JP6639513B2 - 粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 - Google Patents
粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6639513B2 JP6639513B2 JP2017543622A JP2017543622A JP6639513B2 JP 6639513 B2 JP6639513 B2 JP 6639513B2 JP 2017543622 A JP2017543622 A JP 2017543622A JP 2017543622 A JP2017543622 A JP 2017543622A JP 6639513 B2 JP6639513 B2 JP 6639513B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- meth
- acrylate
- hydrochloride
- star
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 title description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 188
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 177
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 140
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 101
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 83
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 68
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 60
- -1 isooctyl Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 42
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 41
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 claims description 26
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-2-methylidenepentanamide Chemical compound CN(C)CCCC(=C)C(N)=O ZWAPMFBHEQZLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N methanesulfonic acid;(1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001956 rasagiline mesylate Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- HDWNKEWYEDOKIZ-UHFFFAOYSA-N 5-(diethylamino)-2-methylidenepentanamide Chemical compound CCN(CC)CCCC(=C)C(N)=O HDWNKEWYEDOKIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 4
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl-[1-(4-methoxy-3-sulfamoylphenyl)propan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=CC=C1OCCNC(C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 ZZIZZTHXZRDOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 4,4'-disulfanyldibutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSSCCCC(O)=O YYSCJLLOWOUSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 3
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 3
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Natural products CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N Tulobuterol hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC=CC=C1Cl RSLNRVYIRDVHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N azelastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEJAJYAHJQIWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004335 azelastine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001889 buprenorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N butorphanol D-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O.N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 GMTYREVWZXJPLF-AFHUBHILSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001590 butorphanol tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 claims description 3
- OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N clenbuterol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 OPXKTCUYRHXSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001399 clenbuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N donepezil hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 XWAIAVWHZJNZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003135 donepezil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 claims description 3
- 229960000309 enalapril maleate Drugs 0.000 claims description 3
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003607 granisetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- SCFQUKBBGYTJNC-UHFFFAOYSA-N heptyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCOC(=O)C=C SCFQUKBBGYTJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N hydron;1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl)indazole-3-carboxamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC3CC4CCCC(C3)N4C)=NN(C)C2=C1 QYZRTBKYBJRGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 claims description 3
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 claims description 3
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N lurasidone hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)C[C@@H]3CCCC[C@H]3CN3C(=O)[C@@H]4[C@H]5CC[C@H](C5)[C@@H]4C3=O)=NSC2=C1 NEKCRUIRPWNMLK-SCIYSFAVSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002863 lurasidone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N palonosetron hydrochloride Chemical compound Cl.C1N(CC2)CCC2[C@@H]1N1C(=O)C(C=CC=C2CCC3)=C2[C@H]3C1 OLDRWYVIKMSFFB-SSPJITILSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003359 palonosetron hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Natural products C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002349 ropinirole hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003198 tamsulosin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N tandospirone Chemical compound O=C([C@@H]1[C@H]2CC[C@H](C2)[C@@H]1C1=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 CEIJFEGBUDEYSX-FZDBZEDMSA-N 0.000 claims description 3
