KR101217407B1 - 경피흡수제제 - Google Patents

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센주세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 지지체 상에 점착제 층을 설치하여 이루어지는 첨부제에 있어서, 상기 점착제 층이 푸마르산 케토티펜 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 첨부제를, 흡습성의 포장재 안에 포장하는 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제를 제공한다. 본 발명의 경피흡수 제제는, 다수의 알칼리성 물질 중에서도 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 특히 선택하여 첨가하고, 또한 흡습성의 포장재 안에 포장함으로써, 약제의 경피흡수성 및 함량 안정성을 동시에 향상시킬 수가 있고, 또 황변도 억제할 수 있다. 이들의 효과는, 몰식자산 프로필의 첨가, SIS계 점착제 기제와 로진 에스테르계 점착 부여 수지로 이루어지는 점착제 층의 사용, 및/또는 포장재 안의 분위기로부터의 산소의 제거에 의해 더욱 향상시킬 수가 있다.
경피흡수제제, 트리스, 점착제

Description

경피흡수제제{Medicinal Preparation for Percutaneous Absorption}
본 발명은, 유효 성분으로서 푸마르산 케토티펜을 함유하여 이루어지는, 유효성분의 경피흡수성이 양호하고, 제제중의 약물 함량이 경시적으로 안정적이며, 황변이 억제된 경피흡수 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 지지체 상에 점착제층을 마련하여 이루어지는 첨부제에 있어서, 상기 점착제층 안에 푸마르산 케토티펜을 첨가하여 특정의 알칼리성 물질을 함유시키고, 상기 첨부제를 흡습성의 포장재 안에 포장하여 이루어지는 경피흡수 제제에 관한 것이다.
4－(1－메틸-4－피페리딜리덴)－4H－벤조[4, 5]시클로헵타［1, 2－b]티오펜-
10(9H)－온(이하, '케토티펜'이라고 한다.) 및 그 염은, 광범위한 항알레르기 작용 및 항히스타민 작용을 가지며, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 습진, 피부염, 두드러기, 피부양증, 안질환 등에 유효하다는 것이 알려져 있다.
또, 상기 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 제제에는, 정제, 캅셀제, 시럽제, 크림제, 겔제, 점안제 등의 각종 제형이 사용되고 있다. 이들 가운데, 정제, 캅셀제, 시럽제 등의 경구제는, 약효의 지속성이 뛰어나지만, 졸음, 위장 장애, 간장 장해 등의 부작용이 발현되는 문제가 있었다. 또한, 크림제 및 겔제에 대해서는, 사용량, 도포 면적 등을 일정하게 하는 것이 어렵기 때문에 전신적 치료에 필 요한 정량성이 부족하고, 또 도포부의 끈적거림이나 의복으로의 부착 문제가 있었다. 또한 점안제에 있어서는, 즉효성이 뛰어나지만, 눈물과 함께 흘러내리기 쉽고 약효의 지속성이 부족하다는 문제가 있었다. 이에 대해서 첨부제는, 피부에 일정량의 약제를 흡수시킬 수가 있어 잘못 마시거나, 마시는 것을 잊어버리는 경우가 드물고, 또한 부작용이 발현했을 경우에는 즉시 떼어낼 수 있기 때문에, 매우 유용성이 높은 제형이다.
푸마르산과 케토티펜과의 염인 푸마르산 케토티펜을 경피흡수에 의해 투여할 경우, 알칼리성 물질의 첨가에 의해 케토티펜을 유리시켜서 유리 염기로 하여 피부 투과성을 향상시키는 것이 실시되고 있다. 그러나 유리 염기로 한 케토티펜은, 피부 투과성은 양호하지만, 첨부제 중에 첨가했을 경우, 용해 상태가 되고, 시간이 지남에 따라 약제 함량이 감소하기 때문에 함량 안정성이 부족하고, 또한 황변이 관찰되는 것으로 알려져 있다.
푸마르산 케토티펜의 함량 안정성을 향상시키기 위하여, 피부염, 습진 등의 피부과 영역의 치료제에 있어서, 아황산수소염, 아황산염, 피로 아황산염, 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT) 등의 항산화제를 첨가하는 것이 알려져 있다(예를 들면, 특허 문헌 1 참조.). 그러나, 아황산 수소 나트륨은 함량 안정성이나 황변 억제에 있어서의 효과는 인정되지만, 강한 자극의 냄새가 나고, 또 BHT는 피부를 자극한다는 점에서 안전성의 문제가 있었다.
