JPH09299444A - ニトログリセリン貼付剤用包装体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 包装体中へのニトログリセリンの移行を抑
え、貼付剤のニトログリセリン含量を安定にし、かつ、
貼付剤の性能を維持することができるニトログリセリン
貼付剤用包装体を提供する。 【解決手段】 複数の層を積層してなるニトログリセリ
ン貼付剤用包装体であって、上記複数の層の最内層は、
エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体からなるニトロ
グリセリン貼付剤用包装体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、貼付剤を安定に維
持できるニトログリセリン貼付剤用包装体に関する。

【０００２】

【従来の技術】医薬品は、その有効性を保つために、保
存方法に充分な注意を払う必要がある。温度、湿度、光
等による分解や大気への損失が、有効性を損なう主な原
因であり、これを防ぐために、一般に、医薬品を包装体
中に封入することが行われている。

【０００３】特に、貼付剤においては、液状成分、揮散
物質等を含むことが多いので、通常、バリアー性の高い
プラスチックフィルム、プラスチックフィルムと金属箔
との積層体等が包装体の材料として用いられている。特
に、プラスチックフィルムと金属箔との積層体は、強度
に優れ、バリアー性が高く、かつ、遮光性を有するの
で、揮散性物質、光によって分解しやすい物質等を含有
する貼付剤を保存する場合に好適に用いられている。

【０００４】この積層体を包装材料として用いる場合、
通常、貼付剤と接する積層体の最内層は、熱融着性の樹
脂層からなり、この樹脂層を加熱融着することにより貼
付剤を封入する。しかし、この樹脂層に貼付剤中の成分
が移行して、貼付剤の安定性に影響を及ぼす問題があ
る。この樹脂層への成分移行を抑えるために以下のよう
に様々な試みがなされている。

【０００５】実開昭６０−６３３４４号公報には、パッ
プ剤を収容する容器として、金属箔、薄手の硬質プラス
チックシート等の気体不透過性材料からなる皿状体を使
用し、パップ剤の支持体を兼ねる蓋部材にも上述の気体
不透過性材料を積層することにより、パップ剤の薬物及
び水分の揮散を防止する方法が開示されている。しか
し、このパップ剤は、金属箔、薄手の硬質プラスチック
シート等を支持体に用いているので、貼付剤の柔軟性が
不足し、貼付中に違和感を生じ、また、コスト高になる
等の問題がある。

【０００６】特開平５−３０５１０８号公報には、最内
層が溶解度パラメータ９以上のプラスチック材料からな
る貼付剤用包装体が開示されている。このプラスチック
材料は比較的高い極性を持つので、炭化水素部分を比較
的多く持つエステル、ケトン、アルコール等の成分に対
しては、移行を低減させることができるが、より高い極
性の液状成分及び揮散性物質に対しては、逆に移行を促
進してしまう場合があり、充分に満足できるものではな
かった。

【０００７】実開平７−２８５５０号公報には、最内層
が厚さ６〜５０μｍの金属箔からなり、シール部分にの
み熱融着性樹脂層を塗布し、包装時に熱融着する貼付剤
用包装体が開示されているが、包装時にシール部分にズ
レが生じた場合、気密性に問題が起こるので、高い精度
管理が必要になる等の問題がある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、包装体中へのニトログリセリンの移行を抑え、貼付
剤のニトログリセリン含量を安定にし、かつ、貼付剤の
性能を維持することができるニトログリセリン貼付剤用
包装体を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、複数の層を積
層してなるニトログリセリン貼付剤用包装体であって、
上記複数の層の最内層は、エチレン−（メタ）アクリル
酸共重合体からなることを特徴とするニトログリセリン
貼付剤用包装体である。以下に本発明を詳述する。

【００１０】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、複数の層を積層してなる。上記複数の層は、それぞ
れ機能の異なる２層以上のものであればよく特に限定さ
れないが、柔軟性、保形性等の多機能を付与する必要が
あることを考慮すると、２〜５層であることが好まし
い。図１は、本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
の一実施形態を示す断面図である。図１中、１は、ニト
ログリセリン貼付剤を表す。

【００１１】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、上記複数の層の最内層がエチレン−（メタ）アクリ
ル酸共重合体からなる。上記エチレン−（メタ）アクリ
ル酸共重合体としては、（メタ）アクリル酸の含量が５
〜２０重量％であることが好ましい。５重量％未満であ
ると、バリアー性が低下し、２０重量％を超えると、極
性が高くなりすぎてニトログリセリンが移行しやすくな
り、また加工性も低下する。より好ましくは６〜１５重
量％である。

