ES2237415T3

ES2237415T3 - Composicion para la aplicacion dermica de medicamentos, su procedimiento de preparacion, y su utilizacion.

Info

Publication number: ES2237415T3
Application number: ES00913224T
Authority: ES
Inventors: David Houze; Juan Mantelle; David Kanios
Original assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2005-08-01
Anticipated expiration: 2020-01-12
Also published as: DE60017831T3; EP1061900B1; US20060240087A1; DK1061900T4; DE60017831T2; WO2000041538A3; EP1061900A1; DK1061900T3; PT1061900E; ES2237415T5; CA2331264A1; EP1061900B2; ATE288256T1; DE60017831D1; CA2331264C; AU3470600A; US20020058068A1; WO2000041538A2; US8216606B2

Abstract

Una composición dérmica que comprende una mezcla de: (a)una composición de polímeros de dos o más polímeros que incluye: (i)un primer polímero de base acrílica que no tiene sustancialmente ningún grupo funcional y un primer parámetro de solubilidad; y (ii) un segundo polímero de base acrílica que tiene unos grupos funcionales y un segundo parámetro de solubilidad, para proporcionar una combinación de polímeros de base acrílica que tiene una funcionalidad clara proporcional al coeficiente de los polímeros primero y segundo de base acrílica utilizados, y que están presentes según unas proporciones para proporcionar un parámetro claro de solubilidad; y (b)una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos incorporados en la composición de polímeros.

Description

Composición para la aplicación dérmica de medicamentos, su procedimiento de preparación, y su utilización.

Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para la administración dérmica de medicamentos, su método de fabricación y el método de empleo. En particular, la presente invención se dirige a un sistema dérmico matricial de suministro del medicamento para la aplicación dérmica de uno o más medicamentos, que incluye la mezcla de dos polímeros de base acrílica que poseen funcionalidades diferentes y una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos.

2. Descripción del arte asociado

El empleo de una composición de suministro dérmico del medicamento, por ejemplo un adhesivo piezosensible que contenga un medicamento, como medio para administrar cantidades terapéuticamente efectivas del medicamento es bien conocido. Estas composiciones conocidas de suministro implican la incorporación de una medicina dentro de un soporte tal como una formulación polimérica y/o piezosensible adhesiva para formar una composición de la medicina y de un adhesivo polimérico o piezosensible que funciona también como depósito para la medicina. Si el polímero es un adhesivo piezosensible, el adhesivo piezosensible funciona también para adherir la composición directamente a la piel sin necesidad de ningún adhesivo adicional.

El adhesivo piezosensible debe adherirse efectivamente a la piel y permitir la migración de la medicina desde el soporte hasta el lugar de aplicación y/o a través de la piel y dentro del flujo sanguíneo de organismo vivo.

Muchos factores ejercen su influencia en el diseño y rendimiento de los dispositivos de suministro dérmico de medicamentos, tales como la velocidad de suministro deseada, la duración del suministro, y los medicamentos particulares mismos. Estos factores están descritos detalladamente en la Patente de los Estados Unidos No. 5.474.783 (cedida a Noven Pharmaceuticals, Inc., cesionario de la presente invención).

Las composiciones de suministro dérmico de medicamentos basadas en polímeros acrílicos adhesivos piezosensibles son conocidas en el arte del suministro dérmico de medicamentos. Estos polímeros de base acrílica se utilizan típicamente como adhesivo piezosensible por sí mismos tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.390.520. Estos pueden utilizarse también en combinación con otros polímeros que pueden ser o no adhesivos piezosensibles tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 4.994.267 (cedida al cesionario de la presente solicitud Noven Pharmaceuticals, Inc.). Con el fin de mantener las propiedades de desgaste adecuadas y el suministro del medicamento, los adhesivos piezosensibles de base acrílica se polimerizan típicamente con monómeros funcionales para proporcionar grupos funcionales sobre el adhesivo de base acrílica.

Al variar la cantidad de cada tipo de monómero añadido, las propiedades adhesivas y cohesivas así como la solubilidad del medicamento del poliacrilato resultante pueden ser cambiadas tal como se conoce en el arte.

Típicamente, el poliacrilato está compuesto de al menos el 50% en peso de un monómero de acrilato o de alquil-acrilato, del 0% al 20% de un monómero funcional copolimerizable con el acrilato, y del 0% al 40% de otros monómeros.

Un inconveniente con la utilización de los polímeros de base acrílica con los grupos funcionales consiste en que debido a la solubilidad generalmente alta del medicamento en la matriz de los polímeros, gran cantidad de medicamento debe ser incorporada generalmente en la composición del suministro dérmico de medicamento para saturarlo y proporcionar un flujo adecuado a la piel del usuario. Otro inconveniente es que los grupos funcionales proporcionan lugares de reacción para las reacciones de degradación indeseables del medicamento con la matriz de los polímeros.

Una forma de vencer los problemas de gran carga de medicamento y de degradación consiste en mezclar físicamente el polímero de base acrílica con otro polímero que posea un parámetro distinto de solubilidad con el fin de ajustar la solubilidad y el flujo de un medicamento en la mezcla. En otras palabras, mediante la mezcla selectiva de los polímeros, un sistema de suministro de medicamento resulta si puede incorporar bajas concentraciones de medicamento y suministrar el mismo a una velocidad adecuada y controlada, o, alternativamente, si puede incorporar altas concentraciones de medicamentos mientras conserva las buenas propiedades físicas adhesivas.

Una mezcla de polímeros que son particularmente apropiados son los adhesivos de base acrílica y los polisiloxanos tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5.474.783. Mientras estas mezclas proporcionan generalmente unos buenos resultados en términos de control del flujo y de la solubilidad del medicamento dentro de la matriz, los adhesivos de polisiloxano son generalmente más caros que los adhesivos de base acrílica lo que resulta en costes de producción más altos. Además, el rango utilizable de solubilidad para las mezclas que contienen silicona es de modo significativo más bajo que lo que se desea a veces.

Sumario de la invención

Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición de suministro dérmico de medicamento de polímeros de tipo matricial que sea sencilla y barata. Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición de suministro dérmico de medicamento de polímeros de base acrílica en la cual la velocidad de suministro del medicamento a partir de la composición de suministro dérmico del medicamento pueda ser modulada selectivamente. Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar una composición de suministro dérmico de medicamento en la cual la carga de medicamento o la concentración de medicamento en la matriz de polímeros pueda ser controlada selectivamente. Otro objeto consiste en proporcionar una composición de suministro dérmico de medicamento de base acrílica que posea una combinación de adhesión deseable a la piel de los mamíferos además de los requisitos satisfactorios de concentración y de flujo del medicamento.

Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un método para producir una composición de suministro dérmico del medicamento de acuerdo con la presente invención. Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar un método para modular la solubilidad del medicamento en una composición de suministro dérmico del medicamento así como el flujo del medicamento desde una matriz de polímeros.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se ha proporcionado una composición de suministro dérmico de medicamento que incluye una mezcla de:

(a): una composición de polímeros de dos o más polímeros que incluye:

(i): un primer polímero de base acrílica que no tiene sustancialmente ningún grupo funcional y un primer parámetro de solubilidad; y

(ii): un segundo polímero de base acrílica que tiene unos grupos funcionales y un segundo parámetro de solubilidad, para proporcionar una combinación de polímeros de base acrílica que tiene una funcionalidad clara proporcional al coeficiente de los polímeros primero y segundo de base acrílica utilizados, y que están presentes según unas proporciones para proporcionar un parámetro claro de solubilidad; y

(b): una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos incorporados en la composición de polímeros.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, se ha proporcionado un método para producir una composición dérmica, que comprende los pasos de:

(1) producir una mezcla de:

(a): una composición de polímeros de dos o más polímeros que incluye:

(i): un primer polímeros de base acrílica que no tiene sustancialmente ningún grupo funcional y un primer parámetro de solubilidad; y

(ii): un segundo polímero de base acrílica que tiene unos grupos funcionales y un segundo parámetro de solubilidad, para proporcionar una combinación de polímeros de base acrílica que tiene una funcionalidad clara proporcional al coeficiente de los polímeros primero y segundo de base acrílica utilizados, y que se mezclan según unas proporciones para proporcionar un parámetro claro de solubilidad; y

(b): una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos incorporados en la composición de polímeros;

(2) darle forma a la mezcla de una matriz de polímeros; y

(3) secar la matriz de polímeros para eliminar el sistema de disolventes para formar la composición dérmica.