또, 첨부제를 장기간에 걸쳐 안정적인 상태로 하기 위하여, 외부로부터의 수분, 산소, 빛을 차단할 수 있는 알루미늄 박 등을 적층한 포장재 안에 포장하는 것 도 통상 실시되고 있다. 그러나, 푸마르산 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 첨부제에서는, 이와 같은 포장재로 포장을 하여도, 케토티펜의 함량 안정성은 향상되지 않으며, 또 황변을 억제할 수 없다.
　　(특허 문헌 1) 일본 특허공개공보 평6－48935호 공보
본 발명은 이러한 상황하에서 이루어진 것이며, 푸마르산 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 첨부제에 있어서, 약제의 경피흡수성과 함량 안정성을 동시에 높이고, 또한 그 착색(황변)을 억제하는 것을 과제로 한다.
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여, 푸마르산 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 첨부제에 대하여 여러 가지 검토한 결과, 점착제층 안에 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(이하, 'Tris'라고 기재한다. )을 첨가하고, 또 흡습성의 포장재중에 포장함으로써, 약제의 경피흡수성이 향상되고, 약제 함량이 경시적으로 안정적이 되며, 또한 황변도 억제되는 것을 발견하였다. 또, 몰식자산 프로필의 첨가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)계 점착제 기제와 로진 에스테르계 점착 부여 수지의 사용, 및 포장재 중의 분위기로부터의 실질적인 산소 제거가, 함량 안정성 및 황변 억제의 효과를 한층 더 높일 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명은, 지지체 상에 점착제 층을 마련하여 이루어지는 첨부제에 있어서, 상기 점착제 층이 푸마르산 케토티펜 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 함유하는 첨부제를, 흡습성의 포장재 안에 포장하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 형태는, 상기 점착제 층은, 또 0.01~10중량%의 몰식자산 프로필을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 경피흡수 제제; 상기 점착제 층은, SIS계 점착제 기제 및 로진 에스테르계 점착 부여 수지로 이루어지는 것을 특징으로 하는 상기 경피흡수 제제; 상기 점착제 층은, SIS계 점착제 기제와 로진 에스테르계 점착 부여 수지로 이루어지며, 또한 0.01~10중량%의 몰식자산 프로필을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 경피흡수 제제; 및 상기 포장재는 탈산소 기능을 갖거나, 상기 포장재는 산소비투과성으로 또한 탈산소제를 함께 포장하거나, 또는 상기 포장재 안을 질소 치환하는 것을 특징으로 하는 상기 경피흡수 제제에 관한 것이다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 푸마르산 케토티펜을 유효 성분으로서 함유하는 첨부제에 있어서, 다수의 알칼리성 물질 중에서도 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 특히 선택하여 첨가하고, 또 첨부제를 흡습성의 포장재 안에 포장함으로써, 약제의 경피흡수성 및 함량 안정성을 동시에 향상시킬 수가 있으며 황변도 억제할 수 있다. 또한, 몰식자산 프로필을 첨가하거나, SIS계 점착제 기제와 로진 에스테르계 점착 부여 수지로 이루어진 점착제 층을 이용하거나, 및/또는 포장재 중의 분위기로부터 질소 치환 등으로 실질적으로 산소를 제거함으로써 이들의 효과를 향상시킬 수가 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 경피흡수 제제에 있어서의 첨부제는 점착제에 의해 지지체 상에 점착제 층을 마련하여 이루어지고, 상기 점착제 층은, 필수 성분인 푸마르산 케토티펜 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 및 원하는 그 외의 첨가제를 함유한다. 또 사용시까지 점착제 층을 보호하는 등의 목적으로, 점착제 층상에 다시 박리 라이너를 설치할 수도 있다.
상기 점착제로서는 상온에서 감압 점착성을 나타내는 것이 사용되고, 예를 들면, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제 및 실리콘계 점착제를 들 수 있다. 이들 중에서 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제가 바람직하다. 특히 고무계 점착제는 점착 부여 수지나 그 외의 첨가제를 자유롭게 선택할 수 있기 때문에 바람직하다.