- 229950000505 tandospirone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003553 tolterodine tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004479 trihexyphenidyl hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004846 tulobuterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- RRLMGCBZYFFRED-UHFFFAOYSA-N undecyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCCCCOC(=O)C=C RRLMGCBZYFFRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 3-benzylazetidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CNC1 AKUVRZKNLXYTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229960001657 chlorpromazine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004808 2-ethylhexylester Substances 0.000 claims 1
- UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N buprenorphine hydrochlorie Chemical compound [Cl-].C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)C[NH+]2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-RZIPZOSSSA-N 0.000 claims 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims 1
- 229940044231 diltia Drugs 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 53
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000007877 V-601 Substances 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 40
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- 239000003505 polymerization initiator Substances 0.000 description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 17
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical group CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- HCLJOFJIQIJXHS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-prop-2-enoyloxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C=C HCLJOFJIQIJXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 10
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 9
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 9
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO TXBCBTDQIULDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 6
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 6
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- HECGKCOICWUUJU-UHFFFAOYSA-N bis(diphenylphosphanylmethyl)-phenylphosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)CP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HECGKCOICWUUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 5
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003926 acrylamides Chemical class 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 229960001615 asenapine maleate Drugs 0.000 description 4
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIRABDCNWOSJBE-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)propoxy]methyl]-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;2-sulfanylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS.OC(=O)CS.OC(=O)CS.OC(=O)CS.OC(=O)CS.OC(=O)CS.OCC(CO)(CO)COCC(CO)(CO)CO YIRABDCNWOSJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical class 0.000 description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N Perisoxal citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1.C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 OOSOWXQJLLTIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUDUCNPHDIMQCY-UHFFFAOYSA-N [3-(2-sulfanylacetyl)oxy-2,2-bis[(2-sulfanylacetyl)oxymethyl]propyl] 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCC(COC(=O)CS)(COC(=O)CS)COC(=O)CS RUDUCNPHDIMQCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KKFHAJHLJHVUDM-UHFFFAOYSA-N n-vinylcarbazole Chemical compound C1=CC=C2N(C=C)C3=CC=CC=C3C2=C1 KKFHAJHLJHVUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIXRPCCYXNJMQ-HPRIMLMLSA-N nih-8805 Chemical compound Cl.C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 UAIXRPCCYXNJMQ-HPRIMLMLSA-N 0.000 description 2
- XVKLLVZBGMGICC-UHFFFAOYSA-N o-[3-propanethioyloxy-2,2-bis(propanethioyloxymethyl)propyl] propanethioate Chemical compound CCC(=S)OCC(COC(=S)CC)(COC(=S)CC)COC(=S)CC XVKLLVZBGMGICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrachloro-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=C(Cl)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QMMJWQMCMRUYTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazinane-2,4,6-trithione Chemical compound S=C1NC(=S)NC(=S)N1 WZRRRFSJFQTGGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(ethenyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C=CC1CCN(C=C)C1=O ONQVFVANTCVUAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-2-methylpropane Chemical compound CC(C)COC=C OZCMOJQQLBXBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBNIRVVPHSLTEP-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CCOC(O)COCCO OBNIRVVPHSLTEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAJBSGLXSREIHP-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis[(2-sulfanylacetyl)oxymethyl]butyl 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCC(CC)(COC(=O)CS)COC(=O)CS KAJBSGLXSREIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPLCSTZDXXUYDU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-tert-butylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 OPLCSTZDXXUYDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLDZVCMRASJQFO-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)benzene-1,4-diol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC(O)=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C=C1O CLDZVCMRASJQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSYGHMBJXWRQFD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylacetyl)oxyethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCCOC(=O)CS PSYGHMBJXWRQFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-cyano-4-methylpentan-2-yl)diazenyl]-2,4-dimethylpentanenitrile Chemical compound CC(C)CC(C)(C#N)N=NC(C)(C#N)CC(C)C WYGWHHGCAGTUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COORVRSSRBIIFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]-1-methoxyethanol;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.COC(O)COCCOCCO COORVRSSRBIIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)C#N RCEJCSULJQNRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CCCCCCCC)CCCCCCCCCC BGRXBNZMPMGLQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-M 2-sulfanylpropanoate Chemical compound CC(S)C([O-])=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJZLSMMERMMQBJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylbenzene-1,2-diol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 PJZLSMMERMMQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTRCPVECIHPBG-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C2CCCCC2)=C1 UJTRCPVECIHPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMZEPRSPLASMS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 IYMZEPRSPLASMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZHPOJPIGFWDTD-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoyloxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCOC(=O)C=C HZHPOJPIGFWDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPNDIMIIGZSERC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-sulfanylacetyl)oxybutyl 2-sulfanylacetate Chemical compound SCC(=O)OCCCCOC(=O)CS IPNDIMIIGZSERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- IXDGHAZCSMVIFX-UHFFFAOYSA-N 6-(dibutylamino)-1h-1,3,5-triazine-2,4-dithione Chemical compound CCCCN(CCCC)C1=NC(=S)NC(=S)N1 IXDGHAZCSMVIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOANFGURTXYPE-UHFFFAOYSA-N C(CC)(=S)OCCCCO Chemical compound C(CC)(=S)OCCCCO OAOANFGURTXYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEMSRWQFGPZQS-UHFFFAOYSA-N CCC(O)=S.CCC(O)=S.CCC(O)=S.CCC(CO)(CO)CO Chemical compound CCC(O)=S.CCC(O)=S.CCC(O)=S.CCC(CO)(CO)CO NOEMSRWQFGPZQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N Hexyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCC CMBYOWLFQAFZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002884 Laureth 4 Polymers 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005062 Polybutadiene Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical class C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N alpha-Methylstyrene Chemical compound CC(=C)C1=CC=CC=C1 XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N crotamiton Chemical compound C/C=C/C(=O)N(CC)C1=CC=CC=C1C DNTGGZPQPQTDQF-XBXARRHUSA-N 0.000 description 1
- 229960003338 crotamiton Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N decyl oleate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SASYSVUEVMOWPL-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 1
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical class OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N fenbutatin oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C)C[Sn](O[Sn](CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)(CC(C)(C)C=1C=CC=CC=1)CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 HOXINJBQVZWYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100463 hexyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 description 1
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000005453 ketone based solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 229940066974 medicated patch Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078812 myristyl myristate Drugs 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- SKEQOTBKQUCUGK-UHFFFAOYSA-N o-(2-hydroxyethyl) propanethioate Chemical compound CCC(=S)OCCO SKEQOTBKQUCUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940073665 octyldodecyl myristate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N prop-2-enylbenzene Chemical compound C=CCC1=CC=CC=C1 HJWLCRVIBGQPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWHMFGKZAYHMDJ-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-trithiol Chemical group SCC(S)CS UWHMFGKZAYHMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 229940026235 propylene glycol monolaurate Drugs 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003377 silicon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N tetradecyl tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCC DZKXJUASMGQEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000004072 triols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002759 woven fabric Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J7/00—Adhesives in the form of films or foils
