KR100209469B1

KR100209469B1 - N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진 약용배합제 및 경피흡수형 제제

Info

Publication number: KR100209469B1
Application number: KR1019970702201A
Authority: KR
Inventors: 무네히코 히라노; 미쯔루 쿠리바야시; 미쯔히코 키도
Original assignee: 나까도미 히로다카; 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 1994-10-05
Filing date: 1995-10-04
Publication date: 1999-07-15
Also published as: US5891920A; TW492870B; DE69524614D1; JP3184534B2; WO1996011022A1; EP0782861B1; EP0782861A4; KR970706021A; AU3618795A; EP0782861A1; DE69524614T2; ES2167463T3

Abstract

일반식(1)

(식중, R₁은 탄소수 C₁~C₄의 저급알킬기를, R₂는 탄소수 C₁~C₈의 알킬기를 의미한다)로 표시되는 N-치환-o-톨루이딘유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물로 이루어진 약물용해제 및 약물흡수촉진제 및 이 약물용해제 또는 이 약물흡수촉진제와 약물을 함유하는 경피흡수형 제제.

Description

[발명의 명칭]

N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진 약용배합제 및 경피흡수형 제제

[기술분야]

본 발명은, 외용제제에 있어서의 약물을 경피흡수투여하기 위한 약물용해제 및 약물흡수촉진제 및 경피흡수형 제제에 관한 것이다.

상세하게는, N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진, 약물의 용해성에 뛰어나고, 또한 안전성, 안정성, 상용성이 높고, 또한 사용감이 뛰어난 약물용해제 및 이 유도체를 약물흡수촉진활성성분으로 하는, 피부에 대한 약물의 침투성 및 투과성을 증대시키고, 또한 생체막에 대한 자극작용이 낮은 약물흡수촉진제, 및 이 용해제 또는 이 흡수촉진제를 함유한 경피흡수형 제제에 관한 것이다.

[배경기술]

종래부터, 외용제제분야에서는, 연고제, 파프제, 테이프제, 로션제, 좌제, 점안제 등의 제제가 개발되어 있다. 그중에서도 최근에는 경피흡수형 제제가 주목되고 있고, 관심이 점점 고조되고 있다. 그 이유는, 경피흡수적으로 국소성 또는 전신성(全身性)으로, 그 약리작용을 기대하는 약물을 투여한 경우, 약물의 지속성을 유지할 수 있고, 약물의 흡수속도의 조절이 용이하여 투여과잉에 의한 부작용의 방지가 가능하며, 경구투여등에서 볼 수 있는 건강에 의한 초회통과효과에 의한 대사(代謝)의 영향등이 적고 약물의 유효이용이 가능하며, 간장장애 등을 수반하는 약물에서도 비교적 안전하게 투여할 수 있는 등의 이점을 가지기 때문이다. 또 상기 제제외에도, 현재로서는, 약물의 방출을 제어한다고 하는 고도의 기능을 가진 TTS로 호칭되는 제형(劑型)도 개발되어 있다.

(1) 이들 경피흡수를 목적으로 한 외용제제에서는, 약물의 기제(基劑)로부터의 방출이 중요하며, 즉 기제로부터 피부로의 약물의 효율적 이행이 향하여질 필요가 있다. 이 때문에, 일반적으로 이들 제제를 설계하는 단계에서는, 약물의 기제속에서의 용해상태가 중요하다. 즉 약물의 기제에 있어서의 존재상태에 따라, 그 물리화학적 안정성 뿐만 아니라, 기제로서의 약물의 방출, 경피흡수율, 나아가서는 약효에도 현저한 영향을 미친다. 그래서, 약물의 용해력에 뛰어나고, 약물의 기제속으로의 균일한 분산효과를 나타내는 용해제의 선정이, 제제설계상에 있어서 매우 중요하게 된다.

현재, 약물의 용해제로서는 올레인산, 미리 스틴산 등의 지방산, 미리 스틴산이소프로필, 팔미틴산이소프로필 등의 지방산에스테르, 리모넨, 박하유, 유칼리유 등의 정유류, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가알콜류, 계면활성제, 살리실산글리콜, 크로타미톤 등이 사용되고 있다. 그 중에서도 특히, 난용성약물의 용해제로서 크로타이톤 빈번하게 사용되고 있다. 예를 들면, 일본국 특공평 3-3368호 공보에서는 인도메타신의 용해제로서 크로타미톤이 사용되고 있다. 동 특개소 51-73115호 공보에서는 스테로이드의 용해제로서, 동 특공평 2-36572호 공보에서는 발레르산덱사메타존의 석출방지제로서의 사례가 보인다. 또, 동 특개소 59-116212호 공보에서는 크로타미톤을 용해제로 한 인도메타신함유크림제제가 개시되어 있다.

그러나, 이들 용해제는, 용해력이 불충분하기 때문에 약물의 결정이 석출되거나, 악취 때문에 사용이 제한되거나, 기제와의 상용성이 나쁘고 경시적으로 블리드하거나, 또 경시적으로 분해 또는 착색을 야기하는등 안정성에 대해서도 문제가 있다. 또, 용해제의 피부자극성에 따라서 바람직하지 않는 부작용을 일으키는등, 충분히 만족할 수 있는 결과를 얻지 못하는 경우가 적지 않다.

(2) 한편, 경피에 대한 약물의 흡수성, 투과성도, 경피흡수형 제제를 설계하는데 있어서는 중요한 요소이다. 왜냐하면, 정상의 피부는 당연히, 외계로부터의 자극에 대한 보호작용을 가지기 때문에, 약물의 흡수, 투과는 비교적 곤란하다. 따라서, 약물을 경피흡수형 제제의 제형으로 투여해도, 목적하는 약효를 충분히 발현하기 위해 필요한 약물량이, 용이하게는 흡수되기 어려운 것이 실정이다.

또, 피부이외의 생체막으로부터의 흡수경로, 예를 들면, 경구, 직장, 구강, 코, 설하(舌下) 등의 투여법에 있어서도, 약물에 따라서는, 그것에 관한 생체막을 침투 혹은 투과하기 어렵고, 생체이용도가 낮은 약물을 다수 볼 수 있다.

따라서, 피부 및 기타의 생체막에 대한 약물의 침투, 투과, 흡수성을 충분히 높이고, 약물이 그 실용적 사용농도에 있어서 충분한 약리효과를 표시할 수 있고, 또한 그자체의 국소독성이나 전신독성등이 적은, 유용성 및 안정성이 높은 약물흡수촉진제가 요망되고 있다.

현재, 약물의 경피흡수에 있어서는, 각질(角質)층의 배리어기능을 약하게 해서 충분한 양의 약물을 흡수시키기 위한 흡수촉진제가 사용되고 있다. 공지의 흡수촉진제중, 예를 들면 살리실산, 요소, 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드는 각질을 용해시키는 것으로 알려져 있으나, 이들을 첨가해도 약물의 경피흡수성은 반드시 양호하지 않다. 또, 프로필렌글리콜, 글리세린, 피롤리돈카르복시산나트륨 등은 각질의 보습작용을 가지나, 약물의 흡수촉진효과는 거의 인정할 수 없다. 그 외에 미리스티산이소프로필, 아디핀산이소프로필 등의 지방산에스테르류, 라우릴산나트륨, 폴리옥시에틸렌-소르비탄모노라우레이트 등의 계면활성제, 티오글리세롤, 요소유도체 또는 피롤리돈형 화합물과 할로겐화탄화수소등과의 혼합물(일본국 특개소 60-13720호 공보), 티오글리콜산칼슘(동 특개소 60-11431호 공보), 1-치환아자시클로알칸-2-온(동 특개소 60-37092호 공보) 혹은 크로토닐-N-에틸-o-톨루이딘(동 특개평 2-258720호 공보)등도 알려져 있다.