상기 고무계 점착제로서는, 예를 들면 천연 고무(시스-1, 4－이소프렌), 합성고무(트랜스-1, 4－이소프렌), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS), 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌 등의 고무상의 탄성체를 점착제 기제로 하여 이루어지는 것을 들 수 있다. 그리고 이들의 점착제 기제에, 로진, 로진 유도체(수소 첨가물, 불균화물, 중합물, 에스테르화물 등) 등의 로진계 수지,α－피넨, β－피넨 등의 테르펜 수지, 테르펜 페놀수지, 지방족계, 방향족계, 지환족계 및 공중합계의 석유계 수지, 알킬-페놀 수지, 크실렌 수지 등의 점착 부여 수지를 첨가하여 고무계 점착제로 한다. 특히, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 점착제 기제로 하고, 또 로진 에스테르계 수지를 점착 부여 수지로서 사용한 고무계 점착제는, 함량 안정성 및 황변 억제의 관점에서 특히 바람직하다. 이 경우, 로진 에스테르계 점착 부여 수지의 첨가량은 스티렌-이소프렌-스티렌계 점착제 기제를 기준으로 2~50 중량%가 바람직하다.
상기 점착제에는, 필요에 따라 액상 폴리부텐, 액상 폴리이소부틸렌, 광유등의 연화제, 산화 티탄, 산화 아연 등의 충전제, 아황산 수소염, 아황산염, 피로 아황산염, 몰식자산 프로필 등의 항산화제 등을 첨가할 수 있다. 특히, 몰식자산 프로필의 첨가는, 함량 안정성 및 황변 억제를 높이기 때문에 특히 유용하다. 몰식자산 프로필의 첨가량은 0.01~10중량%의 범위 내이며, 이 범위를 넘으면, 점착제 특성에 악영향을 미치고, 또 이 범위에 도달하지 않으면 황변 억제 효과가 저하된다.
본 발명의 경피흡수 제제에서는, 상기 점착제층 안에 유효 성분인 푸마르산 케토티펜을 함유한다. 함유량은 통상 0.1~30중량%, 바람직하게는 0.3~20중량%이다. 함유량이 이 범위를 넘으면, 푸마르산 케토티펜의 결정이 석출되어 점착력이 저하되는 경우가 있고, 또 이 범위에 이르지 않으면 지속적으로 충분한 약효를 얻는 것이 곤란해진다.
또한, 본 발명의 경피흡수 제제에서는, 상기 점착제층 안에 푸마르산 케토티펜을 첨가하여, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(Tris)을 함유한다. 제제 중에서 염형태로 있는 유효성분을 유리시키기 위해서 종래 사용되고 있는 알칼리성 물질로서는, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산염, 붕산염, 초산염, 암모니아, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등, 다수를 들 수 있다. 그러나 이들 가운데, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산염 등은 유기용매로 용해하기 어렵기 때문에, 용제계의 점착제 중에서의 사용에는 적합하지 않다. 또, 수산화칼륨 및 수산화 나트륨은 알코올에 가용이라 용제계의 점착제 중에 첨가할 수 있지만, 조해성이 높은데다가, 공기 중의 이산화탄소와 용이하게 반응하기 때문에 취급이 곤란하다. 또한, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민 등은, 중화반응 후에도 산소, 열, 빛 등에 의해 황변되는 일이 있어, 제제의 황변을 촉진할 우려가 있다.
이에 대해, 본 발명에서 사용하는 Tris는 흡습성의 낮은 결정성 물질이고, 빛이나 열에 대해서 안정적이기 때문에 취급이 용이하다. 특히 푸마르산 케토티펜과 함께 점착제층 중에 첨가했을 경우에는, 푸마르산 케토티펜의 피부 투과성을 향상시키고, 또한 제제의 황변을 현저하게 억제할 수가 있다. Tris의 첨가량은, 푸마르산 케토티펜을 기준으로 통상 20~100중량%, 바람직하게는 25~70중량%이다. 첨가량이 이 범위를 넘으면, 피부 자극을 일으키는 경우가 있고, 또 이 범위에 이르지 않으면 양호한 피부 투과성을 얻을 수 없다. Tris는 결정 또는 분말상태로 점착제 중에 첨가할 수 있으나, 결정 또는 분말상태의 Tris를 적당한 유기용매에 용해 또는 분산시켜서, 얻어진 용액 또는 분산액을 점착제 중에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 경피흡수 제제에서는, 푸마르산 케토티펜의 경피흡수를 촉진하기 위하여, 필요에 따라 상기 점착제층 중에 원하는 경피흡수 촉진제를 첨가할 수 있다. 본 발명에서는, 경피흡수 촉진제는 약물의 경피흡수를 촉진할 뿐만 아니라 피부 투과도 촉진하므로, 피부 투과 촉진제라고도 부를 수 있다. 상기 경피흡수 촉진제로서는, 예를 들면, 지방족알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 다가 알코올알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 글리세리드(글리세린의 지방산 에스테르), 다가 알코올 중쇄 지방산 에스테르, 유산 알킬 에스테르, 2염기산 알킬에스테르, 아실화 아미노산, 피롤리돈류 등을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들의 경피흡수 촉진제는 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
상기 지방족알코올로서는, 예를 들면 올레일 알코올, 라우릴 알코올 등의 탄소 원자 수 12 내지 22의 포화 또는 불포화의 고급 알코올이 바람직하다.