- C09J7/20—Adhesives in the form of films or foils characterised by their carriers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Adhesive Tapes (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
星型アクリル系ブロックポリマー及びその製造方法
[1]少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマー;
[1−1]前記該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の50〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位である、上記[1]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
[1−a]
塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基を中心にして放射状に延びている星型構造を有し、前記ポリマー部分の全構造単位の50〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤。
[1−2]
重合性モノマーが、更に、その他の重合性モノマーおよび多官能性モノマーからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせを含んでいてもよい、上記[1]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
[2]前記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する弱塩基性モノマーの含有量が0.1〜39質量%である、上記[1]に記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[3]鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、上記[1]または[2]のいずれかに記載の星型アクリル系ブロックポリマー。
[4]炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]〜[3]のいずれか1つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[5]弱塩基性モノマーが、第3級アミンが側鎖についた(メタ)アクリレート類、およびアミド類からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]〜[4]のいずれか1つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[6]弱塩基性モノマーが(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジエチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、N−メチル(メタ)アクリルアミド、およびN−プロピル(メタ)アクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[1]〜[5]のいずれか1つに記載の星型アクリル系ブロックポリマー;
[7]上記[1]〜[6]のいずれか1つに記載の少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第1重合工程と、前記第1重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第2重合工程とを含み、前記第1重合工程および第2重合工程のうちの第2段階では、第1段階で得られたポリマー溶液に第2段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第2段階の重合を行い得られることを特徴とする、星形アクリル系ブロックポリマーの製造方法。
[8]塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、上記[1]〜[6]のいずれか1つに記載の少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤;
[9]前記粘着剤の不揮発分に対する弱塩基性モノマーの含有量が0.1〜39質量%である、上記[8]に記載の医療用貼付剤;
[10]粘着剤組成物中の塩基性薬物の塩の含有量が0.1〜50質量%であり、粘着剤の含有量が50〜99.9質量%である、上記[8]または[9]に記載の医療用貼付剤
[11]炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[8]〜[10]のいずれか1つに記載されている医療用貼付剤;
[12]弱塩基性モノマーが(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジエチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、N−メチル(メタ)アクリルアミド、およびN−プロピル(メタ)アクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[8]〜[11]のいずれか1つに記載されている医療用貼付剤;
[13]塩基性薬物の塩がクエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、酒石酸トルテロジン、メシル酸ラサギリン、メシル酸ペルゴリド、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ロピニロール、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、クエン酸タンドスピロン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ルラシドン、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸アセナピン、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、マレイン酸エナラプリル、塩酸プロプラノロール、塩酸ビソプロロール、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸パロノセトロン、および塩酸オンダンセトロンからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、上記[8]〜[12]のいずれかに記載されている医療用貼付剤。
[14]炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルがアクリル酸ブチルエステルおよびアクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種の組み合わせである、上記[8]〜[13]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[15]弱塩基性モノマーがメタクリル酸ジメチルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルアクリルアミドである、上記[8]〜[14]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;ならびに
[16]塩基性薬物の塩がメシル酸ラサギリンである、上記[8]〜[15]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤。
[17]塩基性添加物を含まない、上記[8]〜[16]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;
[18]塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が上記[1]〜[6]のいずれか1つに記載の少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型構造をとる星型アクリル系ブロックポリマーであって、該星型アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星型アクリル系ブロックポリマーであることを特徴とする、医療用貼付剤;
[19]星型アクリル系ブロックポリマーが、少なくとも3本の鎖状ポリマー部分がメルカプト基の硫黄残基を中心にして放射状に延びている星型アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第1重合工程と、前記第1重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第2重合工程とを含み、前記第1重合工程および第2重合工程のうちの第2段階では、第1段階で得られたポリマー溶液に第2段階で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第2段階の重合を行うことを特徴とする、上記[7]〜[17]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤;ならびに
[19](a)多価メルカプタンの存在下で、第1重合工程および第2重合工程からなるラジカル重合段階の各素段階で種類の同じかまたは異なる重合性モノマーを使用するラジカル重合を2段階で行うことにより星型アクリル系ブロックポリマーを製造する工程であって、前記2段階のうちの少なくとも一つの素段階で弱塩基性モノマーを使用し、前記2段階のうちの第2段階では、第1段階で得られたポリマー溶液と第2段階で用いる重合性モノマーの一部を重合させた後、第1段階で得られたポリマー溶液と第2段階で用いる重合性モノマーの残りを含むモノマー混合物を少しずつ添加混合して重合させる工程;および
(b)前記(a)で得られた星型アクリル系ブロックポリマーと塩基性薬物の塩を混合する工程
を含むことを特徴とする、上記[7]〜[18]のいずれか1つに記載の医療用貼付剤の製造方法。
尚、本願明細書中、数値範囲を示す記載として、例えば「X〜Y質量%」であると記載する場合、特に断らない限り、「X質量%またはそれ以上からY質量%またはそれ以下」であることを意味する。
星型アクリル系ブロックポリマーが有する鎖状ポリマー部分は、弱塩基性モノマーに加えて、炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルおよび弱塩基性モノマー以外の重合性モノマー(以下、「その他の重合性モノマー」と称する)および/または下記の多官能性モノマー由来の構造単位を全構造単位の70、好ましくは50質量%未満の含有割合で含んでいてもよい。
炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、(メタ)アクリル酸ブチルエステル、および(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであり、そして
弱塩基性モノマーが、(メタ)アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類、および(メタ)アクリルアミド類からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある一本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステル、およびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが、アクリル酸ブチルとアクリル酸2−エチルヘキシルエステルの組み合わせであり、そして