De acuerdo todavía con otro aspecto de la invención, se ha proporcionado la utilización de una composición dérmica para controlar el flujo de un medicamento a partir de una composición de suministro dérmico de medicamento, que comprende los pasos de:

(a): seleccionar al menos dos polímeros que incluyen:

(i): un primer polímero de base acrílica que tiene un primer parámetro de funcionalidad y solubilidad; y

(ii): un segundo polímero de base acrílica que tiene un segundo parámetro de funcionalidad y solubilidad, en el cual las funcionalidades primera y segunda difieren en la cantidad y tipo de grupos funcionales para proporcionar una combinación de polímeros que tenga una solubilidad clara de uno o más medicamentos dentro de la composición proporcionalmente al coeficiente de los polímeros primero y segundo de base acrílica utilizados;

(b): combinar los al menos dos polímeros de base acrílica con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos para formar la composición de suministro dérmico de medicamento, en la cual el medicamento o más medicamentos tienen un flujo que viene determinado por la solubilidad clara en la composición y que es diferente del flujo de una composición producida solamente a partir de los polímeros primero o segundo de base acrílica solos.

Estos y otros objetos serán inmediatamente evidentes a los especialistas en el arte a partir de la descripción detallada de las realizaciones preferidas que sigue.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación gráfica del flujo medio de haloperidol con respecto al tiempo con distintas proporciones de polímeros de ácido funcional y no funcional de base acrílica.

La Figura 2 es una representación gráfica del flujo medio de nicotina con respecto al tiempo con distintas proporciones de polímeros de base acrílica de funcionalidad ácido y no funcionales.

La Figura 3 es una representación gráfica del flujo medio de clonidina con respecto al tiempo con distintas proporciones de polímeros acrílicos de funcionalidad ácida y de funcionalidad hidroxilo.

La Figura 4 es una representación gráfica del flujo medio de escopolamina con respecto al tiempo con distintas proporciones de polímeros de base acrílica de funcionalidad ácido y no funcionales.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

Tal como se utiliza aquí, el término "dérmico" se refiere al suministro, administración o aplicación de un medicamento por medio del contacto directo con el tejido, como la piel o la mucosa. Este suministro, administración o aplicación se conoce también como percutánea, transdérmica, transmucosa y bucal. De forma similar, se entiende que "piel" incluye la mucosa que incluye además la mucosa oral, bucal, nasal, rectal y vaginal.

Tal como se utiliza aquí, una "composición dérmica" se define como composición que contiene uno o más medicamentos dentro. La composición dérmica se aplica a una zona dérmica, descrita anteriormente para la administración o aplicación dérmica de uno o más medicamentos. La composición dérmica incluye una matriz de polímeros con uno o más medicamentos contenidos dentro. Tal como se describe a continuación, en una realización preferida, la matriz de polímeros puede ser un adhesivo piezosensible para su fijación directa a la piel de un usuario. Alternativamente, la matriz de polímeros puede ser no-adhesiva con unos medios de adhesión separados para adherir la composición a la piel del usuario.

Tal como se utiliza aquí, los términos "mezcla" y "mixtura" se utilizan aquí para significar que no existe, o no existe sustancialmente, ninguna reacción química o degradación (distinta de la simple unión H) entre los distintos polímeros en la matriz de polímeros. Sin embargo, se cuenta totalmente conque la degradación entre un único componente de polímero se encuentra dentro del alcance de la presente invención.

Tal como se utiliza aquí, el término "adhesivo piezosensible" se refiere a un material viscoelástico que se adhiere instantáneamente a la mayor parte de los substratos con la aplicación de una presión muy ligera y que permanece permanentemente adherido. Una composición de polímeros o dérmica es un adhesivo piezosensible dentro del significado del término tal como se utiliza aquí si posee las propiedades adhesivas de un adhesivo piezosensible en sí o funciona como adhesivo piezosensible por mixtura adicional con agentes de adherencia, plastificantes u otros aditivos. Tal como se utiliza aquí, una "composición de polímeros de dos o más polímeros" se define como mezcla física de al menos dos polímeros y puede incluir 3 o más polímeros. Los dos o más polímeros incluyen los polímeros de base acrílica descritos aquí y pueden incluir opcionalmente otros polímeros presentados de forma más completa más abajo.

Tal como se utiliza aquí, el polímero "de base acrílica" se define como cualquier polímero de poliacrilato, poliacrílico, acrilato y acrílico. Los polímeros de base acrílica pueden ser cualquiera de los homopolímeros, copolímeros, terpolímeros, y similares de varios ácidos o ésteres acrílicos. Los polímeros de base acrílica útiles en la práctica de la invención son polímeros de uno o más monómeros de ácidos acrílicos y otros monómeros copolimerizables. Los polímeros de base acrílica incluyen también los copolímeros de acrilatos y/o metacrilatos de alquilo y/o los monómeros secundarios copolimerizables. Los polímeros de base acrílica con grupos funcionales tal como se describen de forma más completa a continuación, se copolimerizan con monómeros funcionales.

Tal como se utiliza aquí, los "monómeros o grupos funcionales", son unidades de monómero en polímeros de base acrílica que poseen unos grupos químicos reactivos que modifican directamente los polímeros de base acrílica o proporcionan unos lugares para otras reacciones. Los ejemplos de grupos funcionales incluyen los grupos de carboxilo, epoxi e hidroxilo.

Tal como se utiliza aquí, "funcionalidad" se define ampliamente como medida del tipo y de la cantidad de grupos funcionales que posee un polímero de base acrílica particular. Esta definición abarca también los polímeros de base acrílica que no tienen o sustancialmente no tienen grupos funcionales. Tal como se utiliza aquí, "acrílico no funcional" se define como polímero de base acrílica que no tiene o no tiene sustancialmente ninguna parte funcional reactiva presente en el acrílico. Estos son generalmente los ésteres acrílicos que pueden copolimerizarse con otros monómeros que no tienen ningún grupo funcional, como el acetato de vinilo.

Tal como se utiliza aquí, "flujo" se define como absorción percutánea de medicamentos a través de la piel, y es descrito por la primera ley de difusión de Fick:

J = -D(dC_{m}/dx),

: en la cual J es el flujo en g/cm^{2}/seg, D es el coeficiente de difusión del medicamento a través de la piel en cm^{2}/seg y dC_{m}/dx es el gradiente de concentración del agente activo a través de la piel.

Tal como se utiliza aquí, "matriz" se define como composición de polímeros que incorpora una cantidad terapéuticamente efectiva del medicamento en la misma. La matriz puede ser monolítica tal como se describe a continuación, o puede utilizar unos medios de fijación separados para mantenerla sobre la piel del usuario. Un sistema de suministro dérmico de medicamento con una matriz puede incluir opcionalmente unos medios adicionales de suministro del medicamento para rellenar continuamente la alimentación de medicamento en la matriz.

Tal como se utiliza aquí, "monolítico" se define como dispositivo de la matriz que es adhesivo, piezosensible o de otro modo.

Tal como se utiliza aquí, el término "medicamento" (y sus equivalentes, "agente activo", "agente bioactivo", "medicina" y "farmacéutico" o cualquier otro término similar) pretende tener el significado más amplio e incluye cualquier material o compuesto químico o biológico que produzca al menos uno de cualquier efecto terapéutico, profiláctico, farmacológico, fisiológico, estético, cosmético o cualquier otro efecto deseado, normalmente provechoso, localizado o sistémico, a un organismo vivo. Debe señalarse que los medicamentos pueden utilizarse individualmente o en mixturas de dos o más medicamentos, y en cantidades suficientes para prevenir, curar, diagnosticar, aliviar o tratar una enfermedad o condición, según sea el caso.

Tal como se utiliza aquí, cuando se utiliza un medicamento en una "cantidad terapéuticamente efectiva" significa que la concentración del medicamento en la composición de suministro dérmico del medicamento resulta en un nivel terapéutico del medicamento que se está suministrando en el lugar de aplicación o a través de la piel y dentro de la sangre durante el período de tiempo en el cual debe utilizarse la composición dérmica, preferentemente con una cinética de orden cero. Este suministro depende de gran cantidad de variables incluidos el medicamento, el período de tiempo durante el cual debe utilizarse la unidad individual de dosificación, la velocidad del flujo del medicamento a partir del sistema y un número de distintas variables. La cantidad de medicamento necesario puede ser determinada de forma experimental basándose en la velocidad del flujo del medicamento a través del sistema y a través de la piel cuando se utiliza con o sin intensificadores. Una vez determinada la velocidad del flujo necesaria, se diseña el sistema de suministro dérmico de modo que la velocidad de liberación durante el período de tiempo de utilización terapéutica sea al menos igual a la velocidad del flujo. Por supuesto, la zona superficial del sistema de suministro dérmico afecta también al suministro del medicamento desde el sistema a través de la piel.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que una composición de suministro dérmico de medicamento con matriz de polímeros que posee buenas propiedades de adherencia, una solubilidad y un flujo del medicamento controlables, puede ser realizada mediante la mezcla física de dos polímeros de base acrílica que poseen distintas funcionalidades. La funcionalidad de uno de los polímeros de base acrílica es tal que posee unos requisitos de gran solubilidad o carga del medicamento. La funcionalidad del otro polímero de base acrílica es tal que un medicamento posee una solubilidad más baja lo que, en consecuencia, requiere una carga relativamente baja de medicamento para producir un flujo que sea sustancialmente equivalente al polímero con carga más alta.

