KR102565565B1 - 경피 약물 전달용 감압 접착제 - Google Patents

경피 약물 전달용 감압 접착제 Download PDF

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Abstract

예를 들면, 경피 약물 전달 분야에서와 같이 피부에 적용을 위해 유용한 감압 접착제 폴리머(PSA)가 기재된다. PSA는 피부 지질의 하나 이상의 극성 부분을 모델로 한 극성기를 포함하며, 우수한 피부 접착 특성에 기여한다. PSA의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다.

Description

경피 약물 전달용 감압 접착제
관련 특허 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 2월 6일에 출원된 미국 가출원 제62/112,982호에 대해 35 USC § 119(e) 하에 우선권의 이익을 주장하며, 그 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로, 예를 들어 경피 약물 전달 분야에서와 같이 피부에 적용을 위해 유용한 감압 접착제에 관한 것이다. 감압 접착제의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다.
피부에 적용하기 위해 사용되는 감압 접착제(PSA; pressure-sensitive adhesive)는 원하는 접착 특성, 점착 특성 및 소모 특성과 관련된 기준을 비롯하여 피부 적합성이면서 비자극성 기준을 포함하여 종종 경쟁 기준을 충족시키도록 설계된다. 경피 약물 전달 시스템, 예컨대 경피 패치에 사용되는 PSA 또한 추가 기준, 예컨대 경피 약물 전달 시스템에 존재하는 약물(들) 및 다른 성분과의 적합성을 충족하도록 설계될 수 있으며, 예를 들어, 이러한 PSA는 우수한 약물 플럭스를 나타내면서 약물(들)을 가용화시키고, 약물(들) 및 다른 성분과 반응하지 않도록 설계될 수 있다.
경피 약물 전달 시스템에 사용하기 적합한 PSA는 공지되어 있다. 그럼에도 불구하고, 강한 결합 특성을 나타내는 PSA가 여전히 필요하다.
일부 실시양태들에 따르면, 피부 모방 극성기를 갖는 피부 모방 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된 감압 접착제 폴리머(PSA)가 제공되며, 여기서 피부 모방 모노머는 글루코실기를 갖는 모노머, 2 이상의 히드록실기를 갖는 모노머, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 글루코실기를 갖는다. 일부 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트(GOEMA)이다. 일부 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 2 이상의 히드록실기를 갖는다. 일부 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 n-(히드록시메틸)기를 가지며, 여기서 n은 2-6의 정수이다. 일부 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 N-[트리스(히드록실메틸)메틸]아크릴아마이드(TRIS-OH), GOEMA, TRIS-OH, 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 및 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트, 또는 이들의 임의의 2 이상의 조합이다. 일부 실시양태들에서, PSA는 피부 모방 극성기를 갖는 피부 모방 모노머, 약친수성 모노머, 및 소수성 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된다.
일부 실시양태들에 따르면, PSA는 피부 모방 모노머를 포함한 모노머로부터 형성된 피부 모방 부분, 친수성 모노머를 포함한 모노머로부터 형성된 약친수성 부분, 및 소수성 모노머를 포함한 모노머로부터 형성된 소수성 부분을 포함하는 3-부분 구조를 갖는다. 특정 실시양태들에서, 피부 모방 모노머는 GOEMA, TRIS-OH, 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 및 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태들에서, 약친수성 모노머는 메톡시 에틸아크릴레이트(MEA), 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트(PEGMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태들에서, 소수성 모노머는 비닐 아세테이트(VA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸 아크릴레이트(MA), n-부틸 아크릴레이트(n-BA), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS-Si), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 특정 실시양태들에서, PSA는 친수성 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 아크릴산(AA), 메틸 아크릴산(MAA), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 추가 모노머로부터 중합된다.
일부 실시양태들에 따르면, PSA는 (i) GOEMA, TRIS-OH, 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 및 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 피부 모방 모노머; (ii) 메톡시 에틸아크릴레이트(MEA) 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트(PEGMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약친수성 모노머; (iii) 비닐 아세테이트(VA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸 아크릴레이트(MA), n-부틸 아크릴레이트(n-BA), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS-Si), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 소수성 모노머, 및, (iv) 경우에 따라, 친수성 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 아크릴산(AA), 메틸 아크릴산(MAA), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 추가 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된다.
