JP6287863B2 - 包装体 - Google Patents

Description

本発明は、包装体に関する。

貼付剤は、一般的に薬物を含む粘着剤層を有し、皮膚等に貼付して使用される製剤である。貼付剤は、貼付剤中の薬物の変性等を防ぐために、包装容器内に封入された状態で保存される。貼付剤中の薬物の変性等をもたらすものとしては種々あるが、例えば酸素、光等が挙げられる。

酸素による貼付剤中の薬物の変性を防ぐための方法として、従来より、貼付剤中に抗酸化剤を配合したり、貼付剤と共に脱酸素剤等を包装容器内に封入したりする方法等が採用されてきた。しかし、このような方法は、抗酸化剤を配合したり、脱酸素剤等を封入したりする手間やコストがかかり、より簡便な方法が求められていた。

酸素による貼付剤中の薬物の変性を防ぐためのその他の方法として、包装容器内の酸素ガス濃度を３．０体積％以下とする方法が提案されている（特許文献１）。

また、貼付剤に配合され得る薬剤のうち、リバスチグミンは、アルツハイマー型認知症の症状の進行抑制剤として知られる。リバスチグミンを含む製剤は、リバスチグミン含有貼付剤等の種々の剤形として調製されている。リバスチグミン含有貼付剤は、例えば、商品名「イクセロン（登録商標）」として市販されている。

リバスチグミン含有貼付剤に含まれるリバスチグミンは、貼付剤の保存中に、酸素、光等によって変性してしまう可能性があるので、リバスチグミンの変性を防ぐための、貼付剤の保存方法が検討されている。このような保存方法として、例えば、ポリアクリロニトリル層及びアルミニウム層からなる多層フィルムから構成される包装容器中にリバスチグミン含有貼付剤を封入する方法（特許文献２）が挙げられる。

特開２０１２−５１８７５号公報 特許第５０９３５４５号公報

しかし、特許文献１に記載される、包装容器内の酸素ガス濃度を３．０体積％以下とする方法であっても手間やコストがかかり、より簡便な方法が求められていた。また、特許文献１には、包装容器内の酸素ガス濃度を３．０体積％以下とするための方法として、主に脱酸素剤を貼付剤と共に封入する方法が記載されているが、脱酸素剤が嵩張り包装内空間が大きくなってしまうことがあった。

また、特許文献２に記載される包装容器は、リバスチグミンの変性を充分に抑制できない可能性があるため、リバスチグミンの変性をより確実に防ぐことのできる、リバスチグミン含有貼付剤の保存方法が求められていた。

本発明は、上記課題を解決するためになされたものであり、包装容器内に封入された貼付剤中の薬物の酸素による変性を防ぐ方法を提供することを目的とする。

また、本発明は、包装容器内に封入されたリバスチグミン含有貼付剤中のリバスチグミンの変性を防ぐ方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、包装容器内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度を所定の範囲内にすることで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

また、本発明者らは、リバスチグミン含有貼付剤の保存容器として、所定の層を含む多層フィルムから構成される包装容器を使用することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

具体的には、本発明は下記のものを提供する。

（１） 包装容器と、前記包装容器内に封入された薬物含有貼付剤と、を備える包装体であって、
前記包装体内の酸素ガス量は２０μＬ以下であり、かつ、酸素ガス濃度は１７．０〜２５．０体積％である包装体。

（２） 前記包装体は、前記薬物含有貼付剤と別体の脱酸素剤を含まない（１）に記載の包装体。

（３） 前記酸素ガス量は、前記薬物含有貼付剤中の薬物量あたり４μＬ／ｍｇ以下である（１）又は（２）に記載の包装体。

（４） 前記薬物はニコチン、リバスチグミン又はこれらの薬理学的に許容しうる塩のいずれかである（１）から（３）のいずれかに記載の包装体。

（５） 前記薬物含有貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備え、前記粘着剤層は、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤を含む（１）から（４）のいずれかに記載の包装体。

（６）包装容器と、前記包装容器内に封入された貼付剤と、を備える包装体であって、
前記貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置し薬物を含有する粘着剤層とを備え、
前記薬物は、リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩を少なくとも含み、
前記包装容器は、ポリアクリロニトリル層と、アルミニウム層と、ポリエチレンテレフタレート層とが少なくとも積層された多層フィルムから構成される、包装体。

（７） 前記包装容器の最内層は、ポリアクリロニトリル層である、（６）に記載の包装体。

（８） 前記多層フィルムは、ポリアクリロニトリル層と、アルミニウム層と、ポリエチレンテレフタレート層と、がこの順で積層された多層フィルムである（７）に記載の包装体。

（９） 前記ポリアクリロニトリル層は厚さ１０〜５０μｍであり、前記アルミニウム層は厚さ１〜１５μｍであり、前記ポリエチレンテレフタレート層は厚さ５〜２０μｍである、（６）から（８）のいずれかに記載の包装体。

（１０） 前記包装体は、脱酸素剤及び抗酸化剤のうちいずれか１つ以上を含まない、（６）から（９）のいずれかに記載の包装体。

（１１） 前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む、（６）から（１０）のいずれかに記載の包装体。