【００１２】上記最内層の厚みは、５〜５０μｍが好ま
しい。５μｍ未満であると、シール強度が不充分とな
り、ニトログリセリン貼付剤の安定性が悪くなり、５０
μｍを超えると、ニトログリセリンの移行量が増え、ニ
トログリセリンの含量低下を来す。より好ましくは８〜
３０μｍである。

【００１３】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
において、上記最内層以外の層としては、保形性を高め
るために、形状安定性の高いプラスチックフィルム、金
属箔等が好ましい。特に、金属箔を積層したものが、気
密性、遮光性、強度等の点でも好ましい。上記金属箔と
しては、例えば、アルミニウム箔等が挙げられる。

【００１４】上記積層の方法としては特に限定されず、
例えば、押し出しコーティング、ドライラミネート、熱
ラミネート等が挙げられる。金属箔と積層する場合に
は、押し出しコーティングが好適である。この場合、金
属への接着性に優れているので、コロナ処理、接着剤等
を用いる必要がない。

【００１５】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、金属箔と積層する場合には、得られる包装体の強
度、耐水性等を保持し、光を遮断するため、また、印刷
を行うために、金属箔の外層に保護層を積層することが
好ましい。上記保護層としては特に限定されず、例え
ば、ポリエチレンテレフタレート、ポリオレフィン、
紙、セロハン等が挙げられる。

【００１６】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、ニトログリセリン貼付剤を封入して用いられる。本
発明において、上記ニトログリセリン貼付剤は、粘着剤
層中にニトログリセリンを含有するものである。本発明
のニトログリセリン貼付剤用包装体は、上記ニトログリ
セリン貼付剤を１枚又は複数枚封入してもよい。

【００１７】上記ニトログリセリン貼付剤の剤型として
は特に限定されず、例えば、ニトログリセリンを含有す
るパップ剤、テープ剤、リザーバー層を持つパッチ剤等
が挙げられる。上記ニトログリセリン貼付剤は、通常、
支持体、ニトログリセリン保持層、及び、保持層と同一
又は分離した形の粘着剤層からなる。更に、ニトログリ
セリンの放出を制御する層が設けられてもよい。

【００１８】上記支持体の素材としては特に限定され
ず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオ
レフィン；ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニ
ル、ポリ塩化ビニリデン；エチレンと、酢酸ビニル、ビ
ニルアルコール、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリ
ル酸アルキルエステル等との共重合体；ナイロン等が挙
げられる。これらはフィルム単体で又はアルミニウム等
の金属箔とラミネートして用いることができる。また、
通気のために孔を設けてもよいし、発泡体を用いてもよ
い。上記支持体は、フィルム表面にアルミニウム蒸着、
ケイ素蒸着等を施すこともできる。

【００１９】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、上記ニトログリセリン貼付剤の支持体に過剰なバリ
アー性を持たせる必要がないので、上記支持体として柔
軟な樹脂フィルムを用いることができ、ポリエチレンフ
ィルム、ポリプロピレンフィルム、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体樹脂フィルム、エチレン−（メタ）アクリル
酸アルキルエステル共重合樹脂フィルム等を用いた場合
に特に効果が発揮される。

【００２０】上記ニトログリセリン貼付剤には、ニトロ
グリセリンの他、必要に応じて、粘着剤、可塑化剤、吸
収促進剤、安定化剤、充填剤等が配合される。上記粘着
剤としては、ニトログリセリンに悪影響を及ぼさないも
ので皮膚に長時間貼付できる粘着性があれば特に限定さ
れず、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘
着剤、親水性高分子と水とを配合したパップ基剤等が挙
げられる。

【００２１】上記可塑化剤は、上記粘着剤に添加し、皮
膚への貼付性を調節するものであり、また、ニトログリ
セリンの貼付剤からの放出性を促進する場合もある。上
記可塑化剤は、上記粘着剤との組み合わせで選定され、
最適含量は粘着剤によって異なるが、通常、粘着基剤中
に５〜５０重量％の範囲で用いられる。