본원에 기재된 바와 같은 PSA를 포함하는 경피 약물 전달 조성물을 비롯하여 본원에 기재된 바와 같은 임의의 PSA를 포함하는 조성물이 또한 제공된다. 일부 실시양태들에서, PSA는 약물 함유 접착제 매트릭스(drug-in-adhesive matrix)에 포함된다. 다른 실시양태들에서, PSA는 약물 비함유층(non-drug containing layer)에 포함된다. 일부 실시양태들에서, 경피 약물 전달 조성물은 지지층(backing layer) 및/또는 릴리스 라이너(release liner)를 더 포함한다. 다른 실시양태들에서는, 본원에 기재된 바와 같은 PSA를 포함하는 붕대(bandage), 및 본원에 기재된 바와 같은 PSA를 포함하는 피부에 접착될 디바이스가 제공된다.
피부 모방 극성기를 갖는 피부 모방 모노머를 포함한 모노머를 중합시키는 단계를 포함하고, 피부 모방 모노머가 글루코실기를 갖는 모노머, 2 이상의 히드록실기를 갖는 모노머, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 본원에 기재된 바와 같은 PSA의 제조 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태들에서는, 피부 모방 극성기를 갖는 피부 모방 모노머, 친수성 모노머, 및 소수성 모노머를 포함한 모노머를 중합시키는 단계를 포함하는, PSA의 제조 방법이 제공된다.
본원에 기재된 바와 같은 PSA를 포함하는 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부에 조성물을 접착시키는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태들에서, 조성물은 물에 노출시 피부에 접착된 상태로 있다.
도 1은 2종의 피부 지질, 글루코실세라마이드 및 세라마이드의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트(GOEMA) 및 N-[트리스(히드록실메틸)메틸]아크릴아마이드(TRIS-OH)의 화학 구조를 도시한다.
도 3은 메톡시 에틸아크릴레이트(MEA), 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트(PEGMA), 비닐 아세테이트(VA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸 아크릴레이트(MA), n-부틸 아크릴레이트(n-BA), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS-Si), 아크릴산(AA), 메틸 아크릴산(MAA), 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 및 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA)의 화학 구조를 도시한다.
도 4는 경피 패치의 관점에서 3-부분 구조를 갖는 본원에 기재된 바와 같은 PSA의 가능한 구성을 도시한다.
예를 들어, 경피 약물 전달 분야에서와 같이 피부에의 적용에 유용한 PSA, 붕대, 또는 피부로의 접착 디바이스가 본원에 기재된다. PSA는 피부 지질의 하나 이상의 극성 부분을 모델로 한 극성기를 포함하며, 우수한 피부 접착 특성에 기여한다. 어떠한 이론에 구속됨이 없이, PSA 및 피부 지질 상의 이러한 극성기 간에 수소 결합이 일어나 피부에 PSA를 강력하게 접착시키는 것으로 여겨진다.
정의
본원에서 사용되는 기술 및 과학 용어들은 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 본원에서 당업자에게 공지된 다양한 방법론이 참조된다. 언급된 그러한 공지의 방법론을 설명하는 공보 및 기타 자료는 전체적으로 설명된 것처럼 그 전문이 본원에서 인용에 의해 포함된다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 재료 및/또는 방법이 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 그러나, 특정 재료 및 방법이 기재되어 있다. 하기의 설명 및 실시예에서 언급되는 재료, 시약 등은 달리 언급되지 않는 한 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다.
본원에서 사용시, 단수 형태의 "a", "an" 및 "the"는 단수만 명백히 지정하도록 명시되지 않는 한 단수 및 복수 둘다를 나타낸다.
용어 "약"과 범위의 사용은 일반적으로, 용어 약에 의해 자격이 있는지 여부와 상관없이, 이해되는 수는 본원에 기재된 정확한 수로 한정되지 않는 것을 의미하고, 본 발명의 범위에서 벗어남이 없이 실질적으로 언급된 범위 내에서 그 범위를 지칭하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용시, "약"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 문맥에 따라 어느 정도 변화할 것이다. 사용된 문맥에서 당업자에게 명확하지 않은 용어가 사용된다면, "약"은 특정 용어의 최대 ±10%를 의미할 것이다.
