JPWO2006092829A1 - フルルビプロフェン含有外用貼付剤 - Google Patents
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Abstract
支持体上に粘着剤層が積層された経皮吸収用の外用貼付剤であって、粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分とし、そこに有効成分としてのフルルビプロフェンを配合してなる外用貼付剤であり、含有されたフルルビプロフェンの安定した長期間放出性を可能にし、また製剤の安定性に優れ、非常に高い薬物放出特性を有するフルルビプロフェン含有の外用貼付剤である。
Description
本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分とする粘着剤中に、有効成分としてフルルビプロフェンを配合した外用貼付剤に関する。
非ステロイド系鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）の１種であるフルルビプロフェンは、慢性関節リウマチ、変形性骨関節症、肩関節炎、腰痛症、腱鞘炎、筋肉痛などに広く適用される薬剤であって、その投与方法として、錠剤、顆粒剤などの剤型による経口投与、また、軟膏剤、貼付剤などの剤型による経皮投与が行われている。
経口投与製剤の場合には、ＮＳＡＩＤｓに特異的にみられる胃腸管障害等の副作用の発現と、体内に吸収された薬物が肝臓により早期に代謝・分解され、薬効低下を生じるという欠点がある。
これに対して経皮投与製剤の場合には、前述の経口投与製剤のような副作用および肝臓での薬物代謝がなく、また、長時間持続して一定の薬物を体内に供給することが可能となる。
これに対して経皮投与製剤の場合には、前述の経口投与製剤のような副作用および肝臓での薬物代謝がなく、また、長時間持続して一定の薬物を体内に供給することが可能となる。
そこで、フルルビプロフェンについて、消化管や肝臓等を経由しない経皮吸収製剤が注目され、そのなかでも、良好な薬物放出の持続性、取扱性の容易さ等の理由により外用貼付剤が注目され、現在までにいくつかの試みがなされている。
例えば、特許文献１（特開昭５６−１５４４１３号公報）や特許文献２（特開平１１−１９９５１５号公報）には、フルルビプロフェンを有効成分として含有する水溶性高分子を用いたパップ剤が開示されている。しかし、パップ剤は大量の水を含むため、高濃度に有効成分であるフルルビプロフェンを配合することが困難であり、また、薬物の経皮吸収性が悪く、十分な薬効が得られているとは言い難い。
したがって、このようなパップ剤の欠点を補うため、ゴム系の粘着剤を用いた貼付剤もいくつか報告されている。例えば特許文献３（特開平８−３１９２３４号公報）には、ゴム成分、粘着付与樹脂および軟化剤からなる粘着剤にフルルビプロフェンを含有した貼付剤が報告されている。しかしながら、特許文献３の貼付剤を構成する粘着剤成分には、フルルビプロフェンを溶解する成分がほとんど含まれておらず、製剤中に結晶状でフルルビプロフェンが分散している状態であるため、薬物放出性は非常に低いものと考えられる。
また、別のゴム系粘着剤を用いた特許文献４（ＷＯ９３／０４６７７号公報）には、ｌ−メントールをフルルビプロフェンの溶解剤として含有するテープ製剤が開示されている。しかし、揮発性のｌ−メントールが保存中に揮散してしまい、主薬であるフルルビプロフェンの結晶が生じる可能性がある。
さらに特許文献５（特開平７−３０９７４９号公報）には、フルルビプロフェンに対する溶解剤として乳酸エステルを用いたゴム系粘着剤が報告されているが、このような溶解剤は、粘着剤の凝集力破壊により、製剤を剥離した時に皮膚への糊残りが生じ、また、皮膚刺激の原因ともなり得る可能性がある。
したがって本発明は、上記の現状に鑑み、フルルビプロフェンの経皮吸収性に優れると共に、製剤として安定性がよく、皮膚に対する刺激性が極めて低い、フルルビプロフェン含有外用貼付剤を提供することを課題とする。