La combinación de estos dos polímeros de base acrílica resulta en una composición de suministro dérmico de medicamento que tiene un "parámetro de solubilidad clara" característico. El parámetro de solubilidad clara puede ajustarse según los tipos y proporciones de polímeros de base acrílica. Esto proporciona una modulación seleccionable de la velocidad de suministro del medicamento mediante ajuste de la solubilidad del medicamento en la composición de polímeros de base acrílica.

El parámetro de solubilidad ha sido definido como la suma de todas las fuerzas de atracción intermoleculares, que están relacionadas empíricamente hasta el punto de una solubilidad mutua de muchas clases químicas. Se puede encontrar una exposición detallada del parámetro de solubilidad en la Patente de los Estados Unidos No. 5.474.783. En otras palabras, el parámetro de solubilidad determina qué cantidad de medicamento puede ser incorporada dentro de una matriz de polímeros antes de que la matriz de polímeros se vuelva saturada de medicamento. Otro factor que debe ser considerado al formular la composición dérmica es que si la composición dérmica es adhesiva a temperatura ambiente de acuerdo con una realización preferida, entonces la composición tendría que tener una buena adherencia a la piel, la capacidad de despegarse o quitarse de otro modo sin ningún trauma sustancial para la piel, retención de pegamento, etc. En otras palabras, el suministro dérmico de medicamento debe tener unas propiedades de desgaste suficientes. En general, la composición de suministro dérmico de medicamento con polímeros tendría que tener una temperatura de transición del estado vítreo (T_{g}), medida por medio un calorímetro de exploración diferencial, de entre aproximadamente -70ºC y 0ºC. Ya que las composiciones de suministro dérmico de medicamento fabricadas con grandes proporciones de polímeros no funcionales de base acrílica no tienen generalmente propiedades suficientes de desgaste, existe un límite superior sobre la cantidad de adhesivo de base acrílica no funcional incorporado en la composición. Este límite superior depende generalmente del medicamento que se carga dentro de la composición, de las cantidades de carga del medicamento, de otros aditivos como los intensificadores, y del tipo del otro adhesivo de base acrílica utilizado. El límite superior puede ser determinado por experimentación de rutina mediante la utilización de la presente especificación como guía.

Los polímeros no funcionales de base acrílica pueden incluir cualquier polímero de base acrílica que no tenga o no tenga sustancialmente ningún grupo funcional libre. El polímero de base acrílica puede incluir los homopolímeros, copolímeros y terpolímeros. Los monómeros utilizados para producir los polímeros pueden incluir los ésteres de alquilo acrílicos o metacrílicos como el metil-acrilato, etil-acrilato, propil-acrilato, amil-acrilato, butil-acrilato, 2-etil-butil-acrilato, hexil-acrilato, heptil-acrilato, octil-acrilato, nonil-acrilato, 2-etil-hexil-acrilato, decil-acrilato, dodecil-acrilato, tridecil-acrilato y los ésteres metacrílicos correspondientes.

Los polímeros de base acrílica que tienen grupos funcionales son los copolímeros o terpolímeros que contienen además de las unidades de monómero no funcionales descritas anteriormente, otras unidades de monómero que tienen grupos funcionales libres. Los monómeros pueden ser monofuncionales o polifuncionales. Estos grupos funcionales incluyen los grupos carboxilo, grupos hidroxilo, grupos amino, grupos amido, grupos epoxi, etc. Los grupos funcionales preferidos son los grupos carboxilo y los grupos hidroxilo. Los monómeros de funcionalidad carboxilo preferidos incluyen el ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacónico, ácido maleico y ácido crotónico. Los monómeros hidroxi-funcionales preferidos incluyen el 2-hidroxi-etil-metacrilato, 2-hidroxi-etil-acrilato, hidroxi-metil-acrilato, hidroxi-metil-metacrilato, hidroxi-etil-acrilato, hidroxi-etil-metacrilato, hidroxi-propil-acrilato, hidroxi-propil-metacrilato, hidroxi-butil-acrilato, hidroxi-butil-metacrilato, hidroxi-amil-acrilato, hidroxi-amil-metacrilato, hidroxi-hexil-acrilato e hidroxi-hexil-metacrilato.

Estos monómeros funcionales se incorporan dentro del copolímero o terpolímero en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, preferentemente del 0,1 al 12% en peso, con más preferencia del 0,1 al 8% en peso y todavía con más preferencia del 4 al 8% en peso basándose en el peso seco del polímero total de base acrílica.

Tanto el polímero de base acrílica que no tiene sustancialmente ningún grupo funcional como los polímeros de base acrílica que tienen grupos funcionales pueden incluir opcionalmente otros monómeros modificantes. Estos monómeros modificantes pueden incluir cualquier monómero concebible que sea capaz de experimentar la polimerización del vinilo. Por ejemplo, la incorporación de monómeros de estireno puede utilizarse para incrementar la temperatura de transición del estado vítreo y se usan a veces para mejorar la resistencia de cohesión. La copolimerización de los monómeros de acetato de vinilo con los ésteres acrílicos se utiliza también para formar polímeros de base acrílica. El etileno puede ser también copolimerizado con los ésteres acrílicos y el acetato de vinilo para producir polímeros de base acrílica adecuados.

En una realización particularmente preferida, la composición dérmica es un adhesivo piezosensible. Con más preferencia, las propiedades del adhesivo de la composición dérmica son proporcionadas por uno o ambos polímeros de base acrílica que son adhesivos piezosensibles.

Más detalles y ejemplos de adhesivos de base acrílica, monómeros funcionales, y polímeros que no tienen grupos funcionales y que son adecuados en la práctica de la invención vienen descritos en Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers", Polymer Science and Engineering, Vol. 1, 2nd ed., pp 234-268, John Wiley & Sons, (1984); la Patente de los Estados No. 4.390.520 y la Patente de los Estados Unidos No. 4.994.267.

Los adhesivos de base acrílica preferidos que son comercialmente disponibles incluyen los adhesivos de base acrílica vendidos bajo las marcas Duro-Tak 87-2287 (un adhesivo piezosensible de acetato de vinilo acrílico no degradado con funcionalidad hidroxilo), Duro-Tak 87-4098 (un adhesivo piezosensible acrílico no funcional, no degradado), Duro-Tak 87-2852 (un adhesivo piezosensible de base acrílica degradado con funcionalidad carboxilo), Duro-Tak 87-2196 (carboxi-funcional, degradado), Duro-Tak 87-2296 (carboxi-funcional, degradado), Duro-Tak 87-2194 (carboxi-funcional, degradado), Duro-Tak 87-2516 (hidroxi-funcional, degradado), Duro-Tak 87-2070 (carboxi- e hidroxi-funcional, degradado), Duro-Tak 87-2353 (carboxi-funcional, no degradado), Duro-Tak 87-2154 (carboxi-funcional, degradado), y Duro-Tak 87-2510 (no funcional, no degradado), y son todos vendidos por National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey. Otros adhesivos piezosensibles de base acrílica adecuados incluyen el HRJ 4483, 10127 y 11588 (adhesivos piezosensibles de base acrílica no funcionales) vendidos por Schenectady International, Inc., Schenectady, New York. Otros adhesivos de base acrílica adecuados son aquellos vendidos bajo las marcas Gelva-Multipolymer Solution GMS 2480, Gelva 788, Gelva 737, Gelva 263, Gelva 1430, Gelva 1753, Gelva 1151, Gelva 2450, y Gelva 2495 todos vendidos por Monsanto; St. Louis, Missouri.

Los tipos de polímeros de base acrílica que tienen distintas funcionalidades y sus proporciones en la composición de suministro dérmico de medicamento pueden variar mucho y dependen generalmente de la solubilidad del medicamento particular que se está incorporando en la matriz de polímeros, del flujo requerido y del período de tiempo en el cual la composición deba suministrar una cantidad terapéuticamente efectiva de medicamento a la piel del usuario.