본원에서 사용되는 구절 "실질적으로 없는"은 기재된 조성물(예, 폴리머 매트릭스, 등)이 이슈가 된 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 배제 성분(들)을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용시, 용어 "국소" 및 "국소적(으로)"은 포유류의 피부 또는 점막 표면으로의 적용을 의미하지만, 용어 "경피" 및 "경피적(으로)"은 전신 순환계로 (구강, 협측, 비강, 직장 및 질 점막을 포함한) 피부 또는 점막을 통한 통과를 의미한다. 따라서, 본원에서 사용시, 경피 조성물은 약물의 경피 전달을 달성하기 위해 피험체에 국소 적용될 수 있다.
본원에서 사용시, 용어 "감압 접착제"는 약간의 압력을 가하면 대부분의 기재(substrate)에 순간적으로 접착하고 영구적으로 끈적인 채로 있는 점탄성 물질을 의미한다. 앞서 언급한 바와 같이, 폴리머는 그 자체로 감압 접착제의 특성을 가진다면 감압 접착제 폴리머이다. 다른 폴리머가 점착제, 가소제 및/또는 다른 첨가제와의 혼합에 의해 감압 접착제로서 기능할 수 있다. 용어 감압 접착제는 또한 다양한 폴리머들의 혼합물을 포함한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 PSA는 피부 지질의 하나 이상의 극성 부분을 모델로 한 극성기를 포함하며, 우수한 피부 접착 특성에 기여한다. PSA는 피부 지질 상에 존재하는 극성기와 동일하거나 유사한 극성기를 갖는 모노머를 포함한 적절한 모노머의 공중합에 의해 합성될 수 있다. (이러한 극성기는 본원에서 "피부 모방 극성기"로서 지칭되며, 이러한 극성기를 갖는 모노머는 본원에서 "피부 모방 모노머"로서 지칭된다.) 이것은 2종의 피부 지질, 글루코실세라마이드 및 세라마이드를 참조하여 설명되며, 그 구조는 도 1에 도시되어 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 글루코실세라마이드는 극성 글루코실 및 히드록시 기를 함유하지만, 세라마이드는 극성 바이-(히드록시메틸)기를 함유한다. 따라서, 특정 실시양태들에서, 본원에 기재된 PSA는 이들 극성기, 또는 이들과 유사한 극성기 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들면, 모노머 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트(GOEMA)는 글루코실세라마이드와 동일한 글루코실기를 함유하고, 이에 본원에 기재된 PSA를 제조하는 데 유용하다. 게다가, n-(히드록시메틸)기(여기서 n은 2-6의 정수임)를 갖는 모노머가 사용될 수 있다. 모노머 N-[트리스(히드록실메틸)메틸]아크릴아마이드(TRIS-OH)는 세라마이드의 바이-(히드록시메틸)기와 유사한 트리스(히드록시메틸)기를 함유하고, 또한 본원에 기재된 PSA를 제조하는데 유용하다. (GOEMA 및 TRIS-OH의 화학 구조가 도 2에 도시된다.) 피부 모방 모노머로서 사용될 수 있는 다른 모노머는 2 이상의 히드록실기를 함유하는 것들, 예컨대 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트 (예컨대, 예를 들면, 2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸 아크릴레이트, 2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸 메타크릴레이트, 2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸 아크릴아마이드, 2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸 메타크릴아마이드), 등을 포함한다.
