KR101558454B1

KR101558454B1 - 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제

Info

Publication number: KR101558454B1
Application number: KR1020130139833A
Authority: KR
Inventors: 최후균
Original assignee: 조선대학교산학협력단
Priority date: 2013-11-18
Filing date: 2013-11-18
Publication date: 2015-10-06
Also published as: WO2015072683A1; KR20150057038A

Abstract

본 발명은 유효성분으로서 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

Description

셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 경피흡수제제{Transdermal drug delivery system comprising selegiline or its pharmaceutically acceptable salt}

본 발명은 유효성분으로서 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 경피흡수제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 아크릴-고무 하이브리드 점착제로 매트릭스를 형성시킨 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다.

셀레질린은 초기 단계의 파킨슨병, 우울증 그리고 알쯔하이머성 치매 치료에 사용될 수 있는 약물로 알려져 있다. 셀레질린은 보통의 치료 용량에서는 MAO-B(monoamine oxidase-B)를 선택적으로 억제하는 작용을 한다. 그러나 높은 용량에서는 이러한 선택성을 잃고 MAO-A(monoamine oxidase-A)도 함께 억제하기 때문에 이로 인해 혈압을 상승시키는 심각한 부작용을 나타낸다.

셀레질린을 경구투여할 경우 투여 초기에 나타나는 약물 혈중농도의 급상승 현상을 회피하기가 어렵기 때문에, MAO-A를 함께 억제하여 이로부터 발생하는 부작용이 나타날 수 있다. 뿐만 아니라 셀레질린의 경구 투여시 타이라민(tyramine)이 포함된 음식을 함께 섭취하게 되면 이로 인한 부작용이 발생할 수 있기 때문에 타이라민이 포함된 음식을 함께 섭취하는 것을 금기하고 있다. 따라서 환자들은 셀레질린의 경구제제를 처방받으면 음식을 가려서 섭취해야하는 불편함이 있다.

셀레질린 대체 투여경로로서 경피제제를 사용할 경우, 경구투여시 약물 혈중농도의 급상승으로 인한 부작용과 타이라민이 포함된 음식물 섭취시 발생하는 부작용을 회피할 수 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제7,070,808호, 제7,150,881호, 및 제7,638,140호는 셀레질린 및 감압 점착제로서 아크릴계 점착제를 이용한 매트릭스 형태의 경피흡수제제를 개시한 바 있다. 또한 이 기술을 이용하여 셀레질린-함유 경피흡수제제인 Emsam^TM (20 mg/20 cm², 30 mg/30 cm², 및 40 mg/40 cm²)이 상용화되어 판매되고 있다. 그러나, 미국특허 제7,070,808호, 제7,150,881호, 및 제7,638,140호에 따른 경피흡수제제(즉, Emsam^TM)은 만족스럽직 못한 피부투과도를 나타낸다. 예를 들어, 40 mg의 셀레질린-함유 경피흡수제제를 제조할 경우, 40 cm²의 비교적 큰 크기(size)로 제조하여야 하는 단점이 있다.

본 발명은 유효성분으로서 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경피흡수제제로서, 지속적으로 높은 피부 투과도를 나타낼 수 있는 경피흡수제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 일 태양에 따라, 유효성분으로서 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드를 포함하는 약물-함유 매트릭스층을 포함하는 경피흡수제제가 제공된다.

본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층 및 박리층으로 구성될 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 상기 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 -30 ℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머로 접합된 C₄∼C₁₈ 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 중합체를 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 40∼99 중량%의 범위로 함유될 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제는 투과촉진제가 추가로 포함할 수 있으며, 상기 투과촉진제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼10 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 투과촉진제는 소르비탄 모노올레이트, 폴리에틸렌글리콜 20 아몬드 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴-3 올레이트, 디이소프로필 다이머레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층은 점착제로서 아크릴계 점착제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 아크릴계 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 사용하여 약물-함유 매트릭스층을 구성함으로써, 지속적으로 높은 피부 투과도를 달성할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경피흡수제제는 높은 피부 투과도로 인하여 경피흡수제제의 크기를 감소시킬 수 있어 환자들의 복약 순응도를 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 제조시에 점착제와 유기용매의 사용량을 감소시킬 수 있으므로 제조비용 및 환경오염을 줄일 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 경피흡수제제(실시예 4)와 Emsam^TM(비교예 3)의 피부투과도 측정 결과를 나타낸다.

본 명세서에서, "아크릴-고무 하이브리드(acrylate-rubber hybrid)" 점착제라 함은 아크릴계 고분자(acrylic polymer)에 고무 마크로머(rubber macromer)가 접합된(grafted) 중합체를 말하며, 예를 들어 미국특허 제6,670,417호에 개시된 중합체 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 -30 ℃ 이하의 유리전이온도를 갖는 고무 마크로머(rubber macromer)로 접합된(grafted) C₄∼C₁₈ 알킬 아크릴레이트 모노머를 포함하는 아크릴계 중합체(acrylic polymer)이며, 더욱 바람직하게는 상업적으로 구입가능한 아크릴-고무 하이브리드 즉, Duro-Tak^TM 87-502B(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-Tak^TM 87-504B(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA) 등의 점착제를 사용할 수 있다.

