KR20120112057A - 니코틴 함유 첩부 제제 - Google Patents

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KR20120112057A
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시로 사토다
고지 나카무라
도모히토 다키타
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닛토덴코 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 니코틴의 분해 및 첩부 제제의 변색을 억제할 수 있는 니코틴 함유 첩부 제제를 제공하는 것이다. 본 발명은 지지체, 및 상기 지지체의 1 이상의 표면 상의 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서, 상기 접착제층은 접착성 중합체, 니코틴 및 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 첩부 제제를 제공한다.

Description

니코틴 함유 첩부 제제{NICOTINE-CONTAINING PATCH PREPARATION}
본 발명은 니코틴 함유 접착제층이 지지체의 1 이상의 면에 제공된 첩부 제제에 관한 것이다.
종래, 니코틴을 경피 투여하기 위한 첩부 제제가 공지되어 있다. 니코틴은 쉽게 산화되기 때문에, 니코틴 함유 첩부 제제는 제제화에 따라 니코틴의 분해 및 첩부 제제의 변색(황변)과 같은 몇 가지 문제를 일으킬 수 있다.
이들 문제를 극복하기 위해, JP-A-2008-208084에는 니코틴 가스로 충전된 패키지에 수용 및 밀봉하여 니코틴 함유 첩부 제제를 보관하는 것을 포함하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법은 패키지에 핀홀이 구비되어 있을 경우에는 니코틴의 분해를 방지할 수 없다.
[종래 기술 참조 문헌]
특허 문헌 1 JP-A-2008-208084
[발명의 개요]
본 발명은 상기 상황을 감안하여 이루어진 것으로, 이의 목적은 니코틴의 분해, 첩부 제제의 변색 등을 방지할 수 있는 니코틴 함유 첩부 제제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:
1. 지지체, 및 상기 지지체의 1 이상의 표면에 제공된 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서, 상기 접착제층은 접착성 중합체, 니코틴 및 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 첩부 제제;
2. 상기 언급한 1에 있어서, 접착성 중합체는 아크릴 중합체를 포함하는 첩부 제제;
3. 상기 언급한 1 또는 2에 있어서, 접착제층은 가소제를 더 포함하는 첩부 제제;
4. 상기 언급한 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 접착제층은 폴리올 화합물을 더 포함하는 첩부 제제;
5. 상기 언급한 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 접착제층은 가교되어 있는 첩부 제제; 및
6. 상기 언급한 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 산소 농도가 5 부피% 내지 25부피%인 분위기에서 보관하기 위한 첩부 제제.
본 발명은 특정 안정화제를 니코틴 함유 첩부 제제에 포함시킴으로써 니코틴의 분해 및 니코틴 유사체의 생성을 억제할 수 있다. 이에 의해, 니코틴 함유 첩부 제제 중 니코틴 함량을 유지할 수 있고, 니코틴 함유 첩부 제제의 변색(황변)을 억제할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바의 "니코틴 유사체"는 니코틴에서 유래된 물질을 의미한다.
본 발명의 니코틴 함유 첩부 제제를 패키지에 수용 및 밀봉하여 보관할 경우, 패키지가 부서지더라도 니코틴의 분해 및 첩부 제제의 변색을 억제할 수 있다.
본 발명을 하기 바람직한 구체예를 참고로 하여 설명한다. 그러나, 바람직한 구체예에 대한 설명은 단지 예시적인 성질의 것으로서, 본 발명 뿐 아니라 이의 적용 및 사용을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 첩부 제제에서, 접착제층은 니코틴을 포함한다. 니코틴은 유리 염기 또는 염(예컨대 염산염)과 같은 임의의 형태로 존재할 수 있다. 경피 흡수의 관점에서, 유리 염기 형태의 니코틴(이하, 종종 "니코틴 유리 염기"로 지칭함)이 바람직하다.
니코틴의 양은 접착제층의 총 중량을 기준으로 예컨대 0.1-40 중량%, 바람직하게는 0.5-20 중량%, 더욱 바람직하게는 1.0-15 중량%, 더더욱 바람직하게는 5.0-10 중량%일 수 있다. 이 양이 0.1 중량% 미만일 경우, 충분한 치료 효과를 제공하기에 충분한 양의 니코틴이 방출될 수 없다. 이 양이 40 중량%를 초과할 경우, 치료 효과가 제한될 수 있어, 경제적으로 불리할 가능성이 있다.
본 발명의 첩부 제제에서, 접착제층은 안정화제를 포함한다. 안정화제는 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상이다. 여기서, 부틸히드록시아니솔(BHA)은 2-tert-부틸-4-히드록시아니솔과 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔의 혼합물에 대한 속명이고, 디부틸히드록시톨루엔(BHT)은 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔에 대한 속명이다. 이들 중에서, 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA) 및 디부틸히드록시톨루엔(BHT)이 바람직하다. 부틸히드록시아니솔(BHA)이 더욱 바람직한데, 왜냐하면 단지 소량으로 충분한 니코틴 안정화 효과를 나타낼 수 있기 때문이다.
안정화제의 양은 접착제층의 물리적 특성에 악영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이 양이 너무 많으면, 접착제층의 접착성과 같은 특성이 저하될 수 있다. 이 양이 너무 적으면, 충분한 안정화 효과가 일어나지 않을 수 있다. 따라서, 안정화제의 양은 접착제층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.001-10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.005-5.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.01-1.05 중량%이다.
본 발명에서, 접착제층은 접착성 중합체를 포함한다. 접착성 중합체의 예는 고무 중합체, 아크릴 중합체 등을 포함한다. 또한, 점착 제제(점착제) 및 무접착성 중합체(예컨대 고무 중합체)의 블렌드도 접착성 중합체로서 사용할 수 있다.