앞서 언급한 바와 같이 본원에 기재된 PSA는 피부 모방 극성기를 갖는 모노머(예컨대 GOEMA 및/또는 TRIS-OH 및 본원에 기재된 여타의 것들)를 포함한 적합한 모노머의, 경우에 따라 PSA 제조에 유용한 다른 모노머, 예컨대 경피 적용을 위한 PSA 제조에 유용한 아크릴 또는 비닐 모노머와의 공중합에 의해 합성될 수 있다. 일부 실시양태들에서, PSA는 원하는 특성을 제공하기 위해 선택되는 몇몇 상이한 타입의 모노머로부터 공중합된다. 예를 들면, 제1 모노머 타입은 피부 모방 극성기를 갖는 모노머(예, GEOMA 및/또는 TRIS-OH)일 수 있다. 제2 모노머 타입은 약친수성 모노머(예, MEA 및/또는 PEGMA)일 수 있다. 제3 모노머 타입은 소수성 모노머(예, VA, MMA, MA, n-BA, 2-EHA, TRIS-Si, 등)일 수 있다. 다른 타입의 피부 모방 모노머는 각각 스테롤기(예, 히드록실기) 및 카복실기를 갖는, 피부에 존재하는 콜레스테롤 또는 유리 지방산을 모방할 수 있다. 경우에 따라 사용될 수 있는 다른 모노머 타입은 단일 히드록실 또는 카복실 기를 함유하는 친수성 모노머(예, 아크릴산(AA), 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 및/또는 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 등)를 포함한다. 표 1은 본원에 기재된 PSA를 합성하는데 사용될 수 있는 아크릴 모노머의 예들(및 이들의 호모폴리머의 유리 전이 온도(Tg))을 나타낸다. 이들 모노머의 화학 구조가 도 3에 도시된다. 본원에 기재된 PSA의 접착 및 점착 특성은 적절한 Tg 값을 갖는 모노머를 선정하고 정해진 PSA를 제조하는데 사용되는 모노머의 비율을 달리함으로써 선택되고 제어될 수 있다.
Figure 112017085252408-pct00001
추가의 특정 실시양태들에서, PSA는 피부 모방 부분, 중간 친수성 부분 및 소수성 부분을 포함하는 구조를 갖도록 설계된다. 이러한 실시양태들에 따르면, 피부 모방 부분은 피부 모방 극성기를 갖는 모노머(예, 피부 지질 상에 존재하는 극성기와 동일하거나 유사한 극성기, 예컨대 GOEMA 및/또는 TRIS-OH)와, 경우에 따라 다른 친수성 모노머, 예컨대 MAA, AA, HEMA 및/또는 HEA와 함께로부터 형성될 수 있으며; 중간 친수성 부분은 약친수성인 모노머, 예컨대 물에서 팽윤가능하지만 불용성인 모노머, 예컨대 MEA 및/또는 PEGMA로부터 형성될 수 있고, 소수성 부분은 소수성인 모노머, 예컨대 VA, MMA, MA, n-BA, 2-EHA, 및/또는 TRIS-Si로부터 형성될 수 있다. 편의를 위해, 이러한 PSA는 이하의 본원에서 "3-부분 구조"를 갖는 PSA로서 지칭되지만 이러한 PSA는 예를 들면, 다른 모노머, 작용기 또는 치환기를 포함하는 다른 부분 또는 영역을 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다. 본원에 기재된 폴리머는 랜덤 코폴리머(예, 모노머의 랜덤 배열을 가짐) 또는 블록 코폴리머(예, 임의 순서의 모노머의 정해진 배열을 가짐)일 수 있다.
이론에 구속되기를 원하는 것은 아니지만, 본원에 기재된 바와 같은 3-부분 구조를 갖는 PSA는 피부에 적용시 유리한 작용 메카니즘을 갖는 것으로 여겨진다. 이 메카니즘은 본원에 기재된 바와 같은 PSA 및 지지 재료를 포함하는 경피 조성물, 예컨대 경피 패치의 관점에서 도 4에 도시되어 있다. 작용 메카니즘의 이러한 이해에 따르면, 피부 모방 부분은 (높은 표면 에너지로 인해) 피부와 접촉하는 영역에 주로 위치하고, 여기서 수소 결합-형성 모이어티(예, 글루코실 히드록시 및 바이-(히드록시메틸)기)가 피부 지질의 극성 부분과 강한 수소 결합을 형성할 수 있으며, 이에 의해 피부에 대한 우수한 접착력을 제공한다. (관련 상호작용력 강도 및 작용 거리 특성이 표 2에 제시되어있다) 중간 친수성 부분은 피부 모방 부분 및 소수성 부분과 브리지를 형성하고, 피부 모방 부분을 둘러싸고/거나, 보호하고/거나 안정화시킬 수 있으며 피부 모방 부분과 소수성 부분 간의 위상 정합(phasing)을 감소, 최소화 또는 방지할 수 있다. 소수성 부분은 (낮은 표면 에너지로 인해) 피부로부터 먼 영역에 주로 위치한다.
