JP2019107220A - 貼付剤用包装袋及び貼付剤製品 - Google Patents

Abstract

【課題】貼付剤中の薬物等の酸化又は収着による経時不安定性が改善された包装袋及び貼付剤製品を提供すること。【解決手段】ヒートシール性を有し２８μｍより厚い単層のポリエチレンテレフタレートフィルムからなる最内層及びアルミニウムからなる中間層を少なくとも含む、３層以上の積層体から形成される貼付剤用包装袋、並びに、その包装袋中に貼付剤を密封して含む貼付剤製品が提供される。【選択図】なし

Description

本発明は、貼付剤用の包装袋、及びその包装袋中に貼付剤を含む貼付剤製品に関する。

貼付剤は、経皮投与製剤（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ、ＴＴＳともいう）の一種である。貼付剤は、支持体と、その支持体上に位置する薬物を少なくとも含む薬物層と剥離ライナーとを含む。使用に際して貼付剤が患者の皮膚に貼り付けられると、有効成分である薬物が皮膚を通して薬物層から患者体内へと吸収され、投与が達成される。

貼付剤は、通常、包装袋中に個別に密封された状態で保存される。ここでいう保存とは、製造された時点から実際に使用される時点までの全ての過程を包含し、運送や販売などの流通過程及び家庭や医療機関における保管過程を含む。使用の際には包装袋が開封され、貼付剤が取り出される。

貼付剤に使用される薬物等（有効成分である薬物、及び添加剤）には、空気、酸素、光等への曝露により分解が促進されるものがあるため、貼付剤中の薬物等をより安定的に維持することができる包装袋に対する要求が存在する。このように、包装袋は、貼付剤中の薬物等の分解損失を防ぐことを主な目的として提供されるが、その一方で、包装袋自体への収着によって貼付剤の薬物等含量が減少することも起こりやすい。従って、薬物等の収着ができるだけ少ない包装袋に対する要求が存在する。

このような要求に応えようとする先行技術の一例として、特許文献１には、包装袋と、該包装袋の内部に収容された薬物を含有する貼付剤とを備える貼付剤製品であって、前記包装袋は、環状ポリオレフィンフィルムを含む少なくとも３層以上の積層体から形成されてなり、該積層体は包装袋の最内層としてヒートシール可能な環状ポリオレフィンフィルム、該環状ポリオレフィンフィルムより外側の層として酸素遮断層、及び該酸素遮断層より外側の層として外層を夫々配する積層構成をなすものである貼付剤製品が記載されている。

貼付剤を脱酸素剤と共に包装袋中に封入することや、包装袋又は貼付剤に酸素吸収性材料や抗酸化剤を含ませることによって薬物等の安定性を改善させることも知られている。例えば特許文献２には、ロピニロール及び／又はその薬学的に許容される塩を特定量で含有する粘着剤層と支持体層とを備えるロピニロール含有貼付剤が、脱酸素剤と共に包装袋内に密封されている包装体が記載されている。

包装袋の最内層、すなわち貼付剤と接触する層の材料としては、従来から、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）やエチレン−ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）がよく使用されている。これらの材料による最内層は、薬物等の分解及び／又は収着の防止に一定の効果を有し得るが、比較的高価であったり、樹脂からフィルムへの加工再現が低いという製造困難性があったりする等の問題もあった。