本発明によれば、包装容器内に封入された貼付剤中の薬物の酸素による変性を防ぐ方法が提供される。

また、本発明によれば、包装容器内に封入されたリバスチグミン含有貼付剤中のリバスチグミンの変性を防ぐ方法が提供される。

実施例で用いた包装体内に封入された貼付剤中のニコチン類縁物質の含有量を示す図である。 実施例で用いた包装体内に封入された貼付剤中のニコチン類縁物質の含有量を示す図である。 実施例で用いた包装体内に封入された貼付剤の色調の変化を示す図である。 実施例で用いた包装体内に封入された貼付剤中のリバスチグミン類縁物質の含有量を示す図である。 実施例で用いた包装体内に封入された貼付剤中のリバスチグミン類縁物質の含有量を示す図である。 本発明の一態様に係る包装体及び従来の包装体内における酸素ガス量及び酸素ガス濃度を示す図である。 本発明の一態様に係る包装体及び従来の包装体内における酸素ガス量及び酸素ガス濃度を示す図である。

以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。

＜包装体−Ｉ＞
本発明の第１の実施形態においては、包装容器と、該包装容器内に封入された薬物含有貼付剤とを備え、該包装体内の酸素ガス量は２０μＬ以下であり、かつ、酸素ガス濃度は１７．０〜２５．０体積％である包装体を提供する。なお、本発明において「包装体」とは、内部に薬物含有貼付剤が封入された状態の包装容器を指す。また、「薬物含有貼付剤」を単に「貼付剤」とも言う。また、本発明において「包装容器」とは貼付剤を封入させるものであり、「包装袋」とも呼ばれうるものである。以下、本発明の第１の包装体の各構成について説明する。

（酸素ガス量及び酸素ガス濃度）
本発明においては、包装体内の酸素ガス量は２０μＬ以下に調整され、かつ、酸素ガス濃度は１７．０〜２５．０体積％に調整される。本発明者らによる検討の結果、このような酸素ガス量及び酸素ガス濃度であれば、包装容器内に封入された貼付剤中の薬物の安定性を害しにくいことが見出された。

従来は、包装体内の酸素ガス量を低減するために、脱酸素剤や抗酸素剤等の封入が行われてきた。しかし、これらの剤は、貼付剤の保存中に徐々に酸素ガス量を低減させるものでしかない。従って、包装体内の酸素ガス量が十分に低減されないうちは貼付剤中の薬物の安定性を害する可能性が高い。

また、例えば、特開２０１２−５１８７５号公報には、減圧等の方法で包装容器内の酸素ガス濃度を３．０体積％以下とする方法が記載されているが、単に減圧等するだけでは包装体内の酸素ガス濃度は大気中に占める酸素の割合（約２０体積％）に近い値となる。そのため、包装体内の酸素ガス量を３．０体積％以下とするには、さらに脱酸素剤等を使用することが必須となる。つまり、特開２０１２−５１８７５号公報における減圧等とは、脱酸素剤等の使用量を低減して効率的に包装体内の酸素ガス量を３．０体積％以下とするための補助的手段でしかなく、本発明のように酸素ガスを含めた包装体内の総気体量を十分に低減させることを目的としたものではないと言える。

また、包装体内の酸素ガス量を低減するための他の方法として、窒素置換、アルゴン置換等の不活性ガスによる置換が行われてきたが、特定の元素によって酸素を置換すると、包装容器内の酸素ガス濃度は低くなるものの、包装容器内の大気の総量は置換前と同等又はそれ以上になるため、得られる包装体の嵩が増す（この場合、包装体内の酸素ガス濃度は１．０〜５．０体積％程度になると考えられる）。そのため、包装体内で貼付剤がよれたり、曲がったりしてしまい、貼付剤の保存性に欠ける。また、不活性ガスによる置換は、製造上手間やコストがかかる。

他方、本発明においては、包装容器内に貼付剤を封入する段階で酸素ガス量が２０μＬ以下という少ない量であるため、貼付剤の保存中に、貼付剤中の薬物の安定性を害しにくい。また、包装容器内の酸素ガス濃度は１７．０〜２５．０体積％であり、包装容器内の総気体量が少ないため、包装体の嵩が多いこともない。

包装体内の酸素ガス量は、貼付剤中の薬物に対する酸素の影響を少なくするため、２０μＬ以下、好ましくは１５μＬ以下、さらに好ましくは１０μＬ以下である。また、包装体内の酸素ガス量は、ゼロが好ましいが、完全な除去は困難であるため、許容される量として０．０１μＬ以上、好ましくは０．１μＬ以上である。包装体内の酸素ガス量は、貼付剤中の薬物に対する酸素の影響を少なくするため、貼付剤中の薬物量あたり４μＬ／ｍｇ以下、好ましくは０．００２〜３μＬ／ｍｇであってもよい。

包装体内の酸素ガス濃度は、大気中に占める酸素の割合（約２０体積％）に近い濃度でよく、１７．０〜２５．０体積％、好ましくは１８．０〜２４．０体積％である。

包装体内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度を上記の範囲に調整する方法としては、物理的に包装体内の気体量を減少させる方法を使用できる。このような方法としては、減圧やプレスによる方法が挙げられ、具体的には、真空ポンプ、圧縮機等を用いた方法が挙げられる。これらの方法によれば、包装容器内の酸素ガス濃度を、大気中に占める酸素の割合（約２０体積％）に近い状態を維持したまま、包装容器内の気体全体の量を低減でき、上記の酸素ガス量及び酸素ガス濃度を実現できる。