Figure 112017085252408-pct00002
본원에 기재된 바와 같은 3-부분 구조를 갖는 PSA는 물에 노출시 자신의 성능과 관련하여 특별한 이점을 제공할 수 있다. 다시, 이론에 구속되기를 원하는 것은 아니지만, 이러한 PSA를 포함하는 조성물(예컨대 경피 패치 조성물)이 물에 노출되는 경우, 소수성 부분은 물이 조성물에 침투하거나 조성물과 피부 사이에 들어가는 것을 감소시키거나, 최소화하거나 방지할 수 있는 것으로 여겨진다. 나아가, 소수성 부분에 침투하는 물 분자는 친수성 중간 부분에 의해 흡수될 수 있다. 이에 따라, 소수성 부분 및 친수성 중간 부분은, 조성물 전체가 물에 노출되더라도 피부 모방 부분이 건조한 상태로 유지될 수 있도록, 피부 모방 부분에 물이 도달하는 것을 감소시키거나 최소화하거나 방지할 수 있다. 피부 모방 부분에 물이 도달하는 것을 감소시키거나 최소화하거나 방지함으로써, PSA가 심지어 물, 예컨대 주위 수분에 노출되더라도 우수한 피부 접착력을 나타내도록 피부 모방 부분과 피부 사이에 형성된 수소 결합에 대한 경쟁이 감소되거나, 최소화되거나 방지된다. 이에 따라, 일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 PSA는, 피부에 안전하게 결합할 수 있고, 수영이나 목욕의 관점에서처럼 물에 노출되거나 침지될 때조차도 물이 조성물 내로 침투하는 것을 감소, 최소화 또는 방지할 수 있다는 점에서 "방수성" 또는 "내수성"이다.
일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 PSA는 실온에서 감압 접착제이고 원하는 물리적 특성, 예컨대 피부에 대한 우수한 접착력, 피부에 실질적인 외상없이 박리되거나 제거될 수 있는 능력, 에이징에 따른 점착성 보유, 등을 나타낸다. 일부 실시양태들에서, PSA는 시차 주사 열량계 또는 레오미터를 사용하여 측정되는 유리 전이 온도(Tg)가 약 -70℃ 내지 10℃이다.
앞서 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 PSA는, 예를 들어 경피 약물 전달 분야에서와 같이 피부에의 적용을 위해 유용하다. 본원에 기재된 PSA는 또한 붕대 또는 다른 디바이스, 예컨대 의료용 디바이스 또는 착용가능한 개인용 디바이스를 피부에 접착시키는 것과 같은 다른 피부 접촉 응용에 사용될 수 있다.
경피 약물 전달 조성물
본원에 기재된 PSA는 "유연한 유한 형태"인 경피 조성물에 사용될 수 있다. 본원에서 사용시, 문구 "유연한 유한 형태"는 접촉하는 표면에 순응할 수 있고 국소 적용을 용이하게 하기 위해 접촉을 유지할 수 있는 실질적으로 고체 형태를 의미한다. 일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 경피 조성물은 피부에 적용시 하나 이상의 약물을 방출하는 약물-함유 폴리머 매트릭스를 포함할 수 있다. (본원에서 사용시, "약물-함유 폴리머 매트릭스"는 하나 이상의 약물, 및 폴리머, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 PSA, 또는 다른 감압 접착제 폴리머 또는 생체접착성 폴리머를 함유하는 폴리머 조성물을 지칭한다.) 이러한 조성물은 일반적으로 당업계에 공지되어 있고 시판되는, 예컨대 경피 약물 전달 패치이다. 일부 실시양태들에서, 유연한 유한 형태의 경피 조성물은 또한 지지층을 포함한다. 일부 실시양태들에서, 유연한 유한 형태의 조성물은 또한 사용 전에 제거되는 릴리스 라이너층을 포함할 수 있다. 일부 실시양태들에서, 경피 조성물은 하나 이상의 다른 층, 예컨대 하나 이상의 피부-접착, 약물-함유 및/또는 속도-제어 층을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 PSA는 경피 패치에서, 예를 들어, 약물 함유 접착제 매트릭스의 접착 성분으로서 또는 피부에 패치의 접착을 촉진하거나 약물 전달의 속도 또는 약동학적 프로파일을 제어하는 것과 같은 다른 기능을 수행하는 약물 비함유 접착제로서 사용될 수 있다.