상기 지방산으로서는, 예를 들면 리놀산, 올레인산, 리놀렌산, 스테아린산,이소스테아린산 및 팔미틴산을 들 수 있다.
상기 지방산 에스테르로서는, 예를 들면 미리스틴산 이소프로필, 아디핀산 디이소프로필 및 팔미틴산 이소프로필을 들 수 있다.
상기 다가 알코올 알킬 에테르로서는, 예를 들면 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3－부틸렌글리콜, 디글리세린, 폴리글리세린, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 솔비탄, 솔비톨, 이소소바이드, 메틸글루코시드, 올리고당, 환원 올리고당 등의 다가 알코올의 알킬 에테르를 들 수 있다. 다가 알코올 알킬 에테르의 알킬기 부분의 탄소 원자 수는 6 내지 20인 것이 바람직하다.
상기 폴리옥시에틸렌 알킬에테르로서는, 알킬기 부분의 탄소 원자 수가 6 내지 20으로, 또한 폴리옥시에틸렌사슬의 반복 단위(－O－CH2CH2－)의 수가 1 내지 9개의 것이 바람직하다. 구체적으로는, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌스테아릴에테르 및 폴리옥시에틸렌올레일에테르를 들 수 있다.
상기 글리세리드로서는, 탄소 원자 수 6 내지 18의 지방산의 글리세린 에스테르가 바람직하다. 글리세리드는, 결합하고 있는 지방산의 수에 의해 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드로 분류되지만 어떠한 것도 사용 가능하고, 또 이들의 혼합물, 예를 들면 모노글리세리드와 디글리세리드와의 혼합물일 수 있다. 글리세리드를 형성하는 지방산으로서는, 예를 들면 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라 데칸산, 헥사 데칸산, 옥타데칸산(스테아린산) 및 올레인산을 들 수 있다.
그 외의 경피흡수 촉진제로서는, 유산, 주석산, 1, 2, 6－헥산트리올, 벤질 알코올 및 라놀린을 들 수 있다.
특히, 라우릴 알코올 등의 지방족 고급 알코올, 이소스테아린산 등의 지방산, 미리스틴산 이소프로필, 팔미틴산이소프로필 등의 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 및 이들의 2종 이상의 혼합물이 바람직하다. 경피흡수 촉진제는 통상 1~50중량%, 바람직하게는 2~40중량%의 양으로 사용된다.
상기 지지체로서는, 점착제층중의 약제를 흡착하지 않고, 또한 지지체 측으로부터 약제가 방출되지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 부직포, 직포, 필름 또는 시트, 다공질체, 발포체, 종이 및 이들을 적층 하여 이루어지는 복합체를 들 수가 있다.
상기 부직포 재료로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리오레핀계 수지, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프타레이트 등의 폴리에스테르계 수지, 레이온, 폴리아미드, 폴리에스테르 에테르, 폴리우레탄, 폴리아크릴계 수지, 폴리비닐 알코올, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체 및 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체를 들 수 있다.
상기 직포의 재료로서는, 예를 들면 코튼, 레이온, 폴리 아크릴계 수지, 폴리에스텔계 수지 및 폴리비닐 알코올을 들 수 있다.
상기 필름 또는 시트의 재료로서는, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 수지, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리에틸렌 메타크릴레이트 등의 폴리 아크릴계 수지, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트 등의 폴리에스테르계 수지, 셀로판, 폴리비닐 알코올, 에틸렌비닐알코올 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴, 불소 수지, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 폴리 부타디엔, 에틸렌 초산비닐 공중합체, 폴리아미드 및 폴리술폰을 들 수 있다.