대부분의 고무 중합체는 고반응성 작용기를 갖지 않는다. 따라서, 니코틴은 접착성 중합체로서 고무 중합체를 포함하는 접착제층에 비교적 안정하게 유지되는 경향이 있으며, 니코틴 유사체는 접착제층에서 덜 생성되는 경향이 있다. 고무 중합체의 예는 실리콘 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 고무 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등을 포함한다.
아크릴 중합체는 공중합되는 단량체의 종류 및 비에 따라 이의 접착성 또는 약물 용해도를 제어하는 데에 있어서 비교적 높은 자유도를 갖는다. 그러나, 아크릴 중합체는 이의 중합체쇄에 니코틴과의 반응성을 나타내는 작용기를 가질 수 있으며, 거기에 남아 있는 중합 개시제 또는 단량체가 니코틴과 반응할 수 있다. 따라서, 접착성 중합체로서 아크릴 중합체를 포함하는 접착제층에서, 니코틴의 분해 또는 니코틴 유사체의 생성이 증가할 수 있다. 이러한 측면에서, 본 발명은 아크릴 중합체를 사용하는 구체예에서 유리하게 실시할 수 있는데, 왜냐하면 본 발명의 첩부 제제는 안정화제에 의한 니코틴의 분해 및 니코틴 유사체의 생성을 효과적으로 억제할 수 있기 때문이다.
메타크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 아크릴 중합체가 바람직하고, 주성분(주요 구성 단위)로서 메타크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 아크릴 중합체가 더욱 바람직하다. 본 명세서에 사용된 바의 주성분은 아크릴 중합체 중 메타크릴산 알킬 에스테르가 50 중량% 이상인 것을 의미한다. 주성분(제1 단량체 성분)으로서의 메타크릴산 알킬 에스테르 및 가교 반응에 수반될 수 있는 작용기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)의 공중합체, 및 제1 단량체 성분, 제2 단량체 성분 및 다른 단량체(제3 단량체 성분)의 공중합체가 가교 처리의 용이성, 인간 피부에의 접착성 및 실시 가능성(예컨대 약물 용해성)의 측면에서 특히 바람직하다.
메타크릴산 알킬 에스테르(제1 단량체 성분)의 알킬기의 예는 탄소 원자 1 내지 18 개의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)를 포함한다. 이들 중에서, 탄소 원자 4 내지 18 개의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)가 바람직하다. 중합체의 유리 전이 온도를 낮추기 위한 단량체 성분이 실온에서 중합체 접착성을 제공하기 위해서 바람직하다. 이를 목적으로, 탄소 원자 4 내지 8 개의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형 알킬기(예컨대, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 등)가 더욱 바람직하고, 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실이 더욱 바람직하고, 2-에틸헥실이 특히 바람직하다. 상세하게는, 메타크릴산 알킬 에스테르는 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 시클로헥실 아크릴레이트, 시클로헥실 메타크릴레이트를 포함하며, 2-에틸헥실 아크릴레이트가 더욱 바람직하다. 이들메타크릴산 알킬 에스테르(제1 단량체 성분)는 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상을 병용할 수 있다.
비닐 단량체(제2 단량체 성분)의 가교 반응에 수반될 수 있는 작용기의 예는 히드록실기, 카르복실기, 비닐기 등을 포함하고, 이들 중에서, 히드록실기 또는 카르복실기가 바람직하다. 가교 반응에 수반될 수 있는 작용기를 갖는 비닐 단량체의 예는 히드록시에틸 메타크릴레이트, 히드록시프로필 메타크릴레이트, 메타크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물, 메타콘산, 시트라콘산 및 글루타콘산 등을 포함한다. 이들 중에서, 아크릴산, 메타크릴산 또는 히드록시 에틸 아크릴산 에스테르(예컨대, 2-히드록시아크릴산에틸)가 바람직하고, 아크릴산이 더욱 바람직하다. 가교 반응에 수반될 수 있는 작용기를 갖는 비닐 단량체는 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상을 병용할 수 있다.
니코틴의 용해도 또는 방출을 조정하고 접착제층의 점착성을 조정하기 위해 다른 단량체(제3 단량체 성분)를 사용한다. 다른 단량체(제3 단량체 성분)의 예는 비닐 에스테르, 예컨대 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등; 비닐 에테르, 예컨대 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등; 비닐 아미드, 예컨대 N-비닐-2-피롤리돈 및 N-비닐 카프로락탐; 메타크릴산 알콕시 에스테르, 예컨대 메톡시에틸 메타크릴레이트, 에톡시에틸 메타크릴레이트, 테트라히드로푸르푸릴 메타크릴레이트 등; 아미드기 포함 메타크릴산 유도체, 예컨대 메타크릴아미드, 디메틸 메타크릴아미드, N-부틸 메타크릴아미드, N-메틸올 메타크릴아미드 등; 메타크릴산 아미노알킬 에스테르, 예컨대 아미노에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, t-부틸아미노에틸 메타크릴레이트 등; 메타크릴산 알콕시알킬렌 글리콜 에스테르, 예컨대 메톡시에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 메톡시디에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌글리콜 메타크릴레이트, 메톡시폴리프로필렌 글리콜 메타크릴레이트 등; 메타크릴로니트릴; 설포기 포함 단량체, 예컨대 스티렌설폰산, 알릴설폰산, 설포프로필 메타크릴레이트, 메타크릴로일옥시나프탈렌설폰산, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판설폰산 등; 비닐기 포함 단량체, 예컨대 비닐 피페리돈 비닐 피리미딘, 비닐 피페라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다졸, 비닐 옥사졸, 비닐 모르폴린 등을 포함한다. 이들 중에서, 비닐 에스테르 및 비닐 아미드가 바람직하다. 아세트산 에스테르 중에서 아세트산비닐이 더욱 바람직하고, 비닐 아미드 중에서 N-비닐-2-피롤리돈이 더욱 바람직하다. 다른 단량체(제3 단량체 성분)는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 병용할 수 있다.