그러나, 종래 공지의 약물흡수촉진제는, 생체막으로의 침투, 투과성이 낮은 약물의 생체이용도를 높이는데는 아직 충분하지 않고, 실용적인 약리효과를 얻지 못하는 경우도 많이 있다. 또, 약물흡수촉진제 자체가 피부자극성이나 감작성(感作性)을 표시하거나, 연속투여에 의한 조직의 변색이나 중후한 부작용을 나타내는 것도 있다. 또, 강력한 용제로서의 성질 때문에 합성수지를 부식해서, 약제용기나 의류, 장신구 등으로부터 자극성 물질이나 감작성 물질 등이 용출하는 것도 보고된 바 있다. 그와 같은 관점에서, 공지의 약물흡수촉진제는 일반적인 적응이나 사용법이 제한되는 등, 실용성에 문제가 남아 있는 것이 실정이다.

이상의 종래기술의 문제점(1)에 비추어, 본 발명의 첫째 목적은, 이하의 뛰어난 특징을 가진 약물용해제를 제공하는 일이다. 즉, 뛰어난 약물용해력을 가지기 때문에 약물의 경시에 의한 석출을 야기하기 어렵고, 또 용해제 자체는 제제기제 속에서의 분해, 상(相) 분리 및 불쾌한 냄새가 없고 물리화학적으로 안정적이며, 또한 주약(主藥)과의 상호작용이 없는 불활성 물질이며, 또한 피부감각 등의 부작용이 적기 때문에 안전성이 높은 약물용해제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 둘째 목적은, 상술한 종래기술의 과제(2)를 해소할 수 있는 약물흡수촉진제를 제공하는 일이다. 즉, 피부에 대한 약물의 침투성 혹은 투과성을 현저하게 높이는 작용을 가지고, 또한 피부자극성이 약하고, 감작성도 없기 때문에 높은 안전성을 구비하고, 또 기체와의 상용성에 뛰어나고 또한 약물과 기제와의 상용성에 변화를 주지 않는 약물흡수촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또, 상기 본 발명의 약물용해제 또는 약물흡수촉진제와, 각종 약제를 함유시킨 경피흡수형 제제를 제공하는 것을, 본 발명의 셋째 목적으로 한다.

[발명의 상세한 설명]

[발명의 개시]

그래서, 본 발명자들은, 그와 같은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의연구를 거듭한 결과, 하기에 표시되는 N-치환-o-톨루이딘유도체가 광범위의 약물에 대해서 뛰어난 용해성을 가지고, 또 기준의 용해제에서는, 그 용해성, 분산성 및 환부로의 이행성이 불충분하였던 약물에 대해서도 유효하며, 또한 물리화학적으로 안정적이며 사용감에 뛰어난 약물용해제가 되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

또 동시에, 이 N-치환-o-톨루이딘유도체를 약물흡수촉진활성성분으로 하는 약물흡수촉진제가, 종래 공지의 약물흡수촉진제보다 뛰어난 흡수촉진작용을 표시하고, 또한 피부자극성이 낮은 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 일반식(1)

(식중, R₁은 탄소수 C₁~C₄의 저급알킬기를, R₂는 탄소수 C₁~C₈의 알킬기를 의미한다)로 표시되는 N-치환-o-톨루이딘유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물로 이루어진 약물용해제 및 그 유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물을 약물흡수촉진활성성분으로 하는 약물흡수촉진제 및 이약물용해제 또는 이 약물흡수촉진제를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제에 있다.

본 발명의 약물용해제 혹은 약물흡수촉진제인 N-치환-o-톨루이딘유도체는, 아미드골격을 가진 화합물이다. 그러나, 이 화합물은 그 자체공지의 화합물이며, 일본국 특개평 2-11509호 공보에서는 유모화장재료의 배합제로서는 사용예가 있으나, 경피흡수를 목적으로 한 외용제제에 있어서의 약물의 용해제 혹은 흡수촉진제로서 사용한 예는 전혀 없다. 따라서, N-치환-o-톨루이딘유도체가 경피흡수형 제제에 있어서의 약물의 용해제 혹은 흡수촉진제로서 뛰어난 성능을 가진 것은, 본 발명자에 의해 처음으로 발견된 새로운 지견이다.

본 발명의 경피흡수형 제제에 있어서의 N-치환-o-톨루이딘유도체의 함유량은, 제제의 전체량에 대해서, 0.01~20중량%, 바람직하게는 0.1~20중량%, 더 바람직하게는 0.1~10중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~5중량%에서 사용된다. 이 양이 0.01중량% 미만에서는, 약물의 용해제 혹은 흡수촉진제로서의 효과를 충분히 발휘할 수 없고, 20중량%를 초과하면 안정적인 제제는 얻기 어렵다.

본 발명의 경피흡수형 제제에 있어서 사용되는 약물은 특히 제한은 없고, 종래 공지의 약물중에서 임의의 것을 선택할 수 있다.

먼저, N-치환-o-톨루이딘유도체를 약물용해제로서 적용한 경우에 있어서 사용할 수 있는 약물로서는, 해열소염진통제, 스테로이드계항염증제, 혈관확장제, 부정맥(不整脈)용제, 혈압강하제, 진해거담재, 국소마취제, 호르몬제, 천식·코알레르지제, 항히스타민제, 항응혈제, 뇌순환·대사개선제, 비타민제제, 항진균제, 고지방혈증제, 배뇨장해치료제, 혈당강하제, 수면제, 항생물질 등을 들을 수 있다.

해열소염진통제의 예로서는 스린다크, 톨루메틴, 옥사프로딘, 프라노프로펜, 티아프로펜, 스프로펜, 옥사프로딘, 에토드라크, 테니댑, 베르모르로펜, 모페조락, 액터리트, 암피로키시컴, 잘토프로펜, 인도메타신, 살리실산, 아스피린, 아세트아미노펜, 디크로페낙, 이브프로펜, 펠비낙, 케트로락, 록소프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 푸르페남산, 이브페낙, 펜브펜, 알크로페낙, 페닐부타존, 메페남산, 벤다작, 피록시컴, 푸루르비프로펜, 펜타조신타르타르산을 들 수 있다. 스테로이드계 항염증제의 예로서는, 히드로콜티론, 프레드니조론, 플루오시노론아세트니드, 푸르도록시콜티드, 메틸프레드니조론, 아세트산히드로콜티존, 부틸산크로베타존, 덱사메타존, 아세트산베타메사존, 발레르산디프루콜트론, 프로피온산크로베타졸, 플루오시노니드 등을 들 수 있다.