상기 종이로서는, 예를 들면 함침지, 코트지, 상질지, 그라프트지, 일본 종이, 그라신지 및 합성지를 들 수 있다.
상기 복합체로서는, 상기 부직포 또는 직포에 상기 필름 또는 시트를 적층한 복합체를 들 수 있다.
본 발명의 경피흡수 제제에 있어서의 첨부제는, 도공법, 핫멜트법, 캘린더법 등에 의해 상기 점착제로 이루어지는 점착제 층을 상기 지지체 상에 설치함으로써 제조할 수 있다.
상기 도공법에서는, 예를 들면 푸마르산 케토티펜, Tris 및 다른 첨가제와 점착제를 함유하는 유기 용액을 지지체 또는 박리라이너 위에 도공하고, 건조시켜 첨부제를 제조한다. 상기 유기 용액의 용매로서는, 예를 들면 톨루엔, 초산에틸 및 헥산을 들 수 있다.
상기 핫멜트법에서는, 예를 들면 점착제 성분을 질소 치환하에서 가열 교반하고 용해한 후, 온도를 내린 후 푸마르산 케토티펜, Tris 및 다른 첨가제를 첨가하여 균일하게 혼합하고, 상기 혼합물을 핫멜트 코터에 의해 박리라이너상에 전연하고, 지지체를 적층하여 첨부제를 제조한다.
상기 캘린더법에서는, 예를 들면 점착제 기제를 반죽한 후, 온도를 내린 후점착 부여 수지를 첨가하여 다시 혼합 반죽을 하고, 온도를 더 내린 후 연화제를 첨가하여 혼합반죽하고, 마지막으로 푸마르산 케토티펜, Tris 및 다른 첨가제를 첨가하여 혼합반죽을 하고, 얻어진 혼합물을 박리라이너 상에 전연하고, 지지체를 적층하여 첨부제를 제조한다.
이들의 제조 방법에서의 온도 조건이나 혼련시간 등은, 점착제의 배합 처방등에 의해 적당히 변경할 수 있다. 또 점착제층의 두께는 통상 10~300μm이다.
상기 도공법에 있어서, 푸마르산 케토티펜을 점착제에 용해하기 쉽게 할 필요가 있는 경우에는, 원하는 용해 보조제를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 크로타미톤, 에탄올, 요소, 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르, 1－멘톨, 박하유 등을 들 수 있다. 용해 보조제는 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 또 용해 보조제는 통상 0~40 중량%, 바람직하게는 0~20 중량%의 양으로 사용된다.
상기 핫멜트법 또는 상기 캘린더법에서는, 통상은 각종 성분과 점착제를 포함한 혼합물을 박리라이너 위에 전연하지만, 원하는 상기 혼합물을 지지체 상에 전연하여, 박리라이너를 피복제로서 적층할 수도 있다.
본 발명에서 사용하는 흡습성을 가지는 포장재로서는, 예를 들면 흡습성 물질을 함유한 흡습성 포장재나, 비투습성 포장재 중에 흡습제를 수용한 포장재를 들 수 있으나, 제제의 부피 증가나 흡습제의 오음 등의 문제가 있으므로, 흡습성 포장재를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 함량 안정성 및 황변 억제의 관점에서부터 차광성을, 또 포장 작업의 관점에서부터 히트실(heat seal)성을 가지는 포장재가 더욱 바람직하다.
상기 포장재는, 예를 들면 알루미늄 등의 금속박에, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌비닐아세테이트 등으로 이루어지는 1종 이상의 히트실성 수지층을 적층한 것을 들 수 있다. 또 알루미늄 박이나 다른 금속 박의 외측에, 폴리에스테르, 셀로판, 종이 등을 다시 적층할 수 있다.
본 발명의 경피흡수 제제는 상기 첨부제를 상기 흡습성 포장재에 의해 포장하여 이루어지지만, 포장 후의 포장재 내부의 분위기를 실질적으로 산소를 포함하지 않는 것으로 하는 것이 바람직하다. 상기 분위기 중으로부터의 산소의 제거는, 예를 들면 포장재 자신에게 탈산소능을 부여하거나, 산소 비투과성의 포장재 중에 탈산소제를 수용하거나, 또는 포장재 내의 분위기를 질소 치환함으로써 실시할 수 있다. 이것에 의해, 함량 안정성 및 황변 억제의 효과가 한층 더 향상된다.
