TWI502037B - Percutaneous absorption type preparation - Google Patents

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Description

經皮吸收型製劑
本發明是關於一種經皮吸收型製劑，更詳而言之，是關於一種經皮吸收型製劑，其在支撐體的單面上至少具備含有黏著劑的黏著劑層，並貼附於皮膚而使用。
通過皮膚面而將藥劑投予至生物體內的經皮吸收型製劑，已提出各種將含有藥劑成分的黏著劑層形成於不織布或塑膠膜的單面而成之帶狀或片狀製劑。對於此種貼附於皮膚而應用之類型的經皮吸收型製劑，所要求的特性是藉由在黏著劑層含有充分量的藥劑成分，而使一定的血中濃度能長時間持續。
基於此種觀點，而探討了各種交聯型的黏著劑來用於經皮吸收型製劑。例如，在專利文獻1中，提出了一種交聯型皮膚用黏著劑，其為將：以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要構成成分且使二丙酮丙烯醯胺共聚合而成的共聚物A、及以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要構成成分且在側鏈具有一級胺基及/或羧醯肼基(carboxyl hydrazide)的共聚物B加以混合並使其交聯而成的類型。
[專利文獻1]　日本專利特開2005-325101號公報
專利文獻1所記載的交聯型黏著劑，因為可以在藉由交聯所遍布黏著劑全體而形成的網目結構中保持藥劑成分等，所以較偏好被使用作為經皮吸收型製劑用的黏著劑。
不過，專利文獻1所記載的黏著劑，是藉由將共聚物A與共聚物B混合，其彼此進行交聯反應而提高交聯程度，在獲得上述網目結構的同時，也獲得作為經皮吸收型製劑的黏著劑所必須的凝聚力(硬度)。此交聯反應是隨著時間經過而進行，所以在混合共聚物A與共聚物B之後的短暫期間內，黏著劑的交聯程度尚未充分、品質並不安定。因此，在黏著劑的交聯程度達到充分、作為經皮吸收型製劑的品質達到安定之前，所製作的經皮吸收型製劑必須進行例如在室溫靜置的步驟，亦即熟化(aging)。但是，此熟化需要耗費數日，而成為在製造使用如上述般的黏著劑而成的經皮吸收型製劑時使生產速度(產出量)降低的原因之一。而且，此種趨勢在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中會強烈地顯現，所以特別在製作含鹼性藥劑的經皮吸收型製劑之際，會發生製造時的生產速度降低的問題。
本發明係鑑於上述狀況而完成，其目的在於提供一種經皮吸收型製劑，該經皮吸收型製劑在黏著劑層中含有使1種或2種以上的共聚物交聯而成的黏著劑，且能夠縮短製作該黏著劑層時的熟化期間。
本發明者為解決上述課題而專心研究，結果在混合：以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要單體成分且使二丙酮丙烯醯胺共聚合而成的丙烯酸系共聚物(A)、及以(甲基)丙烯酸烷基酯為主要單體成分且在側鏈具有一級胺基及/或羧醯肼基(carboxyl hydrazide)的丙烯酸系共聚物(B)，並使其交聯之際，意外地發現，藉由使有機酸並存，即便在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，也可縮短熟化期間。而且，本發明人等也發現，在以己二酸二醯肼之類的多胺化合物使上述丙烯酸系共聚物(A)交聯之際，藉由使有機酸並存，而亦可縮短在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中的熟化期間。本發明是基於這些發現而完成。
亦即，本發明是(1)一種經皮吸收型製劑，其具備：支撐體、及位於此支撐體上且含有黏著劑及藥劑成分的黏著劑層，其特徵在於：前述黏著劑含有由100質量份之下述丙烯酸系共聚物(A)、及0.1～30質量份之下述丙烯酸系共聚物(B)或0.05～2質量份之多胺化合物所構成的樹脂混合物，且前述黏著劑層中進而包含有機酸。
丙烯酸系共聚物(A)，是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且含有3～45質量%之二丙酮丙烯醯胺作為必要單體成分，並且不含游離羧基之丙烯酸系共聚物。
丙烯酸系共聚物(B)，是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且在側鏈含有一級胺基及/或羧醯肼基，並且不含游離羧基之丙烯酸系共聚物。
又，本發明是(2)如第(1)項所述之經皮吸收型製劑，其中作為前述有機酸，至少含有：乳酸、水楊酸、琥珀酸、硫乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、己二酸、苯甲酸、癸酸、山梨酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、棕櫚酸、反丁烯二酸、丙酸、二十二酸(behenic acid)、肉豆蔻酸、及該等的水合物中之任一者。
又，本發明是(3)如第(1)項或第(2)項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁(nicotine)或利多卡因(lidocaine)或是該等的鹽。
又，本發明是(4)如第(3)項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁或其鹽。
又，本發明是(5)如第(1)項至第(4)項中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中前述黏著劑層中進而含有抗氧化劑。
又，本發明是(6)如第(5)項所述之經皮吸收型製劑，其中前述抗氧化劑是二丁基羥基甲苯。
又，本發明是(7)如第(1)項至第(6)項中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中在前述黏著劑層的表面，進而具備賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層，或進而依序具備控制前述藥劑成分從前述黏著劑層釋放的釋放控制膜、及賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層。
根據本發明，可提供一種經皮吸收型製劑，該經皮吸收型製劑在黏著劑層中含有使1種或2種以上的共聚物交聯而成的黏著劑，且能夠縮短製作該黏著劑層時的熟化期間。
 ＜＜本發明的經皮吸收型製劑之第一實施形態＞＞
以下，對於本發明的經皮吸收型製劑之第一實施形態進行說明。
本實施形態的經皮吸收型製劑，是設計為：在支撐體上具有藥劑面，而且使藥劑面接觸皮膚而應用時，有效成分會通過皮膚而被吸收至體內。作為此種製劑，可舉出：設計為有效成分通過皮膚而輸送至全身循環血流中的製劑、或是設計為有效成分通過皮膚而輸送至局部的製劑。前者在日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中被分類為「經皮吸收型製劑」，後者在日本藥典中被分類為「貼劑」，但本發明的經皮吸收型製劑可以是任一種類型的製劑。
本實施形態的經皮吸收型製劑，在支撐體的單面上至少具備黏著劑層。此黏著劑層中調配有藥劑成分，黏著劑層中接觸於皮膚的面則成為藥劑面。以下針對黏著劑層、藥劑成分及支撐體進行說明。