La proporción de los dos polímeros de base acrílica puede ajustarse para aumentar o disminuir la concentración de saturación o la carga de medicina del medicamento en la composición, y puede también utilizarse para modular la forma de la curva del flujo. Por ejemplo, la concentración de saturación de un medicamento en un primer polímero funcional de base acrílica puede rebajarse mediante la mezcla en un polímero no funcional de base acrílica u otro polímero de base acrílica que tenga una proporción más baja o diferentes grupos funcionales.

Alternativamente, la concentración de saturación en un primer polímero funcional de base acrílica puede rebajarse mediante la mezcla de otro polímero funcional de base acrílica que tenga un grupo funcional que no tiene tanta afinidad para el medicamento como el grupo funcional en el primer polímero funcional de base acrílica, lo que resulta en una solubilidad más baja. Esta combinación de acrílicos se utiliza típicamente cuando un polímero no funcional piezosensible de base acrílica posee una propensión demasiado grande a solubilizar el medicamento.

Esta combinación de un polímero no funcional o funcional de solubilidad más baja de base acrílica con un polímero funcional de base acrílica, crea una mayor fuerza termodinámica directriz y un mayor flujo de medicamento a partir de la composición. Tal como se señala anteriormente, en el caso de la realización preferida en la cual la composición dérmica es un adhesivo piezosensible, existe un límite de adherencia a la cantidad de polímero no funcional de base acrílica que puede incorporarse dentro de la composición.

A la inversa, la concentración de saturación de un medicamento puede aumentarse mediante el incremento de la proporción del polímero funcional de base acrílica incorporado dentro de la composición. Esto crea una mayor capacidad de carga de medicamento o un flujo disminuido que es a veces, según la aplicación, deseable.

Las proporciones exactas de polímeros de base acrílica utilizadas dependen generalmente del medicamento específico, de su velocidad deseada de suministro y de la duración del suministro de medicamento. Aquellos especialistas en el arte pueden determinar inmediatamente la velocidad de suministro del medicamento desde la composición de suministro dérmico del medicamento con el fin de seleccionar la combinación adecuada de polímeros de base acrílica y de medicamento para una aplicación particular. Pueden utilizarse varias técnicas para determinar la velocidad de suministro del medicamento a partir del polímero. De forma ilustrativa, la velocidad de suministro puede ser determinada mediante la medición de la transferencia de medicamento desde una cámara a otra a través de la piel de un cadáver con el tiempo, y el cálculo a partir de los datos obtenidos del suministro de medicamento o de la velocidad del flujo.

Las proporciones de los polímeros de base acrílica dependen también del contenido de las unidades de monómero funcional en el acrílico funcional. Por ejemplo, una composición dérmica necesitará menos acrílico funcional al contener un 20% en peso de grupos funcionales que uno que contenga un 0,5% en peso de grupos funcionales para lograr el mismo efecto necesario para la solubilidad y el flujo. Hablando en términos generales, la cantidad de acrílico funcional se encuentra generalmente en el rango de aproximadamente el 1 al 99% en peso y preferentemente del 5 al 95% en peso, con más preferencia del 20 al 75% en peso, todavía con más preferencia del 30 al 65% en peso, basándose en el contenido total de polímeros de la composición dérmica. La cantidad de acrílico no funcional o de acrílico con un grupo funcional que no tiene tanta afinidad para el medicamento, se encuentra en el rango de aproximadamente el 99 al 1% en peso, preferentemente del 95 al 5% en peso, con más preferencia del 75 al 20% en peso y todavía con más preferencia del 30 al 65% en peso, basándose en el contenido total de polímeros de la composición dérmica.

Otros polímeros naturales o sintéticos, que pueden ser o no adhesivos, pueden incluirse también en la composición dérmica de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la polivinil-pirrolidona ("PVP") puede incluirse para incrementar la concentración máxima del medicamento en la composición. La utilización de PVP en una composición dérmica viene completamente descrita en la Patente No. 5.656.286, que se incorpora expresamente en su totalidad. Otros polímeros adecuados y adhesivos piezosensibles incluyen los polisiloxanos y cauchos. La adición de estos otros polímeros a una composición dérmica viene completamente descrita en la Patente No. 5.474.783 que se incorpora aquí en su totalidad.

Los medicamentos utilizados en la presente invención pueden incluir un único medicamento o las mezclas de uno o más medicamentos. Cualquier medicamento adecuado para la administración dérmica por medio de métodos previamente conocidos en el arte y por los métodos de la presente invención puede ser utilizado en la presente invención, e incluye además aquellos agentes activos que pueden establecerse posteriormente como medicamentos y son adecuados para el suministro según la presente invención. Estos medicamentos incluyen aquellas categorías y clases de medicamentos establecidos en la página ther-1 a ther-28 del Merck Index, 12th Edition Merck and Co. Rahway, N.J. (1969). Esta referencia se incorpora por referencia en su totalidad. Los ejemplos de medicamentos que pueden ser administrados por el nuevo sistema de suministro dérmico de medicamento incluyen pero no se limitan a:

1.: Los agentes \alpha-Adrenérgicos agonistas como la Fenil-propanol-amina.

2.: Los Analgésicos y/o Anti-Migraña como el Acetaminofeno, Ácido Acetil-salicílico, Buprenorfina, Codeína, Fentanilo, Lisurido, los derivados del Ácido Salicílico y el Sumatriptano.

3.: Los agentes Andrógenos como la Fluoximesterona, Metil-Testosterona, Oximesterona, Oximetolona, Testosterona y los derivados de la Testosterona.

4.: Los agentes Anestésicos como la Benzocaína, Bupivicaína, Cocaína, Dibucaína, Diclonina, Etidocaína, Lidocaína, Mepivacaína, Prilocaína, Procaína y Tetracaína.

5.: Los agentes Anoréxicos como la Fenfluramina, Mazindol y Fentermina.

6.: Los agentes Antibacterianos (antibióticos) que incluyen los Amino-glucósidos, \beta-Lactamas, Cefamicinas, Macrólidos, Penicilinas, Polipéptidos y Tetraciclinas.

7.: Los agentes Anticancerígenos como el Ácido Amino-levulínico y el Tamoxifeno.

8.: Los agentes Anticolinérgicos como la Atropina, Eucatropina y Escopolamina.

9.: Los agentes Antidiabéticos como la Glipizida, Gliburida, Glipinamida y las Insulinas.

10.: Los agentes Antifúngicos como el Clortrimazol, Cetoconazol, Miconazol, Nistatina y Triacetina.

11.: Los agentes Antiinflamatorios y/o los Corticoides como la Beclometasona, Betametasona, Diproprionato de Betametasona, Valerato de Betametasona, Corticosterona, Cortisona, Deoxi-corticosterona y Acetato de Deoxi-corticosterona, Diclofenaco, Fenoprofeno, Flucinolona, Fludrocortisona, Fluocinonida, Flurandrenolida, Flurbiprofeno, Halcinonida, Hidrocortisona, Ibuprofeno, Ibuproxam, Indoprofeno, Ketoprofeno, Ketorolac, Naproxeno, Oxametacina, Oxifenbutazona, Piroxicam, Prednisolona, Prednisona, Suprofeno y Acetonida de Triamcinolona.

12.: Los agentes Anti-Malaria como la Pirimetamina.

13.: Los agentes Anti-Parkinson y/o Anti-Alzheimer como la Bromocriptina, 1-hidroxi-Tacrina, Levodopa, Pergolida de Lisurida, Pramipexol, Ropinirol, Fisostigmina, Selegilina (Deprenilo y L-Deprenilo), Hidrocloruro de Tacrina y Teruride.

14.: Los agentes Antipsicóticos y/o Tranquilizantes como la Acetofenazina, Azapironas, Bromperidol, Clorproetazina, Clorpromazina, Fluoxetina, Flufenazina, Haloperidol, Loxapina, Mesoridazina, Molindona, Ondansetrón, Perfenazina, Piperacetazina, Tiopropazato, Tioridazina, Tiotixeno, Trifluoperazina y Triflupromazina.

15.: Los agentes Anti-Ulcerantes como el Enprostil y el Misoprostol.

16.: Los agentes Antivíricos como el Aciclovir, Rimantadina y Vidarabina.

17.: Los agentes Ansiolíticos como la Buspirona, las Benzodiacepinas como el Alprazolam, Clordiacepóxido, Clonacepam, Clorazepato, Diazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Oxazolam, Prazepam y Triazolam.