일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 PSA는 예를 들어, 지지층 및 릴리스 라이너(존재한다면) 이외에 존재하는 유일한 폴리머층인 약물-함유 폴리머 매트릭스 층에서, "모놀리식" 또는 "단일층" 경피 약물 전달 조성물의 폴리머 성분(들)으로서 사용된다. 이러한 실시양태들에서, 폴리머 매트릭스는 약물 담체 및 피부에 조성물을 부착시키는 수단 둘다로서 기능한다. 다른 실시양태들에서 본원에 기재된 PSA는 별도의 약물-함유층을 포함하는 경피 약물 전달 조성물(예, 리저버-타입 시스템)의 접착 성분으로서, 또는 다층 시스템의 하나 이상의 다른 층의 접착 성분으로서 작용한다. 일부 실시양태들에서, 본원에 기재된 PSA는 다층 시스템의 하나 이상의 층에서 사용되고/거나 경피 약물 전달 조성물에서 하나 이상의 상이한 역할, 예컨대 피부-접착 또는 약물 전달-제어 기능을 수행한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본원에 기재된 조성물의 폴리머 매트릭스는 경우에 따라 (본원에 기재된 PSA, 다른 선택적인 폴리머 성분, 및 하나 이상의 활성제 이외에) 경피 약물 전달 조성물에 전형적으로 사용되는 다른 성분, 예컨대 점착제, 가소제, 가교제 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 더 포함할 수 있다.
경피 약물 전달 조성물은 예컨대 2 ㎠ 내지 80 ㎠ 범위의 경피 적용에 적합한 임의의 형상 또는 크기일 수 있다.
활성제
본원에 기재된 PSA는 임의의 활성제, 예컨대 임의의 국소 또는 전신 활성제(예, 임의의 약물), 예컨대 임의의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 또는 건강 유지 목적을 위해 유용한 임의의 작용제를 위한 경피 약물 전달 조성물에 사용될 수 있다. 특정 실시양태들에서, 활성제는 히드록실기에 반응성이 아니다. 다시 말해, 특정 실시양태들에서, 활성제는 히드록실기에 반응성인 작용기를 포함하지 않는다. 본원에 기재된 PSA에 제제화될 수 있는 약물의 예는 암페타민, 메틸페니데이트, 리바스티그민, 파록세틴, 클로니딘, 펜타닐, 로티고틴, 아고멜라틴, 니코틴, 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스트리올, 노렐게스트로민, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 노르에틴드론, 및 노르에틴드론 아세테이트, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
하나 이상의 활성제를 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들어, 활성제가 치료에 유용한 질병 또는 병태를 치료하기 위해 치료 효과를 위한 활성제(들)를 투여하는데 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면 암페타민을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 중추 신경계 자극을 얻기 위해, 주의력 결핍 장애(ADD) 및/또는 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD)의 치료를 위해, 및/또는 기면증의 치료를 위해 사용될 수 있고; 메틸페니데이트를 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, ADD 및/또는 ADHD의 치료를 위해 사용될 수 있고; 리바스티그민을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 알츠하이머 타입의 경도 내지 중등도 치매 및 파킨슨병으로 인한 치매의 치료를 위해 사용될 수 있고; 로티고틴을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 파킨슨병 또는 하지불안 증후군의 치료를 위해 사용될 수 있고; 펜타닐을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 통증 치료에 사용될 수 있고; 파록세틴을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 주요 우울증, 강박 장애, 공황 장애, 사회적 불안, 외상 후 스트레스 장애, 범불안 장애 및 폐경과 관련된 혈관 운동 증상(예: 홍조 및 야간 발한)의 치료에 사용될 수 있고; 클로니딘을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 고혈압, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 불안 장애, (알콜, 오피오이드 또는 흡연으로 인한) 금단, 편두통, 폐경에 의한 홍조, 설사 및 특정 통증 상태의 치료에 사용될 수 있고; 니코틴을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 니코틴 중독의 치료에 사용될 수 있고; 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스트리올, 노렐게스트로민, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 노르에틴드론, 및 노르에틴드론 아세테이트 중 하나 이상을 포함하는 경피 약물 전달 조성물은 예를 들면, 피임법에 사용될 수 있다.