かかる課題を解決するために、本発明者らは鋭意研究した結果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと記す場合もある）、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分とする基剤（粘着剤層）に、有効成分であるフルルビプロフェンを配合することにより、上述したような問題点を一挙に解決し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、基本的態様として、支持体上に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）５〜５０重量％、粘着付与樹脂２０〜７０重量％および軟化剤５〜６０重量％を必須成分とし、有効成分としてフルルビプロフェンを配合してなることを特徴とする外用貼付剤である。
より具体的には、本発明は、前記粘着付与樹脂がロジン系樹脂であり、フルルビプロフェンに対するロジン樹脂の配合量が、重量比で１０倍以上であることを特徴とする外用貼付剤である。
また、本発明は、前記軟化剤が流動パラフィンであることを特徴とする外用貼付剤である。
したがって、最も好ましい本発明は、支持体上に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１０〜３０重量％、ロジン樹脂２０〜７０重量％および流動パラフィン１０〜５０重量％を必須成分とし、有効成分としてフルルビプロフェンを配合してなり、かつ、フルルビプロフェンに対するロジン樹脂の配合量が、重量比で１０倍以上であることを特徴とする外用貼付剤である。
すなわち本発明は、フルルビプロフェンを含有する貼付剤の粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分として用いる点に一つの特徴を有するものである。
また、そのような成分をある特定量組み合わせて配合させる点、特にフルルビプロフェンに対する粘着付与樹脂を特定重量比以上配合させることに、また別の特徴を有するものである。
また、そのような成分をある特定量組み合わせて配合させる点、特にフルルビプロフェンに対する粘着付与樹脂を特定重量比以上配合させることに、また別の特徴を有するものである。
本発明が提供するフルルビプロフェン含有外用貼付剤は、粘着剤層としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分として、それらの各成分を特定の割合で配合することにより、粘着剤層中へのフルルビプロフェンの結晶析出が押さえられ、その結果、長期間安定にしかも高放出的に有効成分であるフルルビプロフェンを経皮投与することが可能となる。
また、フルルビプロフェンに対する粘着付与樹脂、特にロジン樹脂の配合量を特定重量比以上配合させることにより、製剤の安定化が図れ、有効成分であるフルルビプロフェンの粘着剤層中への結晶析出化を抑制し、安定した経皮吸収性が図れる。
また、フルルビプロフェンに対する粘着付与樹脂、特にロジン樹脂の配合量を特定重量比以上配合させることにより、製剤の安定化が図れ、有効成分であるフルルビプロフェンの粘着剤層中への結晶析出化を抑制し、安定した経皮吸収性が図れる。
本発明が提供する外用貼付剤において、粘着剤層（基剤）成分として用いるＳＩＳの配合量は、５〜５０重量％、好ましくは１０〜３０重量％、さらに好ましくは１５〜２０重量％である。配合量が５重量％未満では基剤の凝集力が充分でなく、貼付剤を剥離した後に、肌に基剤が残るという問題が生じ、好ましくない。また、配合量が５０重量％を超える場合には、基剤の凝集力が高すぎて粘着力の低下、あるいは練合作業の困難性を招き、また好ましいものではない。
通常、粘着付与樹脂は、ＳＩＳと混合することにより、基剤に皮膚への粘着性を与えるものであり、ロジン系樹脂、石油系樹脂、テルペン樹脂などが用いられる。本発明においてはフルルビプロフェンを溶解し、製剤中での薬物の結晶化を防止するために、粘着付与樹脂としてロジン系樹脂を使用することが必須である。このようなロジン系樹脂としては、ロジンエステル、水添ロジン、グリセリンロジンエステル、水添ロジングリセリンエステル、ロジン酸、重合ロジンなどを挙げることができる。
そのなかでも、特に水添ロジングリセリンエステルが好ましい。その配合量は、フルルビプロフェン配合量に対して１０倍量より多く含むことが望ましく、より好ましくは１５倍量より多く含むことが望ましい。
また、貼付剤の粘着物性を良好にするため、粘着剤層中への配合量としては、２０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０重量％、更に好ましくは４０〜５０重量％が望ましい。配合量が２０重量％未満では貼付剤としての粘着物性が悪くなり、また、７０重量％を越えると粘着タックが強くなりすぎて、皮膚から貼付剤を剥がす時に物理的な皮膚刺激を生じ、好ましいものではない。