本発明においては、包装体内の酸素ガス濃度を上記の範囲にするために、窒素置換、アルゴン置換等の方法は使用しないことが好ましい。これらの方法は、包装体内における特定の元素の割合を高めるため、包装体内の酸素ガス濃度を上記の範囲にすることが困難だからである。

本発明の包装体中の総気体量は０．５〜１８０μＬ、好ましくは５．０〜１２０μＬ、さらに好ましくは１０〜１００μＬであってもよい。本発明の包装体は、従来の包装体内の総気体量よりも低い。

包装容器内に貼付剤を入れ、包装容器内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度を上記の範囲に調整した後は、ヒートシール、接着剤によるシール等の方法で包装容器を密封して本発明の包装体を得ることができる。本発明の包装体は、脱酸素剤が封入されていなくとも、十分に包装体内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度が低減されているため、好ましくは、貼付剤と別体の脱酸素剤を含まない。本発明の包装体は、包装容器と、該包装容器内に封入された薬物含有貼付剤とからなるものであってもよい。

包装容器内の酸素ガス濃度は酸素ガス濃度計によって特定される。包装容器内の酸素ガス量は、包装体内の総気体量及び酸素ガス濃度に基づいて特定される。

（包装容器）
包装容器としては、気体を密封できるものであれば特に限定されず、テープ剤、パップ剤等の貼付剤の包装容器として通常使用されるものであってもよい。

（薬物含有貼付剤）
本発明の包装容器内に封入される貼付剤の形態は特に限定されず、薬物を含む層を有する公知の貼付剤を適用できる。例えば、薬物を含む粘着剤層からなる貼付剤（シート状製剤等）や、支持体と、該支持体上に位置する粘着剤層（通常、薬物を含む）とを備える貼付剤であってもよい。これらのうち、支持体と、上記支持体上に位置する粘着剤層とを備える貼付剤が好ましい。また、貼付剤は、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜、剥離ライナー（酸素不透過性ライナー等）を粘着剤層に積層させたものであってもよい。

貼付剤を構成する粘着剤層に含まれる粘着剤としては、皮膚に適用される貼付剤において一般的に使用されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。

上記の粘着剤のうち、包装体内の総気体量が低い低圧力環境下においても強度等が失われない点でアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤のうち、薬物との反応性が低く、薬物の経皮吸収性の低下を抑制でき、酸素による影響を受けにくい点で実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、全くカルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。

実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された粘着剤を使用できる。これらのうち、特開２００５−３２５１０１号公報に記載されたアクリル系粘着剤を特に好適に使用できる。

本発明におけるアクリル系粘着剤としては、薬物との反応性がより低く、薬物の経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基及びヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。

貼付剤中に含まれる薬物としては、特に限定されないが、酸素による変性を受けやすいものであっても好ましく使用できる。このような薬物としては、ニコチン（禁煙補助薬）、リバスチグミン（アルツハイマー型認知症治療剤）又はこれらの薬理学的に許容しうる塩のいずれか等が挙げられる。貼付剤中の薬物の量は、得ようとする薬理効果に応じて適宜調整される。

貼付剤中には、必要に応じてその他の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、粘着付与剤（ロジンエステル等）、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂等が挙げられる。なお、本発明の包装体においては、貼付剤中に抗酸化剤が配合されていなくとも、貼付剤中の薬物の安定性に優れるが、必要に応じて、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤を貼付剤中に配合してもよい。

（貼付剤の製造方法）
貼付剤の調製方法は特に限定されず、公知の貼付剤の調製方法によって調製できる。例えば、各成分を、溶解液中に均一に溶解させ、塗工機を用いて、得られた溶液を塗工乾燥して貼付剤を得る方法や、粘着剤層を構成する成分を均一に攪拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に貼付剤を得る方法等が挙げられる。

＜包装体−ＩＩ＞
本発明の第２の実施形態においては、包装容器と、該包装容器内に封入された貼付剤と、を備える包装体を提供する。なお、本発明において「包装体」とは、内部に貼付剤が封入された状態の包装容器を指す。また、本発明における「貼付剤」は、「リバスチグミン含有貼付剤」とも言う。また、本発明において「包装容器」とは、貼付剤をその内部に封入させるものであり、「包装袋」とも呼ばれうるものである。以下、本発明の第２の包装体の各構成について説明する。