아크릴 중합체가 메타크릴산 에스테르 알킬 에스테르(제1 단량체 성분) 및 가교 반응할 수 있는 작용기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)의 공중합체일 경우, 제1 단량체 성분 대 제2 단량체 성분의 중량 비(제1 단량체 성분:제2 단량체 성분)는 바람직하게는 99-85:1-15, 더욱 바람직하게는 99-90:1-10이다.
아크릴 중합체가 메타크릴산 에스테르 알킬 에스테르(제1 단량체 성분), 가교 반응할 수 있는 작용기를 갖는 단량체(제2 단량체 성분) 및 다른 단량체(제3 단량체 성분)의 공중합체일 경우, 제1 단량체 성분, 제2 단량체 성분 및 제3 단량체 성분의 중량 비(제1 단량체 성분:제2 단량체 성분:제3 단량체 성분)는 바람직하게는 40-94:1-15:5-50, 더욱 바람직하게는 50-89:1-10:10-40이다.
중합 반응은 특별히 한정되지 않으며, 그 자체로 공지된 방법에 따라 실시할 수 있다. 반응의 예는 용매(예컨대 아세트산에틸) 중 상기 언급한 단량체에 중합 개시제(예컨대 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴)를 첨가하고, 5-48 시간 동안 이를 50-70℃에서 반응시키는 것이다.
바람직한 아크릴 중합체는 예컨대, 2-에틸헥실 아크릴레이트/아크릴산/n-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 2-에틸헥실 아크릴레이트/2-히드록시아크릴산에틸/아세트산비닐의 공중합체 및 2-에틸헥실 아크릴레이트/아크릴산일 수 있으며, 2-에틸헥실 아크릴레이트/아크릴산/n-비닐-2-피롤리돈의 공중합체가 더욱 바람직하다.
접착성 중합체의 평균 분자량은 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 접착성 중합체(특히, 아크릴 중합체)의 중량 평균 분자량(Mw)은 예컨대, 500,000-5,000,000, 바람직하게는 1,000,000-3,000,000이다. 중량 평균 분자량은 다각도 광 산란 검출기(MALS)를 사용하여 측정할 수 있다. 상세하게는, 중량 평균 분자량은 Wyatt Technology 제조, DAWN DSP, 용리액: THF, 유속: 0.6 mL/min, 레이저 파장: 632.8 nm 및 다각도 맞춤 방법: 베리법(Berry method)의 조건에서 사용되는 MALS에 의해 측정할 수 있다. 폴리스티렌(PS, 29,810)을 MALS의 정규화 계수의 측정에 사용한다.
접착성 중합체의 농도는 바람직하게는 30-70 중량%, 더욱 바람직하게는 40-70 중량%, 가장 바람직하게는 50-60 중량%이다. 농도가 30 중량% 미만일 경우, 피부에 대한 접착성이 감소할 수 있다. 이것이 70 중량%보다 높을 경우, 박리시 피부에 대한 자극이 발생할 수 있다.
피부 자극을 감소시키고 접착성 첩부제를 피부로부터 박리시 생기는 접착력으로 인한 통증을 감소시키기 위해 가소제를 본 발명의 접착제층에 포함시켜 접착제 중에 부드러운 감촉을 제공할 수 있다.
가소제의 예는 중쇄 트리글리세리드; 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 피마자 등; 스쿠알렌, 라놀린을 포함한다. 가소제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 병용할 수 있다.
가소제로서 중쇄 지방족 산 트리글리세리드가 바람직하다. 중쇄 지방족 산 트리글리세리드는 니코틴의 경피 흡수 속도를 적당히 조정할 수 있어서 본 발명에 적절하다. 본 명세서에서 사용되는 바의 중쇄 지방족 산 글리세리드는 탄소 원자 9 내지 12 개의 포화 또는 불포화 지방족 산의 트리글리세리드를 의미한다. 중쇄 트리글리세리드 지방산의 지방족 산 성분의 예는 카프릴산(옥탄산, C8), 펠라곤산(노난산, C9), 카프르산(데칸산, C10), 라우르산(C12) 등을 포함한다. 지방족 산 성분은 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 병용할 수 있다.
가소제를 사용할 경우, 이의 양은 접착제층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10-70 중량%, 더욱 바람직하게는 20-60 중량%, 더더욱 바람직하게는 30-50 중량%이다. 이 양이 10 중량% 미만일 경우, 피부로부터 첩부 제제를 박리시 피부에 대한 접착성으로 인해 생기는 피부에의 자극 및 통증을 감소시키는 것이 어려울 수 있다. 이 양이 70 중량%보다 높을 경우, 니코틴의 경피 투여 속도의 촉진을 고려하여 니코틴의 초기 투여량을 취할 필요가 있을 수 있다.
접착제층에 부드러운 감촉을 제공하고 땀 중 락트산에 대한 접착제층의 가교 구조를 안정화시키기 위해 폴리올 화합물을 접착제층에 포함시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바의 폴리올 화합물은 분자 내에 2 이상의 히드록시기를 갖는 화합물을 의미한다.