弱塩基性モノマーが、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、およびジメチルアミノプロピルアクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、
星型アクリル系ブロックポリマーが挙げられる。
ここで、少なくとも3本以上の鎖状ポリマー部分の内のある一本のポリマー部分を構成するラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである。
第1重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、およびジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート(別名:ジペンタエリスリトール−β−メルカプトプロピオネート)(以下DPMPと略記)からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであり、そしてラジカル重合性モノマーは、炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステル、およびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
第2重合工程として、重合性モノマーが、(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルエステルおよび(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル;(メタ)アクリル酸ジアルキルアミノアルキル類および(メタ)アクリルアミド類からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである弱塩基性モノマー;炭素数6以下の(メタ)アクリル酸アルキルエステルおよびビニル化合物からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー;および、テトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートから選択される多官能性モノマーの混合物である。
第1重合工程において、多価メルカプタンは、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネートあり、そしてラジカル重合性モノマーは、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマーであり、
第2重合工程として、重合性モノマーが、アクリル酸ブチルとアクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル;メタクリル酸ジメチルアミノエチル、およびジメチルアミノプロピルアクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである弱塩基性モノマー;メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであるその他の重合性モノマー;および、テトラエチレングリコールジ(メタ)アクリレートから選択される多官能性モノマーの混合物である。
〔製造例1〕
1.1段階目の重合:中間ポリマー溶液の合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコにメタクリル酸メチル24部、ジペンタエリスリトール−β−メルカプトプロピオネート(以下DPMPと略記)1.2部、および溶剤として酢酸エチル24.82部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてジメチル−2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオネート)(商品名:V−601、和光純薬工業社製、以下V−601と略記)0.048部および溶解溶剤として酢酸エチル0.432部を加えて重合を開始させた。反応開始から30分後にメタクリル酸メチル56部および酢酸エチル15.25部を120分かけて、またV−601溶液(V−601:0.084部、DPMP2.8部および酢酸エチル2.8部の混合物)を90分かけて滴下し、内温を還流下で制御しながら反応を行った。メタクリル酸メチル滴下終了後に酢酸エチル2部を添加し、さらに130分反応を行った。その後、重合禁止剤溶液(ハイドロキノンモノメチルエーテル0.04部および酢酸エチル0.36部からなる混合物)と希釈用酢酸エチル38.431部を加えて冷却し、粘着剤用中間ポリマー溶液(A1)を得た。得られた中間ポリマー溶液(A1)は、不揮発分34.5%、粘度90mPa・sであった。
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに上記の反応で得られた中間ポリマー溶液(A1)15.22部、アクリル酸ブチル8.49部、アクリル酸2−エチルヘキシル6.85部、酢酸ビニル1.10部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル10.96部、および溶剤として酢酸エチル11部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)15.22部、アクリル酸ブチル8.49部、アクリル酸2−エチルヘキシル6.85部、酢酸ビニル1.10部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル10.96部、および溶剤として酢酸エチル10部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部を添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.08部および酢酸エチル4部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを20.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B1)を得た。得られたポリマー溶液(B1)は、不揮発分47.6%、粘度500mPa・sであった。生成した重合体の数平均分子量(Mn)は30,000、重量平均分子量(Mw)は77,000であった。
〔粘着剤のスペック測定方法〕
(1)粘度
B型粘度計を用いて、25℃で測定した。回転数は毎分12回転とした。
(2)不揮発分
熱風循環乾燥機中で150℃×15分間乾燥させて、質量変化より算出した。
〔実施例1〕
メシル酸ラサギリンを酢酸エチルに分散させ、薬液を調製した。次に、製造例1のアクリル粘着剤に薬液を添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に伸展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ30μmの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより医療用貼付剤を得た。なお各成分の配合比は表1−1に示す通りである。
メシル酸ラサギリンをマレイン酸アセナピンに変更した以外は、下記表1−1に示す処方構成で、実施例1の製法に従い、実施例2の医療用貼付剤を製造した。
メシル酸ラサギリンを酢酸エチルに分散させ、薬液を調製した。次に、アクリル系粘着剤DURO−TAK 87−4098(ヘンケル社製)またはDURO−TAK 87−9301(ヘンケル社製)に薬液を添加し、さらに、ジエタノールアミン、酢酸ナトリウムまたはEUDRAGIT E−100(アミノアルキルメタクリレートポリマー)から選択される1種の塩基性添加物を添加し、均一になるまで撹拌混合することによって得られた粘着剤組成物を、剥離ライナー上に進展して溶媒を乾燥除去させ、厚さ30μmの粘着剤層を形成後、支持体を貼り合せることにより医療用貼付剤を得た。なお各成分の配合比は表1−2、および表1−3に示す通りである。
メシル酸ラサギリンをマレイン酸アセナピンに変更した以外は、下記表1−4に示す処方構成で、上記比較例1〜7の製法に従い、比較例8〜10の医療用貼付剤を製造した。
本発明の医療用貼付剤の粘着力(タック力)を評価するため、実施例1〜2および比較例1〜10について、プローブタック試験を行った。直径5mmの球状のSUS製プローブを、毎分10mmの速度で粘着面に接近させ、10秒間接触後、毎分300mmの速度で引き剥がした際の、荷重を測定した。実施例1及び比較例1〜6までの結果を表2−1に、実施例2及び比較例8〜10までの結果を表2−2に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体のタック力を100とした場合のタック力の比(%)で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。
本発明の医療用貼付剤の粘着力(剥離力)を評価するため、実施例1および比較例1〜6について、剥離試験を行った。SUS300番研磨の試験板に1cm×5cmに調製した各貼付剤を貼り付け、毎分300mmの速度で引き剥がす際の荷重を測定した。結果を表3に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体の剥離力を100とした場合の剥離力の比(%)で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。
60℃で2週間保存した、実施例1および比較例1、4の製剤について、試験例1および試験例2と同様の方法でタック力および剥離力を評価した。結果を表4に示す。結果は、薬物および添加物を含有しない粘着剤単体のタック力あるいは剥離力を100とした場合のタック力あるいは剥離力の比(%)で示し、薬物および添加物を加えた場合の粘着剤組成物に与える影響を評価した。
本発明の貼付剤におけるラサギリンの経皮吸収性を検討するため、各実施例1、比較例3および比較例7の貼付剤について、ヘアレスラットにおけるin vitro皮膚透過性試験を行った。但し、各製剤とも粘着剤層の厚みを100μmに調整した。ヘアレスラット(HWY系、7週齢)の腹部摘出皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、円形(φ14mm)に裁断した各試験製剤を貼付した。レセプター側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、37℃の温水を還流した。経時的にレセプター液をサンプリングし、皮膚を透過したラサギリン量を液体クロマトグラフ法により測定し、その結果より、試験開始8時間後、および16時間後の経皮吸収速度(Flux:μg/cm2/h)を算出した。その結果を、表5に示す。
実施例1の製剤についてウサギ皮膚一次刺激性試験を行った。除毛したウサギ背部に製剤を24時間貼付し、剥離後1時間目、24時間目および48時間目の皮膚症状から刺激指数(P.I.I)を求めた。結果およびその評価基準を、それぞれ表6、および表7に示す。
〔製造例2〕