＜黏著劑層＞
黏著劑層，是用以賦予黏貼性的層，用來使經皮吸收型製劑黏接於皮膚上。而且，黏著劑層中含有藥劑成分，此藥劑成分會從黏著劑層通過藥劑面而被皮膚吸收。黏著劑層中，含有黏著劑、藥劑成分、有機酸、及視需要而含有的其他成分。這些當中，藥劑成分將於後述，此處先針對黏著劑、有機酸及其他成分進行說明。
[黏著劑]
本實施形態中的黏著劑，含有以下將說明的由100質量份之丙烯酸系共聚物(A)、及0.1~30質量份之丙烯酸系共聚物(B)所構成的樹脂混合物。此樹脂混合物中，丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)，可互相交聯而形成網目結構。因此，在黏著劑層全體中形成有網目結構，本實施形態的經皮吸收型製劑藉由在此網目結構中含有藥劑成分等，而能夠含有充分量的藥劑成分等。因此，本實施形態的經皮吸收型製劑能夠長時間持續將有效成分之血中濃度保持於一定水準。
上述丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)，是實質上不含游離羧基的丙烯酸系樹脂。因此，本實施形態的經皮吸收型製劑，即便黏著劑層中所含的藥劑成分具有與羧基反應或結合的性質，也能夠抑制因藥劑成分與黏著劑成分(丙烯酸系共聚物)反應或結合所伴隨的經皮吸收性之降低。另外，所謂的「實質上不含游離羧基」，是意謂在設計上，全部的羧基均被轉換為酯鍵等取代基，其中也包含例如：極少數的酯鍵等藉由水解而轉換為游離羧基的情形、或作為來自原料之雜質而包含游離羧基的情形。
上述樹脂混合物所含有的丙烯酸系共聚物(A)，是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且含有3~45質量%之二丙酮丙烯醯胺作為必要單體成分的丙烯酸系共聚物。又，同樣為上述樹脂混合物所含有的丙烯酸系共聚物(B)，則是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且在側鏈含有一級胺基及/或羧醯肼基的丙烯酸系共聚物。此種樹脂混合物，能夠基於丙烯酸系共聚物(A)所含有的來自二丙酮丙烯醯胺的羰基、與丙烯酸系共聚物(B)所含有的一級胺基或羧醯肼基的交聯反應，而在黏著劑層全體中形成微細的網目結構，且基於能夠在該網目結構中保持藥劑成分等觀點，能夠適合使用於經皮吸收型製劑的黏著劑層。
丙烯酸系共聚物(A)的製造，可例示有下述方法：以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，並添加同樣為單體成分的二丙酮丙烯醯胺且使其相對於單體全體而為3～45質量%，並使其進行自由基聚合。這些單體成分，可使用過氧化物或偶氮系化合物之類的聚合起始劑，並藉由一般方法來使其聚合。在使這些單體聚合之際，較佳為添加適當的溶媒來調整反應溶液的黏度。
作為(甲基)丙烯酸烷基酯，較佳為使用烷基碳數為1～12的(甲基)丙烯酸烷基酯。具體而言，可舉出：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯等。這些(甲基)丙烯酸烷基酯，可單獨或組合2種以上來使用。
丙烯酸系共聚物(A)的數量平均分子量以10萬～150萬為佳，重量平均分子量以30萬～250萬為佳。藉由使丙烯酸系共聚物(A)的分子量為上述範圍，經皮吸收型製劑的黏著劑層會表現出對於皮膚的適度黏著性，因此較佳。丙烯酸系共聚物(A)的數量平均分子量，在上述範圍中較佳為30萬～100萬，最佳為50萬～80萬。又，丙烯酸系共聚物(A)的重量平均分子量，在上述範圍中較佳為50萬～200萬，最佳為100萬～150萬。
丙烯酸系共聚物(B)的製造，可例示有下述方法：以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，並添加用以導入一級胺基的單體成分及/或用以導入羧醯肼基的單體成分且使其相對於單體全體而為1～30質量%，並使其進行自由基聚合，之後將來自用以導入羧醯肼基的單體成分的側鏈，轉換為羧醯肼基。使單體成分進行自由基聚合時，可使用過氧化物或偶氮系化合物之類的聚合起始劑，並藉由一般方法來使其聚合。使單體成分進行自由基聚合之際，較佳為添加適當的溶媒來調整反應溶液的黏度。另外，製造丙烯酸系共聚物(B)之際所使用的(甲基)丙烯酸烷基酯，可使用與上述丙烯酸系共聚物(A)中所例示者相同之物。
又，為了發揮與丙烯酸系共聚物(A)的適度的交聯性，在丙烯酸系共聚物(B)的1分子鏈中，丙烯酸系共聚物(B)中的一級胺基及/或羧醯肼基以存在2個以上為佳，較佳為存在3個以上。
進而，用以導入一級胺基的單體成分及/或用以導入羧醯肼基的單體成分、與(甲基)丙烯酸烷基酯單體，較佳為混合使其莫耳比為1：5～1：100而共聚合。
作為用以對於丙烯酸系共聚物(B)導入一級胺基的單體成分，可舉出具有能與(甲基)丙烯酸烷基酯聚合的乙烯基且具有一級胺基的化合物。作為此種化合物，可例示如乙烯胺等。
作為用以對丙烯酸系共聚物(B)導入羧醯肼基的單體成分，可舉出具有能與(甲基)丙烯酸烷基酯聚合的乙烯基且具有能與醯肼基反應之酮基的化合物。作為此種化合物，可例示如二丙酮丙烯醯胺、丙烯醛、甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯等。
欲將來自用以導入羧醯肼基的單體成分的側鏈轉換為羧醯肼基，只要將上述自由基聚合中所獲得的聚合物溶解於極性溶媒，並在酸觸媒的存在下，使二羧酸二醯肼反應即可。作為二羧酸二醯肼，可例示如：己二酸二醯肼、戊二酸二醯肼、庚二酸二醯肼等。
丙烯酸系共聚物(B)的數量平均分子量以1500～50000為佳，重量平均分子量以2000～100000為佳。藉由使丙烯酸系共聚物(B)的分子量為上述的下限值以上，可抑制混合液發生凝膠化，並使製作黏著劑層時的塗刷性良好，因此較佳。又，藉由使丙烯酸系共聚物(B)的分子量為上述的上限值以下，可獲得與丙烯酸系共聚物(A)之間適度的交聯狀態，因此較佳。丙烯酸系共聚物(B)的數量平均分子量，在上述範圍中，較佳為2000～10000，最佳為3000～8000。又，丙烯酸系共聚物(B)的重量平均分子量，在上述範圍中，較佳為5000～20000，最佳為8000～15000。
另外，本實施形態的經皮吸收型製劑的黏著劑層中，例如基於提升對皮膚之黏貼性等目的，而亦可含有上述樹脂混合物以外的黏著劑。
[有機酸]
接著，針對有機酸進行說明。本實施形態中所使用的有機酸，是被含有於黏著劑層中，具有促進丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之交聯的作用。如同先前所述，如本實施形態的經皮吸收型製劑般混合2種以上樹脂並使其交聯而形成黏著劑層的情形中，該黏著劑層，在交聯繼續進行而至獲得黏著劑層所必要的凝聚力(硬度)為止，必須有熟化期間。本發明人等，對於在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中該熟化期間變長的現象，特別視為一大問題，而探討能縮短熟化期間的方法，結果意外地發現，若對於丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之混合物進而添加有機酸，則即便在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，也能促進丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應，而能大幅縮短熟化期間。本發明是基於此種發現而完成。