혈관확장제의 예로서는, 지르티아젤, 베라파밀, 4질산펜타에리트리톨, 디필리다졸, 질산이소소르비드, 니페디핀, 니트로글리세린 등을 들 수 있다. 고혈압·부정맥용제로서는, 프로프라노롤, 아테노롤, 핀드롤, 황산키니딘, 아지마린, 염산알크레노롤, 타르타르산메트프로롤, 나드롤, 말레인산티모롤, 디소피라미드 등을 들 수 있다. 혈압강하제로서는, 염산크로니딘, 캅토프릴, 염산프라조신, 황산펜부트롤, 아세트산구아나벤즈, 염산아로티로놀 등을 들 수 있다. 진해거담제로서는, 염산프로카테놀, 황산테르부탈린, 브롬화수소산페노테롤, 염산툴로부테롤, 푸마르산폴모테롤 등을 들 수 있다. 국소마취제로서는 벤조카인, 프로카인, 리드카인, 테트라카인 등을 들 수 있다. 호르몬제로서는, 에스트로겐 에스트라디올, 에스트리올, 테스트스테론, 노르에티스테론, 프로게스테론, 프로스타그란딘, 인스린 등을 들 수 있다. 천식·코알레르기제로서는, 푸마르산케토티펜, 염산아젤라스틴, 클로모글릭산나트륨 등을 들 수 있다. 항히스타민제로서는, 염산시클로헵탄, 염산디펜히드라민, 펜벤자민, 멕타딘 등을 들 수 있다. 항응혈제로서는, 헤팔린 등을 들 수 있다. 뇌순환·대사개선제로서는, 빈포세틴, 염산푸르나리딘, 니카라벤, 염산파수질, 염산빈코네이트, 염산니카루디핀, 타르타르산이펜프로딜, 염산이소크스부린 등을 들 수 있다. 비타민제로서는, 알파카르시돌, 에르고카르시페롤 등을 들 수 있다. 항진균제로서는, 푸르코나졸, 염산네티코나졸, 염산테르비나핀, 케토코나졸, 질산미코나졸, 질산에코나졸 등을 들 수 있다. 고지방혈증제로서는, 푸라바스타틴, 로바스타틴, 후르바스타틴, 신바스타틴 등을 들 수 있다. 배뇨장해 치료제로서는, 염산암스로신, 염산테라조신, 나프토피딜, 우라피딜, 염산부나조신 등을 들 수 있다. 혈당강하제로서는, 글리벤크라미드, 글리크라디드 등을 들 수 있다. 최면제로서는, 페노발비탈, 아모발비탈 등을 들 수 있다. 항생물질로서는, 테트라사이크린, 크로람페니콜 등을 들 수 있다.

이상, 약물의 구체적인 예를 들었으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 약물은 의학적으로 허용되는 무기염 또는 유기염의 형태로 사용해도 된다.

다음에, N-치환-o-톨루이딘유도체를 약물흡수촉진제로서 적용한 경우에, 본 발명의 경피흡수형 제제에 있어서 사용할 수 있는 약물로서는, 이하의 것을 들 수 있다.

예를 들면 프레드니조론, 덱사메타존, 히드로콜티존, 플루오시노론아세트니드, 발레르산베타메타존, 디프로피온산베타메타존, 부틸산크로메타존, 숙신산프레드니조론 등의 스테로이드계 항염증제, 인도메타신, 디크로페낙, 이브프로펜, 케토프로펜, 푸르페남산, 케트로락, 푸루르비프로펜, 펠비락, 스프로펜, 프라노프로펜, 티아프로펜, 록소프로펜, 테니댑, 니메스리드 등의 비스테로이드계 항염증제 및 그에스테르유도체, 트라니라스트, 아잴라스틴, 케토티펜, 이브디라스트, 옥사트미드, 에메다스틴, 에바스틴 등의 항알레르기제, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 프로메타딘, 트리페레나민 등의 항히스타민제, 클로로프로마딘, 니트라제팜, 디아제팜, 페노발비탈, 레세르핀 등의 중추신경작용약, 인슐린, 테스트스테론, 노르에티스테론, 아세트산노르에티스테론, 메틸테스토스테론, 프로게스테론, 에스트라디올 등의 호르몬제, 크로니딘, 레세르핀, 황산구아네티딘 등의 항고혈압증제, 디기득신, 디곡신 등의 강심제, 염산프로프라노롤, 염산프로카인아미드, 아디마린, 핀드롤, 염산툴로브테롤 등의 항부정맥용제, 니트로글리세린, 질산이소소르비드, 염산파파베린, 니페디핀 등의 관혈관학장제, 리드카인, 벤조카인, 염산프로카인, 테트라카인 등의 국소마취제, 모르핀, 아스피린, 코데인, 아세트아닐리드, 아미노필린 등의 진통제, 에페리존, 티자니신, 토르페리존, 이나페리존, 메실산프리디놀 등의 골격근이완제, 아세트페닐아민, 니트로프라존, 펜타마이신, 나프티오메이트, 미코나졸, 오모코나졸, 크로트리마졸, 염산부테나핀, 비포나졸 등의 항진균제, 5-플루오로우라실, 브술판, 악티노마이신, 프레오마이신, 마이트마이신 등의 항악성 종양제, 염산테로리딘, 염산옥시부티닌, 염산프라조신, 염산암스로신, 염산부나조신, 나프토피딜, 우리디필, 바미카미드, 염산테라조신, 옥시부티닌 등의 배뇨장해치료제, 니트라제팜, 메프로바메이트 등의 항간질제, 클로르족사존, 레포드파 등의 항파킨슨벙제, 니코틴 등의 금연보조제, 또는 비타민류, 프로스타그란딘류 등을 들 수 있으나, 물론 이들에 한정되는 것은 아니다. 또 이들의 약물은 의학적으로 허용되는 유기염 또는 무기염의 형태로 사용해도 된다.

이들 약물의 함유량은 특히 한정되지 않으나, 경피흡수형 제제의 전체량에 대해서 바람직하게는 0.001~20중량%, 더 바람직하게는 0.5~10중량%이다.

본 발명의 경피흡수형 제제의 제형은 특히 제한은 없고, 종래부터 외용제로서 사용되고 있는 제형, 예를 들면 파프제, 테이프제, 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 로션제, 스프레이제, 리저버형 패치제, 리니멘트제, 에어졸제 등의 임의의 제형의 경피흡수형 제제로서 사용할 수 있다.

다음에, 본 발명의 경피흡수형 제제중, 파프제와 테이프제를 예로 들어서 설명한다.

파프제에 대해서는, 그 기제로서, 경시안정성, 약물방출성, 경피흡수성, 피부안전성을 고려해서, 예를 들면 수용성 고분자, 다가알콜과 물을 배합한 친수성기제를 사용한다.

상기 친수성기제로 사용되는 수용성 고분자로서는 젤라틴, 카레인, 플루란, 덱스트란, 아르긴산나트륨, 가용성전분, 카르복시전분, 덱스트린, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌옥시드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 폴리비닐에테르, 메톡시에틸렌 무수말레인산공중합체, N-비닐아세트아미드, N-비닐아세트아미드와 아크릴산 및/또는 아크릴산염과의 공중합체 등으로부터 1종 또는 2종 이상의 것이 편리하게 선택된다. 이 경우, 수용성 고분자의 배합량은 제제 전체의 1~30중량%, 바람직하게는 1~20중량%, 더 바람직하게는 1~15중량%이다. 1중량%보다 적으면 점도가 낮게되어 보형성이 유지되지 않고, 30중량%보다 많으면 점도가 높게 되어, 혼련시나 도장공사 때의 작업성이 저하된다.

다가알콜로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 1,4-부틸렌글리콜, 이소부틸렌글리콜, 글리세린, 디글리세린, 소르비톨 등으로부터 1종 또는 필요에 따라서 2종 이상의 것이 적당히 선택되고, 그 배합량은 10~90중량%, 바람직하게는 10~70중량%, 더 바람직하게는 20~60중량%이다. 다가알콜이 10중량%보다 적으면 보습효과가 부족하고, 90중량%보다 많으면 수용성 고분자의 용해성에 영향을 미친다. 물의 배합량은 10~90중량%, 바람직하게는 20~80중량%이며, 수용성 고분자를 용해시켜, 증점성, 응집성, 보형성을 빼내기위해 필요하다.