国際公開第２０１６／１０３９９９号 国際公開第２０１２／１６５２５３号

本発明は、貼付剤中の薬物等の酸化又は収着による経時不安定性を改善することができる包装袋及び貼付剤製品を提供することを目的とする。

本発明は、少なくとも以下の態様を含む。
［１］
ヒートシール性を有する単層のポリエチレンテレフタレートフィルムからなる最内層及びアルミニウムからなる中間層を少なくとも含む、３層以上の積層体から形成され、前記ポリエチレンテレフタレートフィルムは２８μｍより厚い、貼付剤用包装袋。
［２］
前記積層体は、前記中間層よりも外側に位置しポリエチレンテレフタレートからなる外層を含む、［１］に記載の包装袋。
［３］
［１］又は［２］に記載の包装袋中に貼付剤を密封して含む、貼付剤製品。
［４］
前記貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、前記粘着剤層上に位置する剥離ライナーとを含み、前記粘着剤層は、粘着剤と、有効成分である少なくとも１つの薬物とを含む、［３］に記載の貼付剤製品。
［５］
前記薬物は、酸化分解性の薬物を含む、［４］に記載の貼付剤製品。
［６］
前記粘着剤層は少なくとも１つの添加剤をさらに含む、［４］又は［５］に記載の貼付剤製品。
［７］
前記添加剤はミリスチン酸イソプロピルを含む、［６］に記載の貼付剤製品。
［８］
前記粘着剤は、アクリル系粘着剤を含む、［４］〜［７］のいずれかに記載の貼付剤製品。
［９］
前記粘着剤は、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤である、［８］に記載の貼付剤製品。
［１０］
密封された前記包装袋中の酸素濃度が１５体積％以下である、［３］〜［９］のいずれかに記載の貼付剤製品。
［１１］
包装袋の前記最内層と、貼付剤の前記支持体と、貼付剤の前記剥離ライナーの本体とが、いずれもポリエチレンテレフタレートで形成されている、［４］〜［９］のいずれかに記載の貼付剤製品。

本発明によれば、低コストで製造容易な材料を用いて、薬物等の経時安定性が良好な貼付剤製品及びそのための包装袋を提供することができる。本発明の実施形態による包装袋の使用により、例えば内部酸素濃度を１５％未満にしたり、貼付剤に抗酸化剤を配合したりせずとも、十分な薬物安定性を確保することができる。

まず、貼付剤用の包装袋の実施形態について説明する。

本実施形態に係る包装袋は、概して袋状の形態を有する容器である。すなわち、その袋の中に貼付剤が収納され、密閉される。本実施形態において、包装袋は少なくとも３層を含む積層体から形成されるが、貼付剤に最も近接する側の層を最内層と呼び、貼付剤から最も遠い側の層（すなわち、製品の外表面をなす層）を最外層と呼ぶ。

本実施形態において、積層体の最内層は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）樹脂のフィルムからなる。このＰＥＴフィルムは、単層のフィルムである。すなわち、最内層のＰＥＴフィルム自体は、物性の異なる２以上のＰＥＴ材料が積層されたものではなく、均質な単層のＰＥＴからなるものである。

本実施形態における最内層のＰＥＴフィルムは、ヒートシール性を有するものである。ヒートシール性とは、当業者に通常理解されるように、ヒートシーラー（典型的には８０〜２２０℃程度の溶着温度を提供する）により溶着することができる性質である。最内層同士を対向させて外周領域において互いに溶着させることにより、包装袋の密閉が達成されることが理解される。ヒートシール性は、ＪＩＳ−Ｚ１７０７に従って、１５０℃において得られるヒートシール強度が５Ｎ／１５ｍｍ以上であることが好ましく、１０Ｎ／１５ｍｍ以上であることがより好ましく、１５Ｎ／１５ｍｍ以上であることがさらに好ましい。

ヒートシール性を有するＰＥＴフィルムの例として、倉敷紡績株式会社製のクランベターＧ７、及び中本パックス株式会社製ＨＳ−ＰＥＴが挙げられる。

本実施形態においては、最内層のＰＥＴフィルムは、厚さが２８μｍより厚いことが重要である。最内層ＰＥＴフィルムの厚さは好ましくは２９μｍ以上であり、より好ましくは３０μｍ以上である。物理的・化学的機序は明らかではないが、このように厚いＰＥＴフィルムを最内層として用いることによって、包装される貼付剤の薬物等の分解抑制が改善されるだけでなく、非収着性も顕著に改善されることが見出された。

なお、本明細書では、貼付剤に含まれていた成分が包装袋に移行して奪われる現象を収着と呼び、これは吸着、吸収、又はその両方を含み得る。

最内層ＰＥＴフィルムの厚さの上限は特に限定されないが、製造しやすさ、扱いやすさ、コスト等を考慮すると、通常は５０μｍ以下であり、４０μｍ以下が好ましく、３５μ以下がより好ましく、３２μｍ以下がさらに好ましい。

最内層ＰＥＴフィルムは、少なくとも２層の他の層と積層される。積層は当業者に知られる適切な方法を使用して達成でき、例えばドライラミネート法、ウェットラミネート法、ホットメルトラミネート法、押出しラミネート等を適宜選択することができる。積層のために接着剤を使用することがあるが、本実施形態の「３層以上の」積層体においてこの接着剤は１層としてカウントしていない。