폴리올 화합물의 예는 디올(글리콜), 예컨대 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 1,4-부탄디올, 2-에틸-1,3-헥산 디올, 프로필렌 글리콜 등; 트리올, 예컨대 글리세린, 1,2,6-헥산 트리올 등; 2 이상의 히드록실기를 갖는 아미노 알콜, 예컨대 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민 등; 2 이상의 히드록실기를 갖는 다가 알콜, 예컨대 글리세롤 모노지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르 등을 포함한다. 폴리올 화합물은 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 병용할 수 있다. 글리세린 및 1,2,6-헥산 트리올과 같은 폴리올이 바람직한 폴리올 화합물인데, 왜냐하면 이들은 첨가제로서 일반적이고, 이미 사용되고 있을 뿐 아니라, 용이하게 입수 가능하고 경제적으로 유리하기 때문이다.
폴리올 화합물을 사용할 경우, 이의 양은 접착제층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01-10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05-5.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.1-1.0 중량%이다. 이 양이 0.01 중량% 미만일 경우, 접착제층의 가교 구조를 안정화시키기에 불충분할 수 있다. 이 양이 10 중량%보다 높을 경우, 불충분한 해당 가교 반응으로 인해 접착제층에 대해 충분한 점착성을 제공하기 어려울 수 있거나, 또는 니코틴의 방출에 대한 부작용이 일어날 수 있다.
본 발명의 첩부 제제의 접착제층은 가교시킬 수 있다. 접착제층을 가교시키기 위해, 화학적 가교 처리(예컨대 가교제를 사용하는 가교 처리) 또는 물리적 가교 처리(예컨대 감마선과 같은 전자빔의 조사 또는 자외선의 조사에 의한 가교 처리)와 같은, 그 자체로 공개 공지되고 당업계에서 일반적으로 이용되는 단계 또는 공정을 이용할 수 있다.
화학적 가교 처리 또는 물리적 가교 처리에 따라, 첩부 제제의 제조 또는 보관 동안의 니코틴의 분해 또는 니코틴 유사체의 생성이 증가할 수 있다. 접착제층이 가교되는 구체예가 특히 유리한데, 왜냐하면 안정화제가 본 발명의 첩부 제제 중 니코틴의 분해 및 니코틴 유사체의 생성을 효과적으로 억제할 수 있기 때문이다. 니코틴의 부작용이 적다는 점에서, 화학적 가교 처리가 바람직하다.
화학적 가교 처리에 사용되는 가교제의 예는, 가교 구조의 형성이 니코틴에 의해 억제되지 않는 한, 특별히 한정되지 않으며, 이는 과산화물(예컨대 과산화벤조일(BPO) 등), 금속 산화물(예컨대 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등), 다작용성 이소시아네이트 화합물, 유기 금속 화합물(예컨대, 알라니네이트 아연 및 지르코늄, 아세트산아연, 아연 글리신 암모늄 화합물, 티탄 화합물 등), 금속 알콜레이트 화합물(예컨대, 티탄산테트라에틸, 티탄산테트라이소프로필, 알루미늄 이소프로필레이트, 알루미늄 sec-부티레이트 등) 및 금속 킬레이트 화합물(예컨대, 디프로폭시비스(아세틸아세토네이트)티탄, 테트라옥틸렌 글리콜 티탄, 알루미늄 이소프로필레이트, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트, 알루미늄 트리스(에틸 아세토아세테이트), 알루미늄 트리스(아세틸아세토네이트) 등)을 포함한다. 이들 중에서, 니코틴의 존재 하에 가교 구조를 효과적으로 생성한다는 측면에서 금속 알콜레이트 화합물 및 금속 킬레이트 화합물이 바람직하다. 금속 킬레이트 화합물이 더욱 바람직한데, 왜냐하면 가교 구조의 적절한 밀도를 용이하게 얻을 수 있기 때문이다. 금속 킬레이트 화합물 중에서, 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트가 특히 바람직하다. 가교제는 단독으로 사용하거나 또는 2 이상을 병용할 수 있다.
가교제를 사용할 경우, 이의 양은 가교제 또는 접착성 중합체의 양에 따라 달라질 수 있으며, 접착제층의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.01-10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.05-5.0 중량%이다. 이 양이 0.01 중량% 미만일 경우, 가교점의 수가 접착제층에 충분한 점착성을 제공할 수 없어서 박리시의 강한 피부 자극 또는 접착 실패에 의해 생긴 접착제 잔류물을 남길 수 있다. 이 양이 10 중량%를 초과하는 경우, 점착성은 높을 수 있지만, 피부 접착성이 불충분할 수 있다. 나머지 비반응 가교제로 인해 피부 자극이 생길 수 있다.
화학적 가교 처리는 예컨대 가교제를 접착제층에 첨가한 후 가교 반응 온도 또는 그 이상에서 접착제층을 가열(숙성)하여 수행할 수 있다. 가교제의 종류에 따라 선택할 수 있는 가열 온도는 바람직하게는 60-90℃, 더욱 바람직하게는 60-80℃이다. 가열 시간은 바람직하게는 12-96 시간, 더욱 바람직하게는 24-72 시간이다.
본 발명의 첩부 제제의 접착제층의 두께는 바람직하게는 20-300 ㎛, 더욱 바람직하게는 25-250 ㎛, 가장 바람직하게는 50-200 ㎛이다. 두께가 20 ㎛ 미만일 경우, 충분한 접착성을 제공하고 유효량의 니코틴을 함유시키는 것이 어려울 수 있다. 두께가 300 ㎛를 초과할 경우, 접착성 조성물의 도포가 어려울 수 있다.
