TWI482644B - 含芬太尼(fentanyl)之外用貼劑 - Google Patents

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Description

含芬太尼(fentanyl)之外用貼劑
本發明之外用貼劑關於一種含芬太尼之外用貼劑,芬太尼在長時間之下皮膚透過性優異,且在保存中活性成分不會結晶化,製劑安定性優異。
芬太尼及檸檬酸芬太尼是一種合成麻藥性鎮痛藥,以動物實驗確認其具有相對於嗎啡而言約200倍的鎮痛效果。近來,以治療癌症疼痛為目的,一種含芬太尼的儲存型(Reservoirv type)經皮吸收型持續性製劑正在市面販售,該製劑可在24~72小時之間大致保持有效血中濃度。
但是,儲存型經皮吸收型持續性製劑,在投予後的藥物吸收相當緩慢,初次投予後12至24小時並不會達到有效血中濃度,因此會有無法迅速得到鎮痛效果這種缺點,還有由儲存型製劑所造成漏液的問題,以及因為含有乙醇而對投予部位的刺激性非常高這些缺點。
作為解決該等缺點的手段,已經有基質型經皮吸收貼劑的嘗試,實際上,也有摻合丙烯酸黏著劑的經皮吸收製劑正在市面販售。但是,一般而言丙烯酸系黏著劑會有藥物釋放性低,在製劑中主藥含量必須提高否則無法得到所希望的藥物釋放性的問題(專利文獻1)。另外,由於製劑中主藥摻合量提高,會有保存中主藥結晶化等問題,以及在製劑使用後製劑中的芬太尼殘存等問題。
另一方面,還有文獻揭示了一種含芬太尼之貼劑(SIS系製劑),其主基劑使用苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物(SIS)(專利文獻2及專利文獻3),然而仍未發現貼劑能夠作到沒有結晶析出、可長期保存而且滿足在使用時長時間之下安定的皮膚黏著性及主藥釋放性。
[專利文獻1]日本特表2004-524336
[專利文獻2]WO2003/070228
[專利文獻3]日本特開2008-273865
因此,本發明之目的在於提供一種含芬太尼之外用貼劑,係芬太尼的皮膚透過性優異,而且不會析出結晶,可長期保存、滿足黏著性要件。
本發明人等為了解決上述課題潛心進行硏究的結果,發現在黏著基劑(該黏著基劑係由苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物、黏著賦予樹脂、由流動石蠟及聚丁烯所構成之軟化劑所構成)摻合活性成分的芬太尼之外用貼劑中,將松香系樹脂與萜烯樹脂一起使用作為黏著賦予樹脂,藉此可解決上述課題,而完成了本發明。
亦即本發明關於一種含芬太尼之外用貼劑,其係在支持體層合有黏著劑層的貼劑,而且在黏著劑層(該黏著劑層係摻合苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物相對於黏著劑層全量而言的5~50重量%、由松香系樹脂與萜烯樹脂所構成之黏著賦予樹脂相對於黏著劑層全量而言的30~60重量%、由聚丁烯與流動石蠟所構成的軟化劑相對於黏著劑層全量而言5~40重量%)摻合芬太尼相對於黏著劑層全量而言1~15重量%作為有效成分而成,並且在含芬太尼之外用貼劑中摻合松香系樹脂相對於黏著劑層全量而言的20~40重量%,以及萜烯樹脂10~30重量%作為黏著賦予樹脂而成。
特別是在該松香系樹脂為氫化松香甘油酯的情況下,可得到芬太尼在製劑中的溶解性,其釋放性及製劑的皮膚接著性特別優異的外用貼劑。
另外,將作為軟化劑所摻合的流動石蠟與聚丁烯的摻合比定在0.5:1~3:1的範圍,藉此可得到對皮膚的刺激性低與在製劑中主藥溶解性取得平衡的外用貼劑。
本發明之外用貼劑,由於採用如上述般的構成,其所發揮出的效果能夠提供一種貼劑,係芬太尼的皮膚透過性優異,且在保存中其活性成分不會結晶化,製劑安定性優異、滿足黏著性要件。
本發明之外用貼劑之黏著劑層所使用的苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物之摻合量,係相對於黏著劑層全量而言的5~50重量%,宜為10~30重量%。
黏著賦予樹脂係與苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物混合,藉此對皮膚賦予黏著性,其摻合量相對於黏著劑層全量而言為30~60重量%,較佳為40~55重量%。在黏著賦予樹脂之摻合量未滿30重量%的情況下,作為外用貼劑的黏著物性變差,若超過60重量%,則黏著的沾黏性變得太強,由皮膚剝離時會產生物理性的皮膚刺激,故為不佳。