有機酸，是對於丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之混合物而添加。作為有機酸添加方法的一例，可舉出下述方法：使丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)溶解於溶劑中而製作混合溶液，使有機酸、後述之藥劑成分等進而溶解於此混合溶液中之後，塗佈於支撐體上，之後使所塗佈的混合溶液中所含有的溶劑蒸發，而形成黏著劑層。此時，支撐體上所塗佈的混合溶液的量，可適當地決定以使溶劑蒸發後的黏著劑層成為所期望的厚度。使溶劑蒸發而形成黏著劑層後，黏著劑層所含有的丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間開始進行交聯反應，因此只要藉由交聯反應之進行而熟化至黏著劑層獲得充分的凝聚力為止即可。此處，所謂的凝聚力，是表示黏著劑層的硬度，凝聚力若小，則可能會發生將經皮吸收型製劑應用於皮膚時經皮吸收型製劑自然地剝離、或是剝離經皮吸收型製劑時黏著劑層殘留於皮膚上的問題。
作為本實施形態的經皮吸收型製劑所使用的有機酸，可例示：乳酸、水楊酸、琥珀酸、硫乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、己二酸、苯甲酸、癸酸、山梨酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、棕櫚酸、反丁烯二酸、丙酸、二十二酸(behenic acid)、肉豆蔻酸、及該等的水合物等。其中又以使用乳酸為最佳。另外，作為酸，除了有機酸以外也存在著鹽酸或磷酸等無機酸，但因為無機酸促進丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應的效果極為貧乏，所以在本發明中是使用有機酸。
有機酸的使用量，以相對於黏著劑層全體的質量為0.05～5質量%為佳，較佳為0.1～2質量%，最佳為0.3～1質量%。藉由有機酸的使用量是相對於黏著劑層全體的質量為0.05質量%以上，可良好地促進丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應。又，藉由有機酸的使用量是相對於黏著劑層全體的質量為5質量%以下，可減少將經皮吸收型製劑貼附於皮膚時的皮膚刺激性。
[其他成分]
接著，針對視需要而含有於黏著劑層中的其他成分進行說明。這些成分，是為了對於經皮吸收型製劑賦予各種機能，所視需要而添加於黏著劑層中的各種添加劑。作為此種添加劑，可例示如：塑化劑、抗氧化劑、用以溶解藥劑成分的溶劑、各種黏著劑、防腐劑、pH調整劑、螯合劑、經皮吸收促進劑、賦形劑、香料、著色劑等。
作為塑化劑，一般可使用具有高沸點的油狀物。作為此種塑化劑，可例示如：肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸辛酯、肉豆蔻酸異十三酯、中鏈脂肪酸三酸甘油酯等脂肪酸酯衍生物；己基癸醇、辛基十二醇等高級烷醇衍生物；聚乙二醇、聚丙二醇等聚烯烴二醇類；橄欖油、蓖麻油等油脂類等。這些之中，肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等，會作為黏著劑的塑化劑而作用，且具有促進經皮吸收型製劑中的藥劑成分擴散的效果、與促進藥劑成分的皮膚穿透的效果，因此較佳。這些可單獨或組合2種以上來使用。塑化劑的調配量，以相對於黏著劑層的全體質量為1～40質量%為佳，較佳為5～35質量%，最佳為6～30質量%。另外，使用如本實施形態般混合丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)並使其交聯而成之類型的黏著劑的情形中，特別在使用尼古丁之類的油狀物質作為藥劑成分時，即便不使用塑化劑，也可成為優良的經皮吸收型製劑。此時，並不一定必須使用塑化劑。
抗氧化劑，會抑制黏著劑層所含成分的氧化，而可減輕在長期保存經皮吸收型製劑時所觀察到的黏著劑層(藥劑面)著色現象。因此，可提升經皮吸收型製劑的保存安定性。作為此種抗氧化劑，可例示如：二丁基羥基甲苯(BHT，IUPAC名稱：2,6-雙(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚)、二丁基羥基苯甲醚(BHA)等酚系抗氧化劑；抗壞血酸、生育酚、生育酚酯衍生物、2-巰苯并咪唑等。這些抗氧化劑中，以二丁基羥基甲苯(BHT)為佳。抗氧化劑的使用量，以相對於黏著劑層的全體質量為0.1~20質量%為佳，較佳為0.5~10質量%。
用以使藥劑成分溶解的溶劑，只要是會溶解藥劑的溶劑，則無特別限定，以無皮膚刺激性為佳。作為此種溶劑可舉出如：乙醇、丙醇、異丙醇等低級醇類；己醇、辛醇等中級醇類；甘油、乙二醇、二乙二醇等多元醇類；脂肪酸酯類、聚乙烯醇、N-甲基吡咯啶酮、乳酸等。這些可單獨或組合2種以上來使用。
上述已簡單記載，在本實施形態的經皮吸收型製劑中，為了使黏著劑層形成，作為一例，可舉出下述方法：將上述樹脂混合物、有機酸、藥劑成分等黏著劑層所應含有的成分，溶解於溶劑而製作溶液，使該溶液中所含有的溶劑藉由公知的方法而加熱蒸散。作為此種方法所使用的溶劑，只要是會在經皮吸收型製劑製造步驟中的加熱乾燥步驟蒸散的有機溶媒，則無特別限定，例如可舉出：丙酮、甲基乙基酮等酮類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等乙酸酯類；己烷、庚烷、辛烷、環己烷等脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；異丙基醚、四氫呋喃、二氧陸圜(dioxane)等醚類等有機溶劑。這些可單獨或組合2種以上來使用。
＜藥劑成分＞
本實施形態的經皮吸收型製劑所使用的藥劑成分，是含有於黏著劑層，會通過藥劑面也就是黏著劑層的表面且是與皮膚的接觸面，而被皮膚吸收。本實施形態的經皮吸收型製劑所使用的藥劑成分的種類，並無特別限定。在此，如同先前所述，使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，黏著劑也就是丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應的進行會延遲，因此製作經皮吸收型製劑之際，會有熟化期間延長的趨勢。由此種觀點而言，在使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，較能發揮藉由添加上述有機酸而得的交聯反應促進效果。