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに製造例1で得られた中間ポリマー溶液(A1)13.70部、アクリル酸ブチル15.04部、アクリル酸2−エチルヘキシル6.16部、酢酸ビニル0.99部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル2.47部、及び溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.03部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)16.74部、アクリル酸ブチル18.38部、アクリル酸2−エチルヘキシル7.53部、酢酸ビニル1.21部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル3.01部、及び溶剤として酢酸エチル11部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.08部および酢酸エチル4部の混合物)を1時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを30.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B2)を得た。得られたポリマー溶液(B2)は、不揮発分48.0%、粘度682mPa・s、数平均分子量が37,000、重量平均分子量が117,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに製造例1で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル14.43部、アクリル酸2−エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル1.10部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.035部、及び溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル21.64部、アクリル酸2−エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル1.64部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.053部及び溶剤として酢酸エチル11部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.17部および酢酸エチル20部の混合物)を5時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを14.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B3)を得た。得られたポリマー溶液(B3)は、不揮発分53.6%、粘度9,450mPa・s、数平均分子量が41,000、重量平均分子量が213,000であった。
2段階目の別反応:粘着剤用ポリマーの合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコに製造例1で得られた中間ポリマー溶液(A1)12.17部、アクリル酸ブチル13.37部、アクリル酸2−エチルヘキシル5.48部、酢酸ビニル0.88部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド2.19部、及び溶剤として酢酸エチル11.5部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.02部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後に中間ポリマー溶液(A1)18.26部、アクリル酸ブチル20.05部、アクリル酸2−エチルヘキシル8.22部、酢酸ビニル1.32部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド3.29部、及び溶剤として酢酸エチル11部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.02部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.17部および酢酸エチル12部の混合物)を3時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを63部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B4)を得た。得られたポリマー溶液(B4)は、不揮発分38.3%、粘度14,410mPa・sであった。なお、分子量測定においてポリマー溶液(B4)のTHF溶液試料が濾過工程で目詰まりし、測定はできなかった。
粘着剤用ポリマーの別合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコにアクリル酸ブチル14.09部、アクリル酸2−エチルヘキシル5.25部、酢酸ビニル0.84部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル0.82部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.002部、及び溶剤として酢酸エチル31部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.03部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後にアクリル酸ブチル32.87部、アクリル酸2−エチルヘキシル12.25部、酢酸ビニル1.96部、ジメチルアミノエチルメタクリレート1.91部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.005部及び溶剤として酢酸エチル21部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.06部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.17部および酢酸エチル12部の混合物)を3時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを20.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B5)を得た。得られたポリマー溶液(B5)は、不揮発分44.8%、粘度1,030mPa・s、数平均分子量が62,000、重量平均分子量が271,000であった。
粘着剤用ポリマーの別合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコにアクリル酸ブチル13.27部、アクリル酸2−エチルヘキシル5.25部、酢酸ビニル0.84部、メタクリル酸ジメチルアミノエチル1.64部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.002部、及び溶剤として酢酸エチル31部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.03部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後にアクリル酸ブチル30.96部、アクリル酸2−エチルヘキシル12.25部、酢酸ビニル1.96部、ジメチルアミノエチルメタクリレート3.82部、テトラエチレングリコールジアクリレートを0.005部及び溶剤として酢酸エチル21部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.06部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.17部および酢酸エチル12部の混合物)を3時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを20.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B6)を得た。得られたポリマー溶液(B6)は、不揮発分45.2%、粘度509mPa・s、数平均分子量が53,000、重量平均分子量が202,000であった。
粘着剤用ポリマーの合成
温度計、撹拌機、不活性ガス導入管、還流冷却器および滴下ロートを備えた4つ口フラスコにアクリル酸ブチル13.27部、アクリル酸2−エチルヘキシル5.25部、酢酸ビニル0.84部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド1.64部、及び溶剤として酢酸エチル41部を仕込んだ。窒素気流下に撹拌し、83±2℃に保って重合開始剤としてV−601溶液(V−601の0.03部と酢酸エチル1部の混合物)を加えて重合を開始させた。反応開始から10分後にアクリル酸ブチル30.97部、アクリル酸2−エチルヘキシル12.25部、酢酸ビニル1.96部、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド3.82部、及び溶剤として酢酸エチル31部からなるモノマー混合物と、V−601溶液(V−601:0.06部および酢酸エチル4部の混合物)とを80分かけて滴下し、還流下で制御しながら反応を行った。滴下終了後に酢酸エチル1部添加し、さらに3時間30分反応を続けた。その後、ブースターとしてV−601溶液(V−601:0.17部および酢酸エチル12部の混合物)を3時間かけて滴下し、さらに還流下で10時間反応を続けた。その後、希釈溶剤として酢酸エチルを20.3部添加し、冷却し粘着剤用ポリマー溶液(B7)を得た。得られたポリマー溶液(B7)は、不揮発分39.1%、粘度4,090mPa・sであった。なお、分子量測定においてポリマー溶液(B7)のTHF溶液試料が濾過工程で目詰まりし、測定はできなかった。
〔実施例3〕
アクリル粘着剤を製造例2に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、実施例3の医療用貼付剤を製造した。
アクリル粘着剤を製造例3に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、実施例4の医療用貼付剤を製造した。
アクリル粘着剤を製造例4に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、実施例5の医療用貼付剤を製造した。
アクリル粘着剤を製造例5に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、比較例11の医療用貼付剤を製造した。
アクリル粘着剤を製造例6に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、比較例12の医療用貼付剤を製造した。
アクリル粘着剤を製造例7に記載の粘着剤に変更した以外は、下記表8に示す処方構成で、上記実施例1の製法に従い、比較例13の医療用貼付剤を製造した。
本発明の医療用貼付剤の粘着力(タック力)を評価するため、試験例1の方法に従い、実施例3〜5、および比較例11〜13について、プローブタック試験を行った。その結果を表8に示す。なお、本試験においては、比較例の製剤に凝集破壊を起こす試料が散見されたため、物性評価は、タック力と膏体の凝集破壊の有無を総合的に評価し、表9に示す3段階の評価基準で行った。
本発明の医療用貼付剤の粘着力(剥離力)を評価するため、試験例2の方法に従い、実施例3〜5、及び比較例11〜13について、剥離試験を行った。その結果を表8に示す。