本実施形態において包装袋を形成する積層体は、アルミニウム（ＡＬ）からなる中間層を含む。中間層とは、最内層ではなく、最外層でもないことを意味する。このアルミニウム中間層は、最内層ＰＥＴフィルムのすぐ外側（上述のように、接着剤の存在は考慮しない）に位置することが好ましいが、最内層ＰＥＴフィルムとアルミニウム中間層との間に別のさらなる中間層を１つ以上挟む態様も排除されない。

アルミニウム中間層の厚さは、３〜１８μｍが好ましく、４〜１５μｍがより好ましく、５〜９μｍがさらに好ましい。アルミニウム中間層は、酸素、水蒸気、光の透過を防止する役割を果たし得る。アルミニウム中間層は、アルミ箔であってもよいし、アルミ蒸着膜であってもよい。

本実施形態における積層体は、上記アルミニウム中間層よりも外側に、少なくとも１つの層をさらに有する。本明細書において、この層は、アルミニウム中間層よりも外側にあることから「外層」と呼ばれるが、外層は必ずしも最外層でなくてもよいし、最外層となってもよい。外層は、様々な材料から形成され得、例えば、ＰＥＴ、ＰＡＮ、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ナイロン、金属箔、セロハン、紙、又はこれらいずれかの組合せを含み得る。外層がＰＥＴであることが特に好ましい。外層のＰＥＴは、ヒートシール性を有していてもいなくてもよい。外層の厚さは、５〜２５μｍが好ましく、７〜２０μｍがより好ましく、１０〜１５μｍがさらに好ましい。

外層、及び／又は最内層ＰＥＴフィルムとアルミニウム中間層との間の層に、酸素吸収性材料又は抗酸化剤を含む層を設けてもよい。ただしこの層がなくとも本包装袋は抗酸化性を確保できるため、これは本実施形態において必須ではない。各種の抗酸化剤が当業者に知られており、その例としては、トコフェロール（α−トコフェロール等）及びそのエステル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、１，３−ブチレングリコール、安息香酸等が挙げられる。

積層体における層の数は、例えば３層、４層、５層、又は６層以上であり得る。ＰＥＴフィルム最内層、アルミニウム中間層、及び１つの外層からなる３層の積層体も好適である。

次に、貼付剤製品の実施形態について説明する。

本明細書では、貼付剤が包装袋中に密封されたものを貼付剤製品と呼ぶ。上記積層体の最内層はヒートシール性を有するＰＥＴフィルムであるため、対向させられた最内層同士のヒートシールにより密封が達成され得る。このように包装袋がヒートシールにより封止されることが好ましいが、ヒートシールに加えて、又はヒートシールに代えて、接着剤等の別の手段による封止を使用することは必ずしも排除されない。ヒートシールに加えて接着剤が使用される場合であっても、包装袋の内空間に接着剤が曝露されていないことが好ましい。すなわち、包装袋の材料のうち、包装袋の内空間に接触するのは、最内層のＰＥＴフィルムのみであることが好ましい。

貼付剤と共に、別個の脱酸素剤（酸素吸収性物質）を包装袋中に封入してもよい。ただしこの脱酸素剤がなくとも本貼付剤製品は抗酸化性を確保できるため、これは本実施形態において必須ではない。各種の脱酸素剤が当業者に知られており、その例としては、鉄粉、亜鉛粉、ハイドロサルファイト、アスコルビン酸系脱酸素剤、多価アルコール系脱酸素剤、活性炭系脱酸素剤等が挙げられる。

貼付剤は、当業者に知られる様々な形態をとり得るが、典型的には、支持体と、その支持体上に位置する粘着剤層と、粘着剤層上に位置する剥離ライナーとを含み、そのような形態が好ましい。特に好ましい貼付剤は、支持体、粘着剤層、及び剥離ライナーのみからなる。粘着剤層が患者の皮膚に粘着し、薬物を皮膚中に放出する。本実施形態の貼付剤は、水分を含むいわゆるパップ剤でないことが好ましい。すなわち本実施形態の貼付剤はテープ剤であることが好ましい。