또, 기제성분으로서, 상기 필수성분에 부가해서, 필요에 따라서 가교제를 첨가할 수 있다. 가교제로서는 다가금속화합물, 구체적으로는 수산화알루미늄, 염화알류미늄, 수산화칼슘, 염화칼슘, 황산알루미늄, 황산알루미늄암모늄, 황산알루미늄칼륨, 메타규산알루민산마그네슘, 디히드록시알루미늄아미노아세테이트 등을 들 수 있고, 또, 다른 가교제로서는 분자속에 적어도 2개 이상의 에폭시기를 가진 화합물, 구체적으로는 에틸렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리에틸렌글리콜디글리시딜에테르, 프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리프로필렌글리콜디글리시딜에테르, 폴리테트라메틸렌글리콜디글리시딜에테르, 글리세롤폴리글리시딜에테르, 폴리글리세롤폴리글리시딜에테르, 소르비톨폴리글리시딜에테르, 소르비탄폴리글리시딜에테르, 펜타에리트리톨폴리글리시딜에테르, 레졸신디글리시딜에테르, 네오펜틸글리콜디글리시딜에테르, 1,6-헥산디올디글리시딜에테르 등을 들 수 있고, 이들의 가교제의 1종 또는 2종 이상을 적당히 배합할 수 있다.

또, 경피흡수형 제제의 기타성분으로서, 카올린, 산화아연, 2산화티탄, 탤크, 벤트나이트, 합성규산알루미늄 등의 충전제, 티몰, 메틸파라벤, 에틸파라벤 등의 방부제, 아스콜빈산, 스테아르산에스테르, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산에스테르, 비타민E, 비타민E아세트산에스테르, 에테르산 2나트륨 등의 항산화제, 2-히드록시-4-메톡시벤조페논, p-아미노벤조산에틸, 2-(2-히드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 살리실산글리콜, 살리실산메틸, 살리실산페닐 등의 자외선 흡수제, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 데카글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등의 유화제로 이루어진 성분을 1종 또는 2종 이상 적당히 배합해도 지장없다.

상기 파프제의 지지체로서는, 약물의 방출에 영향이 없는 소재를 선정하는 일이 중요하다. 즉, 약물과의 상호 작용, 흡착이 없는 지지체가 필수적이다. 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 필름 또는 시트, 혹은 이들의 다공체, 발포체, 천, 부직포와의 라미네이트품으로부터 선택된다.

또, 박리피복물로서는, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르 또는 이들을 실리콘으로 이형처리한 것이나 박리지 등을 사용할 수 있다.

다음에, 이 파프제의 제조법에 대해서 설명하나, 이미 공지의 제조법에 의해서 용이하게 제조될 수 있는 것이다.

예를 들면, (A) 약물을 N-치환-o-톨루이딘유도체를 사용해서 용해한다. 필요에 따라서 안정화제, 항산화제, 자외선흡수제, 유화제, 방부제, 항균제 등을 첨가해도 지장없다. (B) 수용성 고분자를 다가알콜, 물에 혼합, 분산, 용해해서, 균일한 혼합물로 한다. 이어서 (A)를 (B)에 첨가, (A)를 균일하게 분산시켜서 지지체에 얇게 펴거나, 혹은 일단 박리처리가 실시되어 있는 종이 혹은 필름에 얇게 펴고, 그 후 사용하는 지지체에 압착전사해서 제조할 수도 있다. 또한, 상기 제조법에 있어서의 각 기제성분, 약물 또는 기타의 성분을 배합하는 순서는, 그 일예를 설명한데 불과하고, 그 배합순서에 한정되는 것은 아니다.

다음에, 테이프제에 대해서는, 그 점착성기제로서, 피부안전성, 약물방출성, 피부에의 부착성 등을 고려해서 공지의 것으로부터 적당히 선택할 수 있다. 바람직한 접착제로서는 아크릴계접착제, 고무계접착제, 실리콘계접착제 등을 예시할 수 있다.

아크릴계접착제로서는, 특히, 알킬기의 탄소수 4~18의 (메타)아크릴산알킬에스테르의 단독중합체 또는 공중합체, 혹은 상기 (메타)아크릴산알킬에스테르와 기타의 관능성모노머와의 공중합체가 호적하게 사용된다.

상기 (메타)아크릴산알킬에스테르로서는, 아크릴산부틸, 아크릴산이소부틸, 아크릴산헥실, 아크릴산옥틸, 아크릴산-2-에틸헥실, 아크릴산이소옥틸, 아크릴산데실, 아크릴산이소데실, 아크릴산라우릴, 아크릴산스테아릴, 메타크릴산메틸, 메타크릴산에틸, 메타크릴산부틸, 메타크릴산이소부틸, 메타크릴산-2-에틸헥실, 메타크릴산이소옥틸, 메타크릴산데실, 메타크릴산이소데실, 메타크릴산라우릴, 메타크릴산스테아릴 등이 예시된다.

상기 관능성모노머의 예로서는, 수산기를 가진 모노머, 카르복실기를 가진 모노머, 아미드기를 가진 모노머, 아미노기를 가진 모노머, 피롤리돈고리를 가진 모노머 등을 들 수 있다. 수산기를 가진 모노머로서는, 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 히드록시프로필(메타)아크릴레이트 등의 히드록시알킬(메타)아크릴레이트 등이 예시된다. 카르복실기를 가진 모노머로서는, 아크릴산, 메타크릴산 등의 α,β-불포화카르복시산, 말레인산부틸 등의 말레인산모노알킬에스테르, 말레인산부틸 등의 말레인산모노알킬에스테르, 말레인산, 푸마르산, 크로톤산 등이 예시된다. 또, 무수마레인산도 말레인산과 마찬가지로 공중합성분이 된다. 아미드기를 가진 모노머로서는, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드 등의 알킬(메타)아크릴아미드, N-부톡시메틸아크릴아미드, N-에톡시메틸아크릴아미드 등의 N-알콕시메틸(메타)아크릴아미드, 디아세톤아크릴아미드 등이 예시된다. 아미노기를 가진 모노머로서는, 디메틸아미노에틸아크릴레이트 등이 예시된다. 피롤리돈고리를 가진 모노머로서 N-비닐-2-피롤리돈 등이 예시된다.

고무계 접착제로서는, 천연고무, 합성이소프렌고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔공중합체, 스티렌-이소프렌공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 등이 예시된다.

실리콘계 접착제로서는, 폴리오르가노실록산, 폴리디메틸실록산을 주성분으로 하는 것이 사용된다.

다음에, 테이프제에 배합되는 접착부여제로서는, 로진계의 것으로서 로진 및 물첨가, 불균화, 중합 또는 에스테르화된 로진유도체 : α-피넨, β-피넨 등의 테르펜수지 : 테르펜-페놀수지 : 지방족계, 방향족계, 지환족계, 공중합계의 석유수지 또 알킬-페닐수지 : 크실렌수지 등이 예시된다.