18.: Los agentes \beta-Adrenérgicos agonistas como el Albuterol, Carbuterol, Fenoterol, Metaproterenol, Rimiterol, Quinterenol, Salmefamol, Soterenol, Tretoquinol, Terbutalina y Terbuterol.

19.: Los broncodilatadores como los derivados de la Efedrina que incluyen la Epinifrina e Isoproterenol, así como la Teofilina.

20.: Los agentes cardioactivos como el Atenolol, Benzidroflumetiazida, Bendroflumetiazida, Calcitonina, Captoprilo, Clorothiazida, Clonidina, Dobutamina, Dopamina, Diltiazem, Enalaprilo, Enalaprilato, Galopamilo, Indometacina, Dinitrato y Mononitrato de Isosorbide, Nicardipina, Nifedipina, Nitroglicerina, Papaverina, Prazosina, Procainamida, Propanolol, Prostaglandina E_{1}, Quinidina Sulfato, Timolol, y Verapamilo.

21.: Los estimulantes y agentes del sistema nervioso central como la Dextroanfetamina, Metilfenidato y Nicotina. Los agentes colinérgicos como la Acetilcolina, Arecolina, Betanecol, Carbacol, Colina, Metacolina, Muscarina y Pilocarpina.

23.: Los Estrógenos como las Hormonas Estrogénicas Conjugadas, Equilenina, Equilina, Estrógenos Esterificados, 17\beta-Estradiol, Benzoato de Estradiol, Valerato de 17\beta-Estradiol, 17\beta-Cipionato de Estradiol, Estriol, Estrona, Estropipato, Estradiol de 17\beta-Etinilo y Mestranol.

24.: Los relajantes musculares como el Baclofeno.

25.: Los agentes narcóticos antagonistas como el Nalmefeno y la Naloxona.

26.: Los agentes progestacionales como la Clormadinona y el Acetato de Clormadinona, Demesgestona, Desogestrel, Dimetisterona, Didrogesterona, Etinilestrenol, Etisterona, Etinodiol y Diacetato de Etinodiol, Gestodeno, 17\alpha-Hidroxiprogesterona, Caproato de Hidroxigesterona, Medroxiprogesterona y Acetato de Medroxiprogesterona, Acetato de Megestrol, Melengestrol, Noretindrona y Acetato de Noretidrona, Noretinodrel, Norgesterona, Norgestrel, 19-Norprogesterona, Progesterona, Promegestona y los ésteres de los mismos.

Los medicamento particularmente preferidos incluyen el alprazolam, captoprilo clonidina, clonazepam, enalaprilo, fluoxetina, haloperidol, ketoprofen, loratadina, metimazol (anti-hipertiroidia), metilfenidato, testosterona de metilo, nicotina, nitroglicerina, pramipexole, ropinirole, selegilina (deprenilo y L-deprenilo), escopolamina y testosterona.

Los medicamentos y mezclas de los mismos pueden estar presentes en la composición de distintas formas, según lo que proporcionan las características óptimas de suministro. Así, el medicamento puede encontrarse en su forma libre de base o en la forma de sales, ésteres, o cualquier otro derivado farmacológicamente aceptable, o como promedicamentos, componentes de complejos moleculares o como combinaciones de éstos. Se prefieren en algunas aplicaciones las formas libres de base de los medicamentos que tienen mayor afinidad para el grupo de funcionalidad ácido (carboxilo) en un polímero carboxi-funcional de base acrílica.

Tal como se observa anteriormente, con la presente invención se puede lograr un mayor flujo del/de los medicamento(s) con la misma carga del/de los medicamento(s) dentro de la composición de suministro dérmico de medicamento. Puesto de una manera ligeramente distinta, la utilización de una carga o concentración más pequeña de medicamento en la composición de suministro dérmico de medicamento de acuerdo con la presente invención, resultará en un flujo comparable a las composiciones de base acrílica de suministro dérmico de medicamento. La concentración del medicamento incorporado en la composición de suministro dérmico de medicamento varía según el medicamento, la composición de los polímeros de base acrílica, el flujo necesario o el efecto terapéutico y la duración necesaria para que la composición de suministro dérmico de medicamento proporcione la terapia. Para la mayoría de los medicamentos, el paso de los medicamentos a través de la piel o de la mucosa representará la etapa de limitación de la velocidad en el suministro. Así, la cantidad de medicamento y la velocidad de liberación están típicamente seleccionadas de modo que se proporcione el suministro caracterizado por una dependencia de tiempo de orden seudo-cero durante un período de tiempo prolongado. La cantidad mínima de medicamento en el sistema se selecciona basándose en la cantidad de medicamento que pasa a través de la piel o mucosa en el lapso de tiempo durante el cual el dispositivo debe proporcionar la terapia. Normalmente, la cantidad de medicamento en el sistema puede variar desde aproximadamente el 0,1 al 40% en peso, preferentemente del 0,5 al 20% en peso, y óptimamente de 1-10% en peso, basándose en el peso seco total de la composición dérmica.

La composición de suministro dérmico de medicamento puede contener asimismo uno o más agentes conocidos por acelerar el suministro del medicamento a través de la piel o la mucosa. Se ha hecho referencia a estos agentes como intensificadores de penetración, aceleradores, adyuvantes, y promotores de absorción, y se les denomina colectivamente "intensificadores". Algunos ejemplos de intensificadores son los alcoholes monohídricos como el etanol y el isopropilo, el butilo y los alcoholes de bencilo, o los alcoholes dihídricos como el etilén-glicol, dietilén-glicol, o propilén-glicol, el dipropilén-glicol y el trimetilén-glicol, o los alcoholes polihídricos como la glicerina, el sorbitol y el polietilén-glicol, que intensifican la solubilidad del medicamento; los éteres de polietilén-glicol de los alcoholes alifáticos (como los alcoholes de cetilo, laurilo, oleilo y estearilo) incluidos el (4)-polioxi-etilén-lauril-éter, el (2)-polioxi-etilén-oleil-éter y el (10)-polioxi-etilén-oleil-éter, disponibles comercialmente bajo la marca BRIJ® 30, 93 y 97, respectivamente, de ICI Americas, Inc., y otros como el BRIJ® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 y 721; las grasas y aceites vegetales, animales y de pescado como los aceites de oliva y de ricino, escualeno, y lanolina; los ácidos grasos como el ácido oleico, linoleico y caproico; los ésteres de ácidos grasos como el propil-oleato, decil-oleato, isopropil-palmitato, glicol-palmitato, glicol-laurato, dodecil-miristato, isopropil-miristato y glicol-estearato que intensifican la difusibilidad del medicamento; los alcoholes de ácidos grasos como el alcohol de oleilo y sus derivados; las amidas de ácidos grasos como la oleamida y sus derivados; la urea y los derivados de la urea como la alantoína que afecta a la capacidad de la queratina para retener la humedad; los disolventes polares como el dimetil-decil-fosfóxido, metil-octil-sulfóxido, dimetil-lauril-amida, dodecil-pirrolidona, isosorbitol, dimetil-acetonida, dimetil-sulfóxido, decil-metil-sulfóxido y dimetil-formamida que afecta a la permeabilidad de la queratina; el ácido salicílico que suaviza la queratina; los aminoácidos que son auxiliares de la penetración; el nicotinato de bencilo que abre los folículos del pelo; y los agentes tensioactivos alifáticos de peso molecular más alto como las sales de lauril-sulfato que cambian el estado superficial de la piel; y los ésteres de sorbitol y anhídrido de sorbitol como el polisorbato 20 comercialmente disponible bajo la marca Tween® 20 de ICI Americas, Inc., así como otros polisorbatos como los 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 y 85. Otros intensificadores incluyen enzimas, ácido ascórbico, pantenol, hidroxi-tolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferilo.

Las composiciones dérmicas de la presente invención pueden contener asimismo uno o más disolventes o codisolventes. Estos disolventes y codisolventes son los que se conocen en el arte, y son sustancias no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, preferentemente líquidas, que no afectan sustancialmente de forma negativa a las propiedades de la composición de polímeros o a la solubilidad de los agentes activos a la concentración utilizada. El disolvente y codisolvente puede ser para el agente activo o para las composición de polímeros o ambos. El disolvente es preferentemente un alcohol polihídrico o la combinación de alcoholes polihídricos.