進一步而言,本發明之外用貼劑所使用的黏著賦予樹脂,係將松香系樹脂與萜烯樹脂這兩種加以摻合,就其中之一的松香系樹脂而言,可列舉松香酯、氫化松香、松香甘油酯、氫化松香甘油酯、松香酸、聚合松香等,而尤其是以氫化松香甘油酯為佳。松香系樹脂係以相對於黏著劑層全體重量而言的20~40重量%之比例摻合(較佳為25~35重量%)。在松香系樹脂之摻合量為20重量%以下的情況,藥物溶解性降低、主藥成分的結晶化等現象發生,而對製劑物性產生不良影響。另外,在摻合40重量%以上的情況下,藥物的皮膚透過性會降低。
然後,萜烯樹脂係以黏著劑層全體的10~30重量%之比例摻合(較佳為10~25重量%)。若萜烯樹脂之摻合量在10重量%以下,則藥物的皮膚透過性降低,若摻合30重量%以上,則發生主藥成分的結晶化等現象,對製劑物性產生不良影響。
另外,本發明中之松香系樹脂與萜烯樹脂之摻合比率係以在松香系樹脂:萜烯樹脂=4:1~1:1之範圍為佳。較佳為3:1.5~3:1。若松香系樹脂高於4:1,則藥物的皮膚透過性降低,相反地若低於1:1,則發生主藥成分之結晶化等現象,對製劑物性產生不良影響。
軟化劑可使黏著劑柔軟,藉此可提升對皮膚的順應性,此外還可調整黏著力以減輕物理性的皮膚刺激。關於軟化劑,考慮到其對芬太尼溶解性以及製劑物性產生的效果而作選擇,而尤其以流動石蠟及聚丁烯為佳。其摻合量係5~40重量%,更佳為10~30重量%。若低於5重量%,則黏著劑變硬,黏著力本身驟然上昇,而成為皮膚刺激的原因,此外還使得對皮膚的順應性變差,反而變得容易剝離。另一方面,若軟化劑摻合量超過40重量%,則因為松香樹脂相對地摻合量降低而引起主藥結晶化,黏著劑的凝集力下降,黏著力降低,在貼附部位有糊膠殘餘,故為不佳。
流動石蠟及聚丁烯的芬太尼溶解性,係聚丁烯大於流動石蠟,而亦可調節製劑中主藥的溶解性。其摻合比宜為流動石蠟:聚丁烯=0.5:1~3:1、較佳為1:1~2:1。若流動石蠟的摻合量高於3:1,則製劑中的芬太尼溶解性降低,主藥的結晶化等不良影響發生,甚至製劑對皮膚的接著性降低。另外,若低於0.5:1,則黏著力變得太強、皮膚刺激變強。
在本發明之外用貼劑之黏著劑層中,可為了促進芬太尼之經皮吸收性而添加經皮吸收促進劑等。經皮吸收促進劑具體而言,可列舉肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二異丙酯等高級脂肪酸酯、異硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸等高級脂肪酸、單油酸去水山梨醇酯、聚氧乙烯月桂醚、單月桂酸聚乙二醇等界面活性劑等。
在本發明之外用貼劑之黏著層中,為了調整主藥成分之安定性可添加抗氧化劑。抗氧化劑具體而言,可例示二丁基羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸等,而以BHT為佳。本發明所摻合的BHT之摻合量係0.1~5重量%,宜為摻合0.5~2重量%。
進一步在本發明之外用貼劑之黏著層中,為了調整基劑的接著性,可因應必要適當地選擇添加通常製作貼劑時所使用的成分。具體而言可含有適量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物等吸水性高分子、二氧化鈦、二氧化矽等無機充填劑等。
在本發明之外用貼劑之黏著劑層中芬太尼之摻合量占黏著劑層全體的0.1~15重量%,宜為1~12重量%、更佳為3~10重量%。
本發明之外用貼劑之黏著劑層厚度並未受到特別限定,而若太薄則黏著力降低,太厚則膏體中並未利用的藥物增加,成本變高,另外還會變得容易因為衣服的摩擦等而剝離,因此希望為20~100μm。
已知貼劑中支持體的柔軟性、伸縮性會影響對皮膚的順應性,與藥物經皮吸收性的提升有很大的關連性。就本發明之貼劑所使用的柔軟性、伸縮性高的支持體而言,可列舉低密度高分子薄膜、不織布、織布等,而從泛用性、經濟性等觀點看來,希望為聚對苯二甲酸乙二酯薄膜。薄膜厚度希望為0.1~100μm。貼附於皮膚時,在厚度為100μm以上的情況,由於聚對苯二甲酸乙二酯薄膜的剛性,貼劑無法順應皮膚的凹凸或運動,就結果而言,藥物的皮膚吸收性降低。
本發明之外用貼劑所使用的釋放襯墊(Release liner)可使用聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、紙等。為了使剝離力最適化,可因應必要對釋放襯墊進行矽處理。
