JPWO2011010645A1 - フェンタニル含有外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

支持体に粘着剤層が積層された貼付剤であって、その粘着剤層がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂とテルペン系樹脂からなる粘着付与樹脂、およびポリブテンおよび流動パラフィンからなる軟化剤を含有し、その粘着剤層において有効成分としてフェンタニルを配合してなるフェンタニルの皮膚透過性に優れ、保存中にフェンタニルが結晶化することのない、製剤安定性が高いフェンタニル含有外用貼付剤。

Description

本発明の外用貼付剤はフェンタニルの長時間に亘る皮膚透過性に優れ、かつ保存中に、活性成分が結晶化することなく、製剤安定性に優れたフェンタニル含有外用貼付剤に関する。

フェンタニルおよびクエン酸フェンタニルは、動物実験でモルヒネに対して約２００倍の鎮痛効果を有することが確認された合成麻薬性鎮痛薬である。昨今がん疼痛治療を目的として、フェンタニルを含有するリザーバ型経皮吸収型持続性製剤が市販されており、該製剤は２４〜７２時間の間、ほぼ有効血中濃度を保つことができる。

しかし、リザーバ型経皮吸収型持続性製剤は投与後の薬物吸収がかなり緩やかであり、初回投与後１２〜２４時間までは有効血中濃度に達しないため、速やかな鎮痛効果を得られないという欠点、リザーバ型製剤であるために起こる液漏れの問題、及びエタノールを含有しているために投与部位での刺激性が非常に高いという欠点を有している。

これらの欠点を解決する手段としてマトリックス型経皮吸収貼付剤による試みがなされており、実際にアクリル粘着剤を配合した経皮吸収製剤も市販されている。しかし、一般的にアクリル系粘着剤は薬物放出性が低く、製剤中の主薬含量を高くしなければ所望の薬物放出性を得られないという問題がある（特許文献１）。また製剤中の主薬配合量を高くすることにより、保存中の主薬の結晶化などの問題、及び製剤使用後における製剤中のフェンタニルの残存等の問題がある。
一方、主基剤にスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体（SIS）を用いたフェンタニル含有貼付剤（SIS系製剤）も開示されている（特許文献２及び特許文献３）が、結晶を析出することなく長期間保存でき、かつ使用時において長時間に亘り安定的な皮膚粘着性及び主薬放出性を充足する貼付剤は見当たらない。
特表２００４−５２４３３６ ＷＯ２００３／０７０２２８ 特開２００８−２７３８６５

従って、本発明の目的はフェンタニルの皮膚透過性に優れ、かつ結晶を析出することなく長期間保存でき、粘着性要件を充足したフェンタニル含有外用貼付剤を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、スチレン・イソプレン・スチレン・ブロック共重合体、粘着付与樹脂、流動パラフィンおよびポリブテンからなる軟化剤からなる粘着基剤に、活性成分であるフェンタニルを配合した外用貼付剤において、粘着付与樹脂として、ロジン系樹脂とテルペン樹脂を一緒に用いることにより、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。

即ち本発明は、支持体に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を粘着剤層全量に対し５〜５０重量％、ロジン系樹脂とテルペン樹脂からなる粘着付与樹脂を粘着剤層全量に対し３０〜６０重量％、ポリブテンと流動パラフィンからなる軟化剤を粘着剤層全量に対し５〜４０重量％を配合した粘着剤層に、有効成分としてフェンタニルを粘着剤層全量に対し１〜１５重量％を配合してなるフェンタニル含有外用貼付剤において、粘着付与樹脂として、ロジン系樹脂を粘着剤層全量に対して２０〜４０重量％およびテルペン樹脂を１０〜３０重量％を配合してなるフェンタニル含有外用貼付剤に関する。

該ロジン系樹脂が、特に水添ロジングリセリンエステルの場合、フェンタニルの製剤中への溶解性、その放出性及び製剤の皮膚接着性が特に優れた外用貼付剤を得ることが可能である。
また軟化剤として配合される、流動パラフィンとポリブテンの配合比を０．５：１〜３：１の範囲にすることにより、皮膚に対する低い刺激性と、製剤中での主薬溶解性のバランスがとれた外用貼付剤を得ることができる。

本発明の外用貼付剤は上記のような構成を採用することにより、フェンタニルの皮膚透過性に優れ、かつ保存中でその活性成分が結晶化することなく、製剤安定性に優れ、粘着性要件を充足した貼付剤を提供できる等の効果を奏する。

試験例１のin vitroにおけるヘアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示すグラフである。 試験例４のウサギ血漿中濃度測定試験の結果を示すグラフである。

本発明の外用貼付剤の粘着剤層に用いる、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体の配合量は、粘着剤層全量に対し５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。