作為藥劑成分，例如可舉出：尼古丁等戒煙輔助藥；鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因等局部麻醉劑；硫酸嗎啡、檸檬酸吩坦尼(fentanyl citrate)、吩坦尼等麻藥系鎮痛劑；鹽酸多奈派齊(donepezil hydrochloride)等抗痴呆藥；鹽酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride)等排尿障礙改善藥；鹽酸氟路洛、鹽酸利馬扎封(rilmazafone hydrochloride)等催眠鎮靜劑；酒石酸布托啡諾(butorphanol tartrate)、檸檬酸哌立索唑(perisoxal citrate)等解熱消炎鎮痛劑；鹽酸甲基安非他明、鹽酸哌甲酯(methylphenidate hydrochloride)等興奮提神劑；鹽酸氯丙嗪、鹽酸伊米胺、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奧氮平(olanzapine)等精神神經用劑；鹽酸泰札啶、鹽酸乙哌立松(eperisone hydrochloride)、甲磺酸哌二苯丙醇(pridinol mesylate)等骨骼肌鬆弛劑；卡普氯銨(carpronium chloride)、溴化新斯的明等自律神經用劑；鹽酸三己苯尼迪、鹽酸阿曼他丁、甲磺酸帕格萊等抗帕金森氏症藥劑；富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、鞣酸苯海拉明(diphenhydramine tannate)等抗組織胺劑；鹽酸妥布特羅(tulobuterol hydrochloride)、鹽酸丙卡特羅(procaterol hydrochloride)等支氣管擴張劑；鹽酸異丙腎上腺素(isoprenaline hydrochloride)、鹽酸多巴胺(dopamine hydrochloride)等強心劑；鹽酸迪太贊、鹽酸汎泊密等冠狀血管擴張劑；檸檬酸煙胺乙酯(nicametate citrate)、鹽酸托拉佐林(tolazoline hydrochloride)等末梢血管擴張劑；鹽酸氟桂利嗪(flunarizine hydrochloride)、鹽酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)等循環器官用劑；鹽酸普潘奈、鹽酸阿普洛爾(alprenolol hydrochloride)等心律不整用劑；富馬酸酮替芬(ketotifen fumarate)、鹽酸氮卓斯汀(azelastine hydrochloride)等抗過敏劑；甲磺酸倍他司汀(betahistine mesylate)、鹽酸地芬尼多(difenidol hydrochloride)等鎮暈劑；血清素受體拮抗止吐劑等。這些之中，特佳為使用尼古丁、利多卡因、吩坦尼。
上述藥劑成分，可以使用呈游離鹼的形態者，也可使用呈其藥學上可容許之酸加成鹽的形態者，或者也可將此兩者組合使用。另外，關於鹼性藥劑的酸加成鹽，由於其所加成的酸的影響，所以其水溶液亦有顯示中性～酸性的情形，但在本發明中，對於此種酸加成鹽亦稱為鹼性藥劑。基於製劑物性及藥劑經皮吸收性的觀點而言，上述藥劑成分的使用量，以相對於黏著劑層全體的質量為1～60質量%為佳。又，上述藥劑成分可單獨或組合2種以上來使用。
＜支撐體＞
作為支撐體，以對於藥劑成分為不穿透或難以穿透並且柔軟者為佳。具體而言，可舉出如：聚乙烯、聚丙烯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/一氧化碳共聚物、乙烯/丙烯酸丁酯/一氧化碳共聚物、尼龍、聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯)、聚對苯二甲酸丁二酯等樹脂膜或鋁片等。可將此等加以積層而形成為片狀，亦可與織布或不織布一起進行積層。又，為了提高與黏著劑層的黏接性，亦可在支撐體的表面施加電暈處理、電漿放電處理等表面處理，或藉由錨固劑來施加錨塗(anchor coat)處理。
＜＜本發明的經皮吸收型製劑之第二實施形態＞＞
接著，對於本發明的經皮吸收型製劑之第二實施形態進行說明。另外，在以下的第二實施形態的說明中，對於與上述第一實施形態之說明重複的部分，將其說明省略而以不同部分為中心來進行說明。
本實施形態的經皮吸收型製劑，是使用由100質量份之上述丙烯酸系共聚物(A)、及0.05～2質量份之多胺化合物所構成的樹脂混合物來作為黏著劑，此點與上述第一實施形態不同，其他方面則與上述第一實施形態相同。因此，以下的說明是記載有關於多胺化合物。
[多胺化合物]
本實施形態所使用的多胺化合物，是低分子化合物。此處，所謂的低分子化合物，是意謂並未聚合而形成聚合物或寡聚物的單分子化合物。多胺化合物，是在1分子中具有2個以上的胺基的化合物。如同先前所說明，丙烯酸系共聚物(A)，是以二丙酮丙烯醯胺作為必要單體而聚合製作的共聚物，在其分子中含有來自該二丙酮丙烯醯胺的酮基。藉由該酮基與多胺化合物中所含有的胺基進行反應，多胺化合物會與丙烯酸系共聚物(A)進行交聯。
作為多胺化合物，最單純而言可例示如：肼(hydrazine)或肼水合物。但是，基於能夠對於丙烯酸系共聚物(A)所含之來自二丙酮丙烯醯胺的酮基而表現出良好反應性的觀點，多胺化合物所含有的胺基，較佳為鍵結了其他氮原子。作為此種化合物，可例示如：使肼化合物與多元有機酸作用而獲得的聚醯肼化合物。
聚醯肼化合物，較佳者可例示如二羧酸二醯肼。此種化合物，可例示如：鄰苯二甲酸二醯肼、異鄰苯二甲酸二醯肼、對苯二甲酸二醯肼、草酸二醯肼、癸二酸二醯肼、己二酸二醯肼等。又，作為特佳的聚醯肼化合物，可舉出如脂肪族飽和二羧酸二醯肼，且其中又以碳數為2～10個的脂肪族飽和二羧酸的二醯肼為佳，作為此種化合物，可例示如：草酸二醯肼、癸二酸二醯肼、己二酸二醯肼。其中，又以己二酸二醯肼為佳。另外，己二酸二醯肼，是又被稱為己二酸二胺(adipic acid diamine)或己二醯肼(adipohydrazide)的化合物。
上述多胺化合物，是與丙烯酸系共聚物(A)混合，而成為作為黏著劑的樹脂混合物。多胺化合物的添加量，是相對於100質量份之丙烯酸系共聚物(A)而為0.05～2質量份，較佳為0.1～1質量份。藉由使多胺化合物的添加量是相對於100質量份之丙烯酸系共聚物(A)而為0.05質量份以上，丙烯酸系共聚物(A)能夠良好地進行交聯，而能夠作為具有適當凝聚力的黏著劑。又，藉由使多胺化合物的添加量是相對於100質量份之丙烯酸系共聚物(A)而為2質量份以下，而能夠抑制丙烯酸系共聚物(A)發生凝膠化。
將上述樹脂組成物與藥劑成分、有機酸、及視需要而與其他成分一起溶解於溶劑而作成溶液，將此溶液塗佈於基材表面，而在基材表面形成黏著劑層。對於其程序，因為已經記載於第一實施形態的說明中，故此處省略說明。
在本實施形態中，亦與已說明的第一實施形態同樣地，在黏著劑層中包含有機酸。並且與已說明的丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)的交聯反應同樣地，使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，本實施形態中藉由多胺化合物而得之丙烯酸系共聚物(A)的交聯反應也可能會延遲，但藉由在黏著劑層中包含有機酸，而可抑制此延遲。因此，即便是使用鹼性藥劑作為藥劑成分的情形中，也能夠縮短製作經皮吸收型製劑後的熟化期間，且能夠提升製作經皮吸收型製劑時的生產速度。
＜＜本發明的經皮吸收型製劑之第三實施形態＞＞
接著，對於本發明的經皮吸收型製劑之第三實施形態進行說明。另外，在以下的第三實施形態的說明中，對於與上述第一實施形態及第二實施形態之說明重複的部分，將其說明省略而以不同部分為中心來進行說明。