支持体の材質は特に限定されず、その例として、ポリエチレン、ポリプロピレン等から製造された伸縮性もしくは非伸縮性の織布又は不織布、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいは、ウレタン、ポリウレタン等から製造された発泡性支持体が挙げられる。これらを１種単独で又は複数種を積層もしくは混合したものを支持体として使用してもよい。ＰＥＴを含む支持体、例えば、ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものが特に好適である。

粘着剤層は、粘着剤と、有効成分である少なくとも１つの薬物とを含む。

貼付剤の粘着剤層に含まれる薬物は、具体的な貼付剤の医学的用途に応じて、様々な薬物であり得る。粘着剤層に含まれる薬物は１種類であってもよいし、複数種類であってもよい。

貼付剤が酸化分解性の薬物を含む態様が本発明において特に好適である。酸化分解性の薬物とは、空気中でも酸化による分解が起こって分解産物量の増加が検出される薬物である。密閉された空気中に６０℃で２週間置かれたときに、脱酸素剤を共存させた場合には共存させなかった場合と比べて生じた分解産物量が有意に少なくなる薬物は、酸化分解性の薬物であると判断される。

本実施形態における好適な薬物の例として、リバスチグミン、ロピニロール、ニコチン、ドネペジル、グラニセトロン、オキシブチニン、及び薬学的に許容されるそれらの塩が挙げられる。リバスチグミンを含有する貼付剤・貼付剤製品は、アルツハイマー型認知症の進行抑制用の貼付剤・貼付剤製品であり得る。ロピニロールを含有する貼付剤・貼付剤製品は、パーキンソン病の症状改善用の貼付剤・貼付剤製品であり得る。

粘着剤層中の各薬物の含有量は、当業者が適宜決定することができ、例えば０．１質量％以上であり、好ましくは１質量％以上、より好ましくは、１０質量％以上であり得る。またその含有量は例えば４０質量％以下であり、好ましくは３０質量％以下、より好ましく２５質量％以下、さらに好ましくは２０質量％以下である。

粘着剤層は少なくとも１つの添加剤をさらに含んでいてもよい。添加剤の例としては、可塑剤、抗酸化剤、粘着付与剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、経皮吸収促進剤、賦形剤、香料、色剤、脂肪酸、油脂、コレステロール等が挙げられる。抗酸化剤の例は上述した。

可塑剤は好適な添加剤の一例である。可塑剤としては、例えば、オクタン酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、乳酸ミリスチル等の一価アルコールの脂肪酸エステル；アジピン酸ジオクチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジオクチル、コハク酸ジオクチル等の二塩基酸エステル；ジカプリン酸プロピレングリコール、トリオクタン酸グリセリル、トリ（オクタン酸／デカン酸）グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の多価アルコール等の脂肪酸エステルなどが挙げられ、特にミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、及び中鎖脂肪酸トリグリセリド等の脂肪酸エステルが好適に使用される。なお、これらの化合物は、可塑化以外の目的で添加されていてもよい。

粘着剤層中の添加剤の含有量は、その添加剤の性質に応じて当業者が適宜決定することができ、例えば、０．０１〜３０質量％、好ましくは０．０５〜２０質量％、さらに好ましくは０．１〜１５質量％であり得る。添加剤が複数ある場合にはその合計含有量がこれらの範囲になり得る。

貼付剤の粘着剤層に含まれる粘着剤は、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤等であり得る。本実施形態においては、包装袋のＰＥＴ最内層との協働性がよいアクリル系粘着剤が特に好ましい。その中でも、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。「実質的にカルボキシル基を含まない」とは、設計上全くカルボキシル基を含まないものだけではなく、設計上すべてのカルボキシル基がエステル結合等の置換基に変換されているものも意味する。ごく一部のエステル結合等が偶発的な加水分解により遊離カルボキシル基に変換されることや、原材料由来の不純物として遊離カルボキシル基が混入することまでも除外する趣旨ではない。実質的にカルボキシル基及びヒドロキシ基を含まないアクリル系粘着剤が特に好ましい。