테이프제에 배합되는 연화제는, 베이스폴리머를 가소화, 연화시켜 테이프제의 피부로의 적당한 부착성을 유지시키는 것이다. 이 연화제로서는, 폴리부텐, 폴리이소부틸렌, 유동파라핀, 이소프로필미리스틸레이트 등의 고급지방산에스테르류, 실리콘오일이나 아먼드유, 올리브유, 동백기름, 퍼시크기름, 땅콩기름 등의 식물유가 예시된다.

테이프제의 지지체로서는, 약물의 방출에 영향을 주지않는 것이 바람직하고, 신축성 또는 비신축성의 것이 사용된다. 예를 들면, 합성수지막으로서 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐공중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 필름 또는 시트, 혹은 이들의 적충체, 다공질막, 발포체, 종이, 천 및 부직포 등으로부터 선택된다.

상기 테이프제는, 종래 공지의 제조법에 의해서 용이하게 제조될 수 있는 것이며, 예를 들면, 합성고무계의 테이프의 경우, 니이더, 믹서 등의 혼합기를 사용, 120~160℃에서 점착성기제와 연화제 및 점착부여제를 가열혼합하고, 이어서 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체를 첨가혼합해서 직접 폴리프로필렌 또는 폴리에스테르 필름에 얇게 펴거나, 혹은 일단, 이형처리가 실시된 종이, 혹은 필름에 얇게 편 후, 소망의 지지체를 씌우고, 압착전사시켜도 된다.

상기 합성고무계의 테이프제의 베이스폴리머로서는, 피부안전성, 약물방출성 피부에의 부착성 등을 고려해서 공지의 것으로부터 적당히 선택할 수 있으나, 예를 들면 비스테로이드소염진통약의 방출특성을 고려하면, 특히 극성이 낮은 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체가 바람직하다. 구체적으로는 카르프렉스TR-1107, TR-1111, TR-1112, TR-1117(상품명 : 일본국 셸카가쿠주식회사 회사제), 소르프렌 428(상품명 : 피립페트로리얼주식회사 회사제) 등이다. 또, 상술한 바와 같이 베이스폴리머로서 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체가 바람직하게 예시되고 있으나, 다른 폴리머, 예를 들면, 폴리이소부틸렌등과 병용해도 된다. 폴리이소부틸렌로서는, 비스타넥스(상품명 : 일본국 엑손카가쿠주식회사 회사제)가 호적하게 사용할 수 있다.

상기 테이프제에 배합되는 연화제는, 베이스폴리머인 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체를 가소화, 연화시키고, 테이프제의 피부로의 적당한 부착성을 유지시키는 것이다. 이 연화제로서는 아먼드유, 올리브유, 동백기름, 퍼시크기름, 땅콩기름, 유동파라핀 등이 사용된다. 그 배합비는 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 100중량부에 대해서 150~350중량부가 바람직하다.

상기 테이프로의 약물의 배합량은 특히 한정은 없으나, 치료에 기여하는 유효량의 방출, 이용율이란 점에서 70~1200㎍/㎠가 바람직하다. 그리고 이들의 약물, 점착부여제, N-치환-o-톨루이딘유도체, 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 및 연화제의 총량중의 각 성분의 바람직한 배합비율은, 다음과 같다.

즉, 약물 0.5~10중량%, 로진에스테르유도체 5~70중량%, N-치환-o-톨루이딘유도체 0.1~20중량%, 스티렌-이소프렌-스티렌블록공중합체 5~40중량%, 연화제 10~75중량%의 비율이다.

아크릴계 테이프의 경우, 점착성기제, 약물 및 흡수촉진제, 또 필요에 따라서 각종 배합제를 적당한 용매에 용해 내지 분해시켜, 얻게된 용액 내지 분산액을 지지체 표면에 직접 도포, 건조하여, 두께 30~200㎛의 첩부층을 형성한다. 또, 이용액 내지 분산액을 보호용이 박리지위에 도포하여, 건조후에 얻게된 첩부층을 지지체에 밀착시켜도 된다. 이 제조법에 사용되는 용제는, 점착성기제, 약물 등의 배합성분의 전부에 상용성이 있는 유기용매이면 특히 한정되지 않으나, 예를 들면, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 및 4염탄소, 클로로포름 및 염화메틸렌 등의 할로겐화탄화수소류를 들 수 있다.

다음에, 기타의 경피흡수형 제제인 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 로션제, 리저버형패치, 리니멘트제, 에어졸제의 배합처방에 대해서 간단히 설명한다.

연고제는, 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 미리스틴산 등의 고급지방산 또는 그 에스테르, 경랍 등의 납류, 폴리옥시에틸렌 등의 계면활성제, 친수와셀린 등의 탄화수소류를 적어도 배합하는 것이다.

상기 연고제의 제제처방은, 예를 들면 고급지방산 또는 그 에스테르 5~15중량%, 계면활성제 1~10중량%, 약물 0.5~10중량%, N-치환-o-톨루이딘유도체 0.5~10중량%를 실온 또는 기온하에서 혼합하고, 납류 4~10중량%, 탄화수소 50~90중량%를 첨가 가온 또는 가열융해하여, 50~100℃로 유지하고, 전체 성분이 투명용해액이 된 후, 호모믹서에 의해 균일하게 혼화한다. 그후, 교반하면서 실온까지 내리므로서 연고제로 하는 것이다.

겔제는, 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 에탄올 등의 저급알콜, 물, 카르복시비닐중합체 등의 겔화제, 트리에탄올아민 등의 중화제를 적어도 배합해서 이루어진 것이다.

상기 겔제의 제제처방은, 예를 들면 물 55중량%이하에 겔화제 0.5~5중량%를 첨가해서 팽창시킨다. 한편, 약물 0.5~10중량%를 N-치환-o-톨루이딘유도체 0.5~10중량%에 용해시키고, 또 이것을 글리콜류 40중량%이하와 저급알콜 60중량%이하의 혼합물에 용해한다. 이들 양자를 혼합하고, 또 중화제를 첨가해서 pH4~7이 되도록 조정하여, 겔화제를 얻게 된다.

크림제는, 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 미리스틴산에스테르 등의 고급지방산에스테르, 물, 유동파라핀 등의 탄화수소류, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류 등의 유화제를 적어도 배합해서 이루어진다.

상기 크림제의 배합처방은, 상기한 약물, N-치환-o-톨루이딘유도체, 고급지방산에스테르, 물, 탄화수소류, 유화제를 적당량 첨가 혼합, 교반하므로서 얻게 된다.

겔상크림제는, 겔제와 크림제의 중간성질을 가진 것이며, 상기한 크림제의 각 성분에 부가해서, 카르복시비닐중합체 등의 겔화제와 디이소프로판올아민 등의 중화제를 배합해서, pH4~8, 바람직하게는 5~6.5로 조정하므로서 얻게 된다.

상기 겔상크림제의 배합처방은, 예를 들면 약물 0.5~10중량%를 N-치환-o-톨루이딘유도체 0.5~10중량%에 용해시키고, 또 이것을 고급지방산에스테르 25중량%이하와 저급알콜 40중량%이하의 혼합물에 용해하고, 또 유화제 5중량%이하를 첨가한다. 한편, 물에 겔화제 0.5~5중량%를 첨가해서 팽창시킨다. 다음에, 양자를 혼합해서 호모믹서에 의해 균일하게 유화시키고, 유화후, 중화제를 첨가하여, pH를 4~8로 조정한다.

로션제는, 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 에탄올 등의 저급알콜, 물 및/또는 클리콜류를 적어도 배합한다.