本實施形態的經皮吸收型製劑，是具備如第一實施形態及第二實施形態所說明的「黏著劑層」來作為藥劑貯留層。而且，本實施形態的經皮吸收型製劑，具備一「皮膚黏貼層」來作為對皮膚的接觸面，該「皮膚黏貼層」是用以將經皮吸收型製劑固定於皮膚，並使經皮吸收型製劑所含有的藥劑成分被皮膚吸收。在上述藥劑貯留層與皮膚黏貼層之間，可視需要而設置一釋放控制膜。亦即，本實施形態的經皮吸收型製劑，是從與應用於皮膚之側的相反側起，依序形成有：支撐體、藥劑貯留層、釋放控制膜及皮膚黏貼層，或者依序形成有：支撐體、藥劑貯留層及皮膚黏貼層。此處，藥劑貯留層是與已說明的「黏著劑層」相同之物，能夠將藥劑成分良好地保持在藉由交聯而形成的網目結構的內部中。此種實施形態的經皮吸收型製劑，因為在支撐體的單面上具備有特定的黏著劑層(藥劑貯留層)，所以也包含在本發明的範圍內。
上述第一實施形態及第二實施形態的經皮吸收型製劑，是將具備對皮膚的良好黏貼性與藥劑保持性的「黏著劑層」作為對皮膚的接觸面。因此，第一實施形態及第二實施形態的經皮吸收型製劑會表現出對於皮膚的良好的藥劑移動作用，但是根據藥劑成分種類的不同，此良好的藥劑移動作用也可能會過剩。因此，在本實施形態的經皮吸收型製劑中，使用含有藥劑成分的「黏著劑層」作為不與皮膚接觸的藥劑貯留層，並視需要而在此藥劑貯留層與皮膚黏貼層(也就是與皮膚的接觸面)之間，具備一釋放控制膜，該釋放控制膜是用以控制來自藥劑貯留層的藥劑成分的移動速度。另外，在經皮吸收型製劑不具備釋放控制膜的情形中，上述皮膚黏貼層會控制來自藥劑貯留層的藥劑成分的移動速度。本實施形態的經皮吸收型製劑，較佳為使用特別必須長期安定地維持血中濃度的藥劑成分。
本實施形態中的藥劑貯留層，與已說明的「黏著劑層」相同，所以在此省略說明。另外，此實施形態中的「黏著劑層」(亦即藥劑貯留層)，因為並非用以直接貼附於皮膚的層，所以並不一定必須具有皮膚黏貼性。
釋放控制膜，是設置於藥劑貯留層與皮膚黏貼層之間，以調節藥劑成分從藥劑貯留層往皮膚黏貼層的移動速度。藉此，來調節藥劑成分從經皮吸收型製劑往皮膚的移動速度。
作為釋放控制膜，可使用習知之物，而並無特別限制。作為此種釋放控制膜的一例，可例示如乙烯/乙酸乙烯酯共聚物(EVA)或聚乙烯製的多孔性膜。膜的厚度、材質、所形成之孔的尺寸等，只要考量所期望之藥劑成分的移動速度來適當決定即可。在經皮吸收型製劑中設置釋放控制膜之層的方法，並無特別限定，可例示下述方法：在形成於支撐體表面之藥劑貯留層的黏著面上，壓設一加工為片狀的釋放控制膜。
皮膚黏貼層，是用以將經皮吸收型製劑固定於皮膚上而設置。又，皮膚黏貼層，因為會成為經皮吸收型製劑中對皮膚的接觸面，所以也具備使藥劑成分移動至皮膚的作用。進而，在未使用上述釋放控制膜的形態中，該皮膚黏貼層也具有控制來自藥劑貯留層的藥劑移動速度的功能。
作為用以形成皮膚黏貼層的材料，只要是具備黏著性的材料，則並無特別限定，作為其一例，可舉出如：聚異丁烯、苯乙烯/異戊二烯/苯乙烯嵌段共聚物、天然橡膠等橡膠材料；丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/二丙酮丙烯醯胺/甲基丙烯酸乙醯乙醯氧基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等丙烯酸材料等。這些材料，可單獨或組合複數種來使用。作為形成皮膚黏貼層的方法，並無特別限定，可例示如：使上述材料溶解於適當的溶劑中後，將該溶液塗佈於釋放控制膜的表面後使其乾燥的方法；將上述材料加工為片狀後，將該片壓設於釋放控制膜的表面的方法等。皮膚黏貼層的厚度，並無特別限制，只要考量經皮吸收型製劑所必要的特性而適當決定即可。
皮膚黏貼層中，可視需要而除了上述材料之外，另外添加：增黏劑、塑化劑、抗氧化劑、安定劑等。
以上，對於本發明的經皮吸收型製劑，已顯示了實施形態而具體地說明，但本發明並不限定於上述實施形態，可在本發明的構成範圍內加以適當變更而實施。
[實施例]
以下，顯示實施例以進而具體地說明本發明的經皮吸收型製劑，但本發明並不受下述實施例所限制。
[製作例；黏著劑(樹脂混合物)之製作]
將藉由以下所示之合成方法而獲得的丙烯酸系共聚物(A)的溶液、與丙烯酸系共聚物(B)的溶液加以混合，且使溶液中所含樹脂的質量比成為100：5(丙烯酸系共聚物(A)：丙烯酸系共聚物(B))，而製作黏著劑(樹脂混合物)。
‧丙烯酸系共聚物(A)
在200質量份之丙烯酸-2-乙基己酯中，添加100質量份之丙烯酸丁酯、50質量份之二丙酮丙烯醯胺、及300質量份之乙酸乙酯，並進行混合。將此混合物移至具備攪拌裝置及循環冷卻裝置的可拆式燒瓶(separable flask)中，一邊進行攪拌及氮氣取代，一邊升溫至75℃。將在20質量份之乙酸乙酯中溶解2質量份之過氧化苯甲醯而成的溶液分為5份，將其中1份添加至可拆式燒瓶中，並開始進行聚合反應。將剩餘的4份，從聚合反應開始後2小時起，每隔1小時添加1份，添加結束後，進而使其反應2小時。另外，為了進行黏度調整，反應開始後，每隔2小時添加50質量份之乙酸乙酯，共計添加4次。反應結束後，將其冷卻，接著添加乙酸乙酯，藉此獲得固形分濃度為30質量%的丙烯酸系共聚物(A)的溶液。另外，所獲得的丙烯酸系共聚物(A)的數量平均分子量約為68萬，重量平均分子量約為120萬。
‧丙烯酸系共聚物(B)
在660質量份之丙烯酸乙酯中，添加70質量份之二丙酮丙烯醯胺、40質量份之作為分子量調節劑的十二基硫醇、及400質量份之乙酸乙酯，並進行混合。將此混合物移至具備攪拌裝置及循環冷卻裝置的可拆式燒瓶中，一邊進行攪拌及氮氣取代，一邊升溫至70℃。將在100質量份之乙酸乙酯中溶解5質量份之偶氮雙異丁腈而成的溶液分為5份，將其中1份添加至可拆式燒瓶中，並開始進行聚合反應。將剩餘的4份，從聚合反應開始後2小時起，每隔1小時添加1份，添加結束後，進而使其反應2小時。另外，為了進行黏度調整，反應開始後，每隔2小時添加50質量份之乙酸乙酯，共計添加4次。之後，添加將40質量份之己二酸二醯肼溶解於具有40質量份之純化水、1600質量份之甲醇、260質量份之乙酸乙酯的混合液而成的溶液，並進而添加5質量份之濃鹽酸後，升溫至70℃。反應結束後，將其冷卻，以純化水清洗3次後，使生成物溶解於具有700質量份之乙酸乙酯、1400質量份之丙酮、400質量份之甲醇的混合溶媒中，藉此獲得固形分濃度為30質量%的丙烯酸系共聚物(B)的溶液。另外，所獲得的丙烯酸系共聚物(B)的數量平均分子量約為6500，重量平均分子量約為11000。
[實施例1~11]
在上述製作例所獲得的黏著劑(樹脂混合物)的溶液中，添加作為藥劑成分的尼古丁(自由態)及各種有機酸，將溶液全體均勻地攪拌，藉此獲得混合液。在塗刷面是經電暈處理而成且厚度為25μm之PET(聚對苯二甲酸乙二酯)製膜的支撐體上，塗刷此混合液且使其乾燥後之黏著劑層的厚度成為67μm，再使其乾燥，藉此形成黏著劑層，而製作出實施例1~11的經皮吸收型製劑。各實施例所使用的有機酸，是如同表1所示。又，各成分的調配，是使其乾燥後的質量%成為如同表1所示之值而進行。另外，表1所示的各調配量，是意謂質量%。
[比較例1~3]
除了取代有機酸而調配無機酸或不調配酸以外，以與上述實施例1~11同樣的程序，來製作比較例1~3的經皮吸收型製劑。各成分的調配，是使其乾燥後的質量%成為如同表2所示之值而進行。另外，表2所示的各調配量，是意謂質量%。
[交聯速度之評價]