（包装容器の構成）
本発明における包装容器は、ポリアクリロニトリル層（以下、ポリアクリロニトリル層を「ＰＡＮ」とも言う。）と、アルミニウム層（以下、アルミニウム層を「ＡＬ」とも言う。）と、ポリエチレンテレフタレート層（以下、ポリエチレンテレフタレート層を「ＰＥＴ」とも言う。）と、が少なくとも積層された多層フィルムから構成される。なお、ポリアクリロニトリル層、アルミニウム層、及びポリエチレンテレフタレート層とは、それぞれ、ポリアクリロニトリル、アルミニウム、及びポリエチレンテレフタレートを主成分として含む層を指す。本発明において、「主成分として含む」とは、各層中にポリアクリロニトリル、アルミニウム、又はポリエチレンテレフタレートが５０質量％以上含まれることを指す。ポリアクリロニトリル層中のポリアクリロニトリルは、好ましくは９０質量％以上であり、さらに好ましくは、ポリアクリロニトリル層はポリアクリロニトリルからなるものである。アルミニウム層中のアルミニウムは、好ましくは９０質量％以上であり、さらに好ましくは、アルミニウム層はアルミニウムからなるものである。ポリエチレンテレフタレート層中のポリエチレンテレフタレートは、好ましくは９０質量％以上であり、さらに好ましくは、ポリエチレンテレフタレート層はポリエチレンテレフタレートからなるものである。各層には、その他の成分を適宜配合してもよい。

従来は、リバスチグミン含有貼付剤の保存容器として、ＰＡＮ及びＡＬからなる多層フィルムから構成される包装容器（例えば、特許第５０９３５４５号公報参照）や、ポリエチレン層（以下、ポリエチレン層を「ＰＥ」とも言う。）等を含むがＰＡＮを含まない多層フィルムから構成される包装容器が使用されていた。しかし、本発明者らは、ＰＡＮ、ＡＬ及びＰＥＴが少なくとも積層された多層フィルムから構成される包装容器を使用することにより、従来使用されて来た包装容器と比較して、貼付剤中のリバスチグミンの変性を、より抑制できることを見出した。

本発明における包装容器は、ＰＡＮ、ＡＬ及びＰＥＴが少なくとも積層された多層フィルムから構成されるものであれば特に限定されない。

ＰＡＮは、リバスチグミンの変性抑制効果をより高めつつ、リバスチグミンが包装容器に吸着することを防ぐことができるため、包装容器の最内層（つまり、包装容器を構成する多層フィルムにおける、包装容器内に封入された貼付剤と直接接する層）であることが好ましい。また、ＰＡＮは、包装容器のシーラント層として良好に機能する。ＡＬは、包装体内への光や酸素の透過を遮断する機能を有するが、リバスチグミンが包装容器に吸着することを防ぐ観点から、貼付剤と直接接しないこと、つまり、包装容器の最内層ではないことが好ましい。また、ＡＬは比較的損傷し易いため、包装容器の最外層に設けないことが好ましい。また、ＰＥＴは、リバスチグミンの変性抑制効果をより高めつつ、表基材として良好に機能するので、包装容器の最外層に設けることが好ましい。従って、本発明における包装容器は、最内層から順に、ＰＡＮと、ＡＬと、ＰＥＴと、がこの順で積層された多層フィルムから構成されるものであることが好ましい。ただし、ＰＡＮと、ＡＬと、ＰＥＴと、がこの順で積層された多層フィルムにおいて、ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴの各層の間及び／又は外側には、本発明の目的を阻害しない範囲で、他の層が設けられていてもよい。例えば、包装容器は、最内層から順に、公知のシーラント層／ＰＡＮ／抗酸化剤層／ＡＬ／ＰＥＴ／公知の表基材、がこの順で積層された多層フィルムから構成されるものであってもよい。

多層フィルムには、ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴがそれぞれ複数含まれていてもよい。例えば、多層フィルムは、最内層から順に、ＰＡＮ／ＡＬ／ＰＡＮ（ＰＥＴ）／ＰＥＴ（ＰＡＮ）、ＰＡＮ／ＰＥＴ／ＡＬ／ＰＡＮ（ＰＥＴ）等の構成を有していてもよい。各層の間及び／又は外側には、本発明の目的を阻害しない範囲で、他の層が設けられていてもよい。

多層フィルムを構成するＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴの厚さは特に限定されないが、それぞれ、ＰＡＮ厚さ１０〜５０μｍ（好ましくは２０〜４０μｍ）、ＡＬ厚さ１〜１５μｍ（好ましくは５〜９μｍ）、ＰＥＴ厚さ５〜２０μｍ（好ましくは１０〜１３μｍ）の範囲であってもよい。ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴの層比は特に限定されないが、リバスチグミンの変性抑制効果をより高められるため、ＰＡＮを厚めに調整することが好ましい。ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴの層比は、ＰＡＮの厚さ：ＡＬの厚さ：ＰＥＴの厚さ＝３０：７：１２が例示され、ＰＡＮの厚さを１とした時の層比は、１：０．１〜０．３：０．３〜０．５であってもよい。多層フィルム中にＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴがそれぞれ複数含まれる場合、ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴの各層の厚さの合計値がそれぞれ上記の範囲となるように調整すればよい。なお、多層フィルムを構成する各層の厚さは、従来公知の手段によって特定され、得られる値の平均値が上記の範囲内に調整されていればよい。

多層フィルムには、ＰＡＮ、ＡＬ、ＰＥＴ以外の層（例えば、ポリエチレン層、紙層、公知の酸素吸収層、公知の吸湿層等）が含まれていてもよい。これらの層の厚さは、得ようとする効果に応じて適宜調整できる。

多層フィルムの製造方法は特に限定されず、ドライラミネーション法、押し出しラミネーション法、ウェットラミネーション法等の公知のラミネート方法を適用することができる。