本発明の医療用貼付剤の保持力を評価するため、実施例3〜5、および比較例11〜13について、保持力試験を行った。供試製剤を1cm×5cmに調整し、剥離フィルムを剥がし、長手方向の端部より1cmのところで折り返し、膏体面同士を重ね合わせた。次に膏体面が露出している残りの3cmの部分をSUS304−BA試験板に貼り付け、2kgのローラーで毎分300mmの速度で貼付剤上を往復させ、20分間放置した。その後、膏体面同士を重ね合した部分に1kgの重りを取り付け、試験製剤が完全に試験板から剥がれ落ちるまでの経過時間の長さで保持力を評価した。但し試験開始後2時間(7200秒を上限とした。各測定値を表8に示した。
本発明の医療用貼付剤の薬物放出性を評価するため、実施例3、および比較例12について、薬物放出試験を行った。供試製剤を直径14mmの円形(Φ14mm)に打ち抜き、各試験製剤の支持体側を、両面テープを用いてスライドガラスに貼り付け、固定した。スライドガラスに固定した試験製剤は、予めレセプター漕に試験液*を満たしたフランツ型拡散セルに、粘着層側をレセプター側としてセットし、経時的に試験液をサンプリングし、試験液中に放出されたラサギリン量を液体クロマトグラフ法により測定し、製剤から放出されたラサギリンの比率である放出率(%)**を算出した。結果を表10に示す。
*試験液:40%ポリエチレングリコール/10%イソプロパノール/50%リン酸緩衝生理食塩水混液
**放出率:試験開始後6時間目の試験液中のラサギリン量(mg)/供試製剤(Φ14mm)中のラサギリン含量(mg)*100
Claims (12)
- 少なくとも3本の鎖状ポリマー部分が多価メルカプタン残基を中心にして放射状に延びている星形構造をとる星形アクリル系ブロックポリマーであって、当該星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星形アクリル系ブロックポリマーであって、弱塩基性モノマーが、第3級アミンが側鎖についた(メタ)アクリレート類およびアミド類からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、星形アクリル系ブロックポリマー。
- 前記星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位に対する弱塩基性モノマーの含有量が0.1〜39質量%である、請求項1に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
- 鎖状ポリマー部分がラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む、請求項1〜2のいずれかに記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
- 炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
- 弱塩基性モノマーが(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジエチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、N−メチル(メタ)アクリルアミド、およびN−プロピル(メタ)アクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の星形アクリル系ブロックポリマー。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の少なくとも3本の鎖状ポリマー部分が多価メルカプタン残基を中心にして放射状に延びている星形アクリル系ブロックポリマーが、多価メルカプタンの存在下で重合性モノマーのラジカル重合を行う第1重合工程と、前記第1重合工程で得られた中間体ポリマーと重合性モノマーのラジカル重合を行う第2重合工程とを含み、前記第1重合工程および第2重合工程のうちの第2重合工程では、第1重合工程で得られたポリマー溶液に第2重合工程で用いる重合性モノマーを予め一括混合しておき、この混合溶液を用いて第2重合工程の重合を行い得られることを特徴とする、星形アクリル系ブロックポリマーの製造方法。
- 塩基性薬物の塩および粘着剤を含む粘着剤組成物を含む医療用貼付剤であって、前記粘着剤が、請求項1〜5のいずれか1項に記載のラジカル重合性モノマーの重合体構造を含む少なくとも3本の鎖状ポリマー部分が多価メルカプタン残基を中心にして放射状に延びている星形構造をとり、当該星形アクリル系ブロックポリマーの全構造単位の30〜99.9質量%が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステル構造単位であり、少なくとも1本の前記鎖状ポリマー部分が炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルと弱塩基性モノマーを含む重合性モノマーの共重合体構造を有する構造単位である星形アクリル系ブロックポリマーであって、弱塩基性モノマーが、第3級アミンが側鎖についた(メタ)アクリレート類およびアミド類からなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせであることを特徴とする、医療用貼付剤。
- 前記粘着剤の不揮発分に対する弱塩基性モノマーの含有量が0.1〜39質量%である、請求項7に記載の医療用貼付剤。
- 粘着剤組成物中の塩基性薬物の塩の含有量が0.1〜50質量%であり、粘着剤の含有量が50〜99.9質量%である、請求項7または8に記載の医療用貼付剤。
- 炭素数7〜17の(メタ)アクリル酸アルキルエステルが(メタ)アクリル酸ブチルエステル、(メタ)アクリル酸t−ブチルエステル、(メタ)アクリル酸ペンチルエステル、(メタ)アクリル酸ヘキシルエステル、(メタ)アクリル酸ヘプチルエステル、(メタ)アクリル酸オクチルエステル、(メタ)アクリル酸イソオクチルエステル、(メタ)アクリル酸ノニルエステル、(メタ)アクリル酸イソノニルエステル、(メタ)アクリル酸デシルエステル、(メタ)アクリル酸ウンデシルエステル、(メタ)アクリル酸ドデシルエステル、および(メタ)アクリル酸2−エチルヘキシルエステルからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 弱塩基性モノマーが(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジエチルアミノエチル、(メタ)アクリル酸ジメチルアミノエチル四級アンモニウム塩、ジメチルアミノプロピルアクリルアミド、ジエチルアミノプロピルアクリルアミド、(メタ)アクリルアミド、N−メチル(メタ)アクリルアミド、およびN−プロピル(メタ)アクリルアミドからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項7〜10のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
- 塩基性薬物の塩がクエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸オキシコドン、塩酸ブプレノルフィン、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、酒石酸トルテロジン、メシル酸ラサギリン、メシル酸ペルゴリド、塩酸アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸ロピニロール、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ドネペジル、塩酸メマンチン、クエン酸タンドスピロン、塩酸メチルフェニデート、塩酸ルラシドン、塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸アセナピン、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、マレイン酸エナラプリル、塩酸プロプラノロール、塩酸ビソプロロール、塩酸クロニジン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、フマル酸ケトチフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸アゼラスチン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸パロノセトロン、および塩酸オンダンセトロンからなる群から選択される1種または2種以上の組み合わせである、請求項7〜11のいずれか1項に記載の医療用貼付剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015193844 | 2015-09-30 | ||
JP2015193844 | 2015-09-30 | ||
PCT/JP2016/079056 WO2017057693A1 (ja) | 2015-09-30 | 2016-09-30 | 粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017057693A1 JPWO2017057693A1 (ja) | 2018-09-06 |
JP6639513B2 true JP6639513B2 (ja) | 2020-02-05 |
Family
ID=58423714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017543622A Active JP6639513B2 (ja) | 2015-09-30 | 2016-09-30 | 粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11077069B2 (ja) |
EP (1) | EP3357945A4 (ja) |
JP (1) | JP6639513B2 (ja) |
KR (1) | KR102700227B1 (ja) |
CN (1) | CN108290990B (ja) |
AU (1) | AU2016332531B2 (ja) |
CA (1) | CA3000619C (ja) |
HK (1) | HK1255948A1 (ja) |
TW (1) | TWI775728B (ja) |
WO (1) | WO2017057693A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102005201B1 (ko) * | 2015-07-27 | 2019-07-29 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 아세나핀 함유 첩부제의 제조 방법 |
US10806705B2 (en) | 2015-07-27 | 2020-10-20 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Asenapine-containing patch |
JP2021028294A (ja) * | 2017-09-22 | 2021-02-25 | 株式会社 メドレックス | ヒドロモルホンを薬効成分とする外用剤組成物 |
CN110115710B (zh) * | 2018-02-06 | 2022-12-13 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种用于治疗哮喘的透皮吸收制剂 |