지지층
앞서 언급한 바와 같이, 유연한 유한 형태의 조성물은 앞서 기재된 바와 같은 폴리머 매트릭스, 및 지지층을 포함한다. 지지층은 약물에 대해 불투과성이고 폴리머 매트릭스의 한 면에 인접한다. (약물에 대한 "불투과성"이란, 지지층을 통한 상당량의 약물 손실이 관찰되지 않는다는 것을 의미한다.) 지지층은 환경으로부터 폴리머 매트릭스를 보호하고 사용 동안 약물의 손실 및/또는 환경으로의 다른 성분의 방출을 방지한다. 지지층으로서 사용하기 적합한 재료는 업계에 익히 알려져 있고 상업적으로 입수가능하다.
릴리스 라이너
앞서 언급한 바와 같이, 유연한 유한 형태의 조성물은 전형적으로 지지층과 시스템의 대향 면에 인접하여 위치된 릴리스 라이너를 더 포함할 수 있다. 존재한다면, 릴리스 라이너는 국소 적용 이전에 폴리머 매트릭스 층을 노출시키기 위해 사용 전에 시스템으로부터 제거된다. 릴리스 라이너로서 사용하기 적합한 재료는 당업계에 익히 알려져 있고 상업적으로 입수가능하다.
제조 방법
본원에 기재된 경피 조성물은 당업계에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물 함유 접착제 매트릭스는 업계에 공지된 방법, 예컨대 분말 또는 액체 형태의 폴리머 성분(들)을 적절한 양의 약물과 적절한 용매, 예컨대 휘발성 유기 용매의 존재하에, 경우에 따라 다른 부형제와 함께 블렌딩(혼합)함으로써 제조될 수 있다. 최종 생성물을 형성하기 위해, 약물/폴리머/용매 혼합물이 릴리스 라이너 상으로 캐스팅될 수 있고, 이후 예를 들면, 실온의, 약간 높은 온도에서, 휘발성 용매(들)를 증발시키거나, 또는 가열/건조 단계를 실시하여, 릴리스 라이너 상에 약물-함유 폴리머 매트릭스를 형성할 수 있다. 미리 형성된 지지층을 적용하여 최종 생성물을 형성할 수 있다. 적절한 크기 및 형상의 전달 시스템이 롤 재료로부터 다이 컷팅된 다음 파우칭된다. 유사한 방법을 사용하여 약물 비함유 폴리머 층을 제조할 수 있다.
단계의 순서, 성분의 양, 및 교반 또는 혼합의 양 및 시간은 중요한 공정 변수 일 수 있으며, 이는 조성물에 사용되는 특정 폴리머, 활성제, 용매 및/또는 공용매, 및 임의적인 부형제에 따라 달라질 것이지만, 이들 인자는 당업자에 의해 조정가능하다. 각 방법 단계가 수행되는 순서는 필요하다면 본 발명의 가치를 떨어뜨리지 않고 변경될 수 있다.
하기 특정 실시예는 본원에 기술된 주제의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 어떠한 형태로든 본 발명의 범위를 제한하는 의도가 아니다. 본 발명의 다른 양태는 본 발명이 속한 기술 분야의 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1: PSA 1-12
본원에 기재된 바와 같은 PSA는 부탄온/에탄올 혼합 용매에서 개시제로서 AIBN과 80℃에서 적절한 아크릴 모노머(하기 표 3에 예시됨)의 공중합에 의해 합성된다.
Figure 112017085252408-pct00003
실시예 2: PSA A-C
PSA A-C(각각 50g)를 250 ml 둥근 바닥 플라스크에서 46.4 ml의 2-부탄온 및 에탄올 혼합 용매(1:1, v/v)와 함께 개시제 AIBN (M/1=100)를 사용하여 이하의 표 4에 제시된 모노머로부터 중합시켰다. 80℃에서 24시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물은 상당한 점성이었고, 미반응 모노머의 냄새는 검출되지 않았다.
폴리머의 모노머 성분, 분자량, 유리 전이 온도(Tg) 및 점도가 표 4에 요약되어 있다. TRIS-OH 함유 코폴리머 A-C의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 특징규명되었다. 유리 전이 온도(Tg)는 레오미터에 의해 특징규명되었다. (표준 절차에 의해 시험된) 폴리머의 접착 및 리올로지 특성은 표 5 및 표 6에 각각 요약되어 있다.