粘着付与樹脂はスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体と混合することにより、皮膚への粘着性を与えるものであり、その配合量は粘着剤層全量に対し３０〜６０重量％、より好ましくは４０〜５５重量％である。粘着付与樹脂の配合量が３０重量％未満では外用貼付剤としての粘着物性が悪くなり、６０重量％を越えると粘着タックが強くなりすぎて皮膚から剥がすとき、物理的な皮膚刺激を生じるため好ましくない。
さらに本発明の外用貼付剤に用いる粘着付与樹脂はロジン系樹脂とテルペン樹脂の２種を配合することにあり、一方のロジン系樹脂としては、ロジンエステル、水添ロジン、グリセリンロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル、ロジン酸、重合ロジンなどが挙げられるが、特に、水添ロジングリセリンエステルが好ましい。ロジン系樹脂は粘着剤層全体の重量に対して２０〜４０重量％、より好ましくは２５〜３５重量％の割合で配合される。ロジン系樹脂の配合量が２０重量％以下の場合、薬物溶解性が低下し、主薬成分の結晶化等、製剤物性に対する好ましくない影響が出る。また４０重量％以上配合された場合には薬物の皮膚透過性が低下する。
そして、テルペン樹脂は粘着剤層全体の１０〜３０重量％、より好ましくは１０〜２５重量％の割合で配合される。テルペン樹脂の配合量が１０重量％以下であると薬物の皮膚透過性が低下し、３０重量％以上配合されると主薬成分の結晶化等、製剤物性に対する好ましくない影響が出る。
また、本発明におけるロジン系樹脂とテルペン樹脂の配合比率はロジン系樹脂：テルペン樹脂＝４：１〜１：１の範囲であることが好ましい。より好ましくは３：１．５〜３：１である。ロジン系樹脂が４：１より多いと薬物の皮膚透過性が低下し、逆に１：１より少ないと主薬成分の結晶化等、製剤物性に対する好ましくない影響が出る。

軟化剤は、粘着剤を柔らかくすることにより、皮膚への追従性を向上させ、また粘着力を調整し、物理的な皮膚刺激を軽減する。軟化剤についてはフェンタニル溶解性、および製剤物性に対する効果をも考慮して選択されるが、特に流動パラフィン及びポリブテンが好ましい。その配合量は５〜４０重量％、さらに好ましくは１０〜３０重量％である。５重量％より少ないと粘着剤が固くなり、粘着力自体は飛躍的に上昇し、皮膚刺激の原因となる一方で、皮膚への追従性は悪化し、逆に剥がれやすくなる。一方、軟化剤配合量が４０重量％を越えると、相対的なロジン樹脂の配合量の低下に起因する主薬の結晶化が起こったり、粘着剤の凝集力がおちて、粘着力が低下したり、貼付部位に糊残りが生じたりするため好ましくない。
流動パラフィン及びポリブテンのフェンタニル溶解性は、ポリブテン＞流動パラフィンであり、製剤中の主薬の溶解性を調節することもできる。その配合比は、好ましくは流動パラフィン：ポリブテン＝０．５：１〜３：１、より好ましくは１：１〜２：１である。流動パラフィンの配合量が、３：１より多いと製剤中のフェンタニル溶解性が低下し、主薬の結晶化等好ましくない影響が出、さらに製剤の皮膚への接着性が低下する。また０．５：１より少ないと、粘着力が強くなりすぎ、皮膚刺激が強くなる。

本発明の外用貼付剤の粘着剤層には、フェンタニルの経皮吸収性を促進させるため経皮吸収促進剤等を添加することができる。経皮吸収促進剤として具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の高級脂肪酸エステル、イソステアリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸等の高級脂肪酸、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール等の界面活性剤等が挙げられる。
本発明の外用貼付剤の粘着層には、主薬成分の安定性を調整するため抗酸化剤を添加することができる。抗酸化剤としては具体的にはジブチルヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸等が例示されるがBHTが好ましい。本発明に配合されるBHTの配合量は０．１〜５重量％であり、好ましくは０．５〜２重量％配合される。

さらに本発明の外用貼付剤の粘着層には基剤の接着性の調整のため、必要に応じて、通常貼付剤を制するときに用いられる成分が適宜選択され、添加される。具体的にはポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体等の吸水性高分子、二酸化チタン、シリカ等の無機充填剤などを適宜適量含有させることができる。

本発明の外用貼付剤の粘着剤層におけるフェンタニルの配合量は粘着剤層全体の０．１〜１５重量％、好ましくは１〜１２重量％、さらに好ましくは３〜１０重量％である。

本発明の外用貼付剤の粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、薄くなりすぎると粘着力が低下し、厚くなりすぎると膏体中の利用されない薬物が増加し、コストが高くなり、また衣服の擦れなどにより剥離しやすくなるため、２０〜１００μmが望ましい。