分別對於實施例1～11及比較例1～3的經皮吸收型製劑，於製作後放置於25℃，調查黏著劑層獲得在皮膚上不再殘留黏著劑之程度的凝聚力為止所需要的時間(日數)。此時間是相當於熟化期間，此時間越短，黏著劑的交聯速度就越快。其結果顯示於表1及表2。
[實施例12～33]
除了使用利多卡因作為藥劑成分、並調配肉豆蔻酸異丙酯(IPM)作為塑化劑以外，以與上述實施例1～11同樣的程序，來製作實施例12～33的經皮吸收型製劑。在各實施例所使用的有機酸，是如同表3及表4所示。又，各成分的調配，是使其乾燥後的質量%成為如同表3及表4所示之值而進行。另外，表3及表4所示的各調配量，是意謂質量%。
對於實施例12～33的經皮吸收型製劑，亦以與上述實施例1～11及比較例1～3的經皮吸收型製劑同樣的方法，來進行交聯速度之評價。其結果顯示於表3及表4。
[比較例4～6]
除了取代有機酸而調配無機酸以外，以與上述實施例12～33同樣的程序，來製作比較例4～6的經皮吸收型製劑。各成分的調配，是使其乾燥後的質量%成為如同表5所示之值而進行。另外，表5所示的各調配量，是意謂質量%。
對於比較例4～6的經皮吸收型製劑，亦以與上述實施例1～11及比較例1～3的經皮吸收型製劑同樣的方法，來進行交聯速度之評價。其結果顯示於表5。
[藥劑穿透量之評價]
從猶加敦微型豬(Yucatan micropig)(5月齡，雌)的皮膚除去多餘的皮下脂肪等，裁為適當的尺寸，在皮膚的單面上貼附實驗用的經皮吸收型製劑，分別於實驗開始後4、8、24小時後，測定通過此皮膚並溶出至接收器(receiver)而累積的尼古丁量，來調查累積藥劑穿透量。其結果顯示於表6。另外，此實驗是針對實施例1的經皮吸收型製劑及市售的尼古丁貼片(Nicoderm戒菸貼片，NICODERM(註冊商標))而進行，實驗中所使用的經皮吸收型製劑之藥劑面的面積，是將實施例1的經皮吸收型製劑設為0.95 cm2 ，將市售的尼古丁貼片設為1.77 cm2 。
[藉由抗氧化劑之著色抑制效果的評價(實施例34～38)]
在上述製作例所獲得的黏著劑(樹脂混合物)的溶液中，添加作為藥劑成分的尼古丁(自由態)、作為有機酸的乳酸、及作為抗氧化劑的二丁基羥基甲苯(BHT，IUPAC名稱：2,6-雙(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚)，將溶液全體均勻地攪拌，藉此獲得混合液。在塗刷面是經電暈處理而成且厚度為25μm之PET製膜的支撐體上，塗刷此混合液且使其乾燥後之黏著劑層的厚度成為67μm，再使其乾燥，藉此形成黏著劑層，而製作出實施例34～38的經皮吸收型製劑。另外，各成分的調配，是使其乾燥後的質量%成為如同表7所示之值而進行。又，表7所示的各調配量，是意謂質量%。
將實施例34～38的經皮吸收型製劑於40℃放置1個月，以色差(ΔE)來評價黏著劑層(藥劑面)在經皮吸收型製劑的製作完成當時起著色至何種程度。其結果顯示於表7。色差(ΔE)是藉由色彩色差計(X-Rite Inc.製，Model SP64)來測定黏著劑層表面的色度，以下述算式來計算，藉此獲得製劑製作完成當時與以40℃放置1個月後之製劑的色度變化。另外，分別以L-標度(scale)來表示白-黑程度、以a-標度來表示紅-綠程度、以b-標度來表示藍-黃程度的情形中，色差是以各標度差之平方和的平方根ΔE(=((Δa)2 +(Δb)2 +(ΔL)2 )1/2 )來表示。
如同表1、表3及表4所示，可知在黏著劑層包含有機酸之實施例1～33的經皮吸收型製劑中，製作之後1～5日左右，黏著劑層的凝聚力就已經足夠(亦即，丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應的程度已經足夠)。相對於此，如同表2及表5所示，可知在黏著劑層包含無機酸、或不包含酸之比較例1～6的經皮吸收型製劑中，黏著劑層的凝聚力達到足夠為止需要11日以上。由此可理解到，藉由在黏著劑層中調配有機酸，而能夠促進黏著劑中所含有的丙烯酸系共聚物(A)與丙烯酸系共聚物(B)之間的交聯反應，且能夠縮短經皮吸收型製劑製作完成後的熟化期間。而且可理解到，在藥劑成分為尼古丁的情形中、及藥劑成分為利多卡因的情形中，均可觀察到此種趨勢。
又，如同表3所示，實施例1的經皮吸收型製劑具有與市售的尼古丁貼片同等程度之對於皮膚的藥劑穿透量，所以可理解到，本發明的經皮吸收型製劑可以適合應用作為尼古丁貼片用途。
進而，若將記載於表7的實施例34～38加以比較，則可理解到，藉由在黏著劑層中添加BHT，而可抑制隨著時間經過而發生的黏著劑層之著色。由此可知，藉由在黏著劑層中添加BHT，而可提升經皮吸收型製劑的經時安定性。
[實施例39]
製作一混合液，其中有：塗佈乾燥後為53質量份之上述製作例所獲得的黏著劑(樹脂混合物)、42質量份之作為藥劑成分的尼古丁(自由態)、0.2質量份之乳酸、及4.8質量份之BHT。使單位面積重量為12 g/cm2 的不織布積層於厚度為12μm之PET製膜上而成一支撐體，在該支撐體的不織布上，塗刷該混合液且使其乾燥後之厚度成為87μm，再使其乾燥，藉此形成藥劑貯留層。在此藥劑貯留層的表面上壓設多孔性聚乙烯膜(商品名：CoTran9719，3M公司製)也就是釋放控制膜。接著，將在40質量份之聚異丁烯的庚烷溶液中添加50質量份之脂肪族烴樹脂(商品名：Arkon P-100，荒川化學工業股份有限公司製)也就是增黏劑、及液體石蠟而成的溶液，塗刷乾燥於經矽處理的聚酯膜上且使其乾燥後的厚度成為67μm，而形成皮膚黏貼層。將先前所獲得的藥劑貯留層的釋放控制膜側，被覆在該皮膚黏貼層上，而獲得實施例39的經皮吸收型製劑。另外，與上述同樣地進行實施例39的經皮吸收型製劑中之藥劑貯留層的交聯速度之評價，結果所需要的熟化期間為1日，是相當短的熟化期間。
對於實施例39的經皮吸收型製劑(藥劑面的面積：0.95 cm2 ，含有尼古丁3.7 mg/cm2 )，以與實施例1的經皮吸收型製劑同樣的方法，來評價藥劑穿透量。另外，此處將裁為與實施例39的經皮吸收型製劑相同尺寸(0.95 cm2 )的市售尼古丁貼片(Nicoderm戒菸貼片，NICODERM(註冊商標)，含有尼古丁5.2 mg/cm2 )作為對照樣品。其結果，如同表8所示，在實驗開始後4、8、24小時後，溶出至接收器而累積的尼古丁量分別是每1 cm2 之經皮吸收型製劑為198μg、451.9μg、942.8μg。由此可確認到，本發明的經皮吸收型製劑，也就是具有釋放控制膜之類型的製劑，其藥劑成分往皮膚的移動狀況優異。
特別是，此經皮吸收型製劑具有比市售尼古丁貼片少的藥劑含量，同時又具有與市售品相同程度的對於皮膚之藥劑穿透量，因此可理解到，本發明的經皮吸收型製劑可以適合應用作為尼古丁貼片用途。

Claims (10)