KR102295720B1 (ko) | 2019-10-29 | 2021-08-31 | (주)아팩 | 의료용 밀착포에 사용되는 수성 점착제 조성물 및 이를 이용한 의료용 점착 시트 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS463398Y1 (ja) | 1970-02-18 | 1971-02-05 | ||
JPS4916200B1 (ja) | 1970-12-15 | 1974-04-20 | ||
US4954343A (en) | 1986-03-29 | 1990-09-04 | Nitto Electric Industrial Co., Ltd. | Dermal pharmaceutical preparations |
JPH0745400B2 (ja) | 1986-03-29 | 1995-05-17 | 日東電工株式会社 | 外用医薬製剤 |
JPH06199952A (ja) * | 1992-12-28 | 1994-07-19 | Nippon Shokubai Co Ltd | スター型ポリマーおよびその製造方法 |
DE69420131D1 (de) | 1993-12-24 | 1999-09-23 | Nippon Catalytic Chem Ind | Blockpolymer, thermoplastisches additionspolymer, ihr herstellungsverfahren und verwendung |
JP2842782B2 (ja) * | 1993-12-24 | 1999-01-06 | 株式会社日本触媒 | 星型ブロック重合体およびその製造方法 |
JP3465833B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2003-11-10 | 株式会社日本触媒 | 溶剤型の粘着剤組成物 |
JP3385177B2 (ja) | 1997-04-10 | 2003-03-10 | 株式会社日本触媒 | 星形ブロック重合体とその製造方法 |
GB9714650D0 (en) * | 1997-07-11 | 1997-09-17 | Strakan Ltd | Block copolymer |
JP2001139646A (ja) * | 1999-11-12 | 2001-05-22 | Nippon Shokubai Co Ltd | アクリル系ブロック重合体およびその用途と製造方法 |
WO2001094490A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-12-13 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | The use of star-branched polymers in pressure sensitive adhesives |
WO2001096411A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-20 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Water soluble ampiphilic heteratom star polymers and their use as emulsion stabilizers in emulsion polymerization |
CA2495258A1 (fr) | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Arkema | Composition adhesive pour milieu humide a base de copolymeres a blocs comportant au moins un bloc hydrophile |
WO2004062600A2 (en) * | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Lectec Corporation | Antiviral patch |
EP1580202A1 (en) * | 2004-03-25 | 2005-09-28 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Acrylic block copolymer and uses thereof |
JP4603398B2 (ja) | 2004-03-25 | 2010-12-22 | 株式会社日本触媒 | 皮膚貼着用粘着剤とその用途 |
JP4916200B2 (ja) * | 2005-03-25 | 2012-04-11 | 株式会社日本触媒 | 皮膚貼着材およびその製造方法 |
JP4744481B2 (ja) | 2007-06-01 | 2011-08-10 | 株式会社日本触媒 | アクリル系ブロック重合体およびその用途と製造方法 |
JP5675225B2 (ja) | 2009-09-01 | 2015-02-25 | 久光製薬株式会社 | 貼付製剤 |
ES2608782T3 (es) | 2010-04-30 | 2017-04-17 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Composiciones transdérmicas de propinilaminoindano |
-
2016
- 2016-09-30 CN CN201680069496.5A patent/CN108290990B/zh active Active
- 2016-09-30 WO PCT/JP2016/079056 patent/WO2017057693A1/ja active Application Filing
- 2016-09-30 US US15/764,422 patent/US11077069B2/en active Active
- 2016-09-30 KR KR1020187011790A patent/KR102700227B1/ko active IP Right Grant
- 2016-09-30 JP JP2017543622A patent/JP6639513B2/ja active Active
- 2016-09-30 EP EP16851862.9A patent/EP3357945A4/en active Pending
- 2016-09-30 TW TW105131720A patent/TWI775728B/zh active
- 2016-09-30 CA CA3000619A patent/CA3000619C/en active Active
- 2016-09-30 AU AU2016332531A patent/AU2016332531B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-23 HK HK18115021.1A patent/HK1255948A1/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180280315A1 (en) | 2018-10-04 |
CN108290990B (zh) | 2022-02-01 |
AU2016332531A1 (en) | 2018-05-10 |
HK1255948A1 (zh) | 2019-09-06 |
EP3357945A1 (en) | 2018-08-08 |
TWI775728B (zh) | 2022-09-01 |
EP3357945A4 (en) | 2019-06-26 |
KR102700227B1 (ko) | 2024-08-30 |
US11077069B2 (en) | 2021-08-03 |
TW201734066A (zh) | 2017-10-01 |
CN108290990A (zh) | 2018-07-17 |
KR20180059870A (ko) | 2018-06-05 |
WO2017057693A1 (ja) | 2017-04-06 |
JPWO2017057693A1 (ja) | 2018-09-06 |
CA3000619A1 (en) | 2017-04-06 |
AU2016332531B2 (en) | 2021-05-20 |
CA3000619C (en) | 2024-01-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6639513B2 (ja) | 粘着性ポリマーおよび医療用貼付剤 | |
JP6689254B2 (ja) | 経皮薬物送達組成物のためのシリコーン含有アクリルポリマー | |
JP3809462B2 (ja) | 医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤並びに医療用経皮吸収テープ製剤およびその製造法 | |
JP5016309B2 (ja) | 医療用テープ剤 | |
JP5155900B2 (ja) | 架橋型皮膚用粘着剤 | |
CN107532050B (zh) | 用于透皮给药的压敏粘合剂 | |
JP2849950B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
WO2007094385A1 (ja) | 凝集力向上及び徐放化の外用貼付剤 | |
TWI502037B (zh) | Percutaneous absorption type preparation | |
TWI677341B (zh) | 穩定之經皮安非他命組合物及製造方法 | |
WO2014159582A1 (en) | Amphetamine transdermal compositions with acrylic block copolymer | |
US20150209302A1 (en) | Adhesive skin patch | |
JP7138624B2 (ja) | リスペリドン含有貼付剤 | |
WO2006093066A1 (ja) | 粘着基材及び該粘着基材を含む医療用貼付製剤 | |
JP3618970B2 (ja) | 貼付剤 | |
JP2003210566A (ja) | 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法 | |
WO2011074566A1 (ja) | フェルビナク含有経皮吸収製剤 | |
TW201114865A (en) | Transdermal preparation | |
JP2764183B2 (ja) | 医療用貼付剤 | |
CN109806243A (zh) | 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180427 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190723 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190910 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191031 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191224 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6639513 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |