載の処方を有するロチゴチン経皮吸収型製剤（Ｃ６；マトリックス型）を作製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（実験例１：結晶生成状態の観察）
　実施例１～３および比較例１～６で得られた経皮吸収型製剤（Ｅ１）～（Ｅ１）、および（Ｃ１）～（Ｃ６）を２．５ｃｍ２片に切断し、これらの試験片をアルミ包材にて包装し、５℃、２５℃および４０℃で１ヵ月または３ヵ月間保管し、保管後の各試験片に含まれるロチゴチンの結晶生成の状態を目視および偏光顕微鏡にて観察した。保管開始時の観察も同様に行った。
　各観察について、結晶が観察されなかった試験片を○で表し、結晶が観察された試験片を×で表した。得られた結果を表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表９に示すように、実施例１～３の製剤（Ｅ１）～（Ｅ３）ならびに比較例１および４～６の製剤（Ｃ１）および（Ｃ４）～（Ｃ６)から作製した試験片では、保管開始時、ならびに各温度における１ヶ月または３ヶ月の保管後の場合において、結晶の析出を確認することはなかった。これに対し、比較例２および３の製剤（Ｃ２）および（Ｃ３）から作製した試験片では、保管開始時の結果を除き、いずれの温度においても保管後１ヶ月または３ヶ月において、結晶の析出を確認した。このため、比較例２および３の製剤（Ｃ２）および（Ｃ３）は、後述する実験例２の皮膚透過試験を行うまでもなく、その皮膚透過性が実施例１～３、比較例１および４～６の製剤（Ｅ１）～（Ｅ３）、（Ｃ１）および（Ｃ４）～（Ｃ６)と比較して劣ることがわかる。
（実験例２：皮膚透過試験）
　真皮側をレシーバに向けた状態で、ヘアレスマウス摘出皮膚（日本エスエルシー株式会社より購入）を縦型拡散セルへセットした。次いで、このレシーバに、レシーバ液として０．０５ｍｏｌ／ＬのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ７．４）１．２ｍＬを添加し、角質層側のドナーに実施例１～３、比較例１および４～６の製剤（Ｅ１）～（Ｅ３）、（Ｃ１）および（Ｃ４）～（Ｃ６)から作製した１．７７ｃｍ２片の試験片をそれぞれ貼付した。その後２４時間にわたって、所定時間ごとにレシーバから０．６ｍＬのレシーバ液を採取し、レシーバ液中のロチゴチン濃度をＨＰＬＣ法で測定した。なお、所定時間ごとに０．６ｍＬのレシーバ液を採取した後には、レシーバに０．６ｍＬの新しい０．０５ｍｏｌ／ＬのＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液を補充した。この測定および操作を、各試験片について６回行った。
　各時点で測定したロチゴチン濃度を合算することにより、２４時間にわたる累積皮膚透過量を「平均値±標準偏差」として算出した。算出した結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０に示すように、実施例１～３の製剤（Ｅ１）～（Ｅ３）より得られた試験片の累積皮膚透過量は、比較例１の透過量と同等であった。一方、比較例４～６の製剤（Ｃ４）～（Ｃ６）より得られた試験片の累積皮膚透過量は、実施例１～３および比較例１の透過量と比較していずれも著しく低かった。
　本発明によれば、単純な構造を有しかつ優れた皮膚透過性を有する、経皮吸収型製剤を簡便に製造することができる。本発明の経皮吸収型製剤は、使用する薬物の種類に応じて、例えば、パーキンソン病、中等度から高度の特発性レストレスレッグス症候群（下肢静止不能症候群）等の種々の疾患に対する治療に用いられる製剤の製造において有用である。
　１００　　　　　経皮吸収型製剤
　１１０　　　　　支持体
　１１６　　　　　不織布面
　１２０　　　　　リザーバー層
　１３０　　　　　粘着層
　１４０　　　　　剥離ライナー
　１５０，１６０　積層体

Claims (6)

  1. 　経皮吸収型製剤であって、
    　少なくとも１つの不織布面を有する支持体；
    　薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層；
    　粘着層；および
    　剥離ライナー；
    をこの順で備え、
    　該リザーバー層が、該支持体の該不織布面と接触している、経皮吸収型製剤。
  2. 　前記水溶性基材が、ゼラチン、カンテン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－Ｎ－ビニルアセトアミド、カルボキシメチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、無水マレイン酸共重合体およびカラギーナンからなる群から選択される少なくとも１種の材料から構成されている、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
  3. 　前記リザーバー層に含有される前記薬物が、ロチゴチン、オキシブチニン、ツロブテロール、ドネペジル、リバスチグミン、グラニセトロン、メチルフェニデート、リドカイン、カンデサルタン、ロピニロール、テストステロン、メチルテストステロン、テストステロンプロピオン酸エステル、またはエナント酸テストステロン、あるいはそれらの塩である、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
  4. 　前記薬物の一部が前記リザーバー層から前記粘着層内に移行しており、そして該薬物の総含有量のうちの８０重量％から９９．９重量％が該リザーバー層に滞留している、請求項１から３のいずれかに記載の経皮吸収型製剤。
  5. 　経皮吸収型製剤の製造方法であって、
    　　少なくとも１つの不織布面を有する支持体；薬物と水溶性基材とを含有しかつフィルム状の層構造を有する、リザーバー層；粘着層；および剥離ライナー；をこの順で配置するように積層する工程を包含し、
    　該リザーバー層が該支持体の該不織布面と接触するように配置される、方法。
  6. 　前記積層工程において、
    　前記リザーバー層に含まれる前記薬物がロチゴチンまたはその塩であり、
    　該リザーバー層の総重量が５ｇ／ｍ２から５０ｇ／ｍ２であり、
    　前記粘着層に含まれる粘着基剤と該リザーバー層に含まれる前記水溶性基材との合計重量を１００とした場合の該ロチゴチンまたはその塩の重量の比率が５から５０であり、そして
    　該リザーバー層の重量を１００とした場合の該粘着層の重量の比率が１００から１０００であるように、該リザーバー層と該粘着層とが積層される、請求項５に記載の方法。
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