本發明之外用貼劑可藉由例如以下方法製造。
在含黏著賦予劑的基劑成分加入甲苯等有機溶劑並使其溶解之後,與溶於適當有機溶劑的其他成分攪拌混合。將所得到之溶液塗佈至經過矽處理的釋放襯墊上,在90℃乾燥10分鐘,形成20~100μm之黏著層。將支持體的聚對苯二甲酸乙二酯薄膜層合於所得到之黏著層後,切成適當的大小及形狀,可得到本發明之外用貼劑。
[實施例]
接下來列舉實施例較具體地對本發明作說明,而本發明並不受以下實施例所限定。另外,實施例中的數值只要沒有特別註明係「重量%」。
實施例1~11
依照表1及2所記載的配方,製作本發明各實施例的外用貼劑。
比較例1~9
由表3及4所記載之配方,依照上述製造法,製作各比較例之外用貼劑。
比較例3:參考WO2003/070228實施例1而製造。
比較例4:參考WO2003/070228實施例9而製造。
比較例5:參考WO2003/070228實施例10而製造。
測試例1:In vitro無毛小鼠皮膚透過性測試
為了檢討芬太尼的藥物釋放性,針對實施例1及比較例1,以無毛小鼠進行in vitro的皮膚透過性測試。將由背部摘取的皮膚置於Franz型擴散槽(Franz-cell),使其內側充滿磷酸緩衝生理食鹽水,水套(Water jacket)以37℃溫水回流。將各製劑衝壓製成圓形(Φ 16mm),並貼附於摘取皮膚,逐時地取樣接受相(Receptor)之液體,藉由液相層析法測定芬太尼透過量,計算出透過速度。將其結果揭示於圖1。
測試例2:安定性測試
針對實施例1~9及比較例1~8在室溫保存經過2個月後的製劑外觀以目視觀察,將結果揭示於表5。以×表示有結晶析出的製劑,而以○表示沒有結晶析出的製劑。
測試例3:黏著力測試
針對實施例1、6~9及比較例3~8,使用拉伸測試機(流變儀CR500DX Sun Scientific公司製)進行180°剝離測試,藉此評估黏著力。將其結果揭示於表6。
[考察]
由表5~6、及圖1所揭示的結果,判明了本發明之外用貼劑係兼具優異的藥物釋放性、安定性及黏著力的貼劑。另一方面,判明了比較例1在主藥的釋放性方面劣於本發明;比較例2、3、4及7會有在製劑中主藥結晶化的問題;以及比較例3、4、5、7與本發明相比,黏著性非常低。另外,比較例6及8與本發明相比,黏著性非常高,會有皮膚刺激性的顧慮。
測試例4:兔子血漿中濃度測定試驗
針對實施例1及市售品(在丙烯酸黏著劑摻合芬太尼的貼劑),進行芬太尼在兔子血漿中濃度測定試驗(芬太尼的投予量各為4.2mg)。將各個貼劑貼附於除毛後的兔子背部72小時,逐時地採血,並藉由液相層析/質譜法(LC/MS)測定血漿中的芬太尼濃度。將其結果揭示於圖2。判明了本實施例之外用貼劑與市售品相比,芬太尼之血中濃度迅速上昇,可在長時間維持高芬太尼血中濃度,為表現出優異持續性的貼劑。
[產業上之可利用性]
本發明之含芬太尼之外用貼劑,在長時間之下皮膚透過性優異,且在保存中活性成分不會結晶化、製劑安定性優異,為有效的癌症等疼痛的治療劑。
圖1表示測試例1在in vitro無毛小鼠皮膚透過性測試結果之圖形。
圖2表示測試例4在兔子血漿中濃度測定試驗結果之圖形。

Claims (3)

  1. 一種含芬太尼之外用貼劑,其特徵為:在黏著劑層摻合芬太尼作為有效成分而成,該黏著劑層係摻合相對於黏著劑層全體重量而言5~50重量%的苯乙烯‧異戊二烯‧苯乙烯塊狀共聚物、相對於黏著劑層全體重量而言30~60重量%的以松香系樹脂:萜烯樹脂=4:1~1:1搭配比例的由松香系樹脂與萜烯樹脂所構成之黏著賦予樹脂、相對於黏著劑層全體重量而言5~40重量%的以流動石蠟:聚丁烯=0.5:1~3:1搭配比例的由聚丁烯與流動石蠟所構成之軟化劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之含芬太尼之外用貼劑,其中,松香系樹脂之摻合量相對於黏著劑層全體而言為20~40重量%,而且萜烯樹脂之摻合量相對於黏著劑層全體而言為10~30重量%。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之含芬太尼之外用貼劑,其中,松香系樹脂係氫化松香甘油酯。
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