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들의 실시에예 의해 한정되는 것은 아니다. 이하, 특별히 기입하지 않는 이상 「%」는 「질량%」를 의미한다.
실시예 1
표 1에 나타내는 성분 가운데, SIS계 점착제 기제：퀸탁 3570C(일본 제온 가부시키가이샤 제조), 로진 에스테르계 점착 부여 수지：파인 크리스털 KE311(아라카와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조) 및 팔미틴산 이소프로필을 톨루엔 중에 용해하고, 이 용액에 푸마르산 케토티펜 및 Tris를 첨가하여 점착제를 얻었다. 이 점착제를 실리콘 처리한 75μm두께의 PET 필름상에, 건조 후의 두께가 40μm가 되도록 도공하고, 110℃에서 3분간 건조하여 점착제 층을 설치하였다. 이어서, 점착제 층상에 25μm두께의 PET 필름을 적층하였다. 이렇게 하여 얻어진 첨부제를, 흡습성 포장재(토얄드라이(상품명), 토요 알루미늄 가부시키가이샤 제조) 중에 포장하여, 본 발명의 경피흡수 제제를 얻었다.
실시예 2
포장재 내의 분위기를 질소 가스로 치환(치환율 70% 이상)한 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 하여, 본 발명의 경피흡수 제제를 얻었다.
실시예 3
점착제 중에 다시 몰식자산 프로필 10%용액(메탄올/톨루엔=1/9)을 첨가한 것 이외는, 실시예 1과 동일하게 하여, 본 발명의 경피흡수 제제를 얻었다.
실시예 4
포장재 내의 분위기를 질소 가스로 치환(치환율 70% 이상)한 것 이외는, 실 시예 3과 동일하게 하여, 본 발명의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 1
알칼리성 물질로서 Tris를 대신하여 모노에탄올아민을 사용하고, 항산화제로서 디부틸 히드록시 톨루엔(BHT)을 첨가하고, 또 흡습성 포장재로 포장하지 않은 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 비교예의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 2
점착 부여 수지로서 테르펜계 점착 부여 수지：YS레진 PX－1150N(야스하라 케미컬 가부시키가이샤 제조)를 사용한 것 이외는 비교예 1과 동일하게 하여, 비교 예의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 3
점착 부여 수지로서 지환족 석유계 점착 부여 수지：알콘 P－100(아라카와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조)을 사용한 것 이외는 비교예 1과 동일하게 하여, 비교예의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 4
흡습성 포장재 중에 포장하지 않았던 것 이외는 실시예 1과 동일하게 하여, 비교예의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 5
흡습성 포장재 중에 포장하지 않았던 것 이외는 실시예 3과 동일하게 하여, 비교예의 경피흡수 제제를 얻었다.
비교예 6
알칼리성 물질로서 Tris를 대신하여 모노에탄올아민을 사용하고, 항산화제로서 디부틸 히드록시 톨루엔을 첨가한 것 이외는 실시예 2와 동일하게 하여, 비교 예의 경피흡수 제제를 얻었다.
표 1：점착제의 조성(중량%) 및 흡습성 포장재 및 질소 치환의 유무

실시예 비교예
1 2 3 4 1 2 3 4 5 6
SIS계 점착제 기제 37.5 37.5 37.4 37.4 38.4 38.4 38.4 37.5 37.4 38.4
점착 부여 수지 1 37.5 37.5 37.4 37.4 38.4 - - 37.5 37.4 38.4
점착 부여 수지 2 - - - - - 38.4 - - - -
점착 부여 수지 3 - - - - - - 38.4 - - -
팔미틴산 이소프로필 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
푸마르산 케토티펜 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
Tris 5.0 5.0 5.0 5.0 - - - 5.0 5.0 -
모노에탄올아민 - - - - 2.5 2.5 2.5 - - 2.5
몰식자산 프로필 - - 0.2 0.2 - - - - 0.2 -
BHT - - - - 0.7 0.7 0.7 - - 0.7
흡습성 포장재 유 유 유 유 무 무 무 무 무 유
질소 치환 무 유 무 유 무 무 무 무 무 유
점착 부여 수지 1：파인 크리스털 KE311(아라카와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조)
점착 부여 수지 2：YS레진 PX－1150N(야스하라 케미컬 주식회사 제조)
점착 부여 수지 3：알콘 P－100(아라카와 가가쿠 고교 가부시키가이샤 제조)
실시예 1~4 및 비교예 1~6의 각 경피흡수 제제에 대해서, 40℃ 및 상대습도 75%의 조건하에서 6개월이 경과한 후의 함량 안정성 및 황변 억제에 대해서 평가했다.