多層フィルムから包装容器を製造する方法は、特に限定されず、ヒートシールによるシール等の公知の方法を適用することができる。

（貼付剤の構成）
本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に位置し、粘着剤及びリバスチグミンを含む粘着剤層とを備える。貼付剤は、公知の皮膚接着層（ポリイソブチレン等）や放出制御膜、剥離ライナー（酸素不透過性ライナー等）を粘着剤層に積層させたものであってもよい。

［リバスチグミン］
本発明におけるリバスチグミンとしては、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すリバスチグミンの遊離体及び／又はその薬学的に許容できる塩を使用できる。リバスチグミンの塩としては、リバスチグミン塩酸塩、リバスチグミン酒石酸塩等が挙げられる。上記のうち、皮膚透過性が良好である点でリバスチグミンの遊離体が好ましい。

粘着剤層中のリバスチグミンの含有量は、得ようとする治療効果に応じて適宜調整でき、特に限定されない。例えば、リバスチグミンは、粘着剤層中に０．１質量％以上、好ましくは１質量％以上、さらに好ましくは１０質量％以上含まれていてもよい。また、リバスチグミンは、粘着剤層中に４０質量％以下、好ましくは３０質量％未満、さらに好ましくは２５質量％以下、最も好ましくは、２０質量％以下含まれていてもよい。

［粘着剤］
粘着剤層に含まれる粘着剤としては、皮膚に適用される貼付剤において一般的に使用されるものであれば特に限定されず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤又はシリコン系粘着剤のうち１種以上であってもよい。

上記の粘着剤のうち、リバスチグミンの経皮吸収性を低下させにくいという点でアクリル系粘着剤が好ましい。アクリル系粘着剤のうち、リバスチグミンとの反応性が低く、リバスチグミンの経皮吸収性の低下を抑制でき、酸素による影響を受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基（カルボキシ基）を含まないアクリル系粘着剤が好ましい。「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、全くカルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上、全てのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味し、その中には、例えば、ごく一部のエステル結合等が加水分解により遊離カルボキシル基に変換されている場合や、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基を含む場合も含まれる。

実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤としては、特に限定されないが、例えば、特開２００５−３２５１０１号公報、特許３８０９４６２号等に記載された粘着剤を使用できる。これらのうち、特開２００５−３２５１０１号公報に記載されたアクリル系粘着剤を特に好適に使用できる。

本発明におけるアクリル系粘着剤としては、リバスチグミンとの反応性がより低く、リバスチグミンの経皮吸収性の低下をより抑制でき、酸素による影響をより受けにくいという点で、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。さらには、実質的にカルボキシル基及びヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。

貼付剤中には、必要に応じて上記以外の成分が含まれていてもよい。このような成分としては、粘着付与剤、可塑剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂等が挙げられる。

本発明の包装体においては、貼付剤中に抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の、貼付剤中の薬剤の酸化を防止するために一般的に使用される薬剤）が配合されていなくとも、貼付剤中のリバスチグミンの安定性に優れるが、必要に応じて、抗酸化剤を貼付剤中に配合してもよい。

（貼付剤の製造方法）
貼付剤の調製方法は特に限定されず、公知の貼付剤の調製方法によって調製できる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体表面上に塗工乾燥した後に貼付剤を得る方法等が挙げられる。

（包装体の製造方法）
本発明の包装体は、包装容器内に貼付剤を、シーリングによって封入することで得られる。封入の際には、包装容器内に貼付剤を入れ、次いで包装容器内の酸素ガス量等を調整した後にシーリングしてもよいが、包装容器内に貼付剤を入れてそのままシーリングしてもよい。シーリングとしては、ヒートシール、接着剤によるシール等の公知の方法を適用できる。

本発明の包装体は、貼付剤と別体又は一体である抗酸化剤や脱酸素剤（鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイト、アスコルビン酸系剤、多価アルコール系剤、活性炭系剤等の、包装体内の酸素量を低減するために一般的に使用される剤）を包装体内に封入したり、包装体の封入前に不活性ガス置換（窒素置換等）したりしなくとも、貼付剤中のリバスチグミンの変性を抑制できる。本発明の包装体は、包装容器と、該包装容器内に封入された貼付剤とからなるものであってもよい。ただし、抗酸化剤及び／又は脱酸素剤の封入や不活性ガス置換を行うことは、本発明の範囲から除外されない。

＜包装体内の貼付剤の安定性＞
本発明の包装体は、従来のように、抗酸化剤や脱酸素剤を貼付剤と共に封入したり、不活性ガス置換等をしたりしなくとも、貼付剤中の薬物安定性が良好である。貼付剤中の薬物安定性は、ＨＰＬＣによる薬物の類縁物質の検出によって特定される。薬物の類縁物質は、薬物が酸素によって変性等することで生じる物質であり、薬物本来の薬効が低下した物質又は薬効を有さない物質である。そのため、検出される類縁物質の量が低いほど、薬物安定性が高いことを示す。