  1. 一種經皮吸收型製劑，其具備：支撐體、及位於此支撐體上且含有黏著劑及藥劑成分的黏著劑層，其特徵在於：前述黏著劑含有由100質量份之丙烯酸系共聚物(A)、及0.1~30質量份之丙烯酸系共聚物(B)或0.05~2質量份之多胺化合物所構成的樹脂混合物，且前述黏著劑層中進而包含有機酸，該丙烯酸系共聚物(A)，是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且含有3~45質量%之二丙酮丙烯醯胺作為必要單體成分，並且不含游離羧基之丙烯酸系共聚物，該丙烯酸系共聚物(B)，是以(甲基)丙烯酸烷基酯作為主要單體成分，且在側鏈含有一級胺基及/或羧醯肼基，並且不含游離羧基之丙烯酸系共聚物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收型製劑，其中作為前述有機酸，至少含有：乳酸、水楊酸、琥珀酸、硫乙醇酸、順丁烯二酸、丙二酸、己二酸、苯甲酸、癸酸、山梨酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、棕櫚酸、反丁烯二酸、丙酸、二十二酸、肉豆蔻酸、及該等的水合物中之任一種。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁(nicotine)或利多卡因(lidocaine)或 是該等的鹽。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁(nicotine)或利多卡因(lidocaine)或是該等的鹽。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁或其鹽。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之經皮吸收型製劑，其中前述藥劑成分是尼古丁或其鹽。
  7. 如申請專利範圍第1、2、5及6項中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中前述黏著劑層中進而含有抗氧化劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之經皮吸收型製劑，其中前述抗氧化劑是二丁基羥基甲苯。
  9. 如申請專利範圍第1、2、5及6項中任一項所述之經皮吸收型製劑，其中在前述黏著劑層的表面，進而具備賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層，或進而依序具備用以控制前述藥劑成分從前述黏著劑層釋放的釋放控制膜、及賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之經皮吸收型製劑，其中在前述黏著劑層的表面，進而具備賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層，或進而依序具備用以控制前述藥劑成分從前述黏著劑層釋放的釋放控制膜、及賦予對皮膚之黏貼性的皮膚黏貼層。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5725940B2 (ja) * 2011-04-01 2015-05-27 日東電工株式会社 ニコチン含有貼付製剤
JP6269488B2 (ja) * 2012-09-03 2018-01-31 ニプロ株式会社 貼付剤
CN107427509B (zh) * 2015-08-29 2021-06-15 美德阿利克斯株式会社 含有碱性药物和山梨酸的经皮吸收组成物
US9974858B2 (en) 2015-08-29 2018-05-22 Medrx Co., Ltd Percutaneous absorption composition
JP6488021B2 (ja) * 2015-10-06 2019-03-20 久光製薬株式会社 アクリル系粘着剤の流動化抑制方法
US10441551B2 (en) 2015-10-26 2019-10-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
CN109715145A (zh) 2016-09-16 2019-05-03 日绊株式会社 贴剂
JP6773897B2 (ja) * 2017-04-25 2020-10-21 久光製薬株式会社 貼付剤
EP3960238A4 (en) * 2019-04-24 2023-01-25 MEDRx Co., Ltd. LIDOCAINE PATCH
EP4196114A4 (en) * 2020-08-17 2024-10-30 Pike Therapeutics Inc TRANSDERMAL PHARMACEUTICAL FORMULATIONS OF CANNABINOIDS

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678352A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 久光制药株式会社 贴剂
CN1942207A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 埼玉第一制药株式会社 交联型皮肤用胶粘剂
JP2007284378A (ja) * 2006-04-17 2007-11-01 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 選択的セロトニン再取込阻害成分を含有する製剤
JP2008208084A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ニコチン徐放性貼付剤

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3387001A (en) * 1964-10-19 1968-06-04 Lilly Co Eli Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine
US4166810A (en) * 1978-04-20 1979-09-04 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide
US4322351A (en) * 1980-08-25 1982-03-30 Eli Lilly And Company Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof
US4751087A (en) * 1985-04-19 1988-06-14 Riker Laboratories, Inc. Transdermal nitroglycerin delivery system
JPS61251619A (ja) 1985-04-30 1986-11-08 Nitto Electric Ind Co Ltd ニコチン含有テ−プ製剤
US4667030A (en) * 1985-06-17 1987-05-19 Eli Lilly And Company Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids
US4675400A (en) * 1985-06-17 1987-06-23 Eli Lilly And Company Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids
US4801688A (en) * 1986-05-27 1989-01-31 Eli Lilly And Company Hydrazone immunoglobulin conjugates