また、貼付剤の粘着物性を良好にするため、粘着剤層中への配合量としては、２０〜７０重量％、好ましくは３０〜６０重量％、更に好ましくは４０〜５０重量％が望ましい。配合量が２０重量％未満では貼付剤としての粘着物性が悪くなり、また、７０重量％を越えると粘着タックが強くなりすぎて、皮膚から貼付剤を剥がす時に物理的な皮膚刺激を生じ、好ましいものではない。
また、粘着剤層に配合される軟化剤は、粘着剤を柔らかくすることにより、貼付剤自体の皮膚への追従性を向上させ、また、粘着力を調整し、物理的な皮膚刺激を軽減する。
本発明に用いる軟化剤としては、パラフィン系油、シリコン油、高級脂肪酸、植物油、ポリブテン等が挙げられるが、特に流動パラフィンが好ましい。その配合量は、５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、更に好ましくは２０〜４０重量％である。配合量が５重量％より少ないと皮膚への追従性が悪く、貼付剤が剥がれやすくなり、また、６０重量％を越えると粘着剤の凝集力がおちて、貼付部位に糊残りが生じる。
本発明に用いる軟化剤としては、パラフィン系油、シリコン油、高級脂肪酸、植物油、ポリブテン等が挙げられるが、特に流動パラフィンが好ましい。その配合量は、５〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、更に好ましくは２０〜４０重量％である。配合量が５重量％より少ないと皮膚への追従性が悪く、貼付剤が剥がれやすくなり、また、６０重量％を越えると粘着剤の凝集力がおちて、貼付部位に糊残りが生じる。
本発明が提供する外用貼付剤において、有効成分として含有されるフルルビプロフェンの配合量は、０．５〜５重量％、好ましくは１〜３重量％である。
配合量が０．５重量％未満であると、絶対的な薬物放出量が少ないため、期待される薬効が得られない可能性が高く、また、５重量％を越えるとフルルビプロフェンの結晶化を防止するために粘着付与樹脂の配合量を非常に高くしなければならず、外用貼付剤として粘着力の増大による皮膚刺激が増強され、好ましくない。
配合量が０．５重量％未満であると、絶対的な薬物放出量が少ないため、期待される薬効が得られない可能性が高く、また、５重量％を越えるとフルルビプロフェンの結晶化を防止するために粘着付与樹脂の配合量を非常に高くしなければならず、外用貼付剤として粘着力の増大による皮膚刺激が増強され、好ましくない。
本発明の外用貼付剤にあっては、上記の成分の他に、通常貼付剤を調製する際に用いられる、慣用的な成分を適宜添加することができる。例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）等の抗酸化剤、酸化チタン、二酸化ケイ素等の充填剤を用いることができる。
本発明の外用貼付剤における粘着剤層の厚みは、特に限定されるものではないが、５０μｍ〜３００μｍ程度が望ましい。より好ましくは１００μｍ〜２００μｍ程度である。粘着剤層の厚みが薄くなりすぎると粘着力が低下し、また、厚くなりすぎると膏体中に利用されない薬物が増加することとなり、その結果、コストが高くなり、また、衣服の擦れなどにより剥離し易くなるため好ましいものではない。
一般に、外用貼付剤においては支持体の柔軟性、伸縮性が皮膚への追従性に影響し、薬物の経皮吸収性の向上に大きく関与することが明らかにされている。したがって、本発明の外用貼付剤においては、柔軟性、伸縮性の高い支持体を使用するのが好ましく、そのような支持体としては、不織布、織布などが挙げられ、薬物自体の吸着性が少ないポリエステル製の不織布、織布が好ましく使用される。
本発明の外用貼付剤に使用される剥離ライナーは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が用いられ、特にポリエチレンテレフタレートが好ましい。剥離ライナーは剥離力を至適にするため必要に応じてシリコン処理してもよい。
本発明が提供する外用貼付剤は、例えば、以下のようにして製造することができる。
すなわち、粘着剤層を構成するＳＩＳ、軟化剤および粘着付与剤、さらに所望により抗酸化剤および充填剤等を加熱溶解する。次いで、主薬であるフルルビプロフェンを前記粘着剤に加え、攪拌混合し、貼付剤に対する膏体を調製する。