貼付剤中の薬物安定性は、貼付剤の経時的な色調の変化によっても特定しうる。貼付剤の色調は、色彩色差計を使用して特定される。

＜貼付剤中のリバスチグミンの安定性＞
本発明の包装体は、抗酸化剤や脱酸素剤を貼付剤と共に封入したり、不活性ガス置換等をしたりしなくとも、貼付剤中のリバスチグミンの変性が抑制され、薬物安定性が良好である。本発明において、「リバスチグミンの変性」とは、リバスチグミンが分解等することで、リバスチグミン量が減少したり、リバスチグミンの分解物や類縁物質等が増加することを指す。貼付剤中のリバスチグミンの変性が抑制されているかどうかは、ＨＰＬＣ等によって、貼付剤中のリバスチグミン又はリバスチグミンの類縁物質等を検出することによって特定される。リバスチグミンの類縁物質は、リバスチグミンが酸素や光によって変性等することで生じる物質であり、リバスチグミン本来の薬効が低下した物質、又は、リバスチグミン本来の薬効を有さない物質である。そのため、貼付剤中から検出される類縁物質の量が低いほど、リバスチグミンの薬物安定性が高いことを示す。

以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

＜実施例１：包装体内のニコチン含有貼付剤中のニコチンの安定性評価＞
アクリル系粘着剤及びニコチン等を、「表１」記載の割合で配合した組成物を作製し、これを支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、薬物含有粘着剤層を調製した。薬物含有粘着剤層の上に、放出制御膜と、ポリイソブチレンからなる皮膚接着層とを積層し、さらに、皮膚接着層の上に剥離ライナーを積層し、貼付剤を得た。また、一部の処方には「表１」に示す割合で抗酸化剤を配合した。

なお、本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、特開２００５−３２５１０１号公報に記載された粘着剤（具体的には、共重合体（Ａ）の作成例３で得られた溶液と、共重合体（Ｂ）の作成例３で得られた溶液とを質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合して得られた粘着剤）である。

得られた各貼付剤をポリアクリロニトリル／アルミニウム／ポリエチレンテレフタレート積層の袋（本発明における包装容器に相当し、以下、「ＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋」と言う）に個別に入れた。貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れる際には、下記のいずれかの処理を行った。以下、処理（２）を経て得られた包装体が本発明の包装体に相当する。
（１）貼付剤を袋に入れてそのままシーリングをする（表１中「Ｎｏｒｍａｌ」）。
（２）貼付剤を袋に入れた後、真空ポンプを使用して袋内の酸素ガス濃度を２０．６体積％、かつ、酸素ガス量を７μＬにしてシーリングする（表１中「Ｖａｃｕｕｍ」）。

シーリングされた貼付剤を６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存開始時点、保存開始から０．５ヶ月後、保存開始から１ヶ月後、保存開始から１．５ヶ月後、保存開始から２ヶ月後の各時点における貼付剤中のニコチン類縁物質の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）で測定した。その結果を図１に示す。なお、図１Ａ中、類縁物質Ａとは、ＨＰＬＣにおいて１．９５分で検出されたピークに相当する。また、図１Ｂ中、類縁物質Ｂとは、ＨＰＬＣにおいて２０．１６分で検出されたピークに相当する。なお、ニコチンは、ＨＰＬＣにおいて１５．４分で検出される。

図１に示される通り、酸素ガス量及び酸素ガス濃度が本発明の範囲に調整された包装体内の貼付剤中においては、ニコチンの類縁物質の生成が抑制されていた（Ｎｏ．２、５及び６）。つまり、本発明の包装体においては、ニコチンの変性が抑制され、薬物の安定性が高いことが分かる。

＜実施例２：包装体内のニコチン含有貼付剤の色調の評価＞
「表２」記載の割合で配合した組成物を作製した以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。

得られた各貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に個別に入れた。貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れる際には、下記のいずれかの処理を行った。
（１）貼付剤を袋に入れてそのままシーリングをする（表２中「Ｎｏｒｍａｌ」）。
（２）貼付剤を袋に入れた後、真空ポンプを使用して袋内の酸素ガス濃度を２０．６体積％、かつ、酸素ガス量を７μＬにしてシーリングする（表２中「Ｖａｃｕｕｍ」）。

シーリングされた貼付剤を６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存開始時点、保存開始から１ヶ月後、保存開始から２ヶ月後、保存開始から３ヶ月後の各時点における貼付剤の色調を以下の方法に準じて測定した。その評価結果を図２に示す。

（貼付剤の色調変化の検討）
貼付剤の色度（これは、薬物含有粘着剤層の色度と同視できる）を、色彩色差計を用いて測定し、貼付剤の色調変化を下記のように算出した。

赤−緑の程度を示す「ａ−スケール」、青−黄の程度を示す「ｂ−スケール」、白−黒の程度を示す「Ｌ−スケール」で貼付剤の色調を特定した。次いで、保存開始前及び保存開始後の色調変化の程度を、保存開始前及び保存開始後における各スケールの差の二乗和の平方根ΔＥ（下式で特定される）で表した。
ΔＥ（＝（（Δａ）^２＋（Δｂ）^２＋（ΔＬ）^２）^１／２）

図２に示される通り、酸素ガス量及び酸素ガス濃度が本発明の範囲に調整された包装体は、経時的な色調の変化が抑制されていた（Ｎｏ．３）。つまり、本発明の包装体においては、抗酸化剤を用いなくても貼付剤の安定性が高いことが分かる。