実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤として、特許第４２７２６３６号に記載されたアクリル系粘着剤を特に好適に使用できる。すなわち、本実施形態において、下記の粘着剤が好ましく使用される。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分としジアセトンアクリルアミド３〜４５質量％を必須構成成分として含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ａ）１００質量部と、
（１）主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、側鎖に第１級アミノ基を有する（メタ）アクリル系モノマーと共重合して得られるアクリル系共重合体、（２）主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、（メタ）アクリル酸と共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれる遊離のカルボキシル基をイミン、ジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体、（３）主たる構成成分としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルを、ジアセトンアクリルアミドと共重合させ、次いで得られた共重合体に含まれるカルボニル基をジアミン及び／又はジカルボン酸ジヒドラジドと反応させて得られるアクリル系共重合体からなる群から選ばれ、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主たる構成成分とし側鎖に第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を含有し、遊離カルボキシル基を含有しないアクリル系共重合体（共重合体Ｂ）０.１〜３０質量部によって形成され、
共重合体Ｂが、１分子鎖中２個以上の第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基を有し、
共重合体Ｂ中における第１級アミノ基及び／又はカルボキシヒドラジド基は（メタ）アクリル酸エステルコモノマー５〜１００分子鎖中に１個の割合で含まれ、
共重合体Ａに含まれるジアセトンアクリルアミドに由来するカルボニル基が、共重合体Ｂの側鎖に含まれる遊離の第１級アミノ基及び／又はカルボン酸ヒドラジド基と脱水反応に基づく共有結合を形成して架橋が生じるものである
架橋型粘着剤。

粘着剤の含有量は、粘着剤層中に例えば５０〜９５質量％であり、好ましくは５５〜９０質量％、より好ましくは６０〜８５質量％であり得る。

粘着剤層中で、粘着剤と薬物とが互いに均一に混合されて存在する態様が好ましい。これは、粘着剤の層と薬物の層とが別個に存在する態様と対比されるものである。

粘着剤層の上（すなわち、支持体とは反対の側）に剥離ライナーが配置される。剥離ライナーは粘着剤層を保護するものであり、貼付剤を皮膚に貼り付ける前にユーザーによって剥離される。剥離ライナーの材料は当業者が適宜選択することができ、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ＰＥＴ、エチレン酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル等から製造されたフィルム、あるいはアルミニウム蒸着の金属性のフィルム等が使用できる。酸素不透過性のライナーが好ましい。包装袋の最内層と、貼付剤の支持体と、貼付剤の剥離ライナー本体とが、いずれもＰＥＴで形成されていることが特に好ましい。ライナー本体表面にシリコン及びフッ素処理等の剥離処理が施されたものを使用してもよい。さらに、ライナーには、剥離を容易にするため、直線又は曲線状の切れ込みが設けられていてもよく、２以上のライナーが一部重畳されたものや、折返し部を有するものでもよい。

貼付剤を調製する方法は特に限定されず、公知の方法を適宜組み合わせて調製することができる。例えば、粘着剤層を構成する成分を均一に撹拌・混合し、得られた組成物を、塗工機を用いて支持体又は剥離ライナーの表面上に塗布し乾燥して貼付剤を得ることができる。

本実施形態による貼付剤製品において、密封された包装袋中の酸素濃度が外気と比べて低くなるようにしてもよい。包装袋中の酸素濃度は１５体積％以下であることが好ましく、１０体積％以下であることがより好ましく、５体積％以下であることがさらに好ましい。包装袋中の酸素濃度を低下させる手段は当業者に知られており、例えば、上述したように包装袋もしくは貼付剤に酸素吸収性材料を含ませること、又は包装袋中に貼付剤とは別個に脱酸素剤を含ませることのほか、包装袋中の気体を窒素等の不活性ガスで置換することが挙げられる。これらの手段を複数組み合わせて使用してもよい。包装袋内の酸素濃度は、酸素濃度計（例えば、Ｆｉｂｏｘ ４ ｔｒａｃｅ（タイテック株式会社製））によって測定できる。