Figure 112017085252408-pct00004
Figure 112017085252408-pct00005
Figure 112017085252408-pct00006

Claims (28)

  1. (i) 피부 모방 극성기를 갖는 피부 모방 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된 피부 모방 부분으로서, 피부 모방 모노머가 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트(GOEMA), N-[트리스(히드록실메틸)메틸]아크릴아마이드(TRIS-OH), 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 및 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 피부 모방 부분;
    (ii) 메톡시 에틸아크릴레이트(MEA), 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트(PEGMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 약친수성 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된 약친수성 부분; 및
    (iii) 비닐 아세테이트(VA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸 아크릴레이트(MA), n-부틸 아크릴레이트(n-BA), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS-Si), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 소수성 모노머를 포함한 모노머로부터 중합된 소수성 부분
    을 포함하는 3-부분 구조를 갖는 감압 접착제 폴리머(PSA).
  2. 제1항에 있어서, 피부 모방 모노머가 글리코실옥시에틸 메타크릴레이트(GOEMA)인 PSA.
  3. 제1항에 있어서, 피부 모방 모노머가 N-[트리스(히드록실메틸)메틸]아크릴아마이드(TRIS-OH)인 PSA.
  4. 제1항에 있어서, 피부 모방 부분이 TRIS-OH 모노머로부터 중합되고, 약친수성 부분이 MEA 모노머로부터 중합되고, 소수성 부분이 MA, EHA 및 TRIS-Si 모노머로부터 중합된 것인 PSA.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 친수성 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 아크릴산(AA), 메틸 아크릴산(MAA), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 추가 모노머로부터 중합된 PSA.
  8. 제1항에 있어서,
    (i) 피부 모방 모노머가 GOEMA, TRIS-OH, 2,3-디히드록실프로필 아크릴레이트, 글리세롤 모노메타크릴레이트, 1,1,1-트리메틸올프로판 모노알릴 에테르, 펜타에리트리톨 모노아크릴레이트, 펜타에리트리톨 모노메타크릴레이트, 소르비톨 모노아크릴레이트, 소르비톨 모노메타크릴레이트, 및 하나 이상의 카테콜기를 함유하는 아크릴레이트, 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고;
    (ii) 약친수성 모노머가 메톡시 에틸아크릴레이트(MEA) 및 폴리에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트(PEGMA), 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고;
    (iii) 소수성 모노머가 비닐 아세테이트(VA), 메틸 메타크릴레이트(MMA), 메틸 아크릴레이트(MA), n-부틸 아크릴레이트(n-BA), 2-에틸헥실 아크릴레이트(2-EHA), 트리스(트리메틸실릴옥시)실릴)프로필 메타크릴레이트(TRIS-Si), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되며,
    폴리머는 경우에 따라 친수성 히드록시에틸 메타크릴레이트(HEMA), 히드록시에틸 아크릴레이트(HEA), 아크릴산(AA), 메틸 아크릴산(MAA), 및 이들의 임의의 2 이상의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 추가 모노머로 중합된 것인 PSA.
  9. 제1항에 따른 PSA를 포함하는 조성물.
  10. 제1항에 따른 PSA를 포함하는 경피 약물 전달 조성물.
  11. 제10항에 있어서, PSA가 약물 함유 접착제 매트릭스에 포함되는 것인 경피 약물 전달 조성물.
  12. 제10항에 있어서, PSA가 약물 비함유층에 포함되는 것인 경피 약물 전달 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 지지층을 더 포함하고, 경우에 따라 릴리스 라이너를 더 포함하는 경피 약물 전달 조성물.
  14. 제1항에 따른 PSA를 포함하는 붕대.
  15. 제1항에 따른 PSA를 포함하는, 피부에 접착되는 디바이스.
  16. 제1항에 따른 PSA의 제조 방법으로서, 피부 모방 극성기를 갖는 상기 피부 모방 모노머, 상기 약친수성 모노머, 및 상기 소수성 모노머를 포함하는 모노머를 중합시키는 단계를 포함하는, 상기 PSA의 제조 방법.
  17. 삭제
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