＜実施例３：包装体内のリバスチグミン含有貼付剤中のリバスチグミンの安定性評価＞
アクリル系粘着剤８４質量部とリバスチグミン１６質量部という配合で組成物を作製し、これを支持体（ＰＥＴフィルムを使用）上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、貼付剤を得た。

なお、本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、特開２００５−３２５１０１号公報に記載された粘着剤（具体的には、共重合体（Ａ）の作成例３で得られた溶液と、共重合体（Ｂ）の作成例３で得られた溶液とを質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合して得られた粘着剤）である。

得られた各貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に個別に入れた。貼付剤をＰＡＮ／Ａｌ／ＰＥＴ袋に入れる際には、下記のいずれかの処理を行った。
（１）貼付剤を袋に入れてそのままシーリングをする（表３中「Ｎｏｒｍａｌ」）。
（２）貼付剤を袋に入れた後、真空ポンプを使用して袋内の酸素ガス濃度を１８．８体積％、かつ、酸素ガス量を４μＬにしてシーリングする（表３中「Ｖａｃｕｕｍ」）。

シーリングされた貼付剤を６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存開始時点、保存開始から１ヶ月後、保存開始から２ヶ月後、保存開始から３ヶ月後、保存開始から４ヶ月後の各時点における貼付剤中のリバスチグミン類縁物質の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２１５ｎｍ）で測定した。その評価結果を図３に示す。なお、図３Ａ中、類縁物質Ｃとは、ＨＰＬＣにおいて２０．４分で検出されたピークに相当する。また、図３Ｂ中、類縁物質Ｄとは、ＨＰＬＣにおいて７２．３分で検出されたピークに相当する。なお、リバスチグミンは、ＨＰＬＣにおいて１０．２分で検出される。

図３に示される通り、酸素ガス量及び酸素ガス濃度が本発明の範囲に調整された包装体内の貼付剤中においては、リバスチグミンの類縁物質の生成が抑制されていた（Ｎｏ．２乃至４）。つまり、本発明の包装体においては、リバスチグミンの変性が抑制され、安定性が高いことが分かる。

＜実施例４：包装体内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度についての検討−１＞
実施例１で調製したＮｏ．１及びＮｏ．２の包装体及び従来の包装体（ニコチン含有貼付剤を封入したもの）について、包装体内の総気体量、酸素ガス量、及び酸素ガス濃度を測定した。その測定結果を図４に示す。

なお、包装体内の総気体量については、気体漏れを防ぐための粘着シートを包装体に貼り付けた後、水浴中で、マイクロシリンジで各包装体（粘着剤シートを貼り付けた部分）を突き刺した後、シリンジを引いて包装体中の空気を抜き出し、シリンジが動かなくなった時点でのシリンジの目盛りを包装体内の総気体量として特定した。包装体内の酸素ガス濃度については、ニードル式マイクロ酸素ガス濃度計（商品名「Ｍｉｃｒｏｘ ＴＸ３」、タイテック株式会社製）を各包装体に突き刺して測定した。包装体内の酸素ガス量については、酸素ガス濃度及び総気体量から算出した。

図４に示される通り、真空ポンプを使用することで、包装体内の総気体量は減少するが、包装体内を占める酸素の割合は約２０体積％であり、真空ポンプを使用しない場合（つまり通常の大気の組成に占める酸素の割合）とほぼ変わらない（Ｎｏ．１及び２）。

＜実施例５：包装体内の酸素ガス量及び酸素ガス濃度についての検討−２＞
本発明の包装体及び従来の包装体（ニコチン含有貼付剤又はリバスチグミン含有貼付剤を封入したもの）について、包装体内の総気体量、酸素ガス量、及び酸素ガス濃度を実施例４同様に測定した。その測定結果を図５に示す。なお、図５中、「従来の製剤５−１」及び「※１」は、それぞれ、実施例１で調製したＮｏ．１及びＮｏ．２の包装体と同様のものである。また、「従来の製剤５−４」及び「※２」は、それぞれ、実施例３で調製したＮｏ．１及びＮｏ．２の包装体と同様のものである。また、従来の製剤５−２、５−３、５−５、５−６には、抗酸化剤が貼付剤中に配合されていた。

図５に示される通り、真空ポンプを使用することで、包装体内の総気体量は減少するが、包装体内を占める酸素の割合は約２０体積％であり、真空ポンプを使用しない場合（つまり通常の大気の組成に占める酸素の割合）とほぼ変わらない。また、本発明は、従来の製剤よりも包装体内の酸素ガス量が低く、脱酸素剤や抗酸化剤等を使用しなくとも、酸素による貼付剤の薬物の変性をより効果的に抑制できるものと考えられた。

＜実施例６：包装体内のリバスチグミン含有貼付剤中のリバスチグミンの安定性評価−Ｉ＞
アクリル系粘着剤及びリバスチグミンを、表４記載の割合で配合した組成物を作製し、これを支持体上に塗工乾燥（６０℃、１５分）し、リバスチグミン含有貼付剤を得た。なお、支持体としてＰＥＴフィルムを使用した。

なお、本実施例で用いたアクリル系粘着剤は、下記のように調製した。すなわち、以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、アクリル系粘着剤を得た。