以下、実施例及び比較例により本発明の実施形態をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。

１．貼付剤の調製

薬物（リバスチグミン又はロピニロール）及びアクリル系粘着剤を均一に混合した組成物を作製した。薬物がロピニロールである貼付剤の調製においては、この組成物に、添加剤として、ミリスチン酸イソプロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、及び２−メルカプトベンズイミダゾールをさらに含有させた。この組成物を、シリコン表面処理された厚さ７５μｍのＰＥＴフィルム上に塗工乾燥（７０又は８０℃、１５分）することによって粘着剤層を形成した。なお、このＰＥＴフィルムは最終製品において剥離ライナーとして作用するものであり、上記シリコン表面処理は粘着剤層からの剥離を容易にするためのものである。粘着剤層におけるリバスチグミン及びロピニロールの含有量はそれぞれ２０質量％及び２５質量％であり、ミリスチン酸イソプロピル、ジブチルヒドロキシトルエン、及び２−メルカプトベンズイミダゾールの含有量はそれぞれ２０質量％、２質量％、及び０．３質量％であり、残部がアクリル系粘着剤であった。この粘着剤層上に支持体を積層させ、貼付剤を得た。支持体としては、ＰＥＴ不織布とＰＥＴフィルムとを積層したものを使用した。

上記のアクリル系粘着剤は、下記のように調製したものである。
すなわち、以下に示す合成方法によって得られた共重合体（Ａ）の溶液と、共重合体（Ｂ）の溶液とを、質量比１００：５（共重合体（Ａ）：共重合体（Ｂ））の割合で混合し、アクリル系粘着剤を得た。
［共重合体（Ａ）］
アクリル酸２−エチルヘキシル２００質量部、アクリル酸ブチル１００質量部、ジアセトンアクリルアミド５０質量部、及び酢酸エチル３００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７５℃に昇温した。過酸化ベンゾイル２質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ４回添加した。反応終了後、冷却し、次いで酢酸エチルを添加することで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ａ）を得た。
［共重合体（Ｂ）］
アクリル酸エチル６６０質量部、ジアセトンアクリルアミド７０質量部、分子量調節剤としてドデシルメルカプタン４０質量部及び酢酸エチル４００質量部を加えて混合した。この混合物を、撹拌装置及び還流冷却装置を備えるセパラブルフラスコに供給し、撹拌及び窒素置換しながら、７０℃に昇温した。アゾビスイソブチロニトリル５質量部を酢酸エチル１００質量部に溶解した溶液を５分割し、その１部をセパラブルフラスコに添加して、重合を開始した。残りの４部を、反応開始後２時間目から１時間間隔で１部ずつ添加し、添加を終了した後、さらに２時間反応させた。なお、粘度調節のため、反応開始後、２時間ごとに酢酸エチルを５０質量部ずつ３回添加した。その後、アジピン酸ジヒドラジド４０質量部を、精製水４０質量部、メタノール１６００質量部、酢酸エチル２６０質量部の混合液に溶解したものを添加し、さらに濃塩酸５質量部を加えた後、７０℃に昇温した。反応終了後、冷却し、精製水で３回洗浄した後、生成物を酢酸エチル７００質量部、アセトン１４００質量部、メタノール４００質量部の混合溶媒に溶解させることで、固形分濃度３０質量％の共重合体（Ｂ）を得た。

２．包装袋及び貼付剤製品の調製

ここでは、積層体の層をなす材料物質を次のように略記する。
ＰＥＴ：ポリエチレンテレフタレート
ＰＡＮ：ポリアクリロニトリル
ＥＶＯＨ：エチレン−ビニルアルコール共重合体
ＣＯＣ：環状ポリオレフィン
ＰＥ：ポリエチレン
ＡＬ：アルミニウム

ドライラミネート法により積層体を作製した。本実施例では３層からなる積層体を使用した。最内層は、それぞれ厚さ３０μｍであるＰＥＴ、ＰＡＮ、ＥＶＯＨ、ＰＥ、又はＣＯＣのいずれかとした。中間層は厚さ７μｍのアルミニウム、外層は厚さ１２μｍのＰＥＴとした。最内層のＰＥＴはヒートシール性を有するものである。対向する最内層同士を外周領域において溶着（ヒートシール）することにより、積層体から包装袋を形成した。個々の包装袋は貼付剤を１つ収納した上で密封された。これにより貼付剤製品が得られた。脱酸素剤は含ませず、包装袋内のガス置換も行わなかった。

３．収着損失試験

貼付剤製品を６０℃又は４０℃にて保存した。所定の保存期間経過後に、包装袋を開封して貼付剤を取り出した。保存開始時点（Ｉｎｉｔｉａｌ）、及び保存開始から１ヶ月（１Ｍ）〜６ヶ月（６Ｍ）のいずれかの時点における貼付剤中の薬物等をメタノールで抽出して、含量をＨＰＬＣによって測定した。結果を下記表１〜３に示す。Ｉｎｉｔｉａｌにおいて測定された量を１００とした相対量として薬物等含量を表している。