본 발명의 일 구현예에 따라, 상기 경피흡수제제는 지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성될 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제에 있어서, 상기 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한(therapeutically effective) 혈중농도를 얻기에 적합한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%, 바람직하게는 3∼15 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량이 20 중량%를 초과할 경우 경피흡수제제의 점착력이 떨어질 수 있거나 콜드플로우가 발생할 수 있다.

본 발명에 따른 경피흡수제제는 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드를 사용하며, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 약물-함유 매트릭스층의 매트릭스를 형성한다. 즉, 상기 약물-함유 매트릭스층은 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제에 골고루 분산되어 형성된다.

상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 낮은 유리전이온도(glass transition temperature)를 가지고 있으며, 이로부터 형성된 매트릭스는 고분자 사슬의 유동성을 개선시킬 수 있어, 매트릭스층으로부터 피부쪽으로 유효성분(즉, 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염)의 확산속도를 높일 수 있을 뿐만 아니라 우수한 점착력을 나타낸다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다.

상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제는 매트릭스층을 형성하기에 충분한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 40∼99 중량%, 바람직하게는 60∼97 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제는 투과촉진제가 추가로 포함될 수 있다. 상기 투과촉진제의 예는 소르비탄 모노올레이트(예를 들어, Span^TM 80 등), 폴리에틸렌글리콜 20 아몬드 글리세라이드(polyethylene glycol 20 almond glycerides)(예를 들어, Crovol^TM A40 등), 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트(예를 들어, Tween^TM 20등), 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드(예를 들어, Labrasol^TM 등), 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르(예를 들어, Transcutol^TM 등), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(예를 들어, Lauroglycol^TM 등), 폴리글리세릴-3 올레이트(예를 들어, Plurol Oleique^TM 등), 디이소프로필 다이머레이트(diisopropyl dimerate) 등을 포함한다. 바람직하게는, 상기 투과촉진제는 소르비탄 모노올레이트, 폴리에틸렌글리콜 20 아몬드 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴-3 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 투과촉진제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼10 중량%, 바람직하게는 1∼8 중량%의 범위로 존재할 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층은 점착제로서 아크릴계 점착제를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 아크릴계 점착제는 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%, 바람직하게는 5∼25 중량%의 범위로 존재할 수 있다. 상기 아크릴계 점착제는 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 아크릴계 점착제를 포함하며, 바람직하게는 관능기(functional group)를 포함하지 않는 아크릴계 점착제(예를 들어, Duro-Tak^TM 87-9088(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-Tak^TM 87-900A(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), Duro-Tak^TM 87-9301(Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA) 등)가 사용될 수 있다.

본 발명의 경피흡수제제는 상기 약물-함유 매트릭스층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피흡수제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀(polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multi-layer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄(polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피흡수제제는 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 아크릴-고무 하이브리드 점착제를 적절한 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트와 헵탄의 혼합용매 등)에 용해시키고, 필요에 따라 투과촉진제를 함께 용해시켜 얻어진 용액을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 12

하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 즉, 셀레질린 및 아크릴-고무 하이브리드 점착제(선택적으로 투과촉진제를 포함)로 구성된 혼합물; 또는 셀레질린, 아크릴-고무 하이브리드 점착제 및 아크릴계 점착제(선택적으로 투과촉진제를 포함)로 구성된 혼합물에 고형함량(solid content)이 30%가 되도록 에틸 아세테이트/헵탄(52/48, v/v) 혼합용매를 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 셀레질린을 포함하는 경피흡수제제를 제조하였다.

구분	성분	실시예 (중량%)
구분	성분	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12
유효성분	셀레질린	6	6	6	13	13	13	13	13	13	13	13	13
아크릴-고무 하이브리드 점착제	Duro-Tak^TM 87-504B	94	74	69	87	67	82	82	82	82	82	82	82
아크릴계 점착제	Duro-Tak^TM 87-9301		20	20		20
투과촉진제	Span^TM 80						5
	Crovol^TM A40							5
	Transcutol^TM								5
	Tween^TM 20									5
	Lauroglycol^TM			5							5
	Plurol Oleique^TM											5
	이소프로필 미리스테이트												5

비교예 1

셀레질린(6 중량%) 및 폴리이소부틸렌 점착제(94 중량%; Duro-Tak^TM 87-6908)로 구성된 혼합물에 클로로포름을 고형함량(solid content)이 30%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 셀레질린을 포함하는 경피흡수제제를 제조하였다.