상기 로션제의 배합처방은, 상기한 약물, N-치환-o-톨루이딘유도체, 저급알콜, 물 및/또는 클리콜류를 적당량 첨가해서 혼합, 교반하므로서 얻게 된다.

리저버형패치는, (1) 뒷받침재층, (2) 약제저장층, (3) 약제방출층, (4) 감압접착제층으로 적어도 이루어지고, 그 (2) 약제저장층은 약물 및 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, (a) 적어도 글리콜류, 저급알콜, 물, 수용성 고분자, (b) 적어도 지방족알콜 및 다가알콜, (c) 적어도 파라핀류, 실리콘류의 어느 것을 배합해서 이루어진 기제이다.

리니멘트제는, 약물과 N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 등의 알콜, 물, 아디핀산, 세바신산 등의 지방산에스테르를 적어도 배합해서 이루어진다.

리니멘트제의 배합처방은, 약물 0.5~10중량%를 N-치환-o-톨루이딘유도체 0.5~10중량%에 용해시키고, 또 이것을 알콜 10~70중량%, 물 55중량%이하, 지방산에스테르 60중량%이하와 혼합, 교반하므로서 얻게 된다.

에어졸제는, 약물, N-치환-o-톨루이딘유도체에 부가해서, 저급알콜, 물, 디메틸에테르 및/또는 액화석유가스를 적어도 배합해서 이루어지고, 소망에 따라 캠퍼, α-토코페놀, 멘톨 등의 약효보조제를 배합한다. 에어졸제의 구체적인 처방은, 약물 0.5~10중량%를 N-치환-o-톨루이딘유도체 0.5~10중량%에 용해시키고, 또 저급알콜, 물을 배합해서, 에어졸용기에 충전하고, 또 분사제로서 디메틸에테르 및/또는 액화석유가스를 압입하므로서 얻게 된다.

이들 본 발명의 경피흡수형 제제에는 약리상 허용되는 각종 첨가제, 예를 들면, 안정제, 산화방지제, 향료, 충전제, 자외선흡수제, 항히스타민제, 방부제, 항균제, 혹은 흡수촉진제를 첨가할 수 있다.

N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진 본 발명의 약물용해제는, 광범위의 약물에 대해서 뛰어난 용해성을 표시하고, 또한 고온가열에 의한 분해 및 불쾌한 냄새의 발생이 적다고 하는 열안정성에도 뛰어난 것이다.

또, 이 용해제를 약물과 같이 함유하는 경피흡수형 제제, 특히 첨부제는, 제제안정성에 뛰어나고, 장기에 걸쳐 높은 약물방출성을 표시한다. 따라서, 소기의 약효를 발현시키는데, 충분한 양의 약물이, 피부를 거쳐 체내순환기계에 흡수되게 된다.

상기 용해제의 약물용해성 및 제제안정성에 대한 상세한 작용기능은 명확하지 않으나, 이 용해제가 가진 큰 극성의 아미드골격과 지방용해성의 알킬기와의 상호작용에 의해, 약물용해성 및 약물결정의 석출방지성이 높여져 있다고 사료된다. 또, 이 용해제에 기인되는 피부감작성은 인정되지 않았다.

한편, N-치환-o-톨루이딘유도체를 흡수촉진활성성분으로 하는 본 발명의 약물흡수촉진제는, 약물에 대해서 적당량 배합하므로서, 약물의 침투성 혹은 투과성을 현저하게 높이는 작용을 가진다.

그리고, 이 흡수촉진제를 함유한 경피흡수형 제제를 피부에 밀착시키면, 함유 약물이 용이하게 피부를 통해서 흡수된다. 이 효과의 상세한 작용기능은 명확하지 않으나, 이 흡수촉진제가 피부세포의 세포막에 작용해서, 그 배리어성을 내리기 때문이라고 사료된다.

또, 테이프제나 패치제로 했을 때, 흡수촉진제 자체가 점착제의 물성에 영향을 미치는 일은 없고, 점착기능은 유지된다.

[도면의 간단한 설명]

제1도는 모르모트 목등부분의 피내(皮內)감작시험을 표시한 도.

제2도는 초기에 있어서의 약물방출시험을 표시한 그래프.

제3도는 60℃에 있어서의 1개월 방치후의 약물방출시험을 표시한 그래프.

제4도는 인도메타신의 헤어레스새앙쥐 피부투과시험을 표시한 그래프.

제5도는 핀드롤의 헤어레스새앙쥐 피부투과시험을 표시한 그래프.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

이하에 실시예 및 시험예를 표시하여, 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

상기의 각 성분을 교반혼합하여, 케토프로펜함유로션을 조제하였다.

[실시예 2]

상기의 각 성분을 교반혼합하여, 인드메타신함유크림을 조제하였다.

[실시예 3]

상기의 각 성분을 교반혼합하여, 푸르루비프로펜함유연고를 조제하였다.

[실시예 4]

상기 성분을 용해, 교반해서, 균일한 혼합물을 얻었다. 이것을 전연(展延)기를 사용해서 폴리프로필렌부직포위에 두께 약 1mm로 도포하고, 그후 폴리프로필렌필름에 의해 씌우고, 소정의 크기로 절단해서, 제제로 하였다.

[실시예 5]

상기 성분을 용해, 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 이것을 전연기를 사용해서 폴리에스테르부직포위에 두께 약 0.5mm로 도포하고, 그후 폴리에틸렌필름에 의해 씌우고, 소정크기로 절단해서 제제로 하였다.

[실시예 6]

상기 성분을 용해, 교반해서, 균일한 혼합물을 얻었다. 이것을 전연기를 사용해서 폴리우레탄필름위에 두께 약 1mm로 도포해서, 그후 폴리에스테르필름에 의해 씌우고, 소정의 크기로 절단해서 제제로 하였다.

[실시예 7]

상기 성분을 용해, 교반하여, 균일한 혼합물을 얻었다. 이것을 전연기를 사용해서 폴리에스테르의 부직포위에 두께 약 1mm로 도포하고, 그후 폴리에스테르필름에 의해 씌우고, 소정크기로 절단해서 제제로 하였다.

[실시예 8]

상기 각 성분을 가열교반한 것을 지지체위에 얇게 펴고, 케토티펜함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 9]

상기 각 성분을 니이더에 의해 혼합 후, 직접 PBT직포에 얇게 펴고, 상부로부터 라이너에 의해 씌우고 디크로페낙함유테이프제를 제하였다.

[실시예 10]

상기의 각 성분을 믹서에 의해 혼합하고, 미리 박리처리가 실시된 플라스틱필름에 얇게 펴고, 상부로부터 PET직표에 의해 씌우고 압착전사해서 디크로페낙함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 11]

상기 처방을 니이더에 의해 혼합하고, 미리 박리처리가 실시된 플라스틱필름에 얇게 펴고, 상부로부터 폴리프로필렌부직포에 의해 씌우고 압착전사해서, 테이프제를 조제하였다.

[실시예 12]

실시예 10에 준해서 제조하여, 푸르루비프로펜함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 13]

상기 처방을 니이더에 의해 혼합하고, 미리 박리처리가 실시된 플라스틱필름에 얇게 펴고, 상부로부터 폴리프로필렌부직포에 의해 씌우고 압착전사해서, 록소프로펜함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 14]

상기 처방을 니이더에 의해 혼합하고, 미리 박리처리가 실시된 플라스틱필름에 얇게 펴고, 상부로부터 PBT부직포에 의해 씌우고 압착전사해서, 테이프제를 조제하였다.