본 발명에서 지지체는 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 니코틴의 양을 감소시키기 위해 접착제층 내에서 니코틴이 통과하지 못 하게 하는 지지체가 바람직하다(즉, 니코틴에 불투과성인 지지체). 하기에서 언급하게 되는 바와 같이, 접착제층이 유기 액상 성분을 포함하고 니코틴 및 유기 액상 성분의 비를 감소시키기 위해 니코틴 및 유기 액상 성분이 지지체를 통과하지 않는 구체예가 바람직하다(즉, 유기 액상 성분 및 니코틴에 불투과성인 지지체).
니코틴 또는 유기 액상 성분에 불투과성인 지지체의 예는 폴리에스테르(예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 등), 나일론, 염화폴리비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌 및 이오노머 수지의 막; 및 금속 포일 등을 포함한다. 지지체는 단층 또는 다층 적층체일 수 있다. 니코틴에 불투과성이고 막 또는 금속 포일(바람직하게는 막)으로 구성된 비다공성 층, 및 접착제층에 대한 접착력을 개선시킬 수 있는(고정 특성) 다공성 층의 조합이 적층체로서 바람직하다.
접착제층과의 고정 특성이 개선되는 한, 다공성 층은 특별히 한정되지 않는다. 다공성 층의 예는 종이, 직포(woven fabric), 부직포(예컨대, 폴리에스테르(예컨대, PET) 부직포) 등을 포함한다. 또한, 비다공성 막(예컨대 폴리에스테르, 나일론, 사란(상표명), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 염화폴리비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 단층 또는 다층 막); 비다공성 금속 포일; 뿐 아니라, 이의 기계적으로 천공한 적층체를 갖는 것들을 다공성 층으로 사용할 수 있다. 이들 중에서, 가요성의 관점에서, 종이, 직포, 부직포(예컨대, 폴리에스테르(예컨대 PET) 부직포)가 바람직하다.
전체 지지체의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 2-500 ㎛, 더욱 바람직하게는 10-50 ㎛이다. 두께가 2 ㎛ 미만일 경우, 자기 지지 특성과 같은 취급 특성이 악화될 수 있다. 두께가 500 ㎛를 초과하는 경우, 순응성이 악화되어 첩부 제제가 피부에 부착될 때 피부에 불편을 줄 수 있다. 지지체가 적층체일 경우, 다공성 층의 두께는 지지체의 고정 특성 및 가요성의 개선의 측면에서 예컨대 10-200 ㎛이다. 반창고형 또는 접착 테입형과 같은 박형 첩부 제제의 경우, 다공성 층의 두께는 예컨대 1-200 ㎛이다. 직포 또는 부직포를 다공성 층으로서 사용하는 경우, 이의 단위 중량은 고정 특성의 개선의 측면에서 각각 바람직하게는 5-30 g/m2이다. 지지체가 적층체일 경우, 비다공성 층이 두께는 예컨대 0.5-6 ㎛이다.
본 발명의 첩부 제제에서, 접착 표면(지지체에 적층되는 면의 반대 면)은 바람직하게는 사용 직전에 박리 라이너에 의한 고정을 통해 보호한다. 본 발명에서 박리 리이너는 특별히 한정되지 않으며, 공개 공지된 박리 라이너를 사용할 수 있다. 박리 라이너의 예는 예컨대 (i) 기재 표면에 박리 제제로 제조된 박리층을 갖는 박리 라이너; (ii) 고박리성 플라스틱으로 제조된 막; 및 (iii) 기재 표면에 고박리성 플라스틱으로 제조된 박리층을 갖는 박리 라이너를 포함한다. 기재의 한 면에 또는 양면에 박리층을 형성시킬 수 있다.
성형층을 형성시키기 위한 박리 제제의 예는 예컨대 장쇄 알킬기 함유 중합체, 실리콘 중합체(실리콘 박리 제제), 플루오르화 중합체(불소 박리 제제)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
막 또는 박리층을 형성시키기 위한 고박리성 플라스틱의 예는 예컨대, 에틸렌-α-올레핀 공중합체(랜덤 공중합체 또는 블록 공중합체), 예컨대 폴리에틸렌(예컨대, 저밀도 폴리에틸렌, 선형 저밀도 폴리에틸렌), 폴리프로필렌, 에틸렌-프로필렌 공중합체; 이의 혼합물의 폴리올레핀 수지; 테플론(등록 상표) 등을 포함한다.
박리층을 갖는 박리 라이너의 기재의 예는 예컨대 플라스틱 막, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 막, 폴리이미드 막, 폴리프로필렌 막, 폴리에틸렌 막, 폴리카보네이트 막, 폴리에스테르(PET 제외) 막 등; 상기 언급한 플라스틱 막 위에 금속이 침착된 금속화 플라스틱 막; 종이, 예컨대 화지, 서양지, 크래프트지, 글라신지, 미세지(fine paper); 섬유성 재료, 예컨대 부직포 및 천; 및 금속 포일을 포함한다.
박리 라이너의 두께는 특별히 한정되지 않지만, 보통 200 ㎛ 이하, 바람직하게는 25-100 ㎛이다.
본 발명의 첩부 제제는 예컨대 (i) 적어도 접착성 중합체 및 안정화제를 포함하는 도포용 접착성 조성물을 제조하는 단계; (ii) 도포용 접착성 조성물로부터 접착제층을 형성시키는 단계; (iii) 니코틴을 접착제층의 접착 표면에 도포하여 니코틴이 접착제층에 함침되어 니코틴을 포함하는 접착제층을 형성시키는 단계; 및 (iv) 지지체의 1 이상의 표면에 접착제층을 적층하는 단계에 의해 제조한다. 본 발명의 첩부 제제의 제조의 일구체예를 하기에 설명한다.