함량 안정성은, 액체 크로마토그래피에 의해 첨부제 중의 푸마르산 케토티펜 농도를 측정하고, 제조 직후의 첨부제 중의 농도(초기값)에 대한 비율(%)로서 나타냈다. 초기값에 대해서 95% 이상의 푸마르산 케토티펜이 잔존하고 있는 것을 「○」, 90% 이상 또한 95% 미만의 것을 「△」, 그리고 90% 미만의 것을 「×」이라고 하여 평가했다.
황변 억제는, 첨부제의 색상을 컬러 컴퓨터(스가 시켄기 가부시키가이샤 제조)에 의해 측정하고, ΔYI값(시간 경과 후의 YI값-제조 직후의 YI값)으로서 나타냈다. ΔYI값이 30 미만의 것을 「○」, 그리고 30 이상 인 것을 「×」이라고 하여 평가하였다.
결과를 표 2에 나타낸다.
표 2：시험 결과

함량 안정성 황색 억제
대 초기값% 평가 ΔYI 평가
실시예 1 95.6 ○ 27.6 ○
실시예 2 99.7 ○ 15.1 ○
실시예 3 97.7 ○ 23.1 ○
실시예 4 99.0 ○ 11.2 ○
비교예 1 80.1 × 46.6 ×
비교예 2 37.6 × 56.8 ×
비교예 3 60.9 × 51.5 ×
비교예 4 77.3 × 29.1 ○
비교예 5 85.2 × 21.3 ○
비교예 6 91.3 △ 35.3 ×
　표 2에 나타내는 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 경피흡수 제제에서는, 시간 경과에 의한 약제 함량의 저하 및 황변이 적었다. 특히, 포장재 내의 분위기를 질소 치환한 실시예 2 및 몰식자산 프로필을 더 첨가한 실시예 3은, 실시예 1보다 함량 안정성 및 황변 억제의 쌍방에 대해서 뛰어나고, 질소 치환과 몰식자산 프로필의 첨가를 동시에 한 실시예 4는 가장 높은 효과를 나타냈다.
이에 대해, 비교예 1~3에서는, 알칼리성 물질로서 Tris를 대신하여 모노에탄올아민을 사용했기 때문에 함량 안정성이 부족하고, 이것은 다른 점착 부여 수지를 사용하여도 바뀌지 않았다. 그러나 테르펜계 점착 부여 수지를 사용하는 비교예 2 및 지환계 점착 부여 수지를 사용하는 비교예 3과 비교하면, 로진 에스테르계 점착 부여 수지를 사용하는 비교예 1은 함량 안정성이 우수하였다.
또 흡습성 포장재를 사용하지 않는 비교예 4에서는, 황변의 억제는 충분했지만 함량 안정성에 문제가 있고, 몰식자산 프로필을 더 첨가한 비교예 5에 있어서도 만족스러운 결과는 얻을 수 없었다.
또한, 비교예 6에 나타난 바와 같이, 흡습성 포장재에 의해 포장하고, 또 포장재 내의 분위기를 질소 치환했다고 하여도, 알칼리성 물질로서 Tris를 사용하지 않았다면 만족할 수 있는 함량 안정성 및 황변 억제는 달성할 수 없었다.

Claims (5)

  1. 경피흡수 제제로서,
    지지체 상에 점착제 층을 설치하여 이루어지는 첨부제를 흡습성의 포장재 중에 포장하여 이루어지고, 상기 포장재는 탈산소능을 갖거나, 상기 포장재는 산소비투과성이며 또한 탈산소제를 함께 포장하거나, 또는 상기 포장재 내를 질소 치환하며, 상기 점착제 층은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)계 점착제 기제와 로진 에스테르계 점착 부여 수지로 이루어지고, 또한 푸마르산 케토티펜, 푸마르산 케토티펜의 함량 안정화제로서 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 및 0.01~10중량%의 몰식자산 프로필만을 함유하여 푸마르산 케토티펜의 함량 안정화성을 높이고, 또한 그 황변을 억제하는 것을 특징으로 하는 경피흡수 제제.
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