US5435879A (en) * 1986-05-30 1995-07-25 Rohm And Haas Company Methods of using pressure-sensitive adhesives
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
US5043340A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide
US5043336A (en) * 1990-04-03 1991-08-27 Eli Lilly And Company Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide
JPH0640947A (ja) 1992-07-28 1994-02-15 T T S Gijutsu Kenkyusho:Kk 経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤
EP1007049A1 (en) * 1997-08-27 2000-06-14 Hexal AG New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
TW492882B (en) * 1997-11-28 2002-07-01 Caleb Pharmaceuticals Inc Cholinergic antagonist plaster composition
WO1999033458A1 (fr) * 1997-12-25 1999-07-08 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition medicinale pour administration percutanee
NZ513808A (en) * 1999-01-29 2001-09-28 Strakan Ltd Adhesives
GB0018467D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Strakan Pharm Ltd Adhesives
DE10040825A1 (de) * 2000-08-21 2002-03-07 Basf Ag Verwendung von Ammoniak-freien Polymerdispersionen als Zusatz in Baumaterialien auf Basis hydraulischer Bindemittel
DE60231868D1 (de) * 2001-04-24 2009-05-20 Purdue Research Foundation Folat-mimetika und deren folatrezeptorbindende konjugate
US6902740B2 (en) * 2001-07-09 2005-06-07 3M Innovative Properties Company Pyrrolidonoethyl (meth)acrylate containing pressure sensitive adhesive compositions
WO2004026313A1 (en) * 2002-09-17 2004-04-01 Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd. Pharmaceutical composition for topical delivery of meloxicam comprising an amine or amine as penetration enhancer.
WO2004069159A2 (en) * 2003-01-27 2004-08-19 Endocyte, Inc. Vitamin receptor binding drug delivery conjugates
WO2004112760A1 (ja) * 2003-06-24 2004-12-29 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. 医療用経皮吸収テープ製剤用非水性粘着剤並びに医療用経皮吸収テープ製剤およびその製造法
JP4272636B2 (ja) 2004-04-13 2009-06-03 コスメディ製薬株式会社 架橋型皮膚用粘着剤
CN101098854B (zh) * 2004-07-23 2012-12-05 恩多塞特公司 二价连接体及其轭合物
CN101080244B (zh) * 2004-12-15 2011-06-08 尼普洛外用药品株式会社 医用贴剂
US8044200B2 (en) * 2005-03-16 2011-10-25 Endocyte, Inc. Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof
JP4546883B2 (ja) * 2005-06-17 2010-09-22 昭和高分子株式会社 水性樹脂分散体
RU2470668C2 (ru) * 2005-08-19 2012-12-27 Эндосайт, Инк. Конъюгаты лиганда с несколькими лекарственными средствами
JP5114042B2 (ja) * 2005-10-19 2013-01-09 ニプロパッチ株式会社 貼付剤、及び貼付剤の製造方法
WO2008133982A2 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Lectec Corporation Adhesive patch with aversive agent
JP2010241784A (ja) * 2008-06-19 2010-10-28 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 経皮投与製剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1678352A (zh) * 2002-08-28 2005-10-05 久光制药株式会社 贴剂
CN1942207A (zh) * 2004-04-13 2007-04-04 埼玉第一制药株式会社 交联型皮肤用胶粘剂
JP2007284378A (ja) * 2006-04-17 2007-11-01 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 選択的セロトニン再取込阻害成分を含有する製剤
JP2008208084A (ja) * 2007-02-27 2008-09-11 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ニコチン徐放性貼付剤

Also Published As

Publication number Publication date
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