El término "alcohol polihídrico" significa cualquier polialcohol orgánico e incluye el dipropilén-glicol, propilén-glicol, polietilén-glicol, glicerina, butilén-glicol, hexilén-glicol, los polioxietilenos, polipropilén-glicol, sorbitol, etilén-glicol, y similares. Otros disolventes adecuados incluyen los ácidos grasos como el ácido oleico, ácido linoleico, ácido caproico y similares; el polietileno, polipropileno y éteres de los ácidos grasos, así como los ésteres grasos, por ejemplo el miristato de isopropilo, o los alcoholes grasos. Los demás disolventes adecuados incluyen los aceites vegetales, animales y de pescado como el aceite de ricino, aceite de canola, aceite de cartamo, aceite de hígado de bacalao, y lanolina, aceite mineral, lecitina, tocoferol y acetato de tocoferilo, y demás disolventes no tóxicos, no volátiles comúnmente utilizados en las composiciones transdérmicas o transmucosas.

Los alcoholes polihídricos anteriormente mencionados pueden incluir aquellos que tienen de 2 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Estos alcoholes polihídricos incluyen los glicoles, trioles y polioles que tienen de 4 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Entre dichos glicoles típicos se encuentran los glicoles que contienen de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el etilén-glicol, propilén-glicol, butilén-glicol, polietilén-glicol (peso molecular medio de aproximadamente 200 - 8.000, preferentemente de 200 a 6.000 aproximadamente), etc. Los ejemplos de dichos trioles incluyen la glicerina, trimetilol-propano, etc. Dichos polioles se ejemplifican con el sorbitol (sorbit), la polivinil-pirrolidona, etc. Estos alcoholes polihídricos pueden utilizarse individualmente o en combinación (preferentemente, de dos o tres). Así, por ejemplo, puede emplearse la glicerina o el dipropilén-glicol solos, o una mezcla de glicerina o de dipropilén-glicol con butilén-glicol.

Entre estos alcoholes polihídricos, se prefieren generalmente aquellos que son de poca volatilidad como el dipropilén-glicol, glicerina de propilén-glicol, butilén-glicol, y sorbitol.

Aunque la cantidad exacta de alcoholes polihídricos, o de ácidos grasos, ésteres, éteres o alcoholes, que puedan utilizarse en la composición dérmica dependa de la naturaleza y de la cantidad de otros componentes, y por lo tanto no pueda establecerse en términos generales, la proporción puede oscilar hasta aproximadamente el 30% en peso, y preferentemente del 3% aproximadamente al 15% aproximadamente en peso, y con más preferencia desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 10% en peso basándose en el peso seco de la composición dérmica.

Algunos medicamentos, por ejemplo, la nitroglicerina, nicotina y selegilina, funcionan como plastificantes en la matriz de polímeros porque son inmediatamente solubles hasta cierto grado en los polímeros que forman la matriz. Para los medicamentos que no son inmediatamente solubles, o para los cuales se desea una saturación o súper-saturación del medicamento, puede añadirse un codisolvente. Tal como se utiliza aquí, los "codisolventes" se definen como incluyendo disolventes y demás agentes que incrementan la solubilidad de un medicamento en la matriz de polímeros. Los codisolventes incluyen la lecitina, los derivados del retinol, tocoferol, dipropilén-glicol, triacetina, propilén-glicol, los ácidos grasos saturados e insaturados, aceite mineral, fluido silicónico, alcoholes, ftalato de butil-bencilo, butilén-glicol, glicerina y similares. Los codisolventes están presentes en una cantidad hasta aproximadamente el 30% en peso, con más preferencia desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 15% y todavía con más preferencia desde aproximadamente el 3% hasta aproximadamente el 10% en peso, basándose en el peso seco de la composición dérmica.

Además de los ingredientes anteriores, se pueden incorporar también varios aditivos farmacéuticamente aceptables así como los excipientes de los que disponen los especialistas en el arte. Estos aditivos incluyen los agentes de adhesividad, como los hidrocarburos alifáticos, los hidrocarburos alifáticos y aromáticos mezclados, los hidrocarburos aromáticos, los hidrocarburos aromáticos sustituidos, los ésteres hidrogenados, los politerpenos y las colofonías de madera hidrogenadas. Los aditivos adicionales incluyen los aglutinantes como la lecitina que "liga" los demás ingredientes, o los agentes reológicos (espesantes) que contienen silicona como la sílice ahumada, arena de calidad para reactivos, sílice precipitada, sílice amorfa, dióxido de silicio coloidal, sílice fundida, gel de sílice, cuarzo y materiales particulados silíceos comercialmente disponibles como Syloid®, Cabosil®, Aerosil® y Whitelite® con el propósito de intensificar la consistencia uniforme o la fase continua de la composición final. Otros aditivos y excipientes incluyen los diluyentes, estabilizadores, rellenos, arcillas, agentes amortiguadores, agentes de degradación, biocidas, humectantes, anti-irritantes, antioxidantes, conservantes, agentes aromatizantes, colorantes, pigmentos y similares. Estos aditivos o excipientes se utilizan típicamente en cantidades que alcanzan el 25% en peso, y preferentemente desde aproximadamente el 0,1% hasta aproximadamente el 10% en peso basándose en el peso del medicamento de la composición dérmica.

Las composiciones dérmicas de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mediante la mezcla de dos o más polímeros, en forma de polvo o líquido, con el agente activo, con o sin los demás ingredientes. Cuando se utiliza un adhesivo piezosensible, un disolvente volátil, de peso molecular inferior, por ejemplo un disolvente orgánico, es suministrado típicamente con el adhesivo piezosensible, por ejemplo, un adhesivo acrílico. Los líquidos típicos para su utilización como disolventes volátiles, a diferencia de la polimerización por emulsión (típicamente acuosa), ya sea individualmente o en combinación con otros disolventes volátiles y no volátiles, son líquidos volátiles polares y no polares orgánicos como los alcanoles de peso molecular inferior (por ejemplo, el isopropanol y etanol), aromáticos como los derivados del benceno (por ejemplo, el xileno y tolueno), alcanos y cicloalcanos de peso molecular inferior (por ejemplo, el hexano, heptano y ciclohexano) y éster de ácido alcanoico como el acetato de etilo o de
butilo.

Preferentemente, la mezcla se da a temperatura y presión ambiente seguido por la evaporación de todos los disolventes volátiles, por ejemplo, por evaporación a temperaturas ligeramente elevadas, para formar la matriz. Los disolventes no volátiles o de punto de ebullición más alto como los polioles utilizados en la composición dérmica permanecen dentro.

Una unidad o dispositivo individual (al que se denomina a menudo "sistema de suministro") que comprende la presente invención puede prepararse de cualquier forma conocida de los especialistas en el arte. Un método ejemplar general de preparación es como sigue:

1.: Unas cantidades adecuadas de polímeros, medicamentos y/o adhesivo(s) piezosensible(s), disolvente(s), codisolvente(s), intensificador(es), aditivo(s) y excipiente(s) se combinan y se mezclan de forma suave y uniforme en un recipiente.

2.: Se traslada entonces la matriz a una operación de revestimiento donde recubre una envuelta de liberación según un espesor específico controlado. La composición de revestimiento pasa luego por un horno para apartar todos los disolventes volátiles de procesamiento.

3.: La composición que reviste la envuelta de liberación se pone entonces en contacto con un soporte (capa) y se hacen unos rollos.

4.: Los sistemas de suministro de tamaño y forma adecuados se preparan a partir de los rollos y se embolsan.

El orden de las etapas, la cantidad de ingredientes y la cantidad y tiempo de agitación o de mezcla pueden ser variables importantes del proceso que dependerán de los polímeros específicos, agentes activos, disolventes o codisolventes, intensificadores y aditivos así como de los excipientes utilizados en la composición. Estos factores pueden ser ajustados por los especialistas en el arte, mientras tengan en cuenta el objetivo de conseguir un agente activo solubilizado y de proporcionar un producto uniforme. Se piensa que se pueden llevar a cabo y que darán también unos resultados deseables cantidad de otros métodos, por ejemplo, otros métodos para revestir soportes que son bien conocidos en el arte tales como la barra de Mayer, fotograbado, corte en rollos, extrusión, fundición, calandrado y moldeado, o cambiando el orden de algunas etapas.

La capa de soporte, típicamente oclusiva a la permeabilidad al agua, sirve para conservar y mantener la composición bioadhesiva dispuesta encima en un tamaño y forma definidos, impedir la pérdida de agente activo y/o intensificadores a la atmósfera, hacer que la unidad individual o sistema de suministro (junto con la envuelta de liberación) sea transportable, y generalmente proporcionar una protección tanto antes como después de la aplicación de la unidad o sistema a un sujeto.

Los materiales adecuados que pueden utilizarse, individualmente, en combinación, como laminados o como co-extrusiones, para formar la capa de soporte, son bien conocidos en el arte e incluyen las películas u hojas de polietileno, poliéster, polipropileno, poliuretano, poliolefina, alcohol de polivinilo, cloruro de polivinilo, polivinilideno, poliamida, resinas de acetato de vinilo, BAREX®, copolímeros de acetato de etileno/vinilo, copolímero de etileno/etil-acrilato, películas depositadas por fase de metal-vapor o las hojas de las mismas, hojas o películas de caucho, hojas o películas de resina expandida sintética, tejidos no tejidas, tejidos, tejidos de punto, telas, cintas y papeles.

La capa de soporte tiene generalmente un espesor situado en el rango de 2 a 1000 micrometros y la matriz está generalmente dispuesta en la capa de soporte según un espesor que oscila entre aproximadamente 12 y 250 micrómetros. La capa de soporte puede ser pigmentada, por ejemplo coloreada para adaptarse o a la inversa distinguirse fácilmente del lugar de aplicación y/o contener la impresión, etiquetado y otros medios de identificación y/o trazabilidad de la unidad o sistema mismo. La capa de soporte puede además fabricarse opaca o sustancialmente opaca (es decir, impidiendo que la luz o ciertas longitudes de ondas de energía penetren o pasen), como por metalización, rellenos, tintas, tintes y similares con el propósito de proteger los agentes fotosensibles activos, como el quetoprofeno, contra la degradación y/o impidiendo las reacciones fotoalérgicas o irritaciones en el sujeto.

La envuelta de liberación o cinta de adherencia pretende también impedir la pérdida de agente activo y /o intensificadores a la atmósfera, y hacer que la unidad individual o sistema de suministro (junto con la envuelta de liberación) sea transportable, así como proteger generalmente la composición dérmica contra la contaminación y similares hasta su aplicación a un sujeto. La envuelta de liberación es también típicamente impermeable y oclusiva, y debe ser compatible con los polímeros particulares o agentes activos de modo que no interfiera con la última aplicación de la composición y el efecto terapéutico.

Los materiales adecuados que pueden emplearse, individualmente, en combinación, como laminados o como co-extrusiones, para formar la envuelta de liberación son bien conocidos también en el arte e incluyen cualquier material apropiado para la capa de soporte. Cuando la envuelta de liberación está compuesta de un material que no libera típicamente de forma inmediata (es decir, no se quita o separa fácilmente de la composición bioadhesiva), por ejemplo el papel, un material de revestimiento como la silicona puede aplicarse a la envuelta de liberación mediante cualquier medio convencional. Las envueltas de liberación preferidas son las películas comercialmente disponibles de DuPont, Wilmington, Delaware, bajo la marca Mylar®, y las películas revestidas de fluro-polímero (silicona) comercialmente disponibles de Rexam Release, Oak Brook, Illinois bajo la marca FL2000® y MRL2000®, y de 3M Corporation, St. Paul, Minnesota bajo la marca ScotchPak® 1012 ó 1022.

La configuración de una unidad individual o sistema de suministro de la presente invención puede tener cualquier forma, preferentemente un forma geométrica definida, y tamaño (es decir, la zona superficial de aplicación) tal como sea necesario o deseable. La forma se logra mediante técnicas convencionales, por ejemplo, corte o perforación, y estas técnicas están descritas, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos 5.032.207, 5.405.486 y 5.656.285. El lugar previsto de aplicación es un factor importante en la determinación del tamaño y forma de una unidad individual o sistema de suministro de la presente invención, y puede ser ajustado por aquellos especialistas en el arte según se necesite para realizar la terapia. Típicamente, el tamaño no debería exceder los 100 cm^{2}. Los tamaños preferidos oscilan entre aproximadamente 0,1 cm^{2} y aproximadamente 60 cm^{2}, y el rango más preferido es de aproximadamente 1,5 cm^{2} hasta aproximadamente 30 cm^{2}, y de forma óptima desde aproximadamente 2,0 cm^{2} hasta aproximadamente 10 cm^{2}.

Las composiciones dérmicas de la presente invención comprenden preferentemente los agentes activos solubilizados dentro, y se fijan directamente a la piel después de quitar la envuelta de liberación.

Alternativamente, la composición dérmica puede ser un sistema de suministro multicapas que incluye una capa adhesiva que se fija directamente a la piel después de quitar la envuelta de liberación, y en la cual el agente activo se solubiliza inicialmente o está contenido en una o más capas diferentes, y estas otras capas pueden o no comprender realizaciones de las composiciones de polímeros de la presente invención.

En todavía otro aspecto, la composición dérmica de la presente invención puede ser un sistema de suministro del tipo depósito que se fija a la piel por medio de capas o cintas periféricas o discontinuas, y en la cual el agente activo se solubiliza o está contenido en una o más zonas de depósito o reserva individuales de la matriz. Las capas o cintas adhesivas periféricas o discontinuas pueden o no comprender realizaciones de las composiciones de polímeros de la presente invención.

Ejemplos

En los Ejemplos 1-4 y el Ejemplo Comparativo 1, se determina el efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo de haloperidol. El haloperidol y demás componentes no poliméricos de un sistema de suministro dérmico se formulan en el orden indicado para proporcionar una mezcla madre.

Mezcla madre (todas las cantidades son en gramos)

1.	tolueno	17,55
2.	etanol	17,80
3.	ácido oleico	1,50
4.	dipropilén-glicol	2,51
5.	Brij 52	2,04
6.	haloperidol	5,00
	\hskip5cm Total	46,40 gramos

Se añaden a la mezcla madre los siguientes polímeros de base acrílica según las cantidades indicadas (todas las cantidades son en gramos de solución, es decir, sólidos y disolventes):

DT 87-2196 (PSA acrílico carboxi-funcional, 45% de sólidos) producido por National Starch, Inc.

HRJ 4483 (PSA acrílico no funcional, 50% de sólidos) producido por Schenectady, International, Inc.

TABLA 1

1

Las mezclas se bajan hasta 20 mil de espesor en una envuelta de liberación revestida de silicona mediante la utilización de un aplicador con abertura fija Gardner. La envuelta de liberación revestida se seca durante 5 minutos a temperatura ambiente y durante 5 minutos a 85º C en un horno de convección. Luego la envuelta de liberación revestida se lamina hasta una capa de soporte de 3M 1012.

El efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo acumulativo de haloperidol se muestra en la Figura 1. Con el objeto de este gráfico, se idean solamente los Ejemplos 2 y 4 y el Ejemplo Comparativo 1. Como lo indica claramente el gráfico, el incremento de la cantidad de acrílico no funcional en la composición dérmica, reduce la solubilidad del haloperidol lo que resulta en una fuerza directriz termodinámica. Como resultado de la fuerza directriz termodinámica incrementada, el flujo del haloperidol a través de la piel aumenta.

En los Ejemplos 5-8 y el Ejemplo Comparativo 2, se determinó el efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo de nicotina. Se combinó la nicotina con los polímeros acrílicos siguientes según el orden y las cantidades indicadas. Todas las cantidades vienen en gramos:

Duro-Tak 87-2852 (PSA acrílico carboxi-funcional, 34% de sólidos) producido por National Starch, Inc.

Duro-Tak 87-2097 (PSA acrílico no funcional, 42,5% de sólidos) producido por National Starch, Inc.

HRJ 4483 (ver los Ejemplos 1-4).

TABLA 2

2

Las mezclas se prepararon de acuerdo con los Ejemplos 1-4, excepto que la envuelta de liberación revestida se secó en un horno de convección a 50º C durante 5 minutos. El efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo de nicotina se indica en la Figura 2. Con el objeto de este gráfico, se idearon solamente los Ejemplos 5-7 y el Ejemplo Comparativo 2. Como lo indica el gráfico, el incremento de la cantidad de un acrílico no funcional resulta en un aumento del flujo. En los Ejemplos 9-14 y el Ejemplo Comparativo 3, se determinó el efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo de clonidina. Se combinó la clonidina con los polímeros acrílicos siguientes según el orden y las cantidades indicadas. Todas las cantidades figuran en gramos:

Duro-Tak 87-2852 (PSA acrílico carboxi-funcional, 34% en peso de sólidos) producido por National Starch, Inc.

Duro-Tak 87-2287 (PSA acrílico de acetato de vinilo hidroxi-funcional, 32% en peso de sólidos).