우선, 접착성 중합체 및 안정화제를 용매에 용해 또는 분산시켜 도포용 접착성 조성물(접착제층을 형성시키기 위한 조성물)을 제조한다. 가교제가 도포용 접착성 조성물에 포함될 수 있다. 지지체에 도포용 접착성 조성물을 도포하고 건조시켜 접착제층을 형성시킬 수 있다. 대안적으로, 박리 라이너에 도포용 접착성 조성물을 도포하고 건조시켜 접착제층을 형성시킬 수 있다. 도포용 접착성 조성물에 대한 용매의 예는 예컨대, 아세트산에틸, 톨루엔, 헥산, 2-프로판올, 메탄올, 에탄올 및 물을 포함한다.
접착제층을 화학적으로 가교시킬 경우, 즉, 접착제층을 가교제에 의해 가교시킬 경우, 형성된 접착제층의 가교를 촉진하기 위해 가열(숙성)을 실시하는 것이 바람직하다. 이 가열 온도는 바람직하게는 60-90℃, 더욱 바람직하게는 60-80℃이다. 가열 시간은 바람직하게는 12-96 시간, 더욱 바람직하게는 24-74 시간이다.
본 발명의 첩부 제제(즉, 지지체/니코틴 함유 접착제층의 적층체)는 지지체상의 이렇게 얻은 접착제층에 니코틴을 도포 및 함침하여 제조할 수 있다. 그 다음, 지지체/니코틴 함유 접착제층/박리 라이너의 적층체의 형태의 첩부 제제를 이 첩부 제제의 접착 표면에 박리 라이너를 고정시켜 제조할 수 있다. 대안적으로, 지지체/니코틴 함유 접착제층/박리 라이너의 적층체의 형태의 첩부 제제를 박리 라이너 상의 이렇게 얻은 접착제층에 니코틴을 도포 및 함침한 후, 접착제층에 지지체를 적층하여 제조할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제의 형상의 예는 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 테입 형상, 시트 형상, 매트릭스형, 수용기형(reservoir-type), 막 제어 박리 테입 등을 포함한다. 이들 중에서, 테입 형상 첩부 제제 및 시트 형상 첩부 제제는 산소에 의해 영향을 받는 경향이 있다. 이러한 측면에서, 본 발명의 테입 형상 또는 시트 형상 첩부 제제의 구체예는 니코틴의 분해 및 니코틴 유사체의 생성을 안정화제에 의해 효과적으로 억제할 수 있다는 점에서 유리하게 실시할 수 있다.
첩부 제제의 용량은 사용되는 접착제의 종류 또는 양 뿐 아니라, 환자의 연령, 체중 또는 상태에 따라 달라질 수 있다. 예컨대, 2-150 mg의 니코틴을 포함하는 첩부 제제를 투여를 위해 성인에 대해 약 1-7 일 동안 약 5-120 cm2의 피부에 부착한다.
본 발명의 첩부 제제는 산소 포함 분위기 하에서 보관할 수 있는데, 왜냐하면 니코틴이 상기 언급한 안정화에 의해 완전히 안정화되기 때문이다. 예컨대, 본 발명의 첩부 제제는 5-25 부피%의 산소를 포함하는 분위기 하에서 보관할 수 있다.
본 발명의 첩부 제제는 보관을 위해 패키지에 수용 및 밀봉할 수 있다. 핀홀 또는 밀봉 실패가 패키지에 대해 일어나고 공기가 패키지에 진입하더라도 니코틴의 분해 및 니코틴 유사체의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는데, 왜냐하면 본 발명의 첩부 제제는 상기 언급한 안정화제를 포함하기 때문이다. 또한, 본 발명의 첩부 제제를 패키지에 수용 및 밀봉하는 경우, 패키지 내 공기를 질소와 같은 불활성 가스로 대체하고 및/또는 탈기와 같은 처리를 할 필요가 없다.
패키지는 바람직하게는 폴리에스테르 막, 폴리아크릴로니트릴 수지 막과 같은 가스 불투과성 막 또는 금속 포일을 포함하는 적층체로 제조한다. 패키지에 사용되는 막의 두께는 통상적으로 10-200 ㎛이다.
패키지의 형상은 본 발명의 첩부 제제를 수용 및 밀봉할 수 있는 한 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 패키지의 예는 열 밀봉 또는 접착제에 의해 주변 영역을 밀봉한 시트 또는 막의 적층체, 및 가방 유사 형상으로 성형한 파우치를 포함한다.
[실시예]
본 발명을 특정 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하며, 본 발명은 이에 한정되어서는 안 된다. 하기에서 용어 "%" 및 "부"는 각각 "중량%" 및 "중량부"를 의미한다.
[첩부 제제의 평가]
실시예 및 비교예에서 얻은 첩부 제제는 하기와 같이 평가하였다.
(1) 보관 후 니코틴의 비
하기 기재한 조건 하에서 보관 전 및 보관 후의 첩부 제제를 메탄올로 추출하였다. 추출물을 하기 조건에 따라 HPLC에 의해 분석하였다.
- HPLC-컬럼: Inertsil(등록 상표) ODS-3V(4.6 mm I.D. x 15 cm, 5 ㎛), GL Science 제조
- 컬럼 온도: 40℃
- 이동상: 인산염 완충제/메탄올=7/3(부피/부피)
- 분석 시간: 12 분
- 유속: 약 2.0 mL/분
- 검출: UV(260 nm)
- 체류 시간: 10 분
보관 후 니코틴의 비를 HPLC 피크 면적을 기준으로 계산한 니코틴 중량으로부터 하기 식에 의해 계산하였다.