［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。

［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。

得られた各貼付剤を、表５に示す構成を有する各多層フィルムからなる包装容器に個別に入れ、そのままシーリングし、包装体を得た。なお、表５に記載される「多層フィルムの構成」とは、各層の積層順序を示し、最も左側に示された層が包装容器の最内層（つまり、包装容器内に封入された貼付剤と接する層）である。例えば、表５の包装体番号「１」においては、最内層がＰＡＮであり、次いで、ＡＬが積層され、次いでＰＥＴが積層され、ＰＥＴが最外層である多層フィルムを使用したことを示す。

各包装体を６０℃（湿度７５％）にて保存した。保存開始時点（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存開始から２週間後（２ｗ）、保存開始から１ヶ月後（１Ｍ）、保存開始から２ヶ月後（２Ｍ）の各時点における貼付剤中のリバスチグミン含有量をＨＰＬＣによって測定した。その結果を表６に示す。なお、表６中の測定結果は、Ｉｎｉｔｉａｌを「１００」とした場合の相対値を示す。

表６に示される通り、本発明の包装体（包装体番号１）は、長期保存を経ても、貼付剤中のリバスチグミン含有量について保存開始時点からの変動が少なく、リバスチグミンの変性が抑制されていた。他方、多層フィルムの構成にＰＡＮ、ＡＬ及びＰＥＴを含まない包装体番号２〜５については、長期保存によって貼付剤中のリバスチグミン含有量が減少しており、リバスチグミンの変性が認められた。

＜実施例７：包装体内のリバスチグミン含有貼付剤中のリバスチグミンの安定性評価−ＩＩ＞
実施例６と同様にして、リバスチグミン含有貼付剤を２枚調製した。得られた各貼付剤を、表７に示す構成を有する各多層フィルムからなる包装容器に個別に入れ、そのままシーリングし、包装体を得た。なお、表７に記載される「多層フィルムの構成」とは、表５同様、各層の積層順序を示し、最も左側に示された層が包装容器の最内層である。

各包装体を６０℃又は４０℃（湿度７５％）にて保存した。保存開始時点（Ｉｎｉｔｉａｌ）、保存開始から２週間後、保存開始から１ヶ月後、保存開始から２ヶ月後又は保存開始から３ヶ月後の各時点における貼付剤中のリバスチグミン類縁物質の含有量をＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）で測定した。その結果を表８〜１０に示す。なお、検出されたリバスチグミン類縁物質の量が低いほど、貼付剤中のリバスチグミンの薬物安定性が高いことを示す。なお、リバスチグミンは、ＨＰＬＣ（ＵＶ２５４ｎｍ）により、保持時間１０．２分で検出される。

表８〜１０に示される通り、本発明の包装体（包装体番号１）は、長期保存を経ても、貼付剤中のリバスチグミンの類縁物質の生成が抑制されており、リバスチグミンの変性が抑制されていた。他方、多層フィルムの構成にＰＡＮ、ＡＬ及びＰＥＴを含まない包装体番号２については、長期保存によって貼付剤中のリバスチグミンの類縁物質の生成量が増加しており、リバスチグミンの変性が認められた。このような変性は特に高温（６０℃）下での保存において顕著に認められた。

Claims (10)

1. 包装容器と、前記包装容器内に封入された薬物含有貼付剤と、を備える包装体であって、
   前記包装体内の酸素ガス量は２０μＬ以下であり、かつ、酸素ガス濃度は１７．０〜２５．０体積％であり、
   前記薬物はニコチン、リバスチグミン又はこれらの薬理学的に許容しうる塩のいずれかである、包装体。
2. 前記包装体は、前記薬物含有貼付剤と別体の脱酸素剤を含まない請求項１に記載の包装体。
3. 前記酸素ガス量は、前記薬物含有貼付剤中の薬物量あたり４μＬ／ｍｇ以下である請求項１又は２に記載の包装体。
4. 前記薬物含有貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層とを備え、前記粘着剤層は、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤を含む請求項１から３のいずれか１項に記載の包装体。
5. 包装容器と、前記包装容器内に封入された貼付剤と、を備える包装体であって、
   前記貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置し薬物を含有する粘着剤層とを備え、
   前記薬物は、リバスチグミン及び／又はその薬学的に許容できる塩を少なくとも含み、
   前記包装容器は、ポリアクリロニトリル層と、アルミニウム層と、ポリエチレンテレフタレート層とが少なくとも積層された多層フィルムから構成される、包装体。
6. 前記包装容器の最内層は、ポリアクリロニトリル層である、請求項５に記載の包装体。
7. 前記多層フィルムは、ポリアクリロニトリル層と、アルミニウム層と、ポリエチレンテレフタレート層と、がこの順で積層された多層フィルムである請求項６に記載の包装体。
8. 前記ポリアクリロニトリル層は厚さ１０〜５０μｍであり、前記アルミニウム層は厚さ１〜１５μｍであり、前記ポリエチレンテレフタレート層は厚さ５〜２０μｍである、請求項５から７のいずれか１項に記載の包装体。
9. 前記包装体は、脱酸素剤及び抗酸化剤のうちいずれか１つ以上を含まない、請求項５から８のいずれか１項に記載の包装体。
10. 前記粘着剤層は、アクリル系粘着剤を含む、請求項５から９のいずれか１項に記載の包装体。

Images