비교예 2

셀레질린(6 중량%) 및 아크릴계 점착제(94 중량%; Duro-Tak^TM 87-9301)로 구성된 혼합물에 에틸아세테이트를 고형함량(solid content)이 30%가 되도록 가하여 교반하면서 용해시켰다. 얻어진 용액을 실리콘이 코팅된 이형지(release liner)에 도포하고 건조시킨 후, 폴리올레핀 필름을 적층하여 보호층(backing membrane)을 형성시켜, 셀레질린을 포함하는 경피흡수제제를 제조하였다.

시험예 1. 피부투과도 비교시험(1)

실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에서 제조한 경피흡수제제를 무모 마우스 피부에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 무모 마우스(6∼8주령)의 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제 면적이 2 cm²가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 하기 표 2의 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.

분석칼럼	C-8 (Luna 5u C8, Phenomenex, 4.6 x 150 mm, 5 ㎛)
이동상	아세토니트릴/인산완충용액(pH 7.0) = 68/32
유속	1 ml/min
분석파장	210 nm
온도	30℃

상기와 같이 시험한 피부투과도 측정 결과는 하기 표 3과 같다. 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 아크릴-고무 하이브리드를 점착제로 사용한 경피흡수제제(실시예 1)가 폴리이소부틸렌(비교예 1) 또는 아크릴계 점착제(비교예 2)를 사용한 경우에 비하여 피부투과도가 현저하게 증가되었음을 알 수 있다.

	24시간동안 투과된 셀레질린의 총약물량(㎍/cm²) (평균 ± 표준편차) (n=3)
실시예 1	469.1 ± 3.9
비교예 1	253.1 ± 7.7
비교예 2	312.6 ± 23.7

시험예 2. 피부투과도 비교시험(2)

상업적으로 판매되는 셀레질린-함유 경피흡수제제인 Emsam^TM(Somerset Pharmaceuticals, Inc., Morgantown, West Virginia, USA)(비교예 3)과 본 발명의 경피흡수제제(실시예 4)를 인간 카다베르 피부(human cadaver skin)에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 인간 카다베르 피부에 각각의 경피흡수제제 면적이 2 cm²가 되도록 원형으로 잘라 피부에 부착한 후 플로우-쓰루 확산장치(Flow-Through Diffusion Cell)에 클램프로 고정하고, 리셉터에는 등장 인산염 완충용액(pH 6.0)을 넣고 37℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 4시간 간격으로 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 상기 표 2의 분석조건으로 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다.

상기와 같이 시험한 피부투과도 측정 결과는 도 1과 같다. 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 비교예 3의 경피흡수제제에 비하여 본 발명에 따른 경피흡수제제가 2배 정도의 높은 피부투과도를 나타내었다.

시험예 3. 투과촉진제 영향 평가

실시예 4 및 실시예 6 내지 실시예 12에서 제조한 경피흡수제제를 시험예 1과 동일한 방법으로 피부투과도를 측정하였다. 투과촉진제가 비-첨가된 경피흡수제제(실시예 4)의 피부투과도에 대한 투과촉진제가 첨가된 경피흡수제제(실시에 6 내지 12)의 피부투과도를 계산하여 피부투과 증진율을 얻었다. 즉, 피부투과 증진율을 다음 식에 따라 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 4와 같다.

피부투과 증진율 = (각 경피흡수제제의 24 시간 동안 투과된 총 약물량) / (실시예 4의 경피흡수제제의 24 시간 동안 투과된 총 약물량)

	피부투과 증진율
실시예 4	1.00
실시예 6	1.41
실시예 7	1.61
실시예 8	1.32
실시예 9	1.50
실시예 10	1.31
실시예 11	1.47
실시예 12	1.24

표 4의 결과로부터, 사용된 투과촉진제는 모두 적합한 투과촉진 효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims

지지층, 약물-함유 매트릭스층, 및 박리층으로 구성된 경피흡수제제로서, 상기 약물-함유 매트릭스층이 유효성분으로서 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및 점착제로서 아크릴-고무 하이브리드를 포함하는 경피흡수제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 셀레질린 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼20 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 아크릴-고무 하이브리드 점착제가 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 40∼99 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
제1항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층이 투과촉진제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
제6항에 있어서, 상기 투과촉진제가 소르비탄 모노올레이트, 폴리에틸렌글리콜 20 아몬드 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌(20)-소르비탄 모노라우레이트, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세라이드, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 이소프로필 미리스테이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 폴리글리세릴-3 올레이트, 디이소프로필 다이머레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
제6항에 있어서, 상기 투과촉진제가 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 0.1∼10 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
제1항, 제3항, 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물-함유 매트릭스층이 점착제로서 아크릴계 점착제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
제9항에 있어서, 상기 아크릴계 점착제가 약물-함유 매트릭스층 총 중량에 대하여 1∼30 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.