보관 후 니코틴의 비(%)=100 x (보관 후 첩부 제제의 니코틴 중량)/(보관 전 첩부 제제의 니코틴 중량)
(2) 보관 전 첩부 제제 내 불순물의 비
하기 기재한 조건 하에서 보관 전 및 보관 후의 첩부 제제를 메탄올로 추출하였다. 추출물을 하기 조건에 따라 HPLC에 의해 분석하였다.
- HPLC-컬럼: Inertsil(등록 상표) ODS-3V(4.6 mm I.D. x 15 cm, 3 ㎛), GL Science 제조
- 컬럼 온도: 45℃
- 이동상: 하기 표 1에 나타낸 바의 이동상 A(인산염 완충제/메탄올=9/1(v/v)) 및 이동상 B(인산염 완충제/메탄올=3/7(v/v))의 혼합 비율을 변경하여 농도 구배 제어를 실시하였다(50 분 후 다음 실시).
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출: UV (260 nm)
- 체류 시간
니코틴산: 2.1 분
코티닌: 10.8 분
미오스민(Myosmine): 17.7 분
니코틴: 21.1 분
β-니코티린(β-Nicotyrine): 24.6 분
불순물 A: 29.9 분
Figure pat00001
이동상 A: 인산염 완충제/메탄올=9/1(v/v)
이동상 B: 인산염 완충제/메탄올=3/7(v/v)
보관 후 불순물(니코틴산, 코티닌, 미오스민, β-니코티린 및 불순물 A)의 비를 HPLC 피크 면적을 기준으로 하기 식에 의해 계산하였다.
보관 후 불순물의 비(%)=100 x (보관 후 제제 중 불순물의 HPLC 피크 면적)/(보관 후 첩부 제제 중 니코틴의 HPLC 피크 면적)
(3) 첩부 제제의 변색
하기 언급하는 바의 조건 하에서 보관 전의 첩부 제제 및 보관 후의 첩부 제제의 색 변화를 CIE1976L * a * b * 컬러 시스템(L-star, A-star, B-star 컬러 시스템, JIS Z 8729:2004) 상의 색도 좌표(L *, a *, b *)에 의해 측정하였다. 하기 표는 b * 값 및 하기 식에 의해 계산된 비(%)를 나타낸다. b * 값은 황변 지수이다.
보관 후 첩부 제제의 b * 값의 비(%)=100 x (보관 후 첩부 제제의 b * 값)/(보관 전 첩부 제제의 b * 값)
[접착성 중합체의 제제]
불활성 가스 분위기에서, 75 부의 2-에틸헥실 아크릴레이트, 3 부의 아크릴산, 22 부의 N-비닐-2-피롤리돈 및 0.2 부의 아조비스이소부티로니트릴을 60℃에서 아세트산에틸 중에서 용액 중합하여 아세트산에틸 중 아크릴 중합체의 용액을 얻었다(중합체 고형분: 28%). 이하, 이를 “접착성 중합체 용액"으로서 약칭한다.
[접착제층의 성분]
하기 성분을 사용하여, 접착제층을 형성시켰다.
(1) 니코틴
니코틴 유리 염기
(2) 접착성 중합체
상기 설명하는 바와 같이 제조한 아크릴 중합체(2-에틸헥실 아크릴레이트(제1 단량체 성분), 아크릴산(제2 단량체 성분) 및 N-비닐-2-피롤리돈(제3 단량체 성분)의 공중합체; 제1 단량체 성분:제2 단량체 성분:제3 단량체 성분=75:3:22; 중량 평균 분자량(Mw): 2×106)
(3) 가소제
카프르산 및/또는 카프릴산과 글리세린의 트리글리세리드
(4) 폴리올 화합물: 글리세롤
(5) 가교제: 에틸 아세토아세테이트 알루미늄 디이소프로필레이트
(6) 안정화제
부틸히드록시아니솔(BHA)(2-tert-부틸-4-히드록시아니솔과 3-tert-부틸-4-히드록시아니솔의 혼합물)
갈산프로필(PGA)
디부틸히드록시톨루엔(BHT)(3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔)
2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)
아세트산(±) α-토코페롤(α-TL)
[실시예 1-4 및 비교예 1 및 2]
상기 언급한 접착성 중합체 용액, 가소제, 폴리올 화합물, 가교제 및 안정화제를 혼합하여(단, 비교예 1에서는 안정화제를 혼합하지 않음) 도포용 접착성 조성물을 얻었다. 표면이 박리 처리된 폴리에스테르 막을 각각의 박리 라이너로서 사용하였다. 도포용 접착성 조성물을, 건조 후 각각의 접착제층의 두께가 90 ㎛가 되도록 박리 라이너의 박리 처리된 표면에 도포하고, 100℃에서 3 분 동안 건조시켜 접착제층을 형성시켰다.
폴리에스테르 부직포(단위 중량 12 g/m2) 및 폴리에틸렌 테레프탈레이트 막(두께 2 ㎛)을 압출하여 얻은 적층체를 각각의 지지체로서 사용하였다. 지지체의 부직포 표면을 상기 언급한 접착제층의 접착 표면에 부착하였다. 접착제층을 60℃에서 48 시간 동안 유지시켜 가교시켜 니코틴을 함유하지 않는 위약 첩부 제제를 얻었다.