かくして調製された膏体を、シリコン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し、５０〜３００μｍの粘着剤層を形成する。得られた粘着剤層に支持体のポリエステル製織布または不織布をラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して、本発明の経皮吸収製剤を得ることができる。
すなわち、粘着剤層を構成するＳＩＳ、軟化剤および粘着付与剤、さらに所望により抗酸化剤および充填剤等を加熱溶解する。次いで、主薬であるフルルビプロフェンを前記粘着剤に加え、攪拌混合し、貼付剤に対する膏体を調製する。
かくして調製された膏体を、シリコン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム上に塗工し、５０〜３００μｍの粘着剤層を形成する。得られた粘着剤層に支持体のポリエステル製織布または不織布をラミネートした後、適当な大きさと形状に切断して、本発明の経皮吸収製剤を得ることができる。
次に、具体的実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、実施例中の配合量は特にことわらない限り「重量部」である。
なお、実施例中の配合量は特にことわらない限り「重量部」である。
実施例１〜４／比較例１〜３：
上記した製造法に基づいて、下記表１（実施例１〜４）および表２（比較例１〜３）の配合処方に基づく貼付剤を得た。
上記した製造法に基づいて、下記表１（実施例１〜４）および表２（比較例１〜３）の配合処方に基づく貼付剤を得た。
比較例４：ポリアクリル酸などの水溶性基剤を用いたパップ剤
比較例４の貼付剤として、０．３３％のフルルビプロフェンを含有し、ポリアクリル酸などの水溶性基剤を用いたパップ剤である、市販品 アドフィード（登録商標）を使用した。
比較例４の貼付剤として、０．３３％のフルルビプロフェンを含有し、ポリアクリル酸などの水溶性基剤を用いたパップ剤である、市販品 アドフィード（登録商標）を使用した。
比較例５：天然ゴムラテックスを用いたテープ剤
比較例５の貼付剤として、２．８６％のフルルビプロフェンを含有し、天然ゴムラテックスを用いたテープ剤である、市販品 フループテープ（登録商標）を使用した。
比較例５の貼付剤として、２．８６％のフルルビプロフェンを含有し、天然ゴムラテックスを用いたテープ剤である、市販品 フループテープ（登録商標）を使用した。
試験例１：結晶析出試験
上記の実施例１〜４、および比較例１〜３で得た各製剤について、適当な大きさの正方形に裁断し、アルミラミネート製の袋に各１枚づつ包装した。その状態で、種々の温度条件下に保存し、粘着剤層を経時的に目視および顕微鏡観察を行い、粘着剤層中への有効成分であるフルルビプロフェンの結晶の析出状態を観察した。
その結果を、下記表３に示した。
上記の実施例１〜４、および比較例１〜３で得た各製剤について、適当な大きさの正方形に裁断し、アルミラミネート製の袋に各１枚づつ包装した。その状態で、種々の温度条件下に保存し、粘着剤層を経時的に目視および顕微鏡観察を行い、粘着剤層中への有効成分であるフルルビプロフェンの結晶の析出状態を観察した。
その結果を、下記表３に示した。
★：結晶の析出を認める
表中に示した結果からも判明するように、本発明の実施例１〜４の貼付剤は、３ヶ月間の保存中においても粘着剤層に有効成分であるフルルビプロフェンの結晶の析出は観察されなかった。
これに対し、比較例２および比較例３の貼付剤は、室温保存条件下において１週間後にはフルルビプロフェンの結晶の析出が観察され、また、比較例１の貼付剤は、１ヶ月目後おいてフルルビプロフェンの結晶の析出が観察された。
以上の結果から、本発明の外用貼付剤は、粘着剤層に有効成分であるフルルビプロフェンの結晶の析出が認められない、極めて安定な製剤であることが判明した。
これに対し、比較例２および比較例３の貼付剤は、室温保存条件下において１週間後にはフルルビプロフェンの結晶の析出が観察され、また、比較例１の貼付剤は、１ヶ月目後おいてフルルビプロフェンの結晶の析出が観察された。
以上の結果から、本発明の外用貼付剤は、粘着剤層に有効成分であるフルルビプロフェンの結晶の析出が認められない、極めて安定な製剤であることが判明した。
試験例２：薬物放出性試験（ラットインビトロ透過性試験）
基剤（粘着剤層）の違いによるフルルビプロフェンの薬物放出性を検討するため、本発明の実施例２、および市販の比較例４および比較例５の貼付剤を使用して、ラットインビトロ透過性試験を行った。
また、１ヶ月保存した後の実施例２、比較例１、２および３の貼付剤について、同様にラットインビトロ透過性試験を行った。