[실시예 15]

[실시예 16]

상기 처방을 니이더에 의해 혼합하고, 미리 박리처리가 실시된 플라스틱필름에 얇게 펴고, 상부로부터 PET필름에 의해 씌우고 압착전사해서, 테이프제를 조제하였다.

[실시예 17]

실시예 10에 준해서 제조하고, 질산이소소르비드함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 18]

상기의 각 성분을 혼합한 것을 지지체위에 용제를 증발시키므로서, 질산이소소프비드함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 19]

상기의 각 성분을 혼합한 것을 지지체위에 용제를 증발시키므로서, 크로니딘함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 20]

실시예 16에 준해서 제조하여, 에스트라디올함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 21]

[실시예 22]

실시예 10에 준해서 제조하여, 에스트라디올함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 23]

[실시예 24]

[실시예 25]

실시예 16에 준해서 제조하여, 테스트스테론함유테이프제를 조제하였다.

[실시예 26]

[실시예 27]

[비교예 1]

[비교예 2]

[비교예 3]

[비교예 4]

[비교예 5]

[비교예 6]

[시험예 1]

[약물용해시험]

[실험방법]

①용해조건(용해제와 약물의 비)을 변량한 샘플을 조제하여, 120℃에서 가열해서 약물을 서서히 용해시켰다. 약물의 안정성 등을 고려해서, 2시간을 한도로 가열을 행하였다(2시간 가열후에 불용의 것은, 용해력이 없는 것으로 간주하였다.).

②용해 후, 실온에서 2주간이상 방치하여, 약물결정의 석출상태를 관찰하였다. 또 결정석출이 명확하지 않는 것에 대해서는 5℃에서 방치도 아울러 행하였다.

케토프로펜, 인도메타신, 질산이소소르비드, 에스트라디올에 대한 용해시험의 결과를 표1(각종 용해제에 대한 케토프로펜의 용해성의 비교), 표2(각종 용해제에 대한 인도메타신의 용해성의 비교), 표3(각종 용해제에 대한 질산이소스로비드의 용해성의 비교), 표4(각종 용해제에 대한 에스트라디올의 용해성의 비교)에 각각 표시하였다. 또한, 표속에 있어서 아세타미톤(본 발명의 용해제)은 N-아세틸-N-에틸-o-톨루이딘을, 부타미톤(본 발명의 용해제)은 N-부탄오일-N-에틸-o-톨루이딘을 의미한다.

표1~표4의 결과에서, N-치환-o-톨루이딘유도체는, 현재 많이 사용되고 있는 대표적인 용해제보다 뛰어난 약물용해성을 표시하고, 또한 광범위한 약물에 대해서도 뛰어난 용해작용을 가진다.

[시험예 2]

[열안정성시험]

[실험방법]

①용해제 100mg을 넣고 마개를 한 샘플관을 준비하여, 핫플레이트위에 놓고 180℃에서 5hr 가열하였다.

②①에서 조제한 샘플의 상태를 관찰하였다. 또, 용해제의 가열전과 가열후의 GC분석을 행하여, 가열후의 용해제의 잔존율을 구하였다.

또한, 표속에 있어서 아세타미톤은 N-아세틸-N-에틸-o-톨루이디을, 부타미톤은 N-부탄오일-N-에틸-o-톨루이딘을 의미한다.

주) 크로타미톤은, 가열후에 강한 불쾌한 냄새가 발생한다.

표5에 표시한 결과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 N-치환-o-톨루이딘유도체, 크로타미톤보다 뛰어난 열안정성을 가진다.

[시험예 3]

[제제안정성시험]

[실험방법]

실시예 20, 23, 24 및 비교예 1~3의 테이프제를 5℃에서 7주간 보존하여, 약물의 결정화를 경시적으로 관찰하였다. 결과를 표6에 표시한다.

표6의 결과에서 명백한 바와 같이, 용해제를 첨가하지 않는 비교예 1, 크로타미톤을 사용한 비교예 2, 프로필렌글리콜을 사용한 비교예 3에서는 기제속에서의 에스트라디올이 결정화하는데 대해, N-치환-o-톨루이딘유도체를 사용한 실시예 20, 23 및 24에서는, 7주간 후에도 약물이 기제속에 용해해서 존재하고 있었다. 즉, N-치환-o-톨루이딘유도체의 용해제로서의 유용성을 뒷받침하는 것이다.

[시험예 4]

[피부감작성시험]

N-치환-o-톨루이딘유도체에 대해서, 피부감작성시험을 Maximization법으로 행하였다. 또한, 비교물질로서 크로타미톤을 사용하였다.

[피시험물질 및 대상물질]

(1) 크로타미톤, (2) N-아세틸-N-에틸-o-톨루이딘(이하, 아세타미톤이라 약칭함), (3) N-부탄오일-N-에틸-o-톨루이딘(이하, 부타미톤이라 약칭함), (4) 2,4-디니트로클로로벤젠(DNCB); 양성대상물질

[실험동물]

HartleyrP 암컷 모르모트(체중 320~400g)를 이하와 같이 군으로 나누어 사용하였다. : 크로타미톤감작군, 아세타미톤감작군, 부타미톤감작군, DNCB감작군, 비감작군(각군에 대해 n:7)

[투여]

(1) 피내감작

투여전일에 모르모트의 목등부분을 제모해서, 그 부분에 약 2×4cm의 구획을 만들고, 제1도에 표시한 바와 같이 ①~③의 부위를 설정하였다. ①의 부위에는 Freund's Complet adjuvant(FCA)와 주사용 증류수와의 등량유화물, ②의 부위에는 10%(W/V)의 피시험물질 또는 0.1%(W/V) DNCB의 프로필렌글리콜용액, ③의 부위에는 20%(W/V)의 피시험물질 또는 0.2%(W/V) DNCB의 FCA용액과, 주사용 증류수와의 등량유화물을 좌우 0.05㎖ 각각 피내투여하였다.

(2) 경피감작

감작개시 1주간후, 피내감작부에 10% 라우릴산나트륨의 백색와셀린연고를 0.2g 도포하고, 다음날 알콜에 의해 제거해서 사전처리를 실시하였다. 다음에 2×4cm의 여과지에 40%(W/V)의 피시험물질 또는 1%(W/V) DNCB의 70%(W/V) 에탄올용액을 0.2㎖ 도포하여, 피내감작부위에 48시간 폐쇄첩부하였다. 비감작군 처치하지 않았다.

(3) 야기

감작개시 3주간 후에, 모르모트의 우복부쪽에 30%(W/V)의 피시험물질의 70%(W/V) 에탄올용액을 0.2㎖, 또는 1%(W/V) DNCB의 백와셀린연고를 0.2g, 좌복부쪽에 70%(W/V) 에탄올용액 또는 백와셀린연고를 우복부쪽과 동일량 도포한 패치테스트용 반창고를 24시간 폐쇄첨부하였다. 또, 비잠작군에서는, 30%(W/V)의 피시험물질의 70%(W/V) 에탄올용액을 0.2㎖ 도포한 패치테스트용 반창고를 감작군과 마찬가지로 24시간 폐쇄첨부하였다.

(4) 평가

패치박리후 24 및 48시간째에, 이하에 표시한 표 7(피부의 소견 및 평가)의 평가기준에 따라 피부반응의 정도를 평가하였다.

피시험물질의 피부감작성의 유무는, DNCB감작군 및 비감작군과의 비교에 의해 판단하였다. 결과를 표8에 표시한다.