【００２２】上記可塑化剤としては、例えば、流動パラ
フィン、スクワラン等の炭化水素；オクチルドデカノー
ル、オレイルアルコール等の高級アルコール；グリセリ
ン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリプロ
ピレングリコール等の多価アルコール；ミリスチン酸イ
ソプロピル、オレイン酸エチル、モノラウリン酸グリセ
リン、セバシン酸ジエチル等の脂肪酸と１価又は多価の
アルコールとのエステル；ラノリン、オリーブ油等の天
然物由来の油脂等が挙げられる。

【００２３】上記吸収促進剤は、皮膚に作用して薬物の
皮膚透過性を高めるものであり、皮膚の構造をルーズに
するもの、皮膚の水和を高めるもの、薬物を良好に溶解
して皮膚内に運ぶキャリアーとなるもの等がある。上記
吸収促進剤としては、例えば、ポリソルベート、ラウリ
ン酸ジエタノールアミド、ラウロイルサルコシン、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン
アルキルアミン等が挙げられる。上記吸収促進剤は、貼
付性及び皮膚刺激性を悪化させない範囲で添加される。

【００２４】上記安定化剤は、薬物又は他の成分の酸
化、分解等を抑え、ニトログリセリン貼付剤の経時変化
を防ぐために用いるものである。上記安定化剤として
は、例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸等
の酸化防止剤；シクロデキストリン、エチレンジアミン
四酢酸等が挙げられる。

【００２５】上記充填剤は、粘着剤層、リザーバー層等
に、貼付性の調節及び薬物の均一分散又は保持のために
用いられる。上記充填剤としては、例えば、炭酸カルシ
ウム、酸化チタン、乳糖、結晶セルロース、無水ケイ酸
等が挙げられる。

【００２６】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
の製造方法としては、例えば、帯状にしてニトログリセ
リン貼付剤を挟み、ニトログリセリン貼付剤の回り四方
を加熱シールし、必要ならばシールの回りを裁断して包
装体となす方法、少なくとも一方向を開けた袋状とした
後に、ニトログリセリン貼付剤を入れ、加熱シールにて
封入する方法等が挙げられる。量産する場合には前者が
より効率的に製造することができる。

【００２７】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
の形状は特に限定されないが、通常、四角形として用い
られる。本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体は、
加熱シールの形状をホームベース型にして、回りを裁断
してホームベース型包装体とし、尖端部の上下を引き剥
がして開封することもできる。

【００２８】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体
は、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合樹脂のポリエ
チレン鎖の中に存在する（メタ）アクリル酸のカルボキ
シル基が、水素結合で強固な構造を形成し、化合物の浸
透を抑えると考えられる。カルボキシル基の存在は、樹
脂層の極性を上げることになるが、（メタ）アクリル酸
の割合を適切にすることにより、上述の水素結合による
バリアー性とのバランスをとり、封入するニトログリセ
リン貼付剤の安定性を確保することができると考えられ
る。

【００２９】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。

【００３０】実施例１〜３及び比較例１〜５１．ニトログリセリン貼付剤の作製 メタクリル酸２−エチルヘキシル２８００ｇ、アクリル
酸２−エチルヘキシル３２００ｇ及び酢酸エチル２５０
０ｇを１５リットル重合装置に入れ、８０℃に加熱後、
ラウロイルパーオキサイド４ｇをシクロヘキサン２００
０ｇに溶解したものを８時間かけて添加しながら重合を
行い、重合終了後、酢酸エチルを添加し、重量平均分子
量８５万、固形分４５重量％の粘着剤ａ溶液を得た。

【００３１】ニトログリセリン、ミリスチン酸イソプロ
ピル（可塑化剤）、軽質無水ケイ酸（充填剤）、及び、
粘着剤ａを用いて、得られる貼付剤が表１に示した組成
比となるように、表２に示した配合量で配合し、更に酢
酸エチルを加えて、均一になるまでプラネタリーミキサ
ーを用いて混合し、塗工液Ａ及び塗工液Ｂを得た。これ
をポリエチレンラミネートグラシン剥離紙上に、乾燥後
の厚さが１００μｍになるように展延し、６０℃で２０
分乾燥させた後にポリエチレン支持体（６０μｍ）を貼
り合わせ、１０ｃｍ² （３２ｍｍ×３２ｍｍ、Ｒ＝５ｍ
ｍ）に打ち抜いて貼付剤Ａ及び貼付剤Ｂとした。各々の
１枚中のニトログリセリン含量は、貼付剤Ａ：２６．０
ｍｇ、貼付剤Ｂ：２３．２ｍｇであった。