TABLA 3

3

Las mezclas se bajaron hasta 15 mil de espesor en una envuelta de liberación revestida de silicona mediante la utilización de un aplicador con abertura fija Gardner. La envuelta de liberación revestida se secó durante 5 minutos a temperatura ambiente y durante 5 minutos a 85º C en un horno de convección. Luego la envuelta de liberación revestida se laminó hasta una capa de soporte de 3M 1012. El efecto de una funcionalidad acrílica distinta sobre el flujo de clonidina se muestra en la Figura 3. Con el objeto de más claridad, se idearon solamente los Ejemplos 9-11 y el Ejemplo Comparativo 3. Como lo indica claramente la Figura 3, el incremento de la cantidad de acrílico hidroxi-funcional en la cual la clonidina tiene una solubilidad más baja, aumenta el flujo de la clonidina.

En los Ejemplos 15-20, se determinó el efecto de la funcionalidad acrílica sobre el flujo de escopolamina. Se combinaron 0,6 gramos de escopolamina, 0,3 gramos de ácido oleico y 0,2 gramos de dipropilén-glicol con los polímeros acrílicos siguientes según el orden y las cantidades indicadas. Todas las cantidades figuran en gramos:

Duro-Tak 87-2097 (PSA acrílico no funcional, 42,5% de sólidos).producido por National Starch, Inc.

Duro-Tak 87-2296 (PSA acrílico degradado, carboxi-funcional, 45% en peso de sólidos) producido por National Starch, Inc.

TABLA 4

4

Las mezclas se bajaron hasta 15 mil de espesor en una envuelta de liberación revestida de silicona mediante la utilización de un aplicador con abertura fija Gardner. La envuelta de liberación revestida se secó durante 5 minutos a temperatura ambiente y durante 5 minutos a 85º C en un horno de convección. Luego la envuelta de liberación revestida se laminó hasta una capa de soporte de 3M 1012® o un Dow Chemical Saranex® 2050. El efecto de una funcionalidad acrílica distinta sobre el flujo de escopolamina se muestra en la Figura 4, junto con un producto comercialmente disponible Transderm Scopolamine® disponible de Ciba Geigy, Inc. La Figura 4 indica claramente que el incremento de la cantidad de acrílico carboxi-funcional reduce el flujo de escopolamina. La Figura 4 muestra también el efecto que tiene un acrílico degradado con respecto a un acrílico no degradado sobre la solubilidad y el flujo de un medicamento.

Otras realizaciones de la invención se evidenciarán para los especialistas en el arte al considerar la especificación y al poner en práctica la invención revelada aquí.

Claims

1. Una composición dérmica que comprende una mezcla de:

(a): una composición de polímeros de dos o más polímeros que incluye:

2. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el primer polímero de base acrílica proporciona una solubilidad del medicamento más baja que el segundo polímero de base acrílica.

3. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque el primer polímero de base acrílica está presente en una cantidad para proporcionar un flujo de uno o más medicamento en la composición de suministro dérmico de medicamento que es superior a una composición basada solamente en el segundo polímero de base acrílica.

4. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad del segundo polímero de base acrílica se encuentra en el rango del 5-95% en peso y la cantidad del primer polímero de base acrílica se encuentra en el rango del 95 al 5% en peso, todas basadas en el peso seco total del polímero.

5. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque la cantidad del segundo polímero de base acrílica se encuentra en el rango del 20-75% en peso y la cantidad del primer polímero de base acrílica se encuentra en el rango del 75 al 20% en peso, todas basadas en el peso seco total del polímero.

6. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo polímero de base acrílica posee unos grupos funcionales predeterminados.

7. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el segundo polímero de base acrílica posee unos grupos carboxilo y/o hidroxi-funcionales.

8. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el segundo polímero de base acrílica está presente en una cantidad para proporcionar una concentración de saturación predeterminada en la composición de suministro dérmico de medicamento.

9. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque los grupos funcionales son suministrados por unas unidades de monómeros que contienen grupos funcionales que están incorporados dentro del segundo polímero de base acrílica en una cantidad del 0,1 al 20% en peso, basándose en el peso seco del segundo polímero de base acrílica.

10. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque los monómeros funcionales se incorporan dentro del segundo polímero de base acrílica en una cantidad desde el 0,1 hasta el 8% en peso, basándose en el peso seco del segundo polímero de base acrílica.

11. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque los al menos dos polímeros contienen sustancialmente sólo los polímeros primero y segundo de base acrílica.

12. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el segundo polímero de base acrílica incluye unos grupos de carboxilo funcional.

13. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque el medicamento o más medicamentos incluyen haloperidol o clonidina.

14. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el polímero carboxi-funcional de base acrílica incluye del 0,1 al 10% en peso de unidades de monómeros de funcionalidad carboxilo.

15. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque el polímero carboxi-funcional de base acrílica es un polímero degradado de acetato de vinilo de base acrílica.

16. Una composición dérmica de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizada porque el medicamento o más medicamentos incluyen nicotina.

17. Una sistema dérmico de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque el polímero carboxi-funcional de base acrílica incluye del 0,1 al 12% en peso de unidades de monómeros de funcionalidad carboxilo.

18. Un sistema dérmico de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizado porque las unidades de monómeros de funcionalidad carboxilo son de ácido acrílico.

19. Un sistema dérmico de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el medicamento incluye escopolamina.

20. Un sistema dérmico de acuerdo con la reivindicación 19, caracterizado porque el segundo acrílico incluye unos grupos de carboxilo.

21. Un método para producir una composición dérmica, que comprende las etapas de:

(1): producir una mezcla de:

(a): una composición de polímeros de dos o más polímeros que incluye:

(2): dar a la mezcla la forma de una matriz de polímeros, y

(3): secar la matriz de polímero para eliminar el sistema de disolventes para formar la composición dérmica.

22. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizado porque el primer polímero de base acrílica proporciona un parámetro seleccionable de solubilidad más baja.

23. Un método de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende además la etapa de aplicar un material de soporte a un lado de la composición, siendo el material de soporte sustancialmente impermeable al medicamento contenido aquí.

24. Un método de acuerdo con la reivindicación 23, que comprende además la etapa de aplicar una envuelta de liberación a una superficie de la composición opuesta a dicho material de soporte.

25. Un método para controlar el flujo de un medicamento desde una composición de suministro dérmico de medicamento, que comprende las etapas de:

(a): seleccionar al menos dos polímeros que incluyen:

(ii): un segundo polímero de base acrílica que tiene unos grupos funcionales y un segundo parámetro de solubilidad, para proporcionar una combinación de polímeros que tiene una solubilidad clara de uno o más medicamentos dentro de la composición proporcionales al coeficiente de los polímeros primero y segundo de base acrílica utilizados,

(b): combinar los al menos dos polímeros de base acrílica con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más medicamentos para formar la composición de suministro dérmico de medicamento.

caracterizado porque el uno o más medicamentos tienen un flujo que es determinado por la solubilidad clara en la composición y que es diferente del flujo de una composición producida solamente a partir de dichos polímeros primero y segundo de base acrílica solos.

26. Utilización de una composición dérmica que comprende:

-: un primer polímero de base acrílica que tiene unos grupos funcionales predeterminados,

-: un segundo polímero de base acrílica que tiene diferentes grupos funcionales predeterminados,

caracterizada porque los polímeros primero y segundo de base acrílica están seleccionados en cantidades basadas en una cantidad predeterminada de uno o más medicamentos incorporados en dicha composición de polímeros para controlar el flujo de dicho medicamento o más medicamentos a partir de una composición de suministro dérmico de medicamento.

27. Utilización de acuerdo con la reivindicación 26, caracterizada porque el primer polímero de base acrílica incluye un primer grupo funcional y el segundo polímero de base acrílica incluye un segundo grupo funciona, caracterizada porque los grupos funcionales primero y segundo son diferentes.

28. Utilización de acuerdo con la reivindicación 27, caracterizada porque el primer grupo funcional es una unidad de monómero hidroxi-funcional y el segundo grupo funcional es una unidad de monómero carboxi-funcional.

29. Utilización de acuerdo con la reivindicación 28, caracterizada porque el medicamento o más medicamentos incluyen clonidina.

30. Utilización de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizada porque el polímero carboxi-funcional de base acrílica incluye del 0,1 al 12% en peso de unidades de monómeros que contienen carboxilo y porque el polímero hidroxi-funcional de base acrílica incluye del 0,1 al 10% en peso de unidades de monómeros que contienen hidroxilo.

31. Utilización de acuerdo con la reivindicación 29, caracterizada porque las unidades de monómeros funcionales que contienen carboxilo son de ácido acrílico, y que las unidades de monómeros que contienen hidroxilo son 2-hidroxi-etil-acrilato.