이상의 결과에서, 아세타미톤, 부타미톤은 피부감작성이 없고, 또 감작성이 존재해도, 그 정도는 크로타미톤보다 가벼운, 매우 약한 것이다.

[시험예 5]

[약물방출시험]

실시예 20, 23 및 비교예 1,2에서 얻게 된 테이프제로부터 물속으로의 약물의 방출시험을 하였다. 또한 본 실험은, 초기샘플과, 60℃에 있어서의 1개월 방치샘플에 대해서 행하여, 경시변화에 있어서의 제제의 안정성을 비교하였다. 또 사용한 제제는, 에스트라디올(0.8mg/10㎠) 함유제제이다. 그 결과를 제2도(초기), 제3도(50℃-1개월)에 표시한다.

제2도 및 제3도에서, 실시예 20, 23의 제제는, 60℃, 1개월 방치후에도 비교예 1,2의 제제보다 높은 약물방출성을 표시하는 것을 알았다.

[시험예 6]

[헤어레스새앙쥐 피부투과시험]

[실험방법]

암컷헤어레스새앙쥐(7주령)의 등부분피부편을 장착한 확산셀법에 의해, 약물투과성을 평가하였다.

약물로서 인도메타신(IM), 핀도롤(PID)을 사용하였다(측정온도 22℃).

즉, 도너상(相)에 약물을 함유한 용액 0.5㎖을 첨가하고, 레셉터상(相)으로 투과한 약물량을 고속액체크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다. 또한, 도너상과 레셉터상의 용매는, 각각 50% 에탄올인산완충액(EtOH/PB, pH7.4) 및 10% 에탄올인산완충액(EtOH/PB, pH7.4)을 사용하였다.

약물흡수촉진제로서는, N-치환-o-톨루이딘류중, N-아세틸-N-에틸-o-톨루이딘(ACT), N-프로판오일-N-에틸-o-톨루이딘(PRT), N-부탄오일-N-에틸-o-톨루이딘(BUT)를 사용, 그 약물흡수촉진 효과를 함수계에 있어서 평가하였다. 그 때, 비교화합물로서 크로타미톤(CrO), 디메틸술폭시드(DMSO)를 사용하였다. 도너상 용액조성을 표 9~10에 표시한다.

평가결과를 제4도, 제5도에 각각 표시하였다. 이 결과에서, 본 발명의 N-치환-o-톨루이딘유도체는, 첨가하므로서 현저한 약물흡수촉진작용을 표시하는 것을 알았다.

[시험예 7]

[토끼피부경피흡수성시험]

[실험방법]

일본 백색종토끼(수컷, 체중 약 2.5~3.0kg)를 1군 6마리로서 사용하였다. 전기이발기계 및 전기면도기로 제모하여, 등부분 피부에 실시예 25~27 및 비교예 4~6의 테스트스테론함유테이프제(7㎠, 연고체중량 80mg)를 밀봉첩부하였다. 정시에 제제를 회수하고, 제제 속의 약물잔존량을 고속액크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였다.

정량법 :회수한 검체를 70㎖의 에탄올에 의해 3시간 환류추출을 행한다. 추출후, 에탄올을 100㎖로 한 것을 HPLC용 샘플로 하였다.

(상기의 식에서 경피흡수율을 구하였다.)

이 결과를 표 11에 표시하였다.

표11에 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 대조군과 배교해서, 현저한 테스트스테론의 경피흡수증대가 인정되고, 또 비교예의 화합물과 비교해도 양호한 흡수촉진작용을 표시하였다. 본 실험에 있어서, 투여부위의 피부는 본 발명의 화합물을 사용한 경우, 붉은 반점이나 부종 등의 이상은 인정되지 않았다.

[시험예 8]

[피부자극성시험]

실시예 25~27 및 비교예 4,6의 각 테이프제를 사용해서 히토피부에서의 피부자극성시험을 행하였다. 시험방법은 이하와 같다. 피시험자 : 건강성인남자(년령 26~35세) 40명.

[실험방법]

각 시험검체를 직경 15mm 원형으로 뽑아내서, 피시험자의 등상부에 첨부, 상부로부터 3M주식회사회사제의 마이크로포어테이프에 의해 씌우고 48시간의 크로즈드패치를 행하였다. 48시간후에 박리하고, 그로부터 1시간, 24시간 경과후에 피부변화정도를 관찰하여, 피부자극정도를 판정하였다. 시험결과를 표 13에 표시함(판정기준, 계산법은 하기의 표 12와 같다).

표 13의 경과에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 약물흡수촉진제를 함유한 제제는, 함유하지 않는 제제와 비교해서, 낮은 피부자극지수를 표시하고 있다. 또, 피부자극성이 낮은 것으로 알려져, 많이 사용되고 있는 크로타미톤함유제제와 거의 동등한 피부자극성을 표시하고 있다. 이와 같은 점에서, 본 발명의 약물흡수촉진제는, 외용제로의 배합이 충분히 가능하다.

[산업상이용가능성]

이상 설명한 바와 같이, N-치환-o-톨루이딘유도체로 이루어진 본 발명의 약물용해제는, 약물의 용해작용에 뛰어나고, 또한 안전성, 안정성, 기제와의 상용성이 높다. 따라서, 이 용해제를 함유시킨 경피흡수형 제제는, 약물의 방출성, 경피흡수성이 향상하므로, 외용을 목적으로 한 의약제제를 제조하는데 있어서 유용하다.

한편, N-치환-o-톨루이딘유도체를 흡수촉진활성성분으로하는 본 발명의 약물흡수촉진제는, 약물에 대해서 적당량 배합하므로서, 약물의 침투성 혹은 투과성을 현저하게 높이는 작용을 가지고, 또한 피부자극성이 약하고, 감작성도 없기 때문에 높은 안전성을 구비한 것이다. 또, 기제와의 상용성에 뛰어나고, 또한 약물과 기제와의 상용성에 변화를 주지 않기 때문에, 조제후의 제제속에 있어서 약물석출이 일어나는 일이 없다.

또, 본 발명의 N-치환-o-톨루이딘유도체를 약물과 같이 함유하는 경피흡수형 제제는, 그것을 투여한 피부, 코, 구강, 직장, 질 등의 국소부위에서의 약리작용을 기대하는 국소제제, 또는 전신약리작용을 기대하는 전신성약제로서, 어느것이나 매우 유용한 것이다.

Claims

일반식(I)

(식중, R₁은 탄소수 C₁~C₄의 저급알킬기를, R₂는 탄소수 C₁~C₈의 알킬기를 의미한다)로 표시되는 N-치환-o-톨루이딘유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물로 이루어진 약물용해제.
청구범위 제1항에 기재된 약물용해제 및 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
제2항에 있어서, 상기 약물용해제를 총량에 대해서 0.01~20중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
일반식(I)

(식중, R₁은 탄소수 C₁~C₄의 저급알킬기를, R₂는 탄소수 C₁~C₈의 알킬기를 의미한다)로 표시되는 N-치환-o-톨루이딘유도체로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물로 이루어진 약물흡수촉진제.
청구범위 제4항에 기재된 약물흡수촉진제 및 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
제5항에 있어서, 상기 약물흡수촉진제를 총량에 대해서 0.01~20중량% 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.
제2항, 제3항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 제형이, 파프제, 연고제, 겔제, 크림제, 겔상크림제, 로션제, 스프레이제, 테이프제, 리저버형패치제, 리니멘트제, 에어졸제로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 제제.