表１〜３の結果は、最内層としての３０μｍヒートシール性ＰＥＴが、６０℃で１ヶ月の保存後にも薬物等の収着をほとんど生じなかったことを示している。すなわち、３０μｍヒートシール性ＰＥＴは、ＰＥよりも著しく非収着性が優れており、ＰＡＮ及びＥＶＯＨと比較しても遜色ない結果を示した。これは予測外の結果であった。なぜならば、例えば特許文献１の比較例３に示されているように、１２μｍ程度のＰＥＴを最内層とした場合に包装袋に薬物が多量に吸着することが知られていたからである。本実施例では、それより２倍以上厚いＰＥＴフィルムを最内層として使用した態様において、非収着性の改善が示された。

なお、ＰＥ最内層の場合に見られた薬物等の大きな減少は、後述する酸化分解損失量だけでは説明できず、ＰＥでは相当量の収着が起こったことは明らかであった。実際、貼付剤に残存する量及び酸化分解損失した量に、包装袋から抽出された量を加算することによって１００％に近い値が得られた（データは示していない）。

４．酸化分解損失試験

上記同様、貼付剤製品を６０℃又は４０℃にて保存した。所定の保存期間経過後に、包装袋を開封して貼付剤を取り出した。保存開始時点（Ｉｎｉｔｉａｌ）、及び保存開始から１ヶ月（１Ｍ）〜６ヶ月（６Ｍ）のいずれかの時点の貼付剤における、薬物の酸化分解物の量を、ＨＰＬＣにおける検出ピークの面積に基づいて相対量として測定した。表４及び５は、リバスチグミンの２つの異なる分解物（カラム溶出時間の異なる２つのピークに対応する）の測定量を示す。表６及び７は、同様に、ロピニロールの２つの異なる分解物の測定量を示す。

表４〜７から明らかなように、最内層としての３０μｍヒートシール性ＰＥＴは、他の種類の最内層と少なくとも同等、あるいはそれより優れた酸化分解安定性を提供した。本実施例で例示した本発明の包装袋及び貼付剤製品は、優れた非収着性及び酸化分解安定性を兼ね備えており、入手及び加工が容易な材料から低コストで製造することができた。

Claims (11)

1. ヒートシール性を有する単層のポリエチレンテレフタレートフィルムからなる最内層及びアルミニウムからなる中間層を少なくとも含む、３層以上の積層体から形成され、前記ポリエチレンテレフタレートフィルムは２８μｍより厚い、貼付剤用包装袋。
2. 前記積層体は、前記中間層よりも外側に位置しポリエチレンテレフタレートからなる外層を含む、請求項１に記載の包装袋。
3. 請求項１又は２に記載の包装袋中に貼付剤を密封して含む、貼付剤製品。
4. 前記貼付剤は、支持体と、前記支持体上に位置する粘着剤層と、前記粘着剤層上に位置する剥離ライナーとを含み、前記粘着剤層は、粘着剤と、有効成分である少なくとも１つの薬物とを含む、請求項３に記載の貼付剤製品。
5. 前記薬物は、酸化分解性の薬物を含む、請求項４に記載の貼付剤製品。
6. 前記粘着剤層は少なくとも１つの添加剤をさらに含む、請求項４又は５に記載の貼付剤製品。
7. 前記添加剤はミリスチン酸イソプロピルを含む、請求項６に記載の貼付剤製品。
8. 前記粘着剤は、アクリル系粘着剤を含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載の貼付剤製品。
9. 前記粘着剤は、実質的にカルボキシル基を含まないアクリル系粘着剤である、請求項８に記載の貼付剤製品。
10. 密封された前記包装袋中の酸素濃度が１５体積％以下である、請求項３〜９のいずれか一項に記載の貼付剤製品。
11. 包装袋の前記最内層と、貼付剤の前記支持体と、貼付剤の前記剥離ライナーの本体とが、いずれもポリエチレンテレフタレートで形成されている、請求項４〜９のいずれか一項に記載の貼付剤製品。