貼付剤における支持体の柔軟性、伸縮性が皮膚への追従性に影響し、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関与することが明らかにされている。本発明の貼付剤に用いられる柔軟性、伸縮性の高い支持体としては、低密度高分子フィルム、不織布、織布などが挙げられるが、汎用性、経済性などの点からポリエチレンテレフタレートフィルムが望ましい。フィルムの厚さは０．１〜１００μmが望ましい。皮膚に貼付したとき、１００μm以上の厚さではポリエチレンテレフタレートフィルムの剛性により貼付剤が皮膚の凹凸或いは動きに追従できず、結果として薬物の皮膚吸収性が低下する。

本発明の外用貼付剤に使用される剥離ライナーは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が用いられる。剥離ライナーは剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン処理される。

本発明の外用貼付剤は、例えば以下の方法によって製造することができる。
粘着付与剤を含む基剤成分にトルエン等の有機溶媒を加え溶解した後、適当な有機溶媒に溶解させた他の成分と攪拌混合する。得られた溶液をシリコン処理された剥離ライナー上に塗布し、９０℃で１０分間乾燥し、２０〜１００μmの粘着層を形成する。得られた粘着層に支持体のポリエチレンテレフタレートフィルムをラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して本発明の外用貼付剤を得ることができる。

次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の数値は特に断らない限り「重量％」である。

実施例１〜１１
表１及び２に記載の処方に従って、本発明の各実施例の外用貼付剤を作製した。

比較例１〜９
表３および４に記載の処方より、上記の製造法に従い各比較例の外用貼付剤を作製した。

試験例１：In vitroにおけるヘアレスマウス皮膚透過性試験
フェンタニルの薬物放出性を検討するため、実施例１、及び比較例１につきヘアレスマウスにおけるin vitro皮膚透過性試験を行った。背部摘出皮膚をフランツ型セルにセットし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウォータージャケットには、３７℃の温水を還流した。各製剤を円状(φ１６ｍｍ)に打ち抜き、摘出皮膚を貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフ法によりフェンタニル透過量を測定し、透過速度を計算した。その結果を、図１に示す。

試験例２：安定性試験
実施例１〜９及び比較例１〜８について、室温保存２ヶ月経過後の製剤の外観目視で観察した結果を表５に示す。結晶析出している製剤を×、結晶析出していない製剤を○で表す。

試験例３：粘着力試験
実施例１、６〜９及び比較例３〜８について引っ張り試験器（レオメーターCR500DX サン科学社製）を用い、１８０°剥離試験を行うことにより粘着力を評価した。その結果を表６に示す。

〔考察〕
表５〜６、及び図１に示す結果より、本発明の外用貼付剤は優れた薬物放出性、安定性、および粘着力を兼ね備えた貼付剤であることが判明した。一方、比較例１は主薬の放出性において本発明より劣ること、比較例２、３、４及び７は製剤中での主薬の結晶化の問題があること、および比較例３、４、５、７は本発明と比較して粘着性が非常に低いことが判明した。また、比較例６及び８は本発明と比較して粘着性が非常に高く、皮膚刺激性が懸念されるものである。

試験例４：ウサギ血漿中濃度測定試験
実施例１及び市販品(アクリル粘着剤にフェンタニルを配合した貼付剤)についてフェンタニルのウサギ血漿中濃度測定試験を行った（フェンタニルの投与量各々４．２ｍｇ）。それぞれの貼付剤を除毛したウサギ背部に７２時間貼付し、経時的に採血し、液体クロマトグラフィー／マススペクトル法（ＬＣ／ＭＳ）により血漿中のフェンタニル濃度を測定した。その結果を図２に示す。本実施例の外用貼付剤は、市販品と比較して、速やかにフェンタニル血中濃度が上昇し、長時間にわたって高いフェンタニル血中濃度を維持できる優れた持続性を示す貼付剤であることが判明した。

本発明のフェンタニル含有外用貼付剤は長時間に亘る皮膚透過性に優れ、かつ保存中に、活性成分が結晶化することなく、製剤安定性に優れ、がん等の疼痛治療剤として有用である。

Claims (3)

1. スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体を粘着剤層全体の重量に対して５〜５０重量％、ロジン系樹脂とテルペン樹脂からなる粘着付与樹脂を粘着剤層全体の重量に対して３０〜６０重量％、ポリブテンと流動パラフィンからなる軟化剤を粘着剤層全体の重量に対して５〜４０重量％配合した粘着剤層に、有効成分としてフェンタニルを配合してなるフェンタニル含有外用貼付剤。
2. ロジン系樹脂の配合量が粘着剤層全体に対して２０〜４０重量％、そしてテルペン樹脂の配合量が粘着剤層全体に対して１０〜３０重量％である請求項１に記載のフェンタニル含有外用貼付剤。
3. ロジン系樹脂が水添ロジングリセリンエステルである請求項１または２に記載のフェンタニル含有外用貼付剤。

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