基剤（粘着剤層）の違いによるフルルビプロフェンの薬物放出性を検討するため、本発明の実施例２、および市販の比較例４および比較例５の貼付剤を使用して、ラットインビトロ透過性試験を行った。
また、１ヶ月保存した後の実施例２、比較例１、２および３の貼付剤について、同様にラットインビトロ透過性試験を行った。
（方法）
除毛したラットの腹部摘出皮膚をフランツ型セルにセットし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウオータージャケットには、３７℃の温水を還流させた。各貼付剤を円状（１．７７ｃｍ２）に打ち抜き、そこにラット摘出皮膚に貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーにより、有効成分であるフルルビプロフェン透過量を測定した。
除毛したラットの腹部摘出皮膚をフランツ型セルにセットし、その内側にはリン酸緩衝生理食塩水を満たし、ウオータージャケットには、３７℃の温水を還流させた。各貼付剤を円状（１．７７ｃｍ２）に打ち抜き、そこにラット摘出皮膚に貼付し、経時的にレセプター液をサンプリングし、液体クロマトグラフィーにより、有効成分であるフルルビプロフェン透過量を測定した。
（結果）
それぞれの結果について図１〜図３に示した。図１は本発明の実施例２と、市販品である比較例４および５の貼付剤についての結果を示した図であるが、実施例２の貼付剤の薬物透過量は、他の基剤を用いた比較例４および比較例５の貼付剤（市販品）の薬物透過量と比較して、非常に高い値を示した。
また、図２および図３は、１ヶ月間保存した後の実施例２の貼付剤と、比較例１の貼付剤（図２）、比較例２および比較例３の貼付剤（図３）についての結果を示したものであるが、比較例１、２および３の貼付剤は、保存中に粘着剤層中にフルルビプロフェンの結晶が析出したため、薬物透過量が、実施例２と比較して、極端に低い値を示している。
それぞれの結果について図１〜図３に示した。図１は本発明の実施例２と、市販品である比較例４および５の貼付剤についての結果を示した図であるが、実施例２の貼付剤の薬物透過量は、他の基剤を用いた比較例４および比較例５の貼付剤（市販品）の薬物透過量と比較して、非常に高い値を示した。
また、図２および図３は、１ヶ月間保存した後の実施例２の貼付剤と、比較例１の貼付剤（図２）、比較例２および比較例３の貼付剤（図３）についての結果を示したものであるが、比較例１、２および３の貼付剤は、保存中に粘着剤層中にフルルビプロフェンの結晶が析出したため、薬物透過量が、実施例２と比較して、極端に低い値を示している。
以上の結果から、本発明は、貼付剤中の有効成分であるフルルビプロフェンの粘着剤層中への結晶化を抑えることにより、安定した、且つ高い薬物放出性を兼ね備えた貼付剤であることが確認された。
以上記載のように、本発明が提供する貼付剤は、粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）、粘着付与樹脂および軟化剤を必須成分とし、そこに有効成分としてのフルルビプロフェンを配合してなる外用貼付剤であり、フルルビプロフェンの安定した長期間放出性を可能にし、非常に高い薬物放出性を持った貼付剤が提供され、医療上極めて有用なものである。
Claims (4)
- 支持体上に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）５〜５０重量％、粘着付与樹脂２０〜７０重量％および軟化剤５〜６０重量％を必須成分とし、有効成分としてフルルビプロフェンを配合してなることを特徴とする外用貼付剤。
- 前記粘着付与樹脂がロジン系樹脂であり、フルルビプロフェンに対するロジン樹脂の配合量が、重量比で１０倍以上であることを特徴とする請求項１に記載の外用貼付剤。
- 前記軟化剤が流動パラフィンであることを特徴とする請求項１または２に記載の外用貼付剤。
- 支持体上に粘着剤層が積層された貼付剤であって、該粘着剤層として、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）１０〜３０重量％、ロジン樹脂２０〜７０重量％および流動パラフィン１０〜５０重量％を必須成分とし、有効成分としてフルルビプロフェンを配合してなり、かつ、フルルビプロフェンに対するロジン樹脂の配合量が、重量比で１０倍以上であることを特徴とする外用貼付剤。
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