【００３２】

【表１】

【００３３】

【表２】

【００３４】表１及び表２中、ミリスチン酸イソプロピ
ルは、クローダジャパン社製、ＣＲＯＤＡＭＯＬ ＩＰ
Ｍを、軽質無水ケイ酸は、日本アエロジル社製、アエロ
ジル２００をそれぞれ表す。

【００３５】２．包装体の作製 表３に示した構成の積層体を用いて、ＰＥＴフィルム側
を最外層として、図１及び図２に示した包装体を作製し
た。封入は１６０℃の加熱ラミネートにて四方の縁をシ
ールして行った。

【００３６】

【表３】

【００３７】表３中、ＰＥＴは、ポリエチレンテレフタ
レートを、ＰＥは、ポリエチレンを、アルミは、アルミ
ニウム箔を、ＥＭＡＡは、エチレン−メタクリル酸共重
合樹脂（メタクリル酸含量１１重量％）を、ＥＡＡは、
エチレン−アクリル酸共重合樹脂（アクリル酸含量８重
量％）を、Ｓ−ＰＥＴは、熱融着性ポリエチレンテレフ
タレートを、ＥＶＡＬは、エチレン−ビニルアルコール
共重合樹脂を、ＰＡＮは、ポリアクリロニトリルをそれ
ぞれ表す。

【００３８】３．貼付剤の安定性評価 まず、貼付剤Ａ及び貼付剤Ｂについて、下記の試験を行
い、初期値を測定した。更に、貼付剤サンプルを１枚ず
つ封入した包装体を６０℃で２週間保存した後、同じ試
験を行い、それぞれ貼付剤Ａ及び貼付剤Ｂの初期値と比
較した。なお、包装体中のニトログリセリンの定量は６
０℃保存後のみ行った。

【００３９】（１）貼付剤及び包装体中のニトログリセ
リンの定量（貼付剤Ａ、貼付剤Ｂ） 各貼付剤をそれぞれメタノール５０ｍｌに２４時間浸漬
し、抽出したニトログリセリンをＨＰＬＣにて測定し
た。各包装体はシール部分を開いた後に細断し、メタノ
ール２０ｍｌ中に２４時間浸漬し、同様にＨＰＬＣで包
装体中に移行したニトログリセリン量を測定した。その
結果を表４に示した。貼付剤中のニトログリセリン（Ｇ
ＴＮ）含量初期値（ｍｇ）を１００として評価した。

【００４０】

【表４】

【００４１】（２）貼付剤からのニトログリセリン溶出
試験（貼付剤Ｂ） 日本薬局方に準じて溶出試験を行った。実施例２及び比
較例２の貼付剤の支持体側をステンレス板に両面テープ
で固定し、粘着面が上になるように溶出試験器に沈め、
試験液を３７℃の水９００ｍｌとし、パドルの回転数１
００ｒｐｍの条件で溶出試験を行った。経時的に試験液
を採取し、ＨＰＬＣで溶出したニトログリセリン量を測
定した。その結果を図３に示した。図３中、縦軸は、溶
出率（％）を表し、横軸は、時間（分）を表す。○は、
初期値を表し、□は、実施例２（６０℃、２週間）を表
し、△は、比較例２（６０℃、２週間）を表す。

【００４２】

【発明の効果】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装
体は、上述のとおりであるので、包装体中へのニトログ
リセリンの移行を抑え、貼付剤のニトログリセリン含量
を安定にし、かつ、貼付剤の性能を維持することができ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体の一
実施形態を示す断面図である。

【図２】本発明のニトログリセリン貼付剤用包装体の一
実施形態を示す上面図である。

【図３】水溶出試験の結果を示す図である。縦軸は、溶
出率（％）を表し、横軸は、時間（分）を表す。○は、
初期値を表し、□は、実施例２（６０℃、２週間）を表
し、△は、比較例２（６０℃、２週間）を表す。

【符号の説明】

１ ニトログリセリン貼付剤 ２ ＰＥＴ層 ３ ＰＥ層 ４ アルミニウム箔層 ５ 最内層 ６ シール部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 複数の層を積層してなるニトログリセリ
   ン貼付剤用包装体であって、前記複数の層の最内層は、
   エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体からなることを
   特徴とするニトログリセリン貼付剤用包装体。