그 다음, 위약 첩부 제제의 박리 라이너를 박리하여 접착제 표면을 노출시켰다. 이를 데스크탑 다이 코터의 다이 헤드(슬릿 폭 30 ㎛, 65 스몰의 다이 헤드) 위에 놓고, 니코틴을 접착제 표면에 직접 그리고 균일하게 도포하였다.
접착제층에 니코틴을 함침한 후, 접착제 표면을 폴리에스테르 막의 다른 박리 라이너로 덮어 박리 라이너를 갖는 니코틴 함유 첩부 제제를 얻었다. 이렇게 얻은 니코틴 함유 첩부 제제의 안정화제의 각각의 비 및 종류를 하기 표 2에 나타냈다.
이렇게 얻은 니코틴 함유 첩부 제제를 폴리에틸렌 테레프탈레이트 막(두께 12 ㎛)/알루미늄 포일(두께 12 ㎛)/폴리아크릴로 니트릴 수지 막(두께 30 ㎛)의 적층체로 제조된 패키지에 수용 및 밀봉하였다. 패키지 내 분위기는 공기(산소 농도 21 부피%)였다. 패키지에 수용 및 밀봉된 각각의 니코틴 함유 첩부 제제를 50℃에서 2 개월 동안 보관한 후, 보관 후 니코틴의 농도, 보관 후 불순물의 농도, b * 값 및 이의 비를 측정하였다. 결과를 하기 표 3에 나타냈다.
Figure pat00002
Figure pat00003
표 3에 나타난 바와 같이, 안정화제로서 각각 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 또는 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)을 함유한 실시예 1-4의 첩부 제제의 보관 후 니코틴 비는 더 높았고, 이의 불순물 비는 안정화제를 함유하지 않은 비교예 1 및 아세트산(±) α-토코페롤(α-TL)을 함유한 비교예 2보다 낮았다. 실시예 1-4의 첩부 제제의 변색(이의 b * 값 및 비)은 비교예 1 및 2의 첩부 제제보다 낮았다.
1% 비의 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)로부터 유래된 불순물 A가 실시예 4의 첩부 제제에서 관찰되었다. 이와는 반대로, MBI를 함유하지 않은 첩부 제제 1-3에서는 불순물 A가 관찰되지 않았다. 안정화제로서 부틸히드록시아니솔(BHA)을 함유한 실시예 1의 첩부 제제는 우수한 니코틴 안정화 효과를 나타냈는데, 왜냐하면 보관 후 니코틴 비가 최소량의 안정화제에도 불구하고 가장 높았기 때문이다.
[실시예 5 및 비교예 3]
상기 실시예 1과 유사하게, 박리 라이너를 갖는 니코틴 함유 첩부 제제를 제조하였다. 이렇게 얻은 니코틴 함유 첩부 제제의 각각의 성분의 비율 및 이에 사용한 안정화제를 하기 표 4에 나타냈다.
산소 농도가 21 부피%가 아니라 3 부피%인 것을 제외하고는, 각각의 니코틴 함유 첩부 제제를 실시예 1과 유사한 방식으로 보관하였다. 보관 후 니코틴 비, 불순물 비, b * 값 및 이의 비를 측정하였다. 결과를 하기 표 5에 나타냈다.
Figure pat00004
Figure pat00005
표 5에 나타난 바와 같이, 안정화제로서 부틸히드록시아니솔(BHA)을 함유한 실시예 5의 첩부 제제의 보관 후 b * 값 및 이의 비는 안정화제를 함유하지 않은 비교예 3보다 낮았다. 이 결과는, 첩부 제제를 낮은 산소 농도의 분위기(3 부피%의 산소 농도) 하에서 보관하더라도, 특정 안정화제가 니코틴 안정화 효과를 나타냄을 시사하였다. 그러나, 실시예 1을 비교예 1과 비교하고 실시예 5를 비교예 3과 비교하면, 첩부 제제를 높은 산소 농도의 분위기(21 부피%의 산소 농도) 하에서 보관하더라도, 특정 안정화제는 니코틴 안정화 효과를 더욱 현저하게 나타냈다.
상기 설명은 단지 예시적인 성질의 것이며, 본 발명의 요지에서 벗어나지 않는 본 발명의 임의의 변형은 본 발명의 범위에 들어간다. 임의의 변형이 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나는 것으로 해석되어서는 안 된다.
[산업적 이용 가능성]
본 발명에 따르면, 니코틴 분해, 니코틴 유사체의 생성 및 변색이 억제되는 니코틴 함유 첩부 제제를 얻을 수 있다. 본 발명의 첩부 제제는 경피 및 비경구 투여에 의한 금연을 원하는 이들을 위한 금연 프로그램에 유용할 수 있다.
본 출원은 일본에서 출원된 일본 특허 출원 제2011-082237호를 기초로 하며, 이의 내용은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용한다.

Claims (6)

  1. 지지체, 및 상기 지지체의 1 이상의 표면에 제공된 접착제층을 포함하는 첩부 제제로서, 상기 접착제층은 접착성 중합체, 니코틴 및 안정화제를 포함하고, 상기 안정화제는 부틸히드록시아니솔(BHA), 갈산프로필(PGA), 디부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 2-머캅토벤즈이미다졸(MBI)로 구성된 군에서 선택되는 1종 이상인 첩부 제제.
  2. 제1항에 있어서, 접착성 중합체는 아크릴 중합체를 포함하는 것인 첩부 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접착제층은 가소제를 더 포함하는 것인 첩부 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접착제층은 폴리올 화합물을 더 포함하는 것인 첩부 제제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 접착제층은 가교되어 있는 것인 첩부 제제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 산소 농도가 5 부피% 내지 25부피%인 분위기에서 보관하기 위한